Hematologia.diagnostico.y.tratamiento Hatton

8/10/2019 Hematologia.diagnostico.y.tratamiento Hatton

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HematologíaDiagnóstico y tratamiento



EL LIBRO MUERE CUANDO LO FOTOCOPIA

AMIGO LECTOR:

Laobraqueustedtieneensusmanosposeeungranvalor.En ella, su autor ha vertido conocimientos, experiencia y mucho trabajo. El editor haprocuradounapresentacióndignadesucontenidoyestáponiendotodosuempe-ño y recursos para que sea ampliamente difundida, a través de su red de comerciali-zación.

Al fotocopiar este libro,el autor y el editor dejan de percibir lo que corresponde a lainversión que ha realizado y se desalienta la creación de nuevas obras. Rechacecualquier ejemplar “pirata” o fotocopia ilegal de este libro, pues de lo contrarioestará contribuyendo al lucro de quienes se aprovechan ilegítimamente del esfuer-zodel autor y del editor.

La reproducción no autorizada de obras protegidas por el derecho de autor no sóloesundelito,sinoqueatentacontralacreatividadyladifusióndelacultura.

Para mayor información comuníquese connosotros:







Contenido

Prefacio a la primera edición viPrefacio a la novena edición vii

1. Introducción a la hematopoyesis1

2. Anemia: principios generales10

3. Anemias hemolíticas26

4. Trastornos de la síntesis de globinas39

5. Trastornos relacionados con anomalías de los leucocitos51

6. Estructura y función del tejido linfático59

7. Linfomas: principios generales65

8. Clasicación de los linfomas73

9. Trastornos neoplásicos de células linfocíticas76

10. Mieloma y otras paraproteinemias87

11. Trastornos neoplásicos de células mielocíticas93

12. Trasplante de médula ósea 10413. Anemia aplásica y aplasia eritrocítica pura110

14. Hemostasis, sangrado anormal y tratamiento anticoagulante114

15. Grupos sanguíneos y transfusión de sangre132

16. Lecturas adicionales143

Índice 147

Apoyo electrónico

Este libro se acompaña de un recurso electrónico en web a través del sitio:

www.manualmoderno.com/hatton

El recurso electrónico consta de:

● Preguntas interactivas de opción múltiple para cada capítulo





Prefacioa la primera edición en inglés

Este texto tienen el objetivo de proporcionarel conocimiento básico de los aspectosclínicos y de laboratorio de las enfermedadeshematológicas y transfusión sanguínea. Entérminos generales, el contenido es similar aldel curso que se imparte a los estudiantes de

medicina en el Department of Haematologyde la St. Mary’s Hospital Medical School. Lasreferencias se citan de tal modo que quienesnecesiten ampliar su conocimiento sobrecualquier campo especíco puedan hacerlo.La mayoría de los libros y revistas que semencionan suelen encontrarse en todas lasbibliotecas.

Al nal de cada capítulo se presentanobjetivos de aprendizaje al estudiar cadaenfermedad. Estos objetivos tienen dos nes.

Primero, facilitan el proceso de aprendizaje,dado que la adquisición, retención y recordaciónde los datos mejoran mucho si los hechos yconceptos se centran alrededor de un objetivoespecíco. En segundo lugar, muchos objetivosse relacionan de cerca con los problemas

prácticos que se encuentran en el diagnósticoy tratamiento de los pacientes. Por ejemplo,los objetivos “comprender el método paradiferenciar la anemia megaloblástica debidaa deciencia de vitamina B12 de la debida adeciencia de folato” y “entender la base para

la diferenciación de la leucemia en las formasaguda y crónica con base en el cuadro clínicoy los datos de sangre periférica” son problemasprácticos que se encuentran con frecuencia enel laboratorio de hematología. Un punto deinterés más inmediato para el estudiante es quelos examinadores que plantean preguntas deopción múltiple o abiertas estarán evaluandoel mismo conocimiento que se requiere paracubrir los objetivos.

Quisiéramos agradecer a Prof. P.L. Mollison,

Dr. P. Barkhan, Dr. I. Chanarin, Dr. G.J. Jenkinsy Dr. M.S. Rose por sus críticas y sugerenciasde gran utilidad durante la escritura delmanuscrito, y a Mrs. Inge Barnett pormecanograar los múltiples manuscritos y laversión nal.

N.C. Hughes-Jones





Prefacioa la novena edición en inglés

La ciencia y práctica de la hematologíacontinúan avanzando a un ritmo extraordinario.Al mismo tiempo, el volumen de datos que losestudiantes de medicina deben asimilar en todaslas disciplinas sigue creciendo. Por ello, nuestroobjetivo al elaborar la presente edición deHematología fue presentar un panorama generalamplio de este diverso tema de un modo quepromueva la comprensión de los conceptos desiopatología al tiempo que se ponen de relievelos aspectos más actuales de la práctica clínica.

El Dr. Sunil Wickramasinghe participó demanera activa en este libro desde su concepciónen la década de 1970 hasta la octava edición.Su trágica muerte prematura en 2009 nospriva de un autor dotado y colega muy valioso.Su contribución se echa mucho de menos.

Hemos tenido la fortuna de contar conla ayuda de muchos de nuestros colegas de

clínica para esta edición: nuestro especialagradecimiento al Dr. Karthik Ramasamy yal Dr. Adam Mead, ambos de hospitales dela Oxford University, por su amabilidad derevisar los capítulos sobre mieloma y cánceresmielocíticos, respectivamente. Como en ediciones

previas, también damos gracias al ProfessorKevin Gatter, del Nufeld Department ofClinical and Laboratory Sciences, Universityof Oxford, por su generosa aportación demuchas de las micrografías usadas en el texto.

Como siempre, estamos en deuda con loslectores que dedicaron tiempo para darnosvaliosa realimentación sobre ediciones pre-vias. Esperamos que esta novena ediciónde Hematología. Diagnóstico y tratamiento,

constituya una primera aproximación útil aesta fascinante área de la medicina.

Chris S.R. HattonNevin C. Hughes-Jones

Deborah HayDavid Keeling





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1Introducción a lahematopoyesis

Objetivos de aprendizaje Comprender el proceso de formación de las células sanguíneas Entender el concepto de célula madre Identicar el proceso de especicación del linaje de las células sanguíneas Reconocer los diferentes tipos de células sanguíneas maduras Conocer el funcionamiento normal de cada tipo de célula madura en la sangre

¿Dónde se forma la sangre?

En condiciones normales, la sangre se forma en una fasetemprana del proceso de embriogénesis y las célulasmadre hematopoyéticas se originan en el mesodermoparaaórtico del embrión. Eritrocitos primitivos,precursores de plaquetas y macrófagos se producende modo inicial en la vasculatura del saco vitelinoextraembrionario, antes de que el principal sitio dehematopoyesis se desplace al hígado fetal alrededorde las semanas 5 a 8 de la gestación. El hígado estodavía la principal fuente de sangre en el feto hastapoco antes del nacimiento, aunque la médula óseacomienza a tener actividad hematopoyética ya desdela semana 10 de la gestación.

Después del nacimiento, la médula ósea es elúnico sitio de la hematopoyesis en los individuossanos. Durante los primeros años de vida, casitodas las cavidades medulares contienen médularoja, hematopoyética, pero ésta disminuye con eltiempo de modo que la hematopoyesis del adultose limita a la médula de vértebras, pelvis, esternóny extremos proximales de fémures y húmeros, concontribuciones menores de los huesos del cráneo,costillas y omóplatos.

Aunque los sitios de hematopoyesis en eladulto son por panto relativamente limitados,otros sitios conservan su capacidad de producircélulas sanguíneas, si es necesario. En casode que aumente el impulso hematopoyético(como en las anemias hemolíticas crónicas y lostrastornos mieloproliferativos crónicos), el tejido

hematopoyético se expande y puede extendersehasta cavidades medulares que, en condicionesnormales, no llevan a cabo la hematopoyesis en eladulto. También es posible que en hígado y bazo del

adulto se formen focos de tejido hematopoyético(la denominada hematopoyesis extramedular).

Células madre hematopoyéticas

El proceso de hematopoyesis implica tanto laespecicación de linajes de células sanguíneasindividuales como la proliferación celular paramantener cantidades adecuadas de células circu-lantes durante toda la vida. Esto es posible graciasa las propiedades únicas de las células madrehematopoyéticas (CMH).

A largo plazo, las CMH de la médula ósea soncapaces de autorrenovarse y diferenciarse en lasprogenitoras de linajes sanguíneos individuales. Lascélulas progenitoras de linajes individuales sufrenvarios procesos de división y diferenciación a n deproducir poblaciones de células sanguíneas maduras.Este proceso puede representarse como una jerarquíade células, en la cual las CMH dan origen a poblacionesde células precursoras, que a su vez generan célulascada vez más especializadas en producir un solotipo de célula sanguínea madura (gura 1-1). Enconsecuencia, la progenie inmediata de las CMHson las células progenitoras multipotentes, concapacidad limitada de autorrenovación pero que nopierden la capacidad de diferenciarse en todos loslinajes de células sanguíneas. Aunque no es seguroaún cómo son exactamente los precursores ulterioresrestringidos en linaje, el concepto de diferenciaciónsecuencial e irreversible tiene amplia aceptación.

En la gura 1-1 se observa que la CMH da origen ados linajes principales: el linaje linfocítico, en el cualuna progenitora linfática común produce linfocitosB y T, y el linaje mielocítico, con un progenitor




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2 Introducción a la hematopoyesis

mielocítico común que libera eritrocitos, granulocitosy plaquetas. La división de la hematopoyesis enlos compartimientos mielocítico y linfocítico esfundamental para comprender las enfermedadeshematológicas.

El proceso de la hematopoyesis delineado tienevarias ventajas. Primero, hace posible la expansióncelular masiva, necesaria para mantener unapoblación adecuada de células sanguíneas maduras.

También implica que la producción de cada tipode célula sanguínea madura puede controlarsede manera individual, tras ajustar la produccióna los requerimientos siológicos especícos. Porúltimo, necesita relativamente poca actividad

proliferativa de las CMH a largo plazo, lo cualreduce al mínimo el riesgo de mutaciones en estascélulas cruciales durante la duplicación del DNAy la división celular.

CMH a largo plazo

CMH a corto plazo Progenitoralinfocítica común

Linfocito Bprecursor

Linfocito Tprecursor

Precursorasde LCN

Progenitoramielocítica común

Linfocitos B,células

plasmáticas

Linfocitos Tcolaboradores,

linfocitos T

citotóxicos

Linfocitocitolíticonatural

CMH

PME

Precursora deneutrófilos y monocitos

Precursorade eosinófilos

Precursorade basófilos

Progenitoraeritrocítica Megacariocito

Monocito

Eritrocitos Plaquetas Neutrófilo Macrófago Eosinófilo Basófilo

Figura 1-1. Representación esquemática del proceso de la hematopoyesis. Las células madre multipotentes dan origena linajes linfocítico (rosado) y mielocítico (azul). El linaje mielocítico se divide a su vez en linajes granulocítico, eritrocíticoy megacariocítico. A medida que este proceso de diferenciación avanza, las células experimentan mayor especializaciónfuncional y pierden su multipotencia. Abreviaturas: CMH, célula madre hematopoyética; PME, progenitora de megacariocitos/células eritrocíticas; PGM, progenitora de granulocitos y macrófagos; LCN, linfocito citolítico natural.




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Introducción a la hematopoyesis 3

Las CMH se descubrieron y denieron entérminos funcionales en experimentos que de-mostraron que un subconjunto de células de lamédula ósea produce células sanguíneas de todoslos linajes cuando se trasplanta a ratones sometidosa radiación letal. En trabajos ulteriores se han usa-do marcadores de supercie celular y técnicas decitometría de ujo (capítulo 5) para denir estapoblación: la positividad para el marcador desupercie celular CD34 combinada con negatividadpara CD38 describe una población de células quetambién es capaz de regenerar todos los linajescelulares a partir de la médula ósea. El marcadorde supercie celular CD34 se emplea asimismopara aislar células multipotentes y con capacidadde autorrenovación para el trasplante de célulasmadre.

Diferenciación de célulassanguíneas

Se halla aún bajo investigación el modo precisoen que se determina el linaje nal de célulasprogenitoras en diferenciación. Se ha aducidoque factores intrínsecos de la CMH misma,como uctuaciones estocásticas en factores detranscripción, podrían dirigir la especicacióndel linaje. Sin embargo, también se sabe que la

regulación correcta de CMH y células progenitorasrequiere su interacción con factores extrínsecos,como células no hematopoyéticas en el nichode la médula ósea (p. ej., células endoteliales yprogenitoras osteoblásticas). Las CMH y las célulasprogenitoras no se distribuyen al azar en la médula,sino que existen en proximidad ordenada respectode las células mesenquimatosas y endotelialesy la vasculatura. Por lo tanto, es probable quela señalización a partir de estas células nohematopoyéticas, más indicios sioquímicos comohipoxia y gasto sanguíneo, inuyan en la actividad

transcripcional y el destino de las CMH.

Mielopoyesis

La señalización a través de factores de crecimientomedulares como el factor estimulador de coloniasde granulocitos y macrófagos (GM-CSF) es esencialpara la supervivencia y proliferación de las célulasmedulares. También se sabe que la especicación dellinaje mielocítico exige la interacción de una seriede factores de transcripción especícos, incluidos C/

EBPα, factor de unión central y c-Myb. Además deser esenciales para la formación normal de célulasmielocíticas, cada vez resulta más claro que laidenticación de estos factores y otros similares es

esencial para comprender enfermedades medularescomo la leucemia mielocítica aguda (capítulo 11).

