HİPOLİPİDEMİK İLAÇLARHİPOLİPİDEMİK İLAÇLAR

Prof.Dr. Zeliha Yazıcı

Lipoproteinlerin normal metabolizması Dislipidemi ve aterosiklerozun patofizyolojisi Dislipidemide kullanılan ilaçlar

Serumda bulunan majör lipoproteinler (Lipid-protein kompleksi)

Lipoproteinsınıfı

dansite(g/ml)

Çap(nm)

Majörlipidler

Majör apolipoproteinler

Kilomikronlarve kalıntıları

<<1,006 80-500 Diyetsel TG B-48, A-I, A-II, A-A-IV, C-II/C-III, E

VLDL <1,006 30-80 Endojen TG B-100, E, C-II/C-III

1

IDL 1,006-1,019 25-35 Kolesteril esterleri, TG

B-100, E, C-II/C-III

LDL 1,019-1,063 18-25 Kolesterilesterleri

B-100

HDL 1,063-1,210 5-12 Kolesterilesterleri, PL

A-I, A-II, C-II/C-III

Lp(a) 1,055-1,085 30 Kolesteril esterleri

B-100, apo(a)

Kilomikronlar %84 TG, %5 kolesterol. İnce barsak mukozasında apo-B48 ile birleşirler. Normal aç kimselerin kanında bulunmaz.

VLDL %50 TG, %24 kolesterol. Karaciğerde serbest YA-gliserol esterleşmesi ve apo-B100 ile

kombinasyonu. Diyetle fazla karbonhidrat alımı oluşumunu artırır.

2

Endotelde lipoprotein lipaz tarafından VLDL IDL LDL

IDL Kapilerlerde VLDL nin lipolizi sonucu oluşur. LDL nin ön maddesidir. Kanda düzeyinin artması ateroskleroz ve KKH gelişimini

hızlandırır.

LDL %46 kolesterol, %11 TG Plazma T-kolesterolünün %60-65 ini oluşturur. Reseptör - aracılı katabolizma ile kandan uzaklaştırılır. LDL-reseptör sentezi feed-back mekanizma ile düzenlenir.

Kolesterol düzeyi düşerse sentezi artar. Hepatik LDLR sayısının diyet ve terapötik ajanlarla

modülasyonu LDL yi düşeren tekniklerin esasını oluşturur. >160mg/dL KKH ve ateroskleroz için risk faktörü. B tipi peroksidasyona daha yatkın. TG400mg/dL olanlarda Friedwald formülüne göre hesaplanır. LDL-kol = T-kol - (HDL-kol + TG/5)

HDLs %50 protein, %20 kolesterol, <%10 TG. ApoA-ILpA-I HDL partikülleriHDL2 ApoA-I + apoA-II LpA-1/LpA-II HDL partikülleri HDL3

ateroprotektif değil. Düşük HDL li KKH da LpA-I HDL

3

Lp(a) PL, kolesterol ve apolipoprotein B100 türevlerinden oluşur. LDL den farkı apo(a) içermesidir. >30mg/dL KKH riskini artırır. Trombosit yüzeyinde fibrinolizisi engelliyerek aterojenik etki

gösterir. KKH varsa niasin ile Lp(a) düşürülür.

Apoprotein reseptörleri LDL-reseptörleri (Apo-B, E reseptörleri) lipoproteinlerin

plazmadan alınarak hücre içinde yıkımını sağlarlar. Hücre içi kolesterolü LDL-reseptör genini baskılar, HMG-

KoA redüktaz gen transkripsiyonunu baskılıyarak kolesterol sentezini inhibe eder; açil-KoA: Kolesterol transferazı aktive ederek esterleşir ve depolanmayı artırır.

4

F. Homozigot hiperkolesterolemide LDLR oluşmaz, heterozigotta az sayıda oluşur.

Transport yolakları

a.Ekzojen yolaklar1. Bağırsak hücrelerinde diyetsel TG ve kolesterolden

kilomikronlar şekillenir2. LPL ın etkisiyle TG (YA) serbestlenir3. Kilomikron kalıntısı hepatositler tarafından LRP ve LDLR

aracılığı ile serbest kolesterole dönüştürülür 4. Kolesterol

a. Hepatositlerde CE olarak depolanırb. C veya safra asidi olarak salınırc. Membranların veya LP yapımında kullanılır

5

b. Endojen yolaklar1. Karaciğerde TG ve C den VLDL oluşur2. VLDL plazmada LPL ile IDL ye hidrolize olur3. IDL karaciğer tarafından alınır veya LDL ye metabolize olur4. LDL, endojen CE karaciğere ekstrahepatik dokulara taşır 5. Apo-B LDL ve VLDL nin ana yapısal proteinidir6. Hücrede turnover sonrası salınan serbest C LCAT tarafından

HDL ye esterleştirilir, HDL VLDL veya IDL ye transfer edilir

6

c. Nonspesifik yolaklar1. Scavenger hücreleri (makrofajlar vs) lipoprotein

degredasyonunda rol oynar2. Makrofajlarda veya arteriyal duvarlarda (aterom) ve tendon

veya ciltte (ksenom) kolesterol depolanır

Spesifik Lipoprotein anormallikleri(Primer hiperlipoproteinemiler)

Tip I (Eksojen hipertrigliseridemi) LPL veya lipazı aktive edici protein apolipoprotein CII nin

konjenital eksikliği sonucu hiperkilomikronemi oluşması.

