Hemofilia: aspectos gerais

Margareth Castro Ozelo

Unidade de Hemofilia “Luis Cláudio Pizzigatti

Correa”

Hemocentro UNICAMP

Hemostasia

• Conceito:– Processo através do qual o sangue é mantido no estado

fluido na circulação, evitando sua perda na ocorrência de

lesão vascular.

Trombose

Hemorragia

Hemostasia Primária

Proteínas da coagulação

Anticoagulação

Fibrinólise

Coagulação

FT + VII

FT-VII

FT-VIIa

Ca/PL

Ca

FibrinaFibrina estável

XIII

XIIIaCa

X Xa

ProtrombinaTrombina

Fibrinogênio

V Va Ca/PL

Superfície

VIIIaIX IXa

Ca/PL

Ca/PLVIII

XI XIa Ca

XIIHMWKPré-calicreínaSuperfície

plaqueta

FVIIIa/FIXaPL

Va

PL

PL PL

Va

X

Hemofilia

• Hemofilia A:– def. fator VIII (70 - 85%)– 1: 5.000 nascimentos masculinos

• Hemofilia B:– def. fator IX (15 - 30%)– 1: 30.000 nascimentos masculinos

gene fator VIII e fator IX - cromossomo X

30% casos mutações “de novo”

Hemofilia: herança

Família não afetada

XX

XY XYXX XX

XY

Hemofilia: herança

mãe portadora

XY XXH

XX XXHXHY XY

Hemofilia: herança

Paihemofílico

XHY XX

XXH XXHXY XY

Hemofilia: herança

Mutação“de novo”

XX XXXY XHY

XXXY

XXH ?

A1

Gene do FVIII

RNAm 9 Kb

A2 B A3 C1 C2

5’ 3’

1 8 12 14 16 - 18 24 26 exon

NH2 COOH

Gene do FVIII

• localização: braço longo do cromossomo X (Xq28) • 186kb, 26 éxons, (RNAm 9 kb) • proteína: 2351 amino ácidos (domínios: A1, A2, A3, B, C1 e C2)

C2 C1

A1

PCA Xa IXa336

IIa Xa372

PCA562

IIa PCA740

A2

A3

BIIa Xa

1689

2332 - 2303fosfolipídeos

2018 - 2009PCA

1684 - 1670FvW

Heterodímeros do FVIII (cadeia pesada e cadeia leve). • sítios de clivagem pela proteína C ativada (PCA), FXa, FIXa e FIIa (setas). • sítio ligação ao FvW: resíduos 1670-1684• sítio de ligação aos fosfolipídeos: resíduos 2303-2332.

Gene do FVIII

Mutações no gene FVIII

Hemofilia A: mutações no gene do FVIII que resultam na deficiência ou alteração funcional do FVIII.

– > 940 mutações são descritas (HAMSTeRS) http://hadb.org.uk/

• mutações de ponto, deleções e inserções • inversão:

– íntron 22 (40-50% dos casos de HA grave)– íntron 1 (1-5% dos casos de HA grave)

Gene do FIX

• localização: braço longo do cromossomo X (Xq27)• 33.5 Kb, 8 éxons (RNAm 2.8 kb) • proteína: 415 amino ácidos• FIX: dependente da -carboxilação da vitamina K

0 5 10 15 20 25 30 35

5’ 3’

RNAm 2.8 kb

Sig Pro Gla EGF-1 EGF-2 AP Tripsina-like

1 2 3 4 5 6 7 8

Mutações no gene FIX

Hemofilia B: mutações no gene do FIX que resultam na deficiência ou alteração funcional do FIX.

–> 960 mutações descritasHemophilia B Mutation Database (2004 versão

13)

http://www.kcl.ac.uk/ip/petergreen/haemBdatabase.html

•mutações de ponto envolvendo troca de CG para TG ou CA•mutação na região promotora:

• hemofilia B Leyden (fenótipo melhora após a adolescência).

Hemofilia Classificação

Classificação Fator:C Características clínicas

Grave 1 %sangramentos espontâneos desde infânciahemartroses espontâneas frequentes

Moderada 1-5%hemorragia secundária pequenos traumashemartrose espontânea pouco frequentes

Leve 5-40%hemorragia secundária a traumas e cirurgiashemartrose espontânea incomum

IncidênciaHA HB

70 %

15 %

15 %

50 %

30 %

20 %

Quadro clínico x atividade FVIII:C ou FIX:C

DiagnósticoHistória Clínica

Manifestações clínicas• Tendência hemorrágica após pequenos traumas• Hemorragias

– hemartroses, hematomas, hemorragias intracavitárias e outros tecidos

– hemorragia SNC: óbito 1-2% pacientes / ano

• Recorrência de hemorragias– Tecidos comprometidos por sangramentos prévios

(articulações)

Mutação“de novo”

XX XXXY XY

XXXYXX ?