La separación de los componentes eritrocíticoy megacariocítico de la mielopoyesis requiere laacción de los factores de transcripción GATA1, NF-E2 y SCL, y la señalización a través de los factoresde crecimiento trombopoyetina y eritropoyetina.

Granulocitos y su función

Desde el punto de vista morfológico, losmieloblastos son las primeras células granulocíticasreconocibles. Son grandes y tienen cromatinanuclear abierta (gura 1-2a). Las fases sucesivasde la maduración de un mieloblasto hastagranulocitos neutrólos circulantes se denominanpromielocitos (gura 1-2b), mielocitos neutrólos

(gura 1-2c), metamielocitos neutrólos y célulasen banda neutrólas (o cayados neutrólos). Seexperimenta división celular en mieloblastos,promielocitos y mielocitos, pero por lo regular noen metamielocitos y células en banda.

El proceso de maduración del linaje neutrólo secaracteriza por disminución de tamaño de la célula,

junto con adquisición de gránulos que contienenagentes esenciales para su actividad microbicida. Elnúcleo también comienza de manera gradual a adoptarsu forma segmentada característica (gura 1-3).

Los neutrólos maduros tienen la capacidad de

movilizarse a zonas de inamación (quimiotaxia),donde se marginan en la luz del vaso y pasan a lostejidos por interacción con selectinas, integrinasy otras moléculas de adhesión celular. Una vezcebadas (marcadas) por citocinas como TNFα e IFNβ, los neutrólos son capaces de fagocitarmicroorganismos opsonizados, y destruirlostras verter su contenido intracelular tóxico. Laliberación de especies reactivas de oxígeno (la“explosión respiratoria”) aporta un sustrato parala enzima mieloperoxidasa (MPO), que entoncesgenera ácido hipocloroso, con efectos citotóxicosdirectos. Los gránulos de los neutrólos tambiéncontienen una serie de sustancias antimicrobianas,incluidas defensinas, quimotripsina y gelatinasas.

Los eosinólos (un subconjunto de granulocitoscon gránulos que adoptan un tono rosado brillanteen frotis de sangre teñidos con hematoxilina yeosina, HyE) tienen capacidad similar de fagocitary destruir microorganismos, pero de maneracaracterística se relacionan con la respuestainmunitaria a la infección por parásitos. A menudose encuentran en grandes cantidades en pacientescon alergia y atopia. Al parecer, la señalización porIL-5 es crítica para su diferenciación a partir deprecursores de granulocitos.Los basólos son los granulocitos menos comunes.Contienen gránulos citoplásmicos muy notorios enla tinción con HyE, los cuales poseen reservas de




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(a)

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Figura 1-2. Precursoras de neutró los de la médula ósea normal. (a) Mieloblasto (echa); las otras células nucleadas cerca

del mieloblasto son un granulocito eosinólo (centro) y dos eritroblastos policromáticos. (b) Promielocito (

echa); las otrascélulas nucleadas son dos eritroblastos policromáticos y un metamielocito neutró lo. (c) Mielocito neutrólo (echa); hay dos

células en banda neutró las adyacentes al mielocito.




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Introducción a la hematopoyesis 5

histamina y heparina, así como enzimas proteolíticas.Participan en diversas reacciones inmunitarias einamatorias, pero es raro identicar una notableelevación o depresión de sus concentraciones entrastornos reactivos especícos.

Monocitopoyesis y función delos monocitos

Las clases de células pertenecientes al linaje demonocitos y macrófagos son, en orden creciente demadurez, monoblastos, promonocitos, monocitosmedulares, monocitos sanguíneos y macrófagostisulares. Su síntesis se encuentra bajo control parcialde la actividad de GM-CSF. Desde el punto de vistafuncional, los monocitos tienen diversas actividadesinmunitarias, como precursores de macrófagostisulares y células dendríticas, y sus funciones incluyenfagocitosis, presentación de anticuerpo a otras célulasinmunitarias y una contribución al medio de lascitocinas. La fagocitosis de microorganismos y célulasrecubiertas de anticuerpo (con sus fragmentos Fcexpuestos) y complemento ocurre mediante launión a receptores de Fc y C3b en la supercie demonocitos y macrófagos. Los hongos y bacterias norecubiertos de anticuerpo se fagocitan después desu unión a receptores de manosa en la supercie delfagocito. Como en el caso de los neutrólos, en ladestrucción de los microorganismos fagocitados pormonocitos y macrófagos intervienen mecanismosdependientes de superóxido e independientes de O2.

Megacariocitos y función de lasplaquetas

Los megacariocitos son las células que dan origen a lasplaquetas. Durante la formación de los megacariocitos,

promovida por el factor de crecimiento trombo-poyetina (TPO), el DNA se duplica sin divisióncelular. Esto da lugar a la generación de célulasmultinucleadas muy grandes y poliploides. En la

gura 1-4 se presenta un megacariocito maduro.Se forman grandes cantidades de plaquetas a partirdel citoplasma de cada megacariocito maduro, quese descargan con rapidez de forma directa en lossinusoides medulares. Los macrófagos fagocitan acontinuación al megacariocito “desnudo” que queda.

La TPO es el regulador clave de la producciónnormal de plaquetas. Esta proteína, producida en elhígado, se une a receptores de TPO en la membranadel megacariocito. La señalización descendente pormecanismos como la vía JAK/STAT hace posibleel aumento de la ploidía de los megacariocitos, ytambién la maduración citoplásmica de tal modotal que se liberan grandes cantidades de plaquetas.Asimismo, la TPO es capaz de unirse a la superciede las plaquetas mismas; de esta manera, cuandolas concentraciones de plaquetas son elevadas, la

TPO se secuestra en las membranas plaquetarias,con lo que queda menos disponible para actuaren los megacariocitos a n de promover la ulteriorproducción de plaquetas. De esta forma se crea unciclo de realimentación negativa (retroinhibición)que mantiene las concentraciones plaquetariasdentro de límites estables.

La función fundamental de las plaquetas es lahemostasia primaria, a través de sus interaccionescon factor de von Willebrand y el colágeno expuestode las supercies endoteliales dañadas (capítulo 14).

Figura 1-3. Monocito y dos granulocitos neutrólos; elmonocito tiene citoplasma vacuolado gris azulado pálido.

Figura 1-4. Megacariocito maduro (centro). Éste es unacélula muy grande con un solo núcleo lobulado. Compáreseel tamaño del megacariocito con el de las otras célulasnucleadas medulares de esta gura.




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Eritropoyesis y función de loseritrocitos

La especicación del linaje eritrocítico requiereuna interacción equilibrada entre factores detranscripción GATA1 y otros factores de transcripciónhematopoyéticos, como PU.1 y FOG1. Una vez quelos precursores eritrocíticos se asignan a un linaje,ocurre su expansión, favorecida en buena medida porseñalización a través del receptor de eritropoyetina.

La hormona eritropoyetina se expresa enmayor proporción en las células del intersticiocortical de los riñones, donde su transcripción se

modula en respuesta a la hipoxemia. El factor detranscripción llamado factor inducible por hipoxia (HIF-1) se libera de células expuestas a condicioneshipoxémicas y promueve la expresión del gen parala eritropoyetina. De este modo, se dispone demayores concentraciones de dicha hormona a n deinteractuar con el receptor de Epo en las membranasde las progenitoras de eritrocitos, lo que activa unacascada de transducción de señales especíca dellinaje eritrocítico y causa una mayor proliferación ydiferenciación terminal de células eritrocíticas.

En la gura 1-5 se ilustra la diferenciación ymaduración de células eritroides desde el puntode vista morfológico. Los proeritroblastos son

(a) (b)

(c) (d)

(e)

Figura 1-5. (a) Proeritroblasto, (b) normoblasto basólo, (c) dos normoblastos policromáticos tempranos, (d) dos normoblastospolicromáticos tardíos y (e) dos normoblastos policromáticos tardíos más maduros. La cromatina condensada en elnormoblasto basó lo es ligeramente más gruesa que en el proeritroblasto. Los núcleos de los normoblastos policromáticostardíos contienen grandes masas de cromatina condensada.






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CD4+) e interleucinas 4, 5 y 13 (del subconjuntoTh2 de células CD4+). Entre los efectos de laproducción de citocinas se incluyen producción

del sistema de monocitos/macrófagos, promociónde la maduración de granulocitos e inducción de lasíntesis de anticuerpos por linfocitos B.

Las células CD8+ son linfocitos T supresores/citotóxicos y constituyen alrededor de la cuarta

parte de los linfocitos T en la sangre periférica.Su función es destruir cualesquiera células queexpresen un péptido al cual pueda unirse su RLT

(p. ej., células infectadas por virus).Una pequeña minoría de los linfocitos madurosse distingue de los linajes de células B y T. Son loslinfocitos citolíticos naturales (LCN) o “célulasasesinas naturales” (NK), que intervienen en el

Cuadro 1-1. Secuencia de sucesos durante la diferenciación de los linfocitos B

Características Pre-prelinfocito B Prelinfocito B Linfocito Binmaduro

LinfocitoB maduro

Célulaplasmática

Reconguración de losgenes de cadenas

pesadas

+ + + + +

Reconguración de losgenes de cadenasligeras

− /+ + + + +

Desoxinucleotidiltrans-ferasa terminal

+ +/ − − − −

Expresión de cadenas μ citoplásmicas

− + − − −

Expresión de IgM (perono IgD) de super cie

− − + − −

Expresión de IgM eIgD de super cie

− − − + −

Expresión de Igcitoplásmica

− − − − +

CD10 + + − − −

CD19 y CD20 + + + + +

Cuadro 1-2. Secuencia de sucesos durante la diferenciación de los linfocitos T

Características Prelinfocito T Timocitotemprano

Timocitointermedio

Timocitotardío

Linfocito Tmaduro

CD7 + + + + +

Desoxinucleotidiltransferasaterminal

− /+ + + − −

Reconguración/deleción degenes para RLT

− + + + +

Reconguración de los genespara RLT

− − + + +

Reconguración de los genespara RLT

− − − /+ + +

CD2 − − + + +

CD3 − + + + +

CD4 y CD8 − − −

/+ − −

CD4 o CD8 − − − + +








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Anemia: principios generales 11

incrementados. Esta situación contrasta con laidenticada en la anemia de inicio agudo, en la cualla falta de adaptación siológica produce signosy síntomas más notables a una concentraciónparticular de hemoglobina. También son posiblessignos y síntomas signicativos a mayoresconcentraciones de Hb en individuos mayores condeterioro de las reservas cardiovasculares.

Entre los síntomas de anemia guran lasitud,fatiga, disnea de esfuerzo, palpitaciones y cefalea;los pacientes mayores en quienes se afecta la reservacardiovascular también pueden sufrir angina y

claudicación intermitente. Algunos signos físicos sonpalidez, taquicardia, presión del pulso amplia, soplosy, en casos graves, insuciencia cardiaca congestiva.

Siempre debe investigarse el trastorno originalde la anemia; ésta no constituye un diagnósticonal por sí misma, sino una manifestación potencialde múltiples estados patológicos. Por lo tanto, lossignos y síntomas físicos de anemia deben revisarsede manera cuidadosa en busca de indicios de lacausa subyacente.

Control normal de la producciónde eritrocitos

En adultos sanos existe un equilibrio de estadoestable entre el ritmo de liberación de nuevoseritrocitos, de la médula ósea a la circulación,y la fagocitosis de eritrocitos envejecidos pormacrófagos para sustraerlos del torrente sanguíneo.La hormona eritropoyetina (epo), secretadapor los riñones, es el principal agente encargadode convertir la hipoxia tisular en una mayor

producción de eritrocitos para mantener elequilibrio (capítulo 1).Para la aparición de la anemia es necesario

un decremento de la producción normal de

eritrocitos (p. ej., tejido eritrógeno insuciente enla médula ósea o maduración deciente de célulaseritrocíticas; cuadro 2-2), o aumento del ritmode eliminación de eritrocitos (quizá por pérdidahemática o hemólisis). El recuento de reticulocitoses un marcador útil en la diferenciación entre laanemia secundaria a falla de la producción y ladebida a destrucción acelerada de eritrocitos.Cuando hay suciente reserva de médula óseapara activar una respuesta adecuada a la anemia, elrecuento de reticulocitos es alto. En contraste, lossíndromes de insuciencia de la médula ósea tienenun bajo recuento de reticulocitos. Sin embargo,en muchos casos de anemia ambos mecanismosposeen una función: en la anemia por sangradocrónico en el tubo digestivo, por ejemplo, sepierden eritrocitos de la circulación, al tiempo queel desarrollo de la deciencia de hierro impide unarespuesta adecuada de la médula ósea. De modosimilar, los trastornos hemolíticos crónicos, quese vinculan a menudo con reticulocitosis, pueden

complicarse por el desarrollo de deciencia defolato; esto imposibilita la respuesta de la médulaósea y por tanto limita cualquier reticulocitosis. Porconsiguiente, aunque el recuento de reticulocitos esuna parte importante de la valoración de cualquierpaciente con anemia, su interpretación puede serindirecta.