Tip II (Familyal hiperkolesterolemi) %40-45 LDL , total kolesterol , ve/veya TG En tehlikeli olanı Ağır aterokleroz ve KKH riski Homozigotlarda LDLR bulunmaz, heterozigotlarda normalin

yarısı kadar bulunur. TXA2 ve trombosit agregasyonu . LDL Tip II a LDL + VLDL Tip II b

Tip III (disbetalipoproteinemi) %5 IDL , T-kol ve TG Erken periferik damar ve KKH ve ksantomalara neden olur.

Tip IV (endojen veya familyal hipertrigliseridemi, familyal dislipidemi) %40-45 VLDL , TG , T-kolesterol normal veya hafif , HDL Doku plasminojen aktivatörü (t-PA)

7

Obezite, insülin rezistansı, tip II diyabet, hipertansiyon bulunabilir.

%40-45 inde KKH riski yüksek.

Tip V (karma hipertrigliseridemi veya familyal kombine hiperlipidemi) %5 Kilomikron , VLDL Erken erişkin dönemde görülür. Ateroskleroz riski yüksek.

HDL Yetersizliği (Familyal hipoalfalipoproteinemi) HDL <35mg/dl Tangier hastalığı ve LCAT hastalıkları düşük HDL ile ilişkilidir. Hipertrigliseridemi HDL

Dislipideminin sekonder nedenleri Diabetes mellitus TG>Kol, düşük HDL Nefrotik sendrom TG>Kol Alkol kullanımı TG>Kol kontraseptif kullanımı TG>Kol Estrojen kullanımı TG>Kol Glukokortikoid fazlalığı TG>Kol Hipotiroidizm Kol>TG Obstruktiv karaciğer hastalığı Kol>TG

Koroner kalp hastalıklarıda risk faktörleri Yaş: Erkek >45 yaş, kadın >55 yaş Ailesel prematur KKH Sigara içiyor olmak Hipertansiyon: Kan basıncı 140/90 Düşük HDL: <40 mg/dl Obezite: vücut ağırlığı indeksi >25 kg/m2

Plazma kolesterol konsentrasyonunun (mg/dl) sınıflandırılması

8

T. kolesterolmg/dl

LDL kolesterolmg/dl

T.kol/HDL

TGmg/dl Sınıflan

dırma

KKH riski Takibi

<200 <130 3.5 Normal

Yok 5 yıl içinde kan testinin tekrarı

100 Var Diğer testler, diyet

200-239 130-159 4.5 150-199 Sınırda yüksek

Yok Diyet ve yıllık kontrol

Var Ek testler, diyet, gerekirse ilaç tedavisi

240 160 200-499 Yüksek Yok Diyet 190 500 Yüksek Yok İlaç tedavisi

Var Diyet ve ilaç tedavisi

Diyetle Tedavi Diyetle alınan kolesterol, doymuş YA ve trans YA LDL

ve total kolesterol KKH riski Karbonhidrat VLDL Alkol Hepatik VLDL salınımıTG Lifli besinler LDL Kalori kısıtlaması VLDL ,TG ve LDL Total yağ kalorisi %20-25 (SYA<8%, kol <200mg/dl) LDL

%10-20 Monounsature YA (Zeytin yağı) LDL n-3 YA (balık yağı) TG endojen veya karma lipemide n-6 FA (bitkisel ve hayvansal yağlar) TG

9

10

PLAZMA LİPOPROTEİN DÜZEYİNİ AZALTAN PLAZMA LİPOPROTEİN DÜZEYİNİ AZALTAN İLAÇLARİLAÇLAR

11

HMG-KoA (3-hidroksi-3-metilglutaril koenzim A) Redüktaz inhibitörleri (Statinler)

Mevastatin (Kompaktin) Penicillium citrinumLovastatin Aspergillus terreusSimvastatin Modifiye formPravastatin Modifiye formAtorvastatin Sentetik formFluvastatin Sentetik formSerivastatin Sentetik form Kolesterol sentezinin hız kısıtlayıcı basamağı

HMG-CoA HMG-CoA Redüktaz Mevalonat

12

Karaciğer hücrelerinde kolesterol ve lipoprotein LDL-reseptör dansitesi LDL katabolizması artar LDL

HDL Ateroskleroz gelişimi zayıflar ve kısmen geri dönebilir. Normal kişilerde de plasma kolesterol düzeyi Ateroskleroz gelişimi yavaşlar, KKH riski azalır. Hastalarda sekonder proflaksi sağlar, mortaliteyi azaltırlar. Damarlarda ateroskleroz azalır inme ve geçici iskemik atak

insidensi azalır. Homozigot ve heterozigot primer hiperkolesterolemi, primer

apo-B100 eksikliği ve karma hiperlipidemilerde kullanılırlar.