Mãe portadora

XY XX

XX XXXY XY

• Herança recessiva ligado ao X • 30% dos casos: mutações de novo

DiagnósticoAntecedentes familiares

Hemograma Normal

Tempo sangramento

Normal

TP/AP Normal

TTPa

TTPa 50% Normal

FVIII:C ou FIX:C

FVW e/ou CofRistoc

Normal

DiagnósticoExames laboratoriais

DiagnósticoExames laboratoriais

via final comumTT

via intrínsecaTTPa (R)

via extrínsecaTPAP (RNI)

Coagulação

FT + VII

FT-VII

FT-VIIa

Ca/PL

Ca

Fibrina estável

XIII

XIIIaCa

IX IXa

Ca/PL

VIIIaCa/PLVIII

XI XIa Ca

XIIHMWKPré-calicreínaSuperfície

X Xa

Trombina

FibrinogênioFibrina

V Va Ca/PL

Protrombina

– Período neonatal• Sangramento: 10-50% pacientes• Hemorragia intra-craniana (HIC): 1- 4%• Lesões iatrogênicas frequentes

História Clínica

– Após 1 ano• Sangramento de partes moles (marcha)• Hemartroses e hematomas musculares (

atividade física)

– Adultos• Hemartroses e hematomas• Hemofílicos leve e moderado: diagnóstico pode

ser tardio

Complicações AgudasEpisódios Hemorrágicos

joelhocotovelotornozeloquadrilombropunho

80% articulares

20% musculares

90% sistemamúsculo-esquelético

10% outras regiões

• Episódios hemorrágicos– Hemartroses em joelho, cotovelo, tornozelo:

• > 80% dos sangramentos

Complicações Agudas (1)

Complicações AgudasEpisódios Hemorrágicos

• Outros sangramentos– Muscular (hematomas), riscos:

• M.psoas – compressão raiz nervosa• Síndrome compartimental• Infecção

Complicações Agudas (2)

Complicações AgudasEpisódios Hemorrágicos

• Outros sangramentos– Retroperitôneo

• Hemorragias maciças

– TGI• Risco de choque hipovolêmico• Pode estar associado à hipertensão portal

– Orofaringe• Cervical: compressão de vias aéreas superiores

Complicações Agudas (3)

Complicações AgudasEpisódios Hemorrágicos

• Outros sangramentos– Hematúria

• Descartar litíase• Evitar obstrução: hidratar vigorosamente• Importância do repouso• Comum de recorrência• Reposição de fator apenas após hidratação

vigorosa (48-72hs) e quando não houver hematúria macroscópica. Manter hidratação após reposição do fator

• Nunca usar antifibinolítico com presença de hematúria

Complicações Agudas (4)

Complicações AgudasEpisódios Hemorrágicos

• Outros sangramentos– SNC

• ~ 60% relacionado a trauma e ~ 30% espontâneo

• Mortalidade de 10-20%; sequelas em > 50%Stieltjes et al, 2005; Antunes et al, 2003

– Associado à procedimentos• Profilaxia adequada

Complicações Agudas (4)

Complicações AgudasEpisódios Hemorrágicos

• Artropatia hemofílica crônica– Hemartroses repetidas

• Hipertrofia da sinóvia• Lesão da cartilagem• Lesão óssea

Complicações CrônicasArtropatia hemofílica

crônica

Complicações CrônicasArtropatia hemofílica

crônicaHemartrose neutrófilos e macrófagos

Neoformaçãovascular

Deposição de hemossiderina

Hipertrofia eHiperplasia sinovial

alteração sinovial e detruiçãoda cartilagem articular Artropatia crônica

Complicações CrônicasArtropatia hemofílica crônica

Complicações CrônicasArtropatia hemofílica crônica

•HB grave–Aos 10 anos • Abandonou o

tratamento• Recusa uso

fator

(“medo de agulha”)

–Aos 15 anos

Quadro atual

(15 anos)

• Infecções transmitidas por derivados do sangue– HIV– Hepatite C

• não há vacina, tratamento disponível

– Hepatite B: vacinar!– Outros:

• Hepatite A (vacinar),• Parvovírus B19, • doenças emergentes:

– Creutzfeldt-Jakob (doença da vaca louca)

Complicações CrônicasInfecções

• Inibidores– Aloanticorpos neutralizadores da atividade

coagulante dos fatores da coagulação• anti-FVIII ou anti-FIX

– ~ 30% HA grave– 3-5% HB grave

– Aparece após tratamento de reposição com concentrado de fator

Complicações CrônicasInibidores

Inibidores não aumentam o risco de sangramento, mas o controle da hemostasia é

mais difícil.

Impacto dos inibidores

• Falha dos tratamentos habituais

• Dificuldade do controle da hemostasia

• Aumento da morbidade / mortalidade

• Dificuldade na realização de cirurgias eletivas

• Problemas específicos relacionados aos inibidores FIX (reações anafilactóide)

Inibidores: Classificação

• Título:– Alto > 5 UB/mL– Baixo ≤ 5 UB/mL

• Resposta:– Alto respondedor > 5 UB/mL – Baixo respondedor ≤ 5 UB/mL

independente da re-exposição • Transitórios

1 unidade Bethesda UB/mL = quantidade Ac neutraliza 50% do FVIII ou FIX em 1mL plasma

normal

Tipos de inibidores em hemofilia

Baixo

respondedor

5Time

100BU

5Time

100BU

Alto respondedores

5Time

100BU

Transitórios

5Time

100BU

= infusão

Hemofilia: acompanhamento

•. Equipe multiprofissional:– hematologista, pediatra– enfermeira– ortopedista, fisioterapeuta– psicóloga, assistente social– dentista– infectologista, geneticista– laboratório

Hemofilia: acompanhamento

• Programa educacional (pacientes / familiares)- defeito hemostático- sinais e sintomas de hemorragia inicial- terapia- cuidados especiais- atividade física