Clasi cación morfológica delas anemias

Una medida alternativa usada de forma muy ampliapara identicar la anemia consiste en clasicarlacon base en el tamaño de los eritrocitos. Cambios

Cuadro 2-1. Intervalos de referencia paravalores de Hb

Concentración deHb (g/dL)

Sangre medular 13.5 a 20.5

Primer día de vida 15.0 a 23.5

Niños, 6 meses a 6 años 11.0 a 14.5

Niños, 6 a 14 años 12.0 a 15.5

Varones adultos 13.0 a 17.0

Mujeres adultas(no embarazadas)

12.0 a 15.5

Embarazadas 11.0 a 14.0

Cuadro 2-2. Diversos mecanismos queprovocan anemiaPérdida hemática

Disminución del lapso de vida de los eritrocitos (anemiahemolítica)

Defecto congénito (p. ej., drepanocitemia, esferocitosishereditaria)

Defecto adquirido (p. ej., paludismo, algunos fármacos)

Deterioro de la formación de eritrocitos

Eritropoyesis insuciente

Eritropoyesis inecaz

Estancamiento y destrucción de eritrocitos en un bazocrecido

Aumento del volumen plasmático (esplenomegalia,embarazo)




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12 Anemia: principios generales

característicos en el tamaño de estas células y sugrado de hemoglobinización acompañan al desarrollode anemia de diferentes causas y pueden usarse paraclasicar la anemia en tres grandes grupos:

1. Microcítica hipocrómica (bajo volumen celularmedio y baja hemoglobina celular media)2. Macrocítica (alto volumen celular medio)3. Normocítica (volumen celular medio normal)

En consecuencia, la anemia secundaria a decienciade hierro (ferropénica) es casi siempre microcítica ehipocrómica, a causa de la producción insucientede hemoglobina por el eritrocito. Las talasemiastambién son por lo regular anemias microcíticashipocrómicas. En contraste, la anemia por decienciade vitamina 12 o folato, en la cual es deciente lamaduración nuclear, es de manera característicamacrocítica. Las anemias hemolíticas caracterizadaspor reticulocitosis intensa también pueden tenerun volumen celular medio un poco más alto, dadoque los reticulocitos tienden a ser mayores que loseritrocitos maduros. Entre las anemias normocíticasse incluyen las consecutivas a pérdida hemáticaaguda, en las que no hay tiempo suciente paraactivar una respuesta medular signicativa.

La clasicación morfológica de la anemia no esperfecta. Algunos trastornos pueden correspondera dos categorías: un buen ejemplo es la anemiade las enfermedades crónicas, que es normocíticapero puede ser ligeramente microcítica. Demodo similar, la anemia con dos mecanismoscontribuyentes puede producir resultados másdifíciles de interpretar: en la enfermedad celiaca,por ejemplo, es posible observar una decienciacombinada de hierro y ácido fólico, en la cualcada una amortigua el efecto de la otra en elvolumen celular medio para producir una anemianormocítica. No obstante, la clasicación de laanemia con base en el volumen celular medio tiene

el mérito de revelar las causas más frecuentes yfáciles de tratar: deciencia hematínica.En el cuadro 2-3 se resume la clasicación de

la anemia con base en el volumen celular medio

y la hemoglobina celular media, y en el cuadro2-4 se muestran los intervalos normales para estosíndices. En las siguientes secciones se exponen conmás detalle las causas más comunes y la gura

2-1 muestra el aspecto típico de los eritrocitos endistintos casos de anemia.

Anemia microcítica: regulación delhierro y anemia ferropénica

Se piensa que la anemia por deciencia de hierro oferropénica es la forma más común de anemia enel mundo. Para entender el modo en que surge ypuede diagnosticarse y tratarse mejor se requierealguna descripción del metabolismo normal delhierro, que se delinea a continuación. También sedescriben las consecuencias de los trastornos dela absorción de hierro y la sobrecarga de hierro(recuadro 2-1).

Absorción de hierro

El exceso de hierro puede ser tóxico. Por lotanto, dado que el organismo no cuenta con unmecanismo siológico para regular la excreciónde hierro de forma ascendente, existen controles

muy estrechos sobre la absorción intestinal. Estopermite maximizar la absorción de hierro cuandolas reservas son bajas o cuando es necesarioincrementar la eritropoyesis, pero asegura que no

Cuadro 2-4. Intervalos de referencia paraíndices eritrocíticos en adultosÍndice Intervalo normal

Volumen celular medio* (VCM) 82 a 99 fL

Hb celular media (HCM) 27 a 33 pgConcentración celular media dehemoglobina (CCMH)

32 a 36 g/dL

Nota: *El límite inferior puede ser de apenas 70 a 74 fL a la edadde 1 a 8 años en ausencia de de ciencia de hierro.

Cuadro 2-3. Clasi cación morfológica de la anemiaTipo VCM Causas

Microcítica hipocrómica, omicrocítica

Bajo Deciencia de hierro, síndromes talasémicos, algunos casos de anemia deenfermedades crónicas

Normocítica normocrómica Normal Pérdida hemática aguda, algunos casos de anemia de enfermedadescrónicas, insuciencia renal crónica, algunas anemias hemolíticas, anemiasleucoeritroblásticas

Macrocítica Alto Alcoholismo, deciencia de folato, deciencia de vitamina B12Nota: VCM, volumen celular medio.




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se absorba un exceso de hierro cuando las reservasson adecuadas.

La alimentación occidental normal incluye 10 a20 mg de hierro al día y por lo regular se absorbe 5a 10% de esa cantidad. En condiciones normales, elhierro es reducido en el duodeno a su forma ferrosa(Fe2+) por el citocromo b duodenal, antes de unirseal transportador de iones metálicos divalentes DMT1en la membrana apical (luminal) del enterocitoduodenal. El hierro captado por la célula se almacenade manera directa como ferritina (que puede perdersecon la descamación del enterocito desde la luz delintestino) o se oxida hasta la forma férrica por laproteína transmembranal hefaestina y se transporta alplasma por la molécula ferroportina en la membranabasolateral del enterocito. El hierro presente en elplasma se une a la proteína de transporte transferrina,que lo lleva a la médula ósea para la eritropoyesis.Ahí ingresa a las células eritrocíticas por interaccióncon el receptor de transferrina de supercie 1. Loseritrocitos que se encuentran al nal de su lapso devida se sustraen de la circulación por macrófagosreticuloendoteliales, y su parte hem se recicla. Elhierro se separa del anillo hem y se une a la transferrinapara reenviarse a la médula ósea, o se almacena comoferritina. Este proceso se resume en la gura 2-2.

Durante este proceso intervienen varios puntos devericación. La captación de hierro por el enterocitoduodenal puede afectarse por la presión parcialde oxígeno local, a través del efecto del factor de

transcripción llamado factor inducible por hipoxia(HIF) sobre el DMT1. La producción de DMT1también se inuye de modo directo por el hierro: éstealtera la unión de proteínas de respuesta al hierro a laregión no traducida 5’ del mRNA que codica estegen, lo cual determina el ritmo de su traducción.

Una vez que el hierro se encuentra dentro delenterocito, su transferencia a la circulación se hallabajo control de la hormona hepcidina. Esta proteína,producida por el hígado, se une a la ferroportina einduce su internalización. Esto impide la salida dehierro del enterocito, de tal manera que se pierdecuando la célula se descama hacia la luz intestinal.

La expresión de hepcidina se regula a su vezde modo directo por varios mecanismos queintervienen en la determinación de las reservas dehierro. Cuando transporta este ion, la transferrinaparticipa en una vía de señalización que favorecela expresión de hepcidina, con lo cual reducela absorción de hierro desde el intestino. Encontraste, el factor inducible por hipoxia es capazde contribuir a un decremento de la expresión dehepcidina, lo mismo que puede hacer un aumentode la actividad eritropoyética. En estas doscircunstancias, un descenso de la hepcidina tienecomo resultado una mayor absorción de hierro en

situaciones en que es probable que la absorciónadicional de hierro sea benéca.De manera sinóptica, aunque los adultos con

reservas normales de hierro absorben alrededor de

Recuadro 2-1. Sobrecarga de hierroLa absorción de hierro de la alimentación normalaumenta de manera inapropiada en la hemocromatosishereditaria, un grupo de trastornos en los cuales haydefectos en las proteínas clave encargadas de laregulación del hierro. En cada caso, falla la regulacióndescendente de la ferroportina por la hepcidina, loque ocasiona la transición descontrolada del hierrodel enterocito a la circulación. Si la capacidad de latransferrina de jar hierro se satura, en la circulaciónse encuentra hierro no unido a transferrina; estaforma puede ser captada por muchos tipos celulares,incluidos hepatocitos y miocitos cardiacos, en los quetiene un efecto oxidante dañino.La forma más común es la hemocromatosis por HFE,un trastorno autosómico recesivo con incidencia de5 por 1 000 en poblaciones del norte de Europa. Lamayoría de los pacientes tiene una mutación puntualque causa la sustitución de aminoácidos C282Y; otrostienen heterocigocidad para C282Y combinada con

la mutación H63D. Al parecer, el gen para HFE tieneuna función clave en el control de la síntesis hepáticade hepcidina, y los homocigotos presentan síntomasdebidos a daño tisular por sobrecarga grave de hierroentre los 40 y 60 años de edad. El depósito de hierroocurre en diversos órganos, lo que ocasiona disfuncióncardiaca, cirrosis, diabetes mellitus, atroa testicular ypigmentación bronceada de la piel. En las mujeres, elinicio de los síntomas es más tardío, en virtud del efecto

protector de las pérdidas menstruales de hierro. Existenotras formas de hemocromatosis hereditaria, debidasa mutaciones que afectan el gen de ferroportina y elgen para el receptor de transferrina, pero son muchomenos comunes.También se presenta carga de hierro cuandose producen señales opuestas acerca de losrequerimientos de hierro del organismo. Es el caso delos pacientes con talasemia (capítulo 4), en quienes lasreservas de hierro no se reducen, pero en los cualesla eritropoyesis inecaz genera una señal eritrocíticapersistente para incrementar la absorción de hierro.La absorción excesiva de hierro en el tubo digestivo deestos pacientes es complicada por el ingreso de hierroen la forma de transfusiones y puede producir unacarga grave de hierro.Cualquiera que sea la causa, es posible determinar lamagnitud de la carga de hierro a partir de la ferritinasérica, aunque tal vez se requiera biopsia hepática paracuanticar de manera precisa las concentraciones de

hierro y valorar el grado de daño hepático. La RMN T2es un método excelente para valorar la carga de hierrocardiaca.Cuando es posible, el tratamiento consiste envenisección. Sin embargo, ésta es claramenteinapropiada en pacientes que sufren sobrecarga dehierro por eritropoyesis inecaz sometidos a programasde transfusión crónica. En este caso se requiere el usode quelantes de hierro (capítulo 4).




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5 a 10% de su ingestión total (0.5 a 2 mg/día), lacifra real varía en gran medida en respuesta a lademanda siológica. La hepcidina es el reguladormaestro de este proceso. Durante la carga dehierro, la expresión de hepcidina se regula demanera ascendente y la absorción de hierro se

limita; cuando esto es necesario para una mayoractividad eritrocítica, las concentraciones dehepcidina disminuyen y se permite más absorciónde hierro. Es claro que existen situaciones en queestas señales se oponen entre sí, por ejemplo enlas talasemias, cuando coexisten anemia y cargade hierro (recuadro 2-1 y capítulo 4). En este casodeben usarse medios farmacológicos para controlarel hierro.

¿Cómo se origina la de ciencia

de hierro?Se desarrolla deciencia de hierro (ferropenia) entres situaciones:

1. Alimentación que no satisface las necesidadessiológicas de hierro

2. Absorción deciente de hierro en el duodeno3. Aumento de la pérdida de hierro, por ejemplo

en caso de hemorragia

La ferropenia no es rara en lactantes que recibenleche no enriquecida o alimentados sólo al senomaterno por más de seis meses. De modo similar,los mayores requerimientos de hierro de losniños en crecimiento y las mujeres menstruantestambién pueden colocarlos en riesgo de decienciaalimentaria de hierro. Dado que las necesidadessiológicas de hierro se incrementan en gradosustancial durante el embarazo, en éste es común laferropenia, aunque la alimentación sea apropiada. Elhierro se absorbe con mayor facilidad en la formahem, de tal modo que el hierro no hem puede jarse

por acción de tatos y fosfatos también presentes enlos alimentos. Las dietas vegetarianas, que contienenen mayor medida hierro no hem, pueden asimismopredisponer a la ferropenia alimentaria.

DMT1

Hierro alimentario:10 a 20 mg

Absorción de 5 a 10%desde el enterocito duodenal

Fe 2+ luminal

Ferroportina

Hierro unido

Ferritina

Ferritina

Hierro circulanteunido a

transferrina

Ferritina perdidapor descamación

de eritrocitos

Reservas de hierrocomo ferritina (p. ej., en células

de Kupffer hepáticas)

Síntesis de eritrocitos

Hierro recicladodel hem de eritrocitos

senescentes

Figura 2-2. Resumen del manejo del hierro. Nótese que no existe un mecanismo siológico que favorezca la pérdida dehierro después de su absorción desde los enterocitos duodenales. La hepcidina, producida por el hígado cuando reponehierro, inuye en la producción o el funcionamiento de moléculas clave en la absorción de hierro, incluidas ferroportina,DMT1 y transferrina.




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El HCl gástrico es necesario para reducir elhierro férrico a la forma ferrosa para una absorcióneciente. Por consiguiente, la gastrectomía parcialo completa puede causar deciencia de hierroa través de la falta de HCl (aclorhidria). Se hadescrito que determinados compuestos antiácidostienen un efecto similar, aunque al parecer eltratamiento a largo plazo con inhibidores de labomba de protones como omeprazol sólo muyraras veces es factor en la ferropenia. Trastornosduodenales como la enfermedad celiaca tambiénpueden inhibir la absorción de hierro a partir deuna alimentación normal.