Yan etkileri ve ilaç etkileşimleri Karaciğer transaminazlarında artış, reversible semptomatik

hepatit karaciğer fonksiyon testlerinin düzenli takibi (aminotransaminaz aktivitesi ölçümü).

Kreatin kinazda yükselme, miyopati (kas ağrısı veya zayıflığı) Tedavi öncesi ve tedavi süresince KK düzeyi ölçülmeli.

Rabdomiyoliz ve renal yetmezlik ile ilişkili miyopati sıklığı niasin, siklosporin, gemfibrozil, eritromisin veya imidazol alan kişilerde artar.

Ölümcül hasar oluşturabilirler. Anafilaksi, lupus benzeri sendromlar veya ürtiker. Gastrointestinal rahatsızlıklar, başağrısı. Teratojenik. Kıkırdak ve kemik gelişmesinde potansiyel bozucu

emziren kadınlarda kontrendike. Hamilelik risk faktörü X Katarakt riskini artırır Uykusuzluk.

Lovastatin Ön ilaçtır Mevinolik asid LDL ve T-kol %40 Doz arttıkça TG ve HDL %10-13 Tip II a ve II b hiperlipoproteinemide kullanılır. Mide barsak kanalından absorpsiyonu iyi. Karaciğerde CYP3A4 enzimi tarafından yıkılır. GİS bozuklukları, döküntü, pruritus, uyku bozukluğu.

13

Hepatotoksik serum transaminaz düzeyi artar. Çizgili kasta myopati plasma kreatin fosfakinaz yaygın

miyalji ve kramp. Toksik etkileri fibratlar, nikotinik asid veya CYP3A4 inhibitörleri

ile artar. Plasma düzeyi greyfurt ile artar.

Simvastatin Ön ilaç aktif β-hidroksi asit Etki gücü lovastatinden yüksek. Plasma düzeyi greyfurt ile artar. CYP3A4 ile metabolize olur

Pravastatin HMG-KoA ya afinitesi düşük CYP3A4 ün etkisi az Verapamil, ketokonazol ve siklosporin ile kullanılabilir

Fluvastatin Diğerlerinden ucuz. Karaciğerde CYP2C9 enzimi tarafından yıkılır.

Atorvastatin Etki fazla. Atorvastatin CYP3A4 enzimi tarafından yıkılır. Plasma düzeyi greyfurt ile artar.

Rosuvastatin CYP2C9 enzimi tarafından yıkılır. Hamilelik risk faktörü X

Statinlerin serum lipid konsantrasyonuna etkileri (% fark)

İLAÇ (mg) T. CHOL LDL TG HDLAtorvastatin kal10204080

-29-33-37-45

-39-43-50-60

-19-26-29-37

+6+9+6+5

14

Serivastatin?0.20.3

Fluvastatin sod204080Lovastatin10204080Pravastatin sod102040Simvastatin5102040Rosuvastatin5102040

-17-19

-17-21-27

-16-17-22-29

-16-24-25

-17-24-25-28

-25-28

-22-24-32

-21-24-30-40

-22-32-34

-34-33-33-40

-10-12

-7-9-

-10-10-14-19

-15-11-24

-10-10-19-19

+10+10

+4+6-

+5+7+7+9

+7+2+12

+7+9+11+12

FDA üçüncü kez Merck’in lovastatin için yaptığı müracaatı reddetti. Merck 20 mg lovastain’i OTC olarak 45 yaş üstü erkek ve 55

yaş üstü kadınlarda pazarlamak istemekte. Merck hastaların reçeteli statinlerle yeterli tedaviyi göremediğini bu sebeple

ilaçlarının OTC statüsüne geçirilmesini istemekte. Halen OTC olarak satılan ilaçların çoğunluğu aalerji, ağrı, gastrik reflü gibi

kısa ve orta süreli kullanımlar içindir. İlk defa ABD de hiperkolestremi gibi asemptomatik bir durumda kronik kullanım için OTC

statüsü istenmekte. Eğer Merck’e bu izin verilirse diğer statinfirmalarıda kendi statinlerini OTC ye geçirmek isteyecekleri gibi

bunun yanında antihipertansif ve oral antibiyotikler gibi ilaçlarında OTC olmasını isteyeceklerdir. Federal Gıda ilaç ve Kozmetik

kanunun Durham-Humphrey düzenlemesine göre bir ilacın OTC satılabilmesi için :”.. ilac toksik ve zararlı olmayacak, kullanımı

kolay olacak, kendi-kendine kullanım için emniyetli ve etkili olacak”. Aralık 2007 de toplanan 2 danışma kurulu Merck’in

müracaatını inceleyerek lovastatinin FDA OTC kurallarına uymadığına karar verek 3. Kez Merck’in müracaatını reddetti.

Danışma kurulu lovastainin OTC kullanımı için fayda ve zararları hakkında yeterli bilgi olmadığına karar verdi. Statinlerin çok iyi

bilinen nöropati, depresyon, adele zaafiyeti ve miyopati gibi yan etkileri yanında tartışmalı olan hemorajik stroke da göz önünde

bulundurulmalıdır. Düşük LDL ve kolesterol seviyesi hemorajik stroka sebep olabilmekte ve düşük kolesterol ve LDL’li hastaların

OTC statin kullanmalarının bu hastalarda çok ciddi yan etki ve ölümlere sebep olabilecktir (Over-the-Counter Sales of Statins

and Other Drugs for Asymptomatic Conditions, M Tinetti, FDA reçetesiz ilaçlar danışma kurulu başkanı,  NEJM 358: 2728-

2732,2008, 19 Haziran)

15

Amerikan Pediyatri Akademesi (AAP) yayınladığı yeni rehberde kolesterol düşürücü ilaçların 8 yaşından itibaren kullanılmasını

tavsiye ettti. Bu kullanım ile ileri yaşlarda kalp problemlerinin önlenebileceğini ileri sürdüler. ABD de çocukların %30’unun obez

olduğu ve bu çocuklar büyüdüğünde kalp krizi, diyabet gibi proplemlerle karşılaşılacağı ileri sürülerek, bu çocukların %30-60

ında yüksek kolesterolün atlandığını, bunlarda statin kullanılması gerektiğini iddia ettiler. Yeni rehberde statinlerin kaç sene süre

ile kullanılacağı belirtilmemiş isede bunun ömür boyu olacağı gayet açıktır. Henüz çocuklarda yapılmış uzun süreli statin

çalışması bulunmamaktadır. Bu güne kadar yapılan en uzun çalışma BMS tarafından desteklenen pravastatin çalışması olup,

bu çalışmada da bütün zorlamala karşın karotis arteri IMT (intima-media thicknes) değerinde başlangıca göre pravastatin ve

plasebo grubunda anlamlı fark olmamasına rağmen araştırıcılar LDL seviyesinin plasebodan daha fazla düşmemesini pozitif

sonuç olarak kabul ederek, bu ilacın çocuklarda da kullanılmasını tavsiye etmişlerdir. Erişkinlerde bile çok ciddi yan etkileri olan

statinlerin uzun vadede çocuklarda nelere sebep olabileceği bilinmemektedir.

Atorvastatin Plasebodan farksız bulundu.  Pfizer tarafından yapılan CASHMERE çalışmasında, atorvastatin (Lipitor)

aterosklerozu yavaşlatmak veya durdurmak yönünden plasebodan farksız bulundu (Loftus P. New Pfizer Lipitor study could fuel

cholesterol-drug debate. Dow Jones Newswire, July 3, 2008). Bir yıllık çalışma sonunda orta derecede kolesterol yüksekliği olan

menapoz sonrası kadınlarda atorvastatin karotis arter intima-media kalınlığında herhangi bir olumlu etki göstermedi.

CASHMERE (Carotid Atorvastatin Study in Hyperlipidemic Postmenopausal Woman) çalışması 2004 yılında başlamış 2006 Temmuzunda bitmişti. Bilindiği gibi benzer sonuç bu sene yayınlanan tartışkalı ENHANCE araştırmasında da ortaya çıkmış, simvastatin+ezetimib’in LDL seviyesini düşürmesine rağmen ateroskleroza bir etkisi olmadığı gösterilmişti.

Pfizer tarafından yapılan açıklamada Alzheimer hastalığı tedavisinde Japon Eisai tarafından keşfedilen, Pfizer tarafından

pazarlanan Aricept’e ilave edilen lipitor’un hastalara hiçbir faydası olmadığı bildirildi. 640 Hasta üzerinde 18 ay süre ile yapılan

çalşmada hastalara Aricepte ilave olarak 80 mg Lipitor verilmiş ve kombinasyon, tek başına Aricept ve plasebo ile karşılaştırmalı

yapılmıştır.

Safra asidi bağlayan reçinelerKolestramin ve Kolestipol

16

Mide-barsak kanalından absorbe edilmeyen sentetik anyon değiştirici reçineler.

Tip II hiperlipidemide LDL yi %20-30 düşürür. VLDL ve TG başta genellikle artar sadece tip II de kullanılır. Barsakta safra asidleri ile kompleks yaparak atılımını artırırlar

LDL ve kol HMG-KoA aktivasyonuna neden olur kolesterol sentezi

hızlanır. Karaciğer hücrelerinde LDLR sayısını artırırlar. IDL ve HDL artar. Tip IIa da en fazla tercih edilen ilaçlar.

Yan etkileri Şişkinlik, abdominal rahatsızlık ve konstipasyon. Vitamin-K-duyarlı hipoprotrombinemi. Bazı ilaçların absorpsiyonunda azalma (tiroksin, digital,

antikoagulanlar, tiazidler, varfarin, fenilbutazon, tetrasiklin, furosemid, aspirin)

17

Neomisin Barsakta safra asidleri ile suda çözünmeyen kompleks

oluşturur. Tip II grubunda plasma kolesterolünü %20-30 düşürür.