Con todo, la pérdida hemática es todavía lacausa más frecuente de deciencia de hierro. Enmujeres en edad reproductiva, debe considerarsemenorragia; en menopáusicas y en varones, elsangrado gastrointestinal es la explicación másprobable y el dato de ferropenia inexplicable debeobligar a realizar una valoración exhaustiva en buscade afección gástrica y colónica, incluido el cáncer.

Estas causas se resumen en el cuadro 2-5.

Manifestaciones de la de cienciade hierro

Aunque todas las células contienen hierro (p. ej.,como parte de cofactores para las enzimas de lacadena respiratoria), la mayoría del hierro, en unindividuo sano, se encuentra en los eritrocitos. Lasmanifestaciones hematológicas guran entre lasprimeras que se observan en caso de ferropenia.

Si la deciencia de hierro es leve, tan sólodisminuyen las reservas de hierro en el sistemareticuloendotelial. Sin embargo, a medida que elsuministro de hierro a los tejidos decrece, los eritrocitospresentan características microcíticas hipocrómicas.Conforme avanza la deciencia, la hemoglobinadisminuye y el resultado es una anemia microcíticahipocrómica. Otros tejidos también se alteran en laferropenia grave: puede haber estomatitis angular,deformación y carácter quebradizo de las uñas(incluido el típico aspecto de cuchara, coiloniquia) ydisfagia, en algunos casos relacionada con estrechezo membrana faríngeas. Algunos pacientes muestranademás apetitos extraños, conocidos como pica.Debido al diagnóstico más temprano, en la actualidadestos signos y síntomas “de libro de texto” son muchomenos frecuentes.

El frotis de sangre revela datos característicos:además de los eritrocitos microcíticos hipocrómicos,puede haber eritrocitos deformes (poiquilocitos),por ejemplo en forma de lápiz o diana. Esto seilustra en la gura 2-3. La incapacidad de la médulaósea de reaccionar de manera adecuada da lugar aun recuento reticulocítico menor del esperado para

el grado de anemia.

Con rmación del diagnósticode ferropenia

Aunque la combinación de anemia microcíticahipocrómica con antecedentes apropiados indicacon solidez ferropenia, se requiere conrmación.Los parámetros de laboratorio clave del estado delhierro son las concentraciones séricas de ferritina,transferrina y hierro. Si bien ninguno de ellos es

un indicador perfecto del estado del hierro, los tres juntos hacen posible una mejor determinación dedicho estado, además de pruebas traumáticas comola biopsia de médula ósea.

Figura 2-3. Frotis de sangre periférica de un paciente conanemia ferropénica no tratada. Se encuentran microcitoshipocrómicos y poiquilocitos alargados (“en lápiz”).

Cuadro 2-5. Causas de de ciencia de hierroBajas reservas de hierro al nacer debido a premadurez

Ingestión inadecuada (lactancia materna o de fórmulaprolongadas sin complementos de hierro, dietasvegetarianas, pobreza)

Mayor requerimiento (embarazo y lactación)Hemorragia crónica

Uterina (metrorragia)

Gastrointestinal (p. ej., úlcera péptica; divertículode Meckel; diverticulosis colónica; colitis ulcerosa;carcinoma de estómago, colon o recto; hemorroides;infestación por anquilostoma*)

Otras (p. ej., autoinigida, hematuria recurrente)

Absorción deciente (enfermedad celiaca, gastrectomíaparcial, gastritis atróca)

Hemólisis intravascular crónica que ocasionahemoglobinuria y hemosideruria (rara)

Nota: *Ésta es una causa muy común de de ciencia de hierro enpaíses tropicales.




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La ferritina es la principal proteína de almacena-miento de hierro y cuando se encuentra enconcentraciones menores de <4 000 µg/L se correla-ciona de manera aproximada con la cantidad dehierro almacenado en los tejidos. Es previsible que lasconcentraciones de ferritina sean bajas en la ferropenia(cuadro 2-6). Pese a ello, no existe un valor especícode concentración de ferritina que separe con claridada los individuos con reservas adecuadas de hierrode aquellos que no las tienen, y hay considerablesuperposición en las concentraciones de ferritinaentre estos dos grupos. En el estudio mostrado en lagura 2-4, todas las mujeres con valores de ferritinamenores de 14 µg/L tenían ferropenia, pero 25% delas ferropénicas registró concentraciones de ferritinamayores de esa cifra. Tal discrepancia se debe a quela ferritina también es un reactivo de fase aguda, elcual aumenta en casos de infección e inamación. Enconsecuencia, es posible observar concentraciones

séricas normales de ferritina en presencia de reservasde hierro reducidas en caso de infecciones agudas ycrónicas y en el cáncer.

Asimismo, el hierro sérico disminuye en laferropenia, pero a menudo ocurren notables cambiosdiurnos y de un día a otro en la concentración séricade hierro. Esto, más reducciones reconocidas en dichaconcentración en caso de infección o inamación, laconvierten en un indicador poco conable del estadodel hierro por sí sola.

Sin embargo, el hierro sérico puede interpretarseen el contexto de la concentración de transferrina,para proporcionar una medida de la saturación deésta (hierro/transferrina × 100). La transferrina,sintetizada en el hígado, se incrementa en estadosde deciencia de hierro; junto con el decrementodel hierro sérico, esto provoca un descenso de lasaturación de transferrina. Cuando esta última es<20%, por lo general representa ferropenia, en

Cuadro 2-6. Mediciones del estado del hierro en personas con reservas normales de hierro,individuos con disminución del hierro sin anemia, y en anemia ferropénica

Reservas de hierro bajas

Reservasde hierro

normales

Sin reducción delsuministro de hierro

a los tejidos

Con reducción delsuministro de hierro a

los tejidos, sin anemia

Anemia ferropénica

Ferritina sérica (μ g/L) 20 a 300 Por lo regular <20 <20 <20

Transferrina (g/L) 1.7 a 3.4 Algunas veces >3.4 >3.4 >3.4

Hierro sérico (μ mol/L) 10 a 30 Normal <10 <10

Saturación detransferrina (%)

>16 >16 <16 <16

Concentración de Hb Normal Normal Dentro del intervalo dereferencia

Abajo del intervalo dereferencia

0

25

20

15

010 300

10

5

100

16 µ g

Mujeres condeficiencia de hierro Mujeres con

reposición de hierro

M u e s t r a e n e

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Ferritina sérica (µg/L)

Figura 2-4. Distribución de la concentraciónsérica de ferritina en 105 mujeres conhierro teñible en la médula ósea ( ● ) y en69 mujeres sin hierro teñible (● ). Fuente :Tomado de Hallberg et al. (1993) Br. J.Haemathol. 85, 787-98.




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tanto que valores >45% sugieren carga de hierro.No obstante, como en el caso de la ferritina, otrosfactores además del estado del hierro pueden incidiren las concentraciones de transferrina. Hepatopatíacrónica y estados inamatorios crónicos reducen losvalores de transferrina, mientras que su producciónaumenta con frecuencia en mujeres que tomananticonceptivos orales.

Una prueba solicitada con menos frecuenciaes la determinación de los valores del receptor detransferrina soluble. La expresión de este receptoren la membrana plasmática de las células se regulapor la disponibilidad de hierro. Tanto la formatransmembranal como una forma soluble escindidase elevan en la ferropenia y en otros trastornos quecausan hiperplasia eritrocítica, pero no se modicanpor la anemia de las enfermedades crónicas.

La prueba de referencia, que se realiza cuando

persiste la incertidumbre a pesar del análisis de las tressustancias anteriores, es la tinción de un aspirado demédula ósea con azul de Prusia de Perls. Esto revelareservas de hierro insoluble que estarían ausentes en laanemia ferropénica (compárense las guras 2-5 y 2-6).

Tratamiento de la de ciencia de hierro

Es importante abordar la causa subyacente de laferropenia. En caso de sangrado gastrointestinal,debe encontrarse y tratarse la fuente: es necesariocontrolar la absorción deciente por enfermedadceliaca o enfermedad de Crohn. En este contextoson ecaces los complementos orales de hierro; unrégimen estándar consiste en 200 mg de sulfatoferroso tres veces al día. Continuarlo por tresmeses después de la normalización de los valoresde hemoglobina hace posible reponer las reservasde hierro. Se espera una reticulocitosis en respuestaal tratamiento, con aumento de la concentración dehemoglogina de 2 g/mL en tres semanas. Puedenadministrarse preparados parenterales de hierro apacientes que no toleran ninguna forma de hierropor vía oral, que aún sufren pérdida hemática

sustancial o que tienen un síndrome de absorcióndeciente grave. Tanto el hierro sacarosa (Venofer®)como el dextrán de hierro de bajo peso molecular(CosmoFer®) se administran por vía intravenosa;este último puede prescribirse como una sola dosisde reposición total en infusión. Entre los efectosadversos del tratamiento con hierro intravenosopueden mencionarse analaxia, ebre y artropatía.

Otras causas de anemia microcíticahipocrómica

Se muestran en el cuadro 2-2. El principaldiagnóstico diferencial de la anemia ferropénica esla talasemia. Se la describe con mayor detalle en elcapítulo 4.

Otras causas de anemia microcítica hipocrómica sonraras, pero entre ellas se incluye la anemia sideroblástica.Los sideroblastos son precursores eritrocíticos conun anillo perinuclear de mitocondrias burdas quecontienen hierro (guras 2-7 y 2-8). Este trastorno

Figura 2-5. Fragmento de médula que contiene cantidadesnormales de hierro almacenado. La hemosiderina se tiñe deazul (tinción de ferrocianuro ácido de Perl).

Figura 2-6. Fragmento de médula ósea de un pacientecon anemia ferropénica que muestra ausencia de hierroalmacenado (tinción de ferrocianuro ácido de Perl).Compárese con la gura 2-5.

Figura 2-7. Frotis de médula ósea de un paciente conanemia sideroblástica adquirida primaria, teñido con elmétodo de ferrocianuro ácido de Perl (reacción de azul dePrusia). Los eritroblastos contienen varios gránulos gruesoscon hierro, que se tiñen de azul-negro y a menudo sedisponen alrededor del núcleo.




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puede observarse ya sea como una forma hereditaria(por lo general ligada al sexo) o una adquirida. Laforma común de anemia sideroblástica ligada alsexo es efecto de mutaciones en el gen que codicala δ -aminolevulinato sintasa especíca para célulaseritrocíticas (ALAS2). La ALAS es la enzima quecataliza el primer paso en la síntesis de hem. Se requierefosfato de piridoxal tanto para la actividad como para laestabilidad de la enzima y algunos pacientes con anemiasideroblástica reaccionan a dosis orales elevadas depiridoxina. El trastorno adquirido se observa en algunoscasos de mielodisplasia (página 97) y puede deberse aalcoholismo, determinados fármacos (p. ej., isoniazida ocloranfenicol) e intoxicación por plomo.

Anemia normocíticaAnemia de las enfermedadescrónicasLa anemia de las enfermedades crónicas (AEC) guraentre las causas más comunes de anemia normocítica.Se relaciona con trastornos inamatorios crónicos (p.ej., artritis reumatoide), infecciones crónicas (p. ej.,tuberculosis) y cánceres, y su patogenia es compleja.La activación de macrófagos en el trastorno crónicosubyacente reduce el lapso de vida de los eritrocitos,y esto se complica por una respuesta insucientede la médula ósea en términos de aumento de laeritropoyesis. La señalización a través del receptorde eritropoyetina se embota si se compara con lo queocurre en la anemia de otros orígenes, y la respuestaa la eritropoyetina exógena también se restringe.Asimismo, los vínculos entre el control del manejodel hierro y los estados inamatorios son evidentescon base en el efecto de citocinas como IL-6 y TNF-α de incrementar la síntesis de hepcidina. Además delimitar la absorción de hierro, los valores elevadosde hepcidina también reducen la cantidad de hierroalmacenado que se libera desde los macrófagos y

queda disponible para la eritropoyesis, dado quela liberación de hierro desde estas células requiereferroportina (el mismo mecanismo necesario para laexportación de hierro desde los enterocitos).

Mientras que en la anemia de las enfermedadescrónicas los eritrocitos son en su mayor partenormocíticos normocrómicos, en 30 a 35% delos pacientes son microcíticos hipocrómicos. Sinembargo, las diferencias en el patrón de manejo delhierro ayudan a diferenciar entre AEC y ferropenia.En ambos trastornos, la concentración sérica dehierro es baja, pero mientras que la ferropenia secaracteriza por valores séricos bajos de ferritinay altos de transferrina, en la AEC tiende a haberferritina normal a alta y transferrina baja. Si aúnes dudoso el diagnóstico tras las pruebas en sangreperiférica, puede determinarse la presencia oausencia de hierro almacenado en la médula ósea.De manera característica, las reservas de hierro sonnormales o aumentadas en la AEC y nulas en laanemia ferropénica.

Otras causas de anemianormocítica

Como se muestra en el cuadro 2-3, entre éstas seincluyen pérdida hemática aguda; inltración medular,por ejemplo por cáncer; y anemia relacionada connefropatía, que se debe a la menor secreción deeritropoyetina como reacción a la hipoxemia.Es importante reconocer que muchos pacientessufren anemia con contribuciones de más de uno deestos mecanismos. Por lo tanto, la identicación delas principales razones de la anemia de un pacientepuede distar mucho de ser directa, y algunas vecesse requieren medidas empíricas para establecer eltratamiento.