Nikotinik asid (Niasin) Yağ dokusunda lipolizisi inhibe eder→SYA →hepatik TG

sentezi Karaciğerde yağ asidi sentezini ve esterifikasyonunu inhibe

eder, apo-B degradasyonunu artırır →hepatik TG sentezi → VLDL üretimi ve LDL seviyesi

LPL aktivitesi artar. Lp(a) sentezi HDL de apo-A-I in klerensini artırarak HDL seviyesi . Plasmada LDL %25 ve TG %35-50. Resin ile kombinasyonu LDL düzeyini %40-60 düşür. Tip II, tip V, familyal Apo-B 100 eksikliği ve Lp(a)

hiperlipoproteinemide endike.

18

Yan etkileri Flushing, pruritus PG aracılı Dispepsi, kaşıntı, acanthosis nigricans, hiperpigmentasyon,

ciltte kuruma. Bulantı, kusma, diyare. Reaktif ülser. hepatik toksisite aspartat transaminaz ve ALT , serum lipid

düzeyi azalır. Niasinin indüklediği insulin rezistansı ciddi hiperglisemi. Urik asid gut aktive olabilir. Atrial taşiaritmi ve fibrilasyon. Teratojen.

Probukol İkinci veya üçüncü sıra terapötik ajan. Reseptör-dışı mekanizma ile plasma LDL katabolizmasını

hızlandırır LDL. Kuvvetli lipofilik antioksidan aterosiklerozu inhibe eder. HDL %25 azalır, Tip II hiperlipoproteinemi hariç. Homozigot ve heterozigot familyal hiperkolesterolemilerde ek

tedavi tendon ksantomalarında azalmaya yardımcı olur. Düşük yağ diyeti uygulamıyan hastalarda kullanılmamalı. I ve III. Sınıf antiaritmik ajanları, trisiklik antidepresan veya

fenotiazin alındığında ve yakın zamanda miyokardiyal infaktüs geçiren hastalarda QTc intervalinde uzama.

Fibrik asid türevleri (Fibratlar) PPARα (peroksisom proliferasyonunu aktive eden reseptör)

ya bağlanır YA oksidasyonunu, apoA-I ve apoA-II eksprasyonunu uyarır TG, HDL2A

LPL sentezi, apoC-III eksprasyonulipolizis ve reseptör aracılı klerens TG, VLDL

Koagülasyonu inhibe eder ve fibrinolizisi artırır antiaterotrombotik.

LDLR nin hepatik ekspresyonu Tip III hiperlipoproteinemide kullanılırlar.

19

Gastrointestinal yan etkiler, isilik, ürtiker, saç dökülmesi, yorgunluk, başağrısı, impotens, anemi, miyalji, karaciğer transaminazlarında azalma, safrataşı oluşma riskinde artma.

Kontraindikasyonları: Renal yetmezlik, hepatik disfonksiyon (renal yetmezlikte statin-fibrat kombinasyonu).

Gemfibrozil HDL yi % 15-25 yükseltir. Apo-AI ve AII sentezini artırır, lipoprotein lipazı potansiyalize

eder. TG %35, LDL %8-10 düşer. Antiagregan, litojenik. Karaciğer ve böbrek bozukluğunda ve safra kesesi

hastalıklarında kontrendike. Hamilelerde ve çocuklarda kullanılmaz. GİS bozuklukları.

Fenofibrat Kolesterol >%20 düşer. Primer hiperkolesterolemide ilk tercih edilen ilaç. Gastrointestinal rahatsızlıklar, deri döküntüleri, baş ağrısı, baş

dönmesi, seksüel güçsüzlük, kas kramplar, serum transaminaz artışı

Karaciğer fonksiyon bozuklukları, safra kesesi hastalıkları, ciddi böbrek hastalığında kont.

Bezafibrat ve Siprofibrat Hipokolesterolemik etkileri diğerlerinden yüksek

Yeni antilipidemikler

Yeni statinler: ZD4522

MTB inhibitörleri: BMS-201038

20

Mikrosomal trigiserid transfer proteini (MTB) nonpolar lipidleri transfer eder

Dietsel ve Biliyar kolesterol absorpsiyon inhibitörü

Ezetimib İntestinal kolesterol absorpsiyonunu bloke eder LDL (%19) Simvastatin (20mg) ve ezetimib (10mg) kombinasyonu LDL yi %52

azaltır (80mg simvastatinin etkisine eşit)

ENHANCE çalışmasında etkisiz bulunan VYTORİN (ezetimib+simvastatin) ikinci büyük çalışmada da etkisiz bulundu. Yaklaşık

1900 hastanın katıldığı klinik araştırmada Vytorin aortic stenozda plasebodan farksız bulundu. SEAS çalışmasına hafif ve orta

şiddette aortic stenozu olan 1873 hasta katıldı. Çalışma sonunda ne birincil ve need ikincil sonuçlarda plasebodan fark tesbit

edilmedi. Vytorin kardiyovasküler iyileşme sağlamadığı gibi hastalarda kansere sebep oldu. Vytorin kullanan hastaların 102

sinde kanser tesbit edilip, 39 tanesi kanserden ölürken, placebo grubunda 67 kanser görüldü, kanserden ölen hasta sayısı 23

tesbit edildi. Vytorinin istatiski yönden anlamlı olarak kansere sebep olmasını araştırmacılar şansa bağladılar. Kardiyolog ve

epidemiyologlar ise kanser riskinin ciddiye alınması gerektiğini söylediler. Ünlü kardiyolog Profesör Steven Nissen ise son

çalışmanın Vytorin’in etkisiz ve emniyetsiz olduğu konusundaki görüşleri pekiştirdiğini söyledi. Sonuçların açıklanmasından

sonar Merck hisselerinde %6, Schering hisselerinde %15 düşüş görüldü.