Anemia macrocítica

Las anemias macrocíticas pueden dividirse en lasque presentan eritropoyesis megaloblástica y lascaracterizadas por eritropoyesis normoblástica. Eltérmino eritropoyesis megaloblástica describe eldesarrollo anómalo de los eritrocitos caracterizadopor ausencia de sincronía entre la maduración delnúcleo y el citoplasma. Ocurre como consecuenciade la síntesis desordenada de DNA y causa anemiamacrocítica, a menudo con producción adicionaldesordenada de granulocitos y plaquetas. Eltérmino eritropoyesis normoblástica describe el

aspecto normal de la maduración de los eritrocitos,pero aun así puede relacionarse con macrocitosisen la sangre periférica. A continuación se analizanlas principales causas en ambas categorías.

Figura 2-8. Micrografía electrónica de parte de unsideroblasto anular. Se observa material muy electrodensoentre las crestas de las mitocondrias crecidas.




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Causas de anemia megaloblástica:de ciencia de vitamina B12 y folato

El ácido fólico es necesario para varias reaccionesenzimáticas del organismo; entre las más

importantes de éstas debe mencionarse la conversiónde desoxiuridilato (dUMP) en desoxitimidilato(dTTP). Esto es esencial para la síntesis de timidina,una de las bases pirimidínicas del DNA. Sin ácidofólico, la síntesis de DNA se ve afectada (gura 2-9).

La vitamina B12 (cobalamina) sólo es necesariapara dos reacciones enzimáticas del organismo.

En la primera, la cobalamina es un cofactor parala conversión de metilmalonil-CoA en succinil-CoA, de tal forma que es posible la degradaciónde productos de determinados aminoácidospara ingresar en el ciclo de Krebs. La segunda esuna reacción de metiltransferasa, que conviertehomocisteína en metionina (por adición deun grupo metilo) y 5-metiltetrahidrofolato entetrahidrofolato (por eliminación de un grupometilo). Una vez más, la cobalamina es un cofactor.Una de las consecuencias de la deciencia devitamina B12 es la incapacidad de regenerartetrahidrofolato y es ésta la forma de folato que es

dATP

2

31

dGTP dUTPdCTP dTTP

dTDP

dTMP

dUMP

5,10-Metilen-THF-poliglutamato

THF-Poliglutamato

Metilcobalamina

DHF-

Poliglutamato

Formil-THF-poliglutamato

Formiatoactivo

S-Adenosilmetionina

Metionina

Homocisteína

dUDP

DNA

THF

Metil-THF

Figura 2-9. Vías bioquímicas afectadas en la de ciencia de vitamina B12 y folato. dTMP, monofosfato de desoxitimidina; dTTP,trifosfato de desoxitimidina; dUMP, monofosfato de desoxiuridina; dUTP, trifosfato de desoxiuridina; THF, tetrahidrofolato.Enzimas: 1, timidilato sintasa; 2, homocisteína metiltransferasa (metionina sintasa); 3, dihidrofolato reductasa.




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vital para el paso de síntesis de pirimidina, descritocon anterioridad.

Por consiguiente, puede observarse que lasconsecuencias de la deciencia de vitamina B12y folato se superponen. Ambas tienen un efectoperjudicial en la síntesis de DNA y se observanmanifestaciones de deciencia en la sangre ensituaciones en que es esencial la produccióncontinua de eritrocitos.

¿Cómo se produce la de cienciade vitamina B12 y folato?

El folato proviene de muchas fuentes alimentarias,tanto animales como vegetales; las hortalizas de hojaverde guran entre las fuentes más ricas (cuadro2-7). La alimentación occidental contiene cantidadesadecuadas de folato, aunque es posible la decienciapor captación insuciente, en especial en ancianosfrágiles y alcohólicos. En algunas circunstanciassiológicas, como embarazo y lactación, las necesi-dades aumentan en grado notable y puede incurrirseen deciencia; de modo similar, algunos estadospatológicos pueden tener un efecto similar (p. ej., através del incremento de la producción de eritrocitosen estados hemolíticos crónicos o la descamación enla soriasis). La absorción ocurre en mayor medidaen duodeno y yeyuno; por lo tanto, la enfermedadceliaca puede afectar en grado signicativo laabsorción. Sin embargo, a menudo hay sucientesreservas hepáticas de folato para cinco o seis mesessi su captación cesa (cuadro 2-8).

La vitamina B12 sólo se encuentra en alimentosde origen animal (cuadro 2-7). Al llegar alestómago se separa de las proteínas del alimentopor el HCl y luego se une a proteínas similares a las

encargadas de la jación en el plasma, conocidascomo haptocorrinas (antes llamadas “jadorasR”). La vitamina B12 unida pasa al duodeno,donde se escinde de la haptocorrina y se une a laglucoproteína denominada factor intrínseco (IF).El IF es esencial para la absorción de la vitaminaB12. Es muy resistente a la digestión enzimáticay es capaz de transportar dicha vitamina al íleon,donde el complejo vitamina B12-IF se une a sureceptor, la cubilina, y sufre endocitosis. Una vezque pasa a la circulación, la vitamina se une a laproteína de transporte transcobalamina.

A partir del esbozo anterior resulta evidenteque la deciencia de vitamina B12 puede debersea varios mecanismos. Primero, es probable que lasdietas vegetarianas sean decientes en esa vitamina.Cualquier trastorno que cause aclorhidria (p. ej.,gastrectomía parcial) limita su escisión de los

Cuadro 2-7. Características clave de la nutrición y absorción de vitamina B12 y folatoVitamina B12 Folato

Fuentes alimentarias Sólo alimentos de origen animal,en particular hígado

Mayoría de los alimentos, en particularhígado, hortalizas verdes y levadura; lacocción lo destruye

Ingestión diaria promedioa 5 μ g 400 μ gRequerimiento diario mínimoa 1 a 3 μ g 100 a 200 μ gb

Reservas corporales a 3 a 5 mg, sobre todo en el hígado 8 a 20 mg, sobre todo en el hígado

Tiempo para que ocurradeciencia en ausencia deingestión u absorcióna

Anemia en 2 a 10 años Macrocitosis en cinco meses

Requerimientos para laabsorción

Factor intrínseco secretado por lascélulas parietales gástricas

Conversión de poliglutamatos a monogluta-matos por la folato conjugasa intestinal

Sitio de absorción Íleo terminal Duodeno y yeyunoNota: aEn adultos. bMayor durante embarazo y lactación.

Cuadro 2-8. Causas de la de ciencia de folato

Ingestión alimentaria inadecuada

Absorción de ciente

Enfermedad celiaca, resección yeyunal, esprue tropical

Aumento del requerimiento

Embarazo, premadurez, anemias hemolíticas crónicas,mielobrosis, diversas enfermedades malignas

Mayor pérdida

Diálisis a largo plazo, insuciencia cardiaca congestiva,hepatopatía aguda

Mecanismo complejo

Tratamiento anticonvulsivo,* abuso de etanol*

Nota: *Sólo algunos casos de macrocitosis son de cientes enfolato.




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péptidos alimentarios y también su disponibilidadpara la absorción. La enfermedad del íleonterminal puede anular la capacidad del complejovitamina B12-IF de ser captado por los enterocitos,mientras que la proliferación excesiva de bacteriasintestinales (o la presencia de la tenia de los peces,Diphyllobothrium latum ) puede “competir” por lavitamina B12 en el intestino y reducir al mínimo sudisponibilidad para la absorción.

No obstante, quizá el mejor conocido de lostrastornos que provocan incapacidad de absorción devitamina B12 es la anemia perniciosa. Ésta aparececuando autoanticuerpos intereren en la producción ola actividad del factor intrínseco; los anticuerpos contracélulas parietales se relacionan con atroa gástrica eincapacidad para la secreción de IF, y los anticuerposantifactor intrínseco impiden la formación del complejo

vitamina B12-IF o intereren en su capacidad de unirsea cubilina. Las causas de la deciencia de vitamina B12se resumen en el cuadro 2-9.

Manifestaciones clínicas dela de ciencia de vitamina B12y folato

Además de los efectos clínicos de una anemiamacrocítica, con posibles neutropenia y trombocito-penia si es grave, las deciencias de vitamina B12

y folato producen en ocasiones una ictericia levecuando la destrucción de precursores eritrocíticosinmaduros libera el producto de degradación del hemllamado bilirrubina (véase también el capítulo 3).

Asimismo, la deciencia de vitamina B12 produce

una gama de signos y síntomas neurológicos, conneuropatía periférica (que afecta en particular lossentidos de propriocepción y vibración) seguida pordesmielinización de las columnas dorsal y lateral dela médula espinal. Esto causa un cuadro piramidalcon aumento del tono y los reejos extensoresplantares y ataxia sensitiva. Este cuadro se conocecomo degeneración combinada subaguda de lamédula espinal y sus efectos pueden ser irreversibles.Aún no se establece la siopatología precisa, pero lametionina participa al parecer en la producción y elmantenimiento de la mielina.

Otros tejidos que pueden afectarse son el tubodigestivo (desde la boca hasta el colon; gura 2-10)y la piel.

Con rmación del diagnósticode de ciencia de vitamina B12 ofolato

Tanto la deciencia de vitamina B12 como la de folatodan origen a una anemia macrocítica con eritropoyesis

Cuadro 2-9. Mecanismos y causas dede ciencia de vitamina B12Ingestión inadecuada

Vegetarianismo

Secreción inadecuada de factor intrínseco

Anemia perniciosa

Gastrectomía total o parcial

Deciencia congénita de factor intrínseco (rara)

Liberación inadecuada de vitamina B12 del alimento

Gastrectomía parcial, vagotomía, gastritis, fármacossupresores de ácido, abuso de alcohol

Desviación de vitamina B12 del alimento

Flora bacteriana intestinal anormal, múltiplesdivertículos yeyunales, pequeñas estenosis intestinales,asas intestinales con estancamiento

Diphyllobothrium latum

Absorción de ciente

Enfermedad de Crohn, resección ileal, esprue tropicalcrónico

Figura 2-10. Glositis en una mujer con anemia perniciosagrave.

Figura 2-11. Frotis de sangre de un paciente con anemiaperniciosa; se reconocen macrocitos ovalados, otrospoiquilocitos y un neutrólo hipersegmentado.




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megaloblástica. El frotis de sangre revela macrocitosovalados y neutrólos hipersegmentados (una vezmás como consecuencia de retraso de la maduraciónnuclear; gura 2-11). Es probable que el recuentode reticulocitos sea bajo para el grado de anemia.La aspiración de médula ósea, si se realiza, revelasincronía citoplásmica nuclear y metamielocitosgigantes (guras 2-12 a 2-14). La destrucción decélulas eritrocíticas gigantes en la médula tiene comoresultado un ligero incremento de las concentracionesde bilirrubina y LDH (capítulo 3).

Pueden investigarse las concentraciones deácido fólico en el suero y los eritrocitos mismos.El folato sérico tiende a uctuar bastante más enrespuesta al ingreso de folato, de tal modo que lasconcentraciones de éste en los eritrocitos en generalse consideran una mejor guía del estado del folatofuncional. Sin embargo, la participación crítica de lavitamina B12 en la regeneración del tetrahidrofolatofuncional signica que también es posible observarconcentraciones de ácido fólico en los eritrocitoscomo un efecto secundario de la deciencia

de vitamina B12. Además, aunque tratar concomplementos de folato cuando el defecto primarioes en realidad de vitamina B12 puede aminorar demodo temporal los signos y síntomas hematológicos,

es posible el empeoramiento de cualquier anomalíarelacionada con vitamina B12. En consecuencia,las concentraciones de ésta deben determinarse demanera sistemática junto con las de ácido fólico.

Corroborar la deciencia de vitamina B12 no estan directo como un simple análisis de vitaminaB12 en suero. La mayor parte de la vitamina B12determinada en el suero está unida a proteína comoparte de la “haptocorrina”, una forma que carecede actividad funcional; sólo la vitamina B12 unidaa la proteína transcobalamina tiene disponibilidadsiológica. Por lo tanto, cualquier trastorno queafecte la distribución de proteínas de unión avitamina B12 en el suero puede afectar el resultadode los análisis de dicha vitamina. Por ejemplo,embarazo y anticonceptivos orales pueden arrojarresultados falsamente bajos de vitamina B12, entanto que algunos trastornos mieloproliferativos

(a)

(b)

Figura 2-12. (a) Normoblasto policromático tempranode la médula ósea de un sujeto sano. (b) Megaloblastopolicromático temprano de un paciente con anemiaperniciosa grave. Estas células son más grandes y tienen unnúcleo más delicado de aspecto cribado con partículas máspequeñas de cromatina condensada que el normoblastopolicromático temprano.

Figura 2-13. Dos metamielocitos gigantes cerca de unmetamielocito de tamaño normal en un frotis de médulaósea de un paciente con anemia perniciosa no tratada.

También se observa un megaloblasto que contiene cuerposde Howell-Jolly (es decir, micronúcleos).

Figura 2-14. Micrografía electrónica de un macrófago de lamédula ósea de un paciente con anemia perniciosa grave.El citoplasma del macrófago contiene dos megaloblastosingeridos (echas) en distintas etapas de degradación.




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(que incrementan la producción de haptocorrina)ofrecen registros falsamente elevadas. En caso deduda, pueden analizarse los sustratos de las enzimasque requieren cobalamina: las concentraciones tantode homocisteína como de ácido metilmalónico sonelevadas en la deciencia verdadera de vitamina B12.

También es importante determinar la causa dela deciencia. Deben considerarse antecedentesalimentarios detallados, realización de pruebas deabsorción deciente, anticuerpos antiendomisio(si se sospecha enfermedad celiaca) y anticuerposantifactor intrínseco/células parietales (en buscade anemia perniciosa como causa de deciencia devitamina B12).

Tratamiento

En todos los casos en que sea posible debe tratarsela causa subyacente. Por lo regular bastan loscomplementos orales de ácido fólico para tratarla deciencia de éste, aunque es preciso tenercuidado de no pasar por alto una decienciacoincidente de vitamina B12. Los complementosorales de vitamina B12 pueden ser útiles en casode deciencia alimentaria simple de vitaminaB12, pero es claro que en la anemia perniciosa serequiere la administración parenteral de vitaminaB12 por inyección intramuscular.

Otras causas de magaloblastosisOtros trastornos además de la deciencia devitamina B12 y folato pueden causar eritropoyesismegaloblástica. Con frecuencia, aberraciones enel metabolismo de la vitamina B12 y folato son labase de la megaloblastosis (p. ej., los efectos delmetotrexato, que inhibe a una enzima esencial parala producción de tetrahidrofolato; o la exposición al

óxido nitroso, que puede combinarse con cobalto ocobalamina para inhibir su capacidad de funcionarcomo un cofactor enzimático); empero, cualquierotro fármaco o trastorno clínico que inhiba lasíntesis de DNA ejerce un efecto similar, como seresume en el cuadro 2-10.

Macrocitosis normoblástica

No todos los casos de anemia macrocítica se deben acambios megaloblásticos en la médula ósea. Algunostrastornos en los que se observa macrocitosisen el contexto de eritropoyesis normoblásticason alcoholismo (quizá la causa más común demacrocitosis en el Reino Unido), disfunción hepáticae hipotiroidismo. No siempre están denidospor completo los mecanismos que subyacen a la

macrocitosis en estos casos. También es posible queuna expansión notable de la producción eritrocíticacause macrocitosis leve, dado que los reticulocitosson un poco mayores que los eritrocitos másmaduros. En el cuadro 2-11 se presenta un resumende las causas de macrocitosis normoblástica.

En la hiperglucemia pueden verse elevacionesespurias en el volumen celular medio, lo cual sedebe en apariencia al desequilibrio osmótico entrelos eritrocitos y el diluyente usado en la preparaciónde las células para el análisis.

Policitemia (eritrocitosis)

Del mismo modo en que la perturbación de losmecanismos que controlan la producción normal deeritrocitos puede provocar anemia, la desregulaciónde estos mecanismos también puede ocasionar

Cuadro 2-10. Causas de macrocitosis conhematopoyesis megaloblástica independientesde vitamina B12 y folato Anomalías de la síntesis de ácidos nucleicos

Farmacoterapia

Antipurinas (mercaptopurina, azatioprina)

Antipirimidinas (uorouracilo, zidovudina [AZT])

Otras (hidroxicarbamida)

Aciduria orótica

Causa incierta

Síndromes mielodisplásicos,* eritroleucemia Algunas anemias diseritropoyéticas congénitas

Nota: *Algunos pacientes presentan eritropoyesis normoblástica.

Cuadro 2-11. Causas de macrocitosis coneritropoyesis normoblástica independientesde vitamina B12 y folatoNeonatos normales ( siológicos)

Alcoholismo crónico*

Síndromes mielodisplásicos*

Hepatopatía crónica*

Hipotiroidismo

Embarazo normal

Fármacos anticonvulsivos*

Anemia hemolítica

Anemia hipoplásica y aplásica

Mieloma

Nota: *Algunos pacientes presentan eritropoyesis megaloblásticaindependiente de vitamina B12 y folato.




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una producción excesiva de eritrocitos. El término“policitemia” se reere a un exceso de eritrocitos, de talmodo que el hematócrito de la sangre está elevado demanera consistente (>0.52 en varones adultos y >0.48en mujeres adultas). La policitemia puede deberse aun aumento del volumen total de eritrocitos en lacirculación (policitemia verdadera) o un decrementodel volumen plasmático total (policitemia aparenteo relativa). Esto se considera con mayor detalle enel capítulo 11, pero a continuación se presenta unasinopsis de la policitemia verdadera.

Policitemia verdadera

Un incremento absoluto de los eritrocitospuede deberse a desregulación de cualquierade los mecanismos que controlan la producción

normal de dichas células. En consecuencia, lahipoxia secundaria a neumopatía crónica ocardiopatía cianótica incrementa la producciónde eritropoyetina, con estimulación resultantedel impulso eritrocítico en la médula ósea. Lashemoglobinas de alta anidad, que no suministranoxígeno de modo apropiado a los tejidosperiféricos, también pueden ser la causa de una

mayor señal hipóxica y por tanto de un incrementode la eritropoyesis. En condiciones normoxémicas,la liberación inapropiada de eritropoyetina puedeocurrir en el contexto de tumores renales onefropatía poliquística. Cada uno de estos casosprovoca policitemia verdadera, pero la causa últimaen cada caso es extrínseca a la médula ósea; por lotanto, se las denomina “policitemias secundarias”.

La policitemia primaria, también conocida comopolicitemia verdadera, se debe a un defecto en elpropio sistema hematopoyético. Se caracteriza porla proliferación independiente de eritropoyetinaautónoma de precursores eritrocíticos en la médulaósea. En la abrumadora mayoría de los casos, estose debe a la adquisición de una mutación en el genque codica a JAK2, una proteína tirosina cinasaesencial para la señalización descendente a través

del receptor de epo. Más de 95% de los pacientescon policitemia verdadera tiene la mutación JAK2V617F, que tiene como resultado la proliferacióneritrocítica independiente de eritropoyetina. Se hadescrito una mutación más en el exón 12 del genpara JAK2, que tiene efectos similares.

El diagnóstico diferencial de policitemia y unmétodo para su manejo se describen en el capítulo 11.




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3 Anemias hemolíticasObjetivos de aprendizaje

Denir hemólisis y anemia hemolítica Conocer las pruebas para reconocer:

destrucción excesiva de eritrocitos producción de células en la médula ósea a un ritmo mayor del normal

Clasicar las anemias hemolíticas en los tipos congénito y adquirido, y conocer losfactores etiológicos en cada división

Diferenciar entre hemólisis intravascular y extravascular, y reconocer lascaracterísticas de laboratorio de cada una

Comprender el modo de herencia, la base bioquímica y las características clínicasy de laboratorio de la esferocitosis hereditaria (EsH)

Entender el funcionamiento normal de la glucosa 6 fosfato deshidrogenasa (G6PD) yla patogenia y las características clínicas de los síndromes hemolíticos relacionadoscon su deciencia

Apreciar que los trastornos del funcionamiento de la globina, como ladrepanocitemia, son subtipos de anemia hemolítica

Explicar la participación de los autoanticuerpos en la producción de anemiashemolíticas y conocer los tipos de enfermedad con que se relacionan

Familiarizarse con algunas causas de anemias hemolíticas adquiridas no inmunitarias

El término hemólisis describe el acortamientodel lapso de vida de un eritrocito maduro.Las reducciones pequeñas o moderadas en lasupervivencia de los eritrocitos no necesariamenteproducen un efecto clínico obvio: la mayorproducción de eritrocitos por la médula ósea,estimulada por la eritropoyetina, será sucientepara compensar el aumento en la destrucciónde glóbulos rojos. Sin embargo, reducciones másnotables en el lapso de vida de los eritrocitos –p.ej., de cinco a 10 días respecto al lapso habitualde 120 días– abrumará la capacidad de la médulaósea de ampliar la producción eritrocítica y darápor resultado anemia hemolítica.

Este incremento compensatorio en laproducción eritrocítica requiere el funcionamientoadecuado de la médula ósea y una eritropoyesisecaz. Empero, se observa una respuesta medularsubóptima cuando hay factores hematínicosinsucientes, cuando los precursores eritrocíticosestán dañados, cuando la médula es inltrada por

células cancerosas y cuando la eritropoyesis esinecaz, como en la talasemia. En cada una deestas circunstancias, la hemólisis dará por resultadoanemia con mayor facilidad.

En la mayoría de las anemias hemolíticas, losmacrófagos de bazo, hígado y médula ósea eliminaneritrocitos de la circulación por fagocitosis. Esto sedenomina hemólisis extravascular. En contraste, enla hemólisis intravascular los eritrocitos se rompeny liberan su hemoglobina (Hb) directamente enla circulación. El sitio intravascular/extravascularde la destrucción de eritrocitos puede dar indiciossobre la etiología subyacente de la hemólisis.

Datos de laboratorio de hemólisis

Tanto las investigaciones de laboratorio bioquímicascomo las hematológicas pueden dar indiciossobre la hemólisis. Cuando los eritrocitos sondestruidos, ya sea en la circulación o por el sistemareticuloendotelial, su grupo hemo es convertidoprimero en biliverdina y luego en bilirrubina. Labilirrubina no conjugada es insoluble y se transportaal hígado unida a albúmina; aquí experimenta

glucuronidación para facilitar su excreción. Sinembargo, si la destrucción eritrocítica aumenta laglucuronidación puede saturarse, de modo que labilirrubina no conjugada se acumula. Es así como




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Anemias hemolíticas 27

la hemólisis, sea intravascular o extravascular, darápor resultado un aumento en la concentraciónplasmática de bilirrubina no conjugada.

La deshidrogenasa láctica (LDH), una enzimapresente en los eritrocitos, también se liberade éstos cuando sufren lisis. La degradacióneritrocítica intravascular puede ocasionar unaumento muy notable de la LDH sérica, mientrasque las soluciones de continuidad en la membranaeritrocítica causadas por fagocitosis parcial encaso de hemólisis extravascular también puedenprovocar aumento de la LDH sérica.

Entre los marcadores bioquímicos especícosde hemólisis intravascular está el decrementode la haptoglobina sérica. Cuando los eritrocitosexperimentan lisis intravascular, dejan escaparhemoglobina libre; la haptoglobina se une a estahemoglobina libre, con lo que limita sus efectosoxidantes potencialmente dañinos. El complejohemoglobina-haptoglobina es fagocitado pormacrófagos de hígado y bazo, de lo que resultauna concentración plasmática baja o inclusonula de haptoglobina. Cuando ésta se satura,el grupo hemo libre puede unirse a albúminapara formar metahemalbúmina, la cual tambiénpuede detectarse por medios bioquímicos. Lahemoglobina libre puede detectarse en el plasmay pasar a través de los glomérulos renales, demodo que se detecta asimismo en la orina, lo queconstituye la hemoglobinuria (nótese la diferencia

respecto de la hematuria, que es la presencia deeritrocitos intactos en la orina). La hemoglobinatambién puede ser captada por las células delos túbulos renales y convertida en el complejode almacenamiento hemosiderina. Ésta puededetectarse mediante tinción de Perls de depósitoscentrifugados de orina, tanto en células tubularesdescamadas como extracelularmente.

Desde el punto de vista hematológico, lahemólisis se caracteriza por indicios de mayorimpulso eritrocítico, que se maniesta como unmayor recuento de reticulocitos. El número de

éstos en la sangre se expresa como un porcentajedel número total de eritrocitos o como un númeroabsoluto por litro de sangre; en adultos normales,el porcentaje está en el intervalo de 0.5 a 3.0% yel recuento absoluto es de 20 a 100 × 109 /L. Unaumento en el recuento absoluto de reticulocitoses una indicación de mayor actividad eritropoyéticay, en general, a mayor recuento, mayor el ritmo desuministro de eritrocitos viables a la circulación. Elporcentaje de reticulocitos puede aumentar hastaa 50% o más cuando la actividad eritropoyética esintensa, como en la hemólisis muy activa, aunque

debe hacerse notar que la reticulocitosis no es unacaracterísticaespecíca de la hemólisis; se observarásiempre que haya un mayor impulso eritrocítico, porejemplo durante la respuesta a la pérdida hemática

aguda, o después de la reposición de vitamina B12,ácido fólico o hierro en una situación de anemiasecundaria a deciencia de dichos elementos.

El tamaño ligeramente mayor de los reticulocitosrespecto a los eritrocitos maduros ocasionará unligero aumento del volumen celular medio. Dadoque la hemólisis también incrementará la demandade ácido fólico por la médula ósea, también puededesarrollarse macrocitosis secundaria a decienciade folato si esta mayor demanda no es satisfecha poruna ingesta adecuada (véase también capítulo 2).

Además de presentar policromasia por lareticulocitosis, el frotis de sangre periférica en casode hemólisis variará según la causa subyacente:las características morfológicas especícas dediferentes anemias hemolíticas se describencon más detalle en las siguientes secciones. Sinembargo, por lo general la hemólisis extravascularse relaciona con esferocitosis en el frotis de sangreperiférica, debido a la fagocitosis parcial deeritrocitos por el bazo, mientras que la hemólisisintravascular se caracteriza por fragmentación deeritrocitos (esquistocitos).

En casos en que se emprende el examen de lamédula ósea, habrá indicios de mayor eritropoyesis.Es posible una valoración semicuantitativa delgrado de hiperplasia eritrocítica si se determinael cociente mielocítico/eritrocítico (M/E) en lamédula ósea. Éste se dene como el cocientedel número de células de la serie neutrofílica(incluidos granulocitos maduros) sobre el númerode eritroblastos en la médula ósea; un valornormal es de alrededor de 3:1. La médula ósea conhiperplasia eritrocítica es también hipercelular,debido al remplazo de células adiposas poreritroblastos (gura 3-1). En la hemólisis crónica,el tejido hematopoyético puede extendersedentro de las cavidades medulares pero por locomún sólo contiene grasa, y puede desarrollarsehematopoyesis extramedular en hígado y bazo.