ACAT inhibitörleri: ACAT-1(dokularda) ACAT-2 (karaciğer ve barsaklarda) Asil koenzim A kolesterol açiltransferaz (ACAT-1 ve ACAT-2)→

diyetsel kolesterol esterifikasyonu ACAT-1 inhibitörü: Avasimide ACAT-2 diyetsel kolesterolün absorpsiyonunu düzenler

Plazma Lipid Düzeyini etkileyen ilaçlar

Doz T.Kol LDL HDL TGSafra asidi bağlayanresin

24-30 g/d ↓%20 ↓%20-25 ↑%3-5 ↑Nötral

Niasin3-4 g/d ↓%25 ↓%20-25 ↑%10-25 ↓%20-50

Gemfibrozil600 mg bid ↓%15 ↓%10-15 ↑%15-20 ↓%20-5-

HMG-KoA redüktaz10-40 mg/d ↓%20-30 ↓%20-40 ↑%5-12 ↓%10-25

21

İnhibitörleri (Statinler)

Probukol1000 mg/d ↓%25 ↓%10-15 ↓%15-25 ↓%10-20

Primer hiperlipoproteinemi ve ilaç tedavisiHastalık Manifestations Tek ilaç Kombinasyon

Primer Kilomikronemi (Familyal LPL veya kofaktör eksikliği)

Kilomikronlar, VLDL Diyet Niasin, gemfibrozil

F. hipertrigliseridemiCiddiOrta

Kilomikronlar, VLDL VLDL Kilomikronlar

Niasin, gemfibrozilNiasin, gemfibrozil

Niasin + gemfibrozil

Familyal kombineHiperlipoproteinemi

VLDL

LDL

VLDL, LDL

Niasin, gemfibrozil

Niasin, redüktazinhibitörü, resin

Niasin, redüktazinhibitörü, resin

Niasin + redüktaz inhibitörü veya resin

Niasin + redüktaz İnhibitörü veya resin

Familyal disbetalipoproteinemi

VLDL ve Kilomikron kalıntısı

Niasin, gemfibrozil Niasin + gemfibrozil veya Niasin +redüktazinhibitörü

F.hiperkolesterolemiHeterozigot LDL

Resin, redüktazinhibitörü, Niasin

Niasin veya redüktaz inhibitörü veya resin

Homozigot LDL Niasin Niasin + redüktaz inhibitörü + resin

Familyal ligand defektif Apo-B

LDL Niasin, reductaseinhibitor

Niasin + redüktazinhibitörü

Lp(a) hiperlipoproteinemi

Lp(a) Niasin

Sınıflandırılmayanlar Resin, gemfibrozil,redüktaz inhibitörü,Niasin

22

Kim ve ne zaman tedavi?

Cins Kadınlar ve erkekler (menopoz sonrası kadınlarda statinler ilk sıra tedavi olarak tavsiye ediliyor)

Yaş >45 erkekler, >55 kadınlarSerebrovaskülar hastalığı olanlarda Statinler felç ve/veya transient iskemik

atakları azaltırPeriferal vasküler hastalığı olanlarda StatinlerHipertensif hastalar ve sigara içenler KKH riskinde azalmaTip 2 diabetes mellitus KKH oranı normalin 2-3 katı. Yararı çok

anlamlıPost-miyokardial infaktüs veya Revaskülarizasyonlu hastalar

Lipid düşürücü tedavi esas

VAKA

56 yaşında, 4 yıllık tip 2 diabetes mellitus ve hipertansiyon post-menopausal dönemde bir kadın hasta. Herhangi bir vasküler problemi yok.

Alkol kullanmıyor, fakat günde 1 paket sigara içiyor.

Ailede diabetes mellitus hikayesi var, fakat koroner hastalık yok.

Diyabet için biguanid ve sulfonilure; hipertansiyon için diuretik, ACE inhibitörü ve kalsiyum kanal blokeri; ve düşük doz aspirin kullanıyor.

Fazla kilolu (body mass index 27 kg/m2). Kontrollü kan basıncı 125/75 mmHg.

Ksantoma, korneal arkus, kalple ilgili sorun, periferal dolaşım bozukluğu, ayaklarda anormallik vs yok.

Laboratuar bulguları:Total kol. 5.7 mmol/L (<4.5 mmol/L)Trigliserid 2.4 mmol/L (<2.26 mmol/L)LDL-C 3.6 mmol/L (border line: 3.36-4.11 mmol/L)

23

HDL-C 1.0 mmol/L (negative risk factor: >1.55 mmol/L)Kreatinin 60 µmol/L (<106 µmol/L)Karaciğer enzimleri normal

Lipoprotein profilinde ikincil bir neden olmaksızın LDL-C hafif yüksek.