Una vez más, estas características hematológicasno son especícas de la hemólisis. La hiperplasiaeritrocítica también puede verse después dehemorragia, en anemias megaloblásticas ysideroblásticas (en las cuales la eritropoyesis esnotablemente inecaz, página 11), y en trastornosneoplásicos como policitemia y eritroleucemia.

Las características de laboratorio de la hemólisisse resumen en el cuadro 3-1.

Características clínicas dela hemólisis

Las anemias hemolíticas varían mucho en suspresentaciones clínicas. Algunas producen uncuadro hemolítico leve, crónico, bien compensado,




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28 Anemias hemolíticas

mientras que otras se maniestan de manera agudacon hemólisis repentina y un descenso rápido de lahemoglobina. Las diferentes presentaciones clínicasque se observan con diferentes causas de hemólisis seanalizan con más detalle en las siguientes secciones,pero entre las características comunes se incluyenpalidez e ictericia secundaria a los valores elevados debilirrubina. Puede observarse esplenomegalia: en lahemólisis crónica es posible que reeje la participacióndel bazo en la eritropoyesis extramedular cuandose excede la capacidad de las cavidades medularesnormales de apoyar la producción de eritrocitos,mientras que en las anemias hemolíticas agudas

oridas puede reejar el volumen de eritrocitos quese fagocitan en el bazo. Entre las complicaciones alargo plazo de la hemólisis crónica podrían incluirseexpansión de la eritropoyesis en las cavidadesmedulares, adelgazamiento del hueso cortical,deformidades óseas (p. ej., abombamiento frontaly parietal) y, muy rara vez, fracturas patológicas. Escomún ver cálculos biliares pigmentados.

Los pacientes con trastornos hemolíticostambién están en riesgo de episodios de aplasiaeritrocítica pura. En esta enfermedad, que sueleresultar de infección por el parvovirus B19, hay

ausencia completa o casi completa de maduracióneritrocítica. El parvovirus se une al antígenocarbohidrato P en las supercies de las célulasprogenitoras eritrocíticas y ejerce un efectocitotóxico directo. En pacientes con lapso de vidanormal de los eritrocitos, el cese temporal de lamaduración eritrocítica que esto causa puedereducir la concentración de hemoglobina, pero porlo común carece de importancia clínica desde unaperspectiva hematológica. Sin embargo, en estadoshemolíticos, la combinación de reticulocitopeniay acortamiento preexistente del lapso de vidaeritrocítico puede tener un efecto catastróco en

la concentración de Hb. Los pacientes afectadospueden requerir transfusión urgente de eritrocitos.

Clasi cación de las anemiashemolíticas y formulación de undiagnóstico

Las características de laboratorio y clínicasanteriores describen aspectos generales de losestados hemolíticos, pero no denen la causa

Cuadro 3-1. Datos de laboratorio indicativos de hemólisis

Hemólisis extravascular Hemólisis intravascular

Hiperbilirrubinemia (no conjugada) Hiperbilirrubinemia (no conjugada)

Haptoglobina sérica reducida o ausente

Hemoglobinemia, hemoglobinuria, hemosideruria

Metahemalbuminemia*

Aumento de la deshidrogenasa láctica(LDH) sérica

Aumento considerable en la LDH sérica

Reticulocitosis Reticulocitosis

Esferocitos Fragmentos eritrocíticos (esquistocitos)

Nota: *En la actualidad se usa rara vez en la investigación de pacientes.

(a) (b)

Figura 3-1. (a) Fragmento de médula ósea normocelular: alrededor de la mitad del volumen consiste en célulashematopoyéticas (que se tiñen de azul), y el resto son células adiposas redondeadas sin tinción. (b) Fragmento de médulaósea notablemente hipercelular, como podría verse en la respuesta a la hemólisis: virtualmente todas las células adiposasson sustituidas por células hematopoyéticas.




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subyacente de la hemólisis. Muchos trastornos serelacionan con decremento de la supervivencia delos eritrocitos, pero pueden clasicarse simplementecomo congénitos o adquiridos. En el caso de lascausas congénitas, el defecto subyacente suele serintrínseco al eritrocito en si, y afecta la membranadel eritrocito, sus enzimas o su hemoglobina. Encontraste, las causas adquiridas por lo común (perono de manera exclusiva) se deben a defectos fueradel eritrocito, y pueden dividirse en las que tienenuna base inmunitaria y las que carecen de ella. Estepanorama general se resume en la gura 3-2, y lostrastornos individuales se delinean enseguida.

Anemias hemolíticas congénitas

Hemólisis por defectos de lamembrana eritrocítica

Dado que el diámetro de un glóbulo rojo normal essimilar al de la luz capilar más pequeña, es esencialque el eritrocito sea capaz de sufrir deformacionessignicativas al circular, y al mismo tiempo mantengasu integridad estructural y no sea fragmentado. Estasnecesidades contrastantes son satisfechas por uncitoesqueleto eritrocítico exible, que interactúacon la membrana fosfolipídica de la célula. Entrelos componentes clave del citoesqueleto estánα-espectrina y β-espectrina, actina y proteína4.1, mientras que entre las conexiones entre elcitoesqueleto y la bicapa lipídica suprayacente deleritrocito se encuentran banda 3, glucoproteínarelacionada con Rh y glucoforina C (véase gura

3-3). Los defectos en cualquiera de estas proteínasponen en peligro la integridad del eritrocito yacortan su lapso de vida.

Esferocitosis hereditaria (EsH)

La anemia hemolítica más común debida a undefecto de la membrana es la esferocitosis hereditaria(EsH), que afecta a una de cada 3 000 personas deorigen europeo del norte. Alrededor de 60% de lospacientes tienen mutaciones que afectan el gende anquirina, un conector crítico entre la bicapafosfolipídica y los heterodímeros lamentososde espectrina del citoesqueleto eritrocítico. Lapérdida de anquirina provoca entonces reduccionessecundarias en espectrina y proteína 4.1. Sinembargo, los defectos en otras proteínas relacionadascon la membrana pueden tener efectos similares, y lanaturaleza molecular de la EsH es en consecuenciamuy heterogénea. También se han descrito defectosen espectrina misma, banda 3, proteína 4.2 ycomplejo Rh, y se han denido una variedad demutaciones distintas. En una minoría de los casos nopuede identicarse una causa molecular. Aunque elgrueso de las familias afectadas muestran herenciaautosómica dominante, en otras se han identicadopatrones autosómicos recesivos.

La consecuencia del desacoplamiento de lasconexiones entre la membrana y su citoesqueletoes una tendencia a liberar lípidos de la bicapa en laforma de vesículas sin citoesqueleto. Esto ocasionala pérdida de área supercial de la membrana, porlo cual las células adoptan una forma esferoideen vez de bicóncava. El paso repetido por el

Defectos dela membrana

Por ejemplo,esferocitosishereditaria

Defectosenzimáticos

Por ejemplo,deficienciade G6PD

Defectos dela globina

Por ejemplo,anemia

drepanocítica Autoinmunitaria Aloinmunitaria

No inmunitariaPor ejemplo,mecánica,MAHA,infección

Inmunitaria

Congénita Adquirida

Clasificación etiológica de la hemólisis

Figura 3-2. Una clasi cación de la anemia hemolítica por etiología. Abreviaturas: G6PD, glucosa 6 fosfato deshidrogenasa;MAHA, anemia hemolítica microangiopática.




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bazo agrava el cambio esferocítico. Al ser menosdeformables que los eritrocitos normales, el pasode los esferocitos por los cordones esplénicos se veobstaculizado: las células atrapadas son engullidasy destruidas por los macrófagos esplénicos, locual reduce la supervivencia eritrocítica y causahemólisis extravascular.

Como podría esperarse de un trastorno tanheterogéneo al nivel molecular, la EsH es muyvariable en su presentación clínica. Alrededorde 20% de todos los pacientes con EsH tienenenfermedad leve con hemólisis bien compensada.Estos pacientes tendrán hemoglobina casi normalmantenida por un recuento reticulocítico mayordel normal, y presentarán sólo esferocitosis yesplenomegalia leves. De hecho, tales sujetos nisiquiera suelen acudir al médico sino hasta quepresentan complicaciones de hemólisis crónica enla edad adulta (p. ej., cálculos biliares). La mayoríade los pacientes tienen enfermedad moderadaque se caracteriza por una concentración de Hd(Hb) de 8 a 11 g/dL, mientras que un pequeñoporcentaje tienen enfermedad grave que requieretransfusiones intermitentes o incluso regulares.

Entre las complicaciones de la hemólisis crónicaen la EsH están cálculos biliares pigmentados(y quizá relacionados con obstrucción de víasbiliares). Pueden ocurrir crisis aplásicas secundariasa infección por el parvovirus B19, y debe hacersenotar que muchas infecciones intercurrentes porlo demás triviales causan episodios de aumentode la hemólisis, lo que a veces hace necesariotransfundir. En ocasiones se observa tambiénanemia megaloblástica por deciencia de folato,

como en otros trastornos hemolíticos crónicos.Esto se debe a una mayor necesidad de folato en lamédula ósea hiperactiva, y se observa en particularcuando la alimentación es inadecuada.

Diagnóstico y tratamiento

Las características clínicas cardinales son antecedentefamiliar, ictericia leve, palidez y esplenomegalia, peroes claro que éstas no permiten distinguir entre EsH yotras formas de anemia hemolítica hereditaria. Entrelos datos de laboratorio se incluyen las característicasgenerales de la hemólisis (anemia, reticulocitosis ybilirrubina plasmática elevada, como antes), perotambién la presencia de esferocitos en el frotis desangre periférica (gura 3-4). Aunque también suelenverse esferocitos en pacientes con anemia hemolíticaautoinmunitaria (véase más adelante), su presenciaen el contexto de un antecedente familiar positivo yuna prueba de antiglobulina directa negativa sugeriráfuertemente EsH; y, de hecho, en tales pacientes no serequerirían más pruebas diagnósticas.

Cuando se necesitan datos más denitivos para eldiagnóstico, puede emplearse la prueba de unión aeosina-5-maleamida (EMA). La EMA es un coloranteuorescente que se une a la proteína transmembranabanda 3 en la supercie del eritrocito. El grado de unión

Banda 3

4.2

Anquirina

β-Espectrinaα

α

α-Espectrina

β

β

Bicapa lipídica

Actina4.1

Glucoforina C

Figura 3-3. Representación esquemática de la membrana y el citoesqueleto del eritrocito.

Figura 3-4. Frotis de sangre de un paciente con EsH querevela muchos esferocitos.




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puede estimarse mediante análisis por citometría deujo de una señal uorescente emitida por la superciecelular (véase una exposición ulterior de la citometríade ujo en el capítulo 5). La EsH, y otros trastornos dela membrana que alteran el citoesqueleto eritrocíticoy su conexión con la bicapa fosfolipídica, reduciránla unión a EMA y la señal uorescente. No suele sernecesario dilucidar cuál proteína está afectada parala atención clínica del paciente; pero si se requiere,o si otras pruebas han arrojado resultados limítrofes,las proteínas de la membrana eritrocítica puedensometerse a electroforesis en un gel de poliacrilamidadesnaturalizante.

El tratamiento de la EsH debe personalizarseconforme a la gravedad del caso individual. Todos lospacientes deben recibir complementos de ácido fólico,a la luz de su mayor tasa de eritropoyesis. Es probableque los niños con enfermedad grave requieran

esplenectomía; ésta también debe considerarse paraaquellos pacientes con enfermedad moderadamentegrave. Además de reducir en grado considerable lahemólisis y alargar el lapso de vida de los eritrocitos,esto reducirá la probabilidad de complicaciones alargo plazo. Sin embargo, la esplenectomía elevaráel riesgo de infección signicativa, en particularpor microorganismos encapsulados. Este riesgo esespecialmente alto en niños menores de cinco años, ypor tanto la esplenectomía suele posponerse hasta loscinco a 10 años de edad. La preparación preoperatoriadebe incluir la administración de las vacunasneumocócica y meningocócica y contraHaemophilusinuenzae tipo b, y se recomienda el uso proláctico depor vida de penicilina V después de la esplenectomía,en un intento de prevenir el desarrollo de infeccióngrave por Neisseria meningitidis, Streptococcus

pneumoniae y otros microorganismos encapsulados.

Eliptocitosis hereditaria ypiropoiquilocitosis hereditaria

La eliptocitosis hereditaria (ElH) también es untrastorno relativamente común, en especial enregiones en que el paludismo es endémico. Como enel caso de la EsH, es heterogénea a nivel molecular yclínico. La mayoría de las familias tienen defectos enla espectrinaα, aunque pueden estar afectados otroscomponentes del citoesqueleto eritrocítico. Si bienla mayoría de los pacientes están libres de signosy síntomas clínicos, algunos tendrán una anemiahemolítica sintomática crónica. Todos presentan laforma muy característica de los eritrocitos en losfrotis de sangre periférica (gura 3-5).

En caso de trastorno grave de la multimerizaciónde la espectrina, los pacientes suelen tener anemiahemolítica grave desde la niñez, con morfologíacaprichosa de los eritrocitos en sangre periférica,como microesferocitos y poiquilocitos. Se dice quetales pacientes tienen piropoiquilocitosis hereditaria,

aunque el análisis molecular muestra que de hechose trata de un estado homocigoto o heterocigotomixto para la mutación que causa la ElH.