Vasküler rahatsızlığı olmamasına rağmen, diabetes mellitus olması kardiyovasküler hastalık açısından yüksek risk-kategoriye giriyor. Bu nedenle yüksek LDL-C nin tedavisi öneriliyor.

Diyet uygulaması ve statin tedavisine başlanıyor.

3 ay sonra 3.5 kg veriyor. Statin herhangi bir yan etki oluşturmuyor. LDL-C 2.2 mmol/L düşüyor.

Hasta hedefine ulaştığı için yeni yaşam tarzına ve statin kullanmaya devam ediyor.

PREPARATLAR

Kolestiramin (Anyon değiştirici)

KolestranKolestran (İlsan)(İlsan)Toz - Kolestramin resin (aniyon değiştirici) 93.5 g, sodyum karboksimetil selüloz 6 g, vanilin 0.5 g/Amb. 212 g kavanozda. 4 g’lık ölçeği ile.Doz - Antilipemik: Günde 3 x 4 g. İdame dozu 3-4 x 4 g. Heterozigot tip II hiperkolesterolemide 3 x 4 g, idame 4 x 4-8 g, homozigot hastalarda 3 defa 1-2 g, antipruritik olarak günde 16 g.

Gemfibrozil

Gemfibril 600Gemfibril 600 (Terra)(Terra)

24

Tablet - Gemfibrozil 600 mg/Amb. 30 ve 100 adet.Doz - Günde 2x1 adet yemeklerden önce.

Lopid 600Lopid 600 (Pfizer)(Pfizer)Tablet - Gemfibrozil 600 mg/Amb. 30-100 adet. Film kaplı tablet.Doz - Günde 2x1 adet yemeklerden önce.

Statinler

AtorvastatinAtorvastatin

Doz - Başlangıç dozu 10 mg, doz ayarlaması 4 haftalık sürelerle yapılır. Maksimum 80 mg. Yemekte veya yemekten ayrı olarak verilebilir. Primer hiperkolesterolemi ve kombine (miks) hiperlipidemide 10 mg/gün, 2 hafta içinde belirgin yanıt alınır, genelde 4 haftada maksimum yanıta ulaşılır.

ALVASTİNALVASTİN (Ali Raif)(Ali Raif)Tablet - Atorvastatin 10 mg, 20 mg veya 40 mg/Amb. 30 adet.Tablet - Atorvastatin 10 mg, 20 mg veya 40 mg/Amb. 30 adet.ATEROZATEROZ (Bilim) (Bilim)Tablet - Atorvastatin 10 mg, 20 mg 40 mg veya 80 mg/Amb. 30Tablet - Atorvastatin 10 mg, 20 mg 40 mg veya 80 mg/Amb. 30 adet.adet.

ATORATOR (Sanovel)(Sanovel)Tablet- Atorvastatin 10 mg, 20 mg veya 40 mg/Amb. 30 adet.Tablet- Atorvastatin 10 mg, 20 mg veya 40 mg/Amb. 30 adet.

CARDYNCARDYN (Tripharma) (Abdiibrahim) (Tripharma) (Abdiibrahim)Tablet- Atorvastatin 10 mg, 20 mg veya 40 mg/Amb. 30 adet.Tablet- Atorvastatin 10 mg, 20 mg veya 40 mg/Amb. 30 adet.

CHOLVASTCHOLVAST (Biofarma) (Biofarma)

25

Tablet - Atorvastatin 10 mg, 20 mg 40 mg veya 80 mg/Amb. 30Tablet - Atorvastatin 10 mg, 20 mg 40 mg veya 80 mg/Amb. 30 adet.adet.

COLVASTIN-LCOLVASTIN-L (Deva)(Deva)Tablet - Atorvastatin 10 mg, 20 mg 40 mg veya 80 mg/Amb. 30Tablet - Atorvastatin 10 mg, 20 mg 40 mg veya 80 mg/Amb. 30 adet.adet.

DİVATORDİVATOR (Drogsan)(Drogsan)Tablet - Atorvastatin 10 mg, 20 mg veya 40 mg/Amb. 30 adet.Tablet - Atorvastatin 10 mg, 20 mg veya 40 mg/Amb. 30 adet.

KOLESTORKOLESTOR (Eczacıbaşı)(Eczacıbaşı)Tablet - Atorvastatin 10 mg, 20 mg veya 40 mg/Amb. 30 adet.Tablet - Atorvastatin 10 mg, 20 mg veya 40 mg/Amb. 30 adet.

LİPİDRALİPİDRA (Nobel)(Nobel)Tablet - Atorvastatin 10 mg, 20 mg 40 mg veya 80 mg/Amb. 30Tablet - Atorvastatin 10 mg, 20 mg 40 mg veya 80 mg/Amb. 30 adet.adet.K. - Hiperkolesterelomide l0 mg veya 20 mg/gün. Devamlı dozuK. - Hiperkolesterelomide l0 mg veya 20 mg/gün. Devamlı dozu 40 mg/gün. Doz ayarlaması 4 hafta ara ile yapılır. Maks. 8040 mg/gün. Doz ayarlaması 4 hafta ara ile yapılır. Maks. 80 mg.mg.