Hemólisis por anomalías de lasenzimas eritrocíticas

Las anemias hemolíticas también pueden deberse aanomalías congénitas de las enzimas necesarias para latransferencia de energía en el metabolismo de la glucosa.El eritrocito requiere un suministro continuo deenergía para mantener la exibilidad de su membranay la forma celular, la regulación de las bombas de sodioy potasio, y el mantenimiento de la Hb en la formaferrosa, reducida. Dado que los eritrocitos maduroscarecen de mitocondrias, dependen principalmentede la vía glucolítica anaeróbica para el metabolismo deglucosa y la generación de ATP.

También hay una vía oxidativa directa alternapara el metabolismo de la glucosa, la vía de laspentosas fosfato, en la cual el 6-fosfato de glucosase oxida de modo directo, lo que al nal conducea la producción de metabolitos que puedenreincorporarse a la vía glucolítica anaeróbica.Aunque esta lanzadera no genera ATP de manera

directa, es capaz de reducir NADP+ a NADPH, quea su vez puede oxidarse para mantener el glutatiónreducido (GSH). Por tanto, la importancia de lavía de las pentosas fosfato radica en su capacidadde generar un fondo de “actividad reductora” quepuede usarse para mantener los grupos sulfhidrilode la hemoglobina, las enzimas eritrocíticas y lasproteínas de membrana en sus formas reducidasfuncionales (véase gura 3-6).

De ciencia de glucosa 6 fosfato

deshidrogenasaLa deciencia de glucosa 6 fosfato deshidrogenasa(G6PD), la primera enzima de la vía de las pentosas

Figura 3-5. Frotis de sangre de un paciente con eliptocitosishereditaria que revela una elevada proporción de eritrocitoselípticos.




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fosfato, impedirá la generación normal de NADPH,con ulterior sensibilización de los eritrocitos al estrésoxidativo. La base molecular de la deciencia deG6PD es altamente variable, con diversas mutacionespuntuales en el gen para la G6PD en el cromosomaX, de lo que resultan enzimas con actividad, cinéticae interacciones alteradas. La enzima G6PD normalse designa tipo B, y es la forma prevalente en elmundo; la G6PD tipo A es una variante normalpresente en alrededor de 20% de los individuossanos con ancestros africanos. Entre las formasdefectuosas de G6PD se incluyen la variante A–africana, en la cual la actividad enzimática se reducea alrededor de 10%, y la variante mediterránea, en lacual la actividad enzimática está aún más limitada,a 1 a 3% de lo normal. Juntas, estas dos mutacionesrepresentan >95% de todos los casos de decienciade G6PD.

Dado que el gen para G6PD se encuentra en elcromosoma X, los individuos afectados son varones(las mujeres homocigotas también están afectadas,pero son raras; la lionización sesgada también puedeocasionar actividad enzimática reducida en algunasmujeres heterocigotas). Se ha estimado que hasta 400

millones de personas en todo el mundo están afectadas;la prevalencia es alta en regiones en que el paludismoes endémico. Se ha mostrado que la deciencia conerealguna protección contra el paludismo porPlasmodium

falciparum, y las mujeres heterocigotas con paludismotienen menores recuentos del parásito en suseritrocitos que las mujeres sin deciencia de G6PD. Seobserva deciencia de la enzima en alrededor de 20%de los individuos con ancestros originarios de Áfricacentral, y también se encuentra en grado variable ensur de Europa, Oriente medio, India, Tailandia y sur deChina. Es muy rara en personas originarias del nortede Europa.

Dado que la G6PD tiene un cometido crítico enel mantenimiento del fondo de poder reductor enel eritrocito, los pacientes con concentraciones bajasde la enzima están mal protegidos contra agresionesoxidativas; algunos fármacos e incluso alimentos

causan considerable daño oxidativo al eritrocito.Cuando éste se expone a agentes oxidantes, lahemoglobina se convierte en metahemoglobinay se desnaturaliza. Entonces la hemoglobinadesnaturalizada se precipita, formando inclusionesen el glóbulo rojo (llamadas cuerpos de Heinz,que se detectan con tinción supravital, como enla gura 3-7). Los cuerpos de Heinz, y la porciónde la membrana eritrocítica a la cual se unen, soneliminados por macrófagos esplénicos cuando loshematíes pasan por el bazo; las células sin cuerposde inclusión resultantes exhiben zonas sin teñir ensu periferia (“células mordidas” en la gura 3-8). Loseritrocitos con daño oxidativo de la membrana soneliminados extravascularmente por el bazo, aunquelas respuestas agudas a una agresión oxidativa gravetambién pueden provocar hemólisis intravascular.

Entre los fármacos oxidantes que puedeninducir este tipo de anemia hemolítica se incluyenantipalúdicos (p. ej., primaquina y cloroquina),sulfonamidas, nitrofurantoína, cloranfenicol, ácidoacetilsalicílico (en dosis altas), dapsona, fenacetinay análogos de vitamina K.

Se dispone de varios ensayos y pruebas parala detección de deciencia de G6PD. En ellos de

Glucosa

G6PO4 deshidrogenasa1O 2

G6PO4

PO4

NADPH GSSG

NADP GSH

ADPNAD

ATPNADH

PO4intermediarios

Ácido pirúvico

NADH

NAD

Ácido láctico

de pentosa

Figura 3-6. Representación esquemática de la víametabólica de la glucosa en el eritrocito, para mostrar el

importante cometido de la G6PD. La disminución de laactividad de la enzima causa de ciencia de los compuestosreductores NADPH y GSH.

Figura 3-7. Cuerpos de Heinz unidos a membranaconsistentes en hemoglobina desnaturalizada (tinciónsupravital con violeta de metilo).




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evalúa la producción de NADPH por los eritrocitosen presencia de un exceso de G6PD. El NADPHes detectado por espectrofotometría, en virtud desu capacidad de reducir el nitroazul de tetrazolio(NBT) en presencia de un agente de transferencia deelectrones, o por su capacidad de emitir uorescenciabajo radiación ultravioleta.

Una variedad de síndromes clínicos puedenrelacionarse con variantes de G6PD que tienenactividad enzimática reducida. La más común deéstas es la hemólisis aguda episódica. La mayorparte del tiempo, los pacientes con las dos variantes

de G6PD comunes (tipos A– y mediterráneo) seencuentran bien y tienen concentraciones normalesde Hb, con sólo un ligero acortamiento del lapsode vida de los eritrocitos. Se producen episodios deanemia hemolítica durante infecciones o despuésde la exposición a fármacos y agentes químicosoxidantes. La hemólisis suele comenzar uno a tresdías después de la exposición al estresante oxidativo,y la anemia es máxima unos siete a 10 días despuésde la exposición. La magnitud del decrementoen la concentración de Hb depende en parte de lacantidad y naturaleza del fármaco que se administra,y en parte del grado de reducción de la actividadenzimática. Durante este tiempo es posible que elpaciente informe un color oscuro de la orina a causade hemoglobinuria. Un subtipo de hemólisis aguda esel favismo, un síndrome en el cual ocurre una anemiahemolítica aguda después de la ingestión de habas(Vicia fava) en individuos con deciencia de G6PD(por lo común de tipo mediterráneo). El favismo sueleafectar a niños; se produce anemia grave con rapidez,y a menudo se acompaña de hemoglobinuria. Lashabas contienen dosβ-glucósidos, vicina y convicina,que generan radicales libres y en consecuencia oxidanla GSH y otros constituyentes del eritrocito.

Aunque la mayoría de los pacientes condeciencia de G6PD tienen episodios hemolíticos,algunos sujetos con defectos enzimáticos gravespresentan un cuadro hemolítico más crónico, con

exacerbaciones oxidativas. En estos pacientes, lahemólisis crónica es en mayor medida extravascular.

Otra posible presentación de la deciencia deG6PD se da en la niñez, con hiperbilirrubinemia.Una combinación de daño oxidativo de los eritrocitos junto con inmadurez del sistema conjugante debilirrubina puede ocasionar hiperbilirrubinemia,que a veces hace necesaria la exanguinotransfusión.Los individuos afectados se recuperan por completodespués del periodo neonatal, pero pueden desarrollarhemólisis aguda episódica en la vida posterior.

Tratamiento de la de ciencia deG6PD

El tratamiento por lo general se concentra en evitarprecipitantes oxidativos de la hemólisis. En muchos

casos, la hemólisis es autolimitante: en pacientescon la variante A–, por ejemplo, después de unos 10días la concentración de Hb comienza a aumentar ypuede alcanzar valores normales, aunque continúela agresión por el fármaco oxidante. Ello se debe aque en estos pacientes sólo los eritrocitos más viejostienen concentraciones de G6PD sucientementebajas para ser afectados. A medida que aumentael recuento de reticulocitos disminuye el efectode la exposición al agente oxidante. En el caso depacientes con la variante mediterránea, en quienesla actividad promedio de la enzima es menor, loseposidios hemolíticos no suelen ser autolimitados,y tal vez se requiera la transfusión de concentradoeritrocítico en situaciones de hemólisis grave.

Otras de ciencias de enzimaseritrocíticas que causan hemólisis

La G6PD no es la única enzima cuya decienciapuede causar hemólisis. La deciencia de piruvatocinasa es otro ejemplo relativamente común, queafecta a individuos de todos los orígenes étnicos.Como en el caso de la deciencia de G6PD, sepiensa que tiene un efecto protector en la infecciónpor Plasmodium falciparum, lo cual explicaría suprevalencia relativamente elevada. Al nivel molecularse trata de un trastorno muy heterogéneo, y lospacientes más afectados son heterocigotos mixtos.Esta heterogeneidad se reeja en la presentaciónclínica, pero suele haber anemia hemolítica crónica,y algunos pacientes se benecian de la esplenectomía.

Hemólisis por defectos de lahemoglobina

La tercera categoría de anemias hemolíticas congénitasse relaciona con defectos en la estructura de lahemoglobina. Estos trastornos se resumen como parte

Figura 3-8. Células “mordidas” en el frotis de sangre deun paciente con de ciencia de G6PD que había recibidoprimaquina. Estos eritrocitos tienen forma irregular, sonanormalmente densos y muestran una zona poco teñidaadyacente a parte de la membrana celular (tinción MGG).




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de la clasicación de las anemias hemolíticas, pero seconsideran con más detalle en el capítulo 4. En pocaspalabras, las variantes estructurales de las cadenasglobina pueden afectar el lapso de vida del eritrocito;la anemia drepanocítica es el ejemplo mejor descrito.Una tendencia de la variante HbS a polimerizarse encondiciones de baja presión parcial de oxígeno causala distorsión del eritrocito en la bien conocida formadrepanocítica. Las células distorsionadas son sometidasa hemólisis intravascular y extravascular.

Anemias hemolíticas adquiridas

En las anemias hemolíticas adquiridas, los eritrocitosson destruidos por mecanismos inmunitarios o noinmunitarios.

Anemias hemolíticas inmunitarias

En estos trastornos, antígenos en la supercie delos eritrocitos reaccionan con anticuerpos, lo que aveces activa el complemento. Eritrocitos cubiertoscon IgG interactúan con los receptores Fc enmacrófagos del bazo, y son fagocitados por completoo en parte. Cuando la fagocitosis es parcial, la céluladañada vuelve a la circulación como un esferocito.Los eritrocitos que también están cubiertos por elcomponente del complemento C3 activado puedeninteractuar con receptores de C3 en los macrófagos, ysuelen ser fagocitados por completo. En la mayoría delos casos en que se activa el complemento la secuenciaen cascada sólo procede hasta el depósito de C3 en lasupercie celular. En unos pocos casos, la activacióndel complemento procede más allá y permite eldepósito del complejo de ataque de membrana (C5-C9), con hemólisis intravascular resultante.

Las anemias hemolíticas inmunitarias puedendeberse a autoanticuerpos; esto es, anticuerposformados contra uno o más constituyentesantigénicos de los propios tejidos del individuo.

Entre ellas se incluyen la anemia hemolíticaautoinmunitaria (AHAI) y algunas anemiashemolíticas relacionadas con fármacos. Sin embargo,también es posible el desarrollo de anemia hemolíticaaloinmunitaria, como consecuencia de la producciónde anticuerpos contra eritrocitos de otro individuo,como en las reacciones transfusionales hemolíticasy la enfermedad hemolítica del neonato (capítulo15). Un mecanismo más por el cual la desregulacióninmunitaria puede ocasionar hemólisis se encuentraen el raro trastorno hemoglobinuria paroxísticanocturna (HPN), que ocurre cuando un defecto

adquirido en la membrana del eritrocito causahemólisis mediada por complemento (recuadro 3-1).Cada uno de estos subtipos de hemólisis inmunitariase considera con mayor detalle enseguida.

Anemias hemolíticasautoinmunitarias

En el cuadro 3-2 se presenta una clasicaciónde las anemias hemolíticas autoinmunitarias. La

dependencia respecto de la temperatura de la anidadde unión del autoanticuerpo por su antígeno desupercie eritrocítica determinará el cuadro clínico.Los autoanticuerpos “calientes” (“piroanticuerpos”)reaccionan mejor con el antígeno eritrocítico a 37°C,y suelen ser del subtipo IgG. Los anticuerpos “fríos”(“crioanticuerpos”) reaccionan mejor a temperaturasmenores de 32°C (por lo común menores de 15°C)y, dado que por lo común son del subtipo IgM, soncapaces de aglutinar eritrocitos.

AHAI