LİPİTAKSİNLİPİTAKSİN (Fako)(Fako)Tablet - Atorvastatin 10 mg, 20 mg veya 40 mg/Amb. 30 adet.Tablet - Atorvastatin 10 mg, 20 mg veya 40 mg/Amb. 30 adet.K. - Hiperkolesterelomide l0 mg veya 20 mg/gün. Devamlı dozuK. - Hiperkolesterelomide l0 mg veya 20 mg/gün. Devamlı dozu 40 mg/gün. Doz ayarlaması 4 hafta ara ile yapılır. Maks. 8040 mg/gün. Doz ayarlaması 4 hafta ara ile yapılır. Maks. 80 mg.mg.

LİPİTORLİPİTOR (Pfizer)(Pfizer)Tablet - Atorvastatin 10, 20 ve 40 mg/Amb. 30 adet film kaplıTablet - Atorvastatin 10, 20 ve 40 mg/Amb. 30 adet film kaplı tablet.tablet.

26

SAPHIRESAPHIRE (Aset)(Aset)Tablet - Atorvastatin 10, 20, 40 mg/ Amb. 30 adet.Tablet - Atorvastatin 10, 20, 40 mg/ Amb. 30 adet.

TARDENTARDEN (Abdi İbrahim)(Abdi İbrahim)Tablet -Atorvastatin 10, 20 ve 40 mg/Amb. 30 adet film kaplıTablet -Atorvastatin 10, 20 ve 40 mg/Amb. 30 adet film kaplı tablet.tablet.

Simvastatin

Doz - Akşam tek doz 5-10 mg ile başlanır. LDL kolesterolu 180 mg/dL ve daha düşük olan yaşlılarda 5 mg ile başlanır. Doz ayarlaması 4 haftalık aralıklar ile yapılır. Doz 20 mg’a kadar çıkarılabilir. LDL kolesterol 75 mg/dL, total kolesterol 140 mg/dL halinde doz azaltılır. Koroner kalp hastalarında 20 mg/gün.

LİPOVASLİPOVAS (Sandoz)(Sandoz)Tablet - Simvastatin 10 mg/Amb. 28 adet film kaplı tablet.Tablet - Simvastatin 10 mg/Amb. 28 adet film kaplı tablet.

SİMVAKOLSİMVAKOL (Nobel)(Nobel)Tablet - Simvastatin 10 mg/Amb. 28 adet film kaplı tablet.Tablet - Simvastatin 10 mg/Amb. 28 adet film kaplı tablet.

ZOCORZOCOR (Merck Sharp & Dohme)(Merck Sharp & Dohme)Tablet - Simvastatin 10 mg ve 20 mg/Amb. 28 adet.Tablet - Simvastatin 10 mg ve 20 mg/Amb. 28 adet.

ZOVATİNZOVATİN (Eczacıbaşı)(Eczacıbaşı)Tablet- Simvastatin 10 mg 20 mg ve 40 mg/Amb. 30 adet.Tablet- Simvastatin 10 mg 20 mg ve 40 mg/Amb. 30 adet.

Diğer Statinler

27

Pravachol Pravachol (Bristol- Myers Squibb) (Bristol- Myers Squibb) Tablet - Pravastatin Na 10 mg ve 20 mg/Amb. 20 adet.Doz - Gece yatarken 10 mg-20 mg. Serum kolesterolünün (300 mg üstü) başlangıç dozu 40 mg olabilir. Etki 4 hafta içinde görülür doz (5-40 mg) ayarlanır.

Crestor (AstraZeneca) Tablet - Rosuvastatin 10 mg veya 20 mg/Amb. 20 adet.Doz - Günde 10-20 mg, maks. 40 mg.

Lescol XL (Novartis) Tablet - Fluvastatin 80 mg Fluvastatin Na 84.24 mg /Amb. 28 adet.Doz - Akşamları veya gece yatar-ken 1 tablet (80 mg). Etki 4 hafta içinde görülür.

Ezetimib

Ezetrol (Merck Sharp & Dohme)Tablet - Ezetimib 10 mg/Amb. 7 veya 28 adet.Doz - Günde 1 defa 10 mg, tek başına ya da bir statinle birlikte.

Inegy (Merck Sharp & Dohme)Tablet - Ezetimib 10 mg, Simvastatin 20 mg/Amb. 28 adet.Doz - Günde 10/10 mg-10/80 mg.

Fenofibrat

28

Doz - Başlangıç dozu 200 mg, gerektiğinde 400 mg/gün ikiye bölünerek alınır. Çocuklarda 5 mg/ kg.

Lipanthyl 200 M (Fournier)Lipanthyl 200 M (Fournier)Kapsül - Fenofibrat 200 mg/Amb. 30 adet.

Lipofen SR Lipofen SR (Nobel) (Nobel)Kapsül - Fenofibrat 250 mg /Amb. 20 adet.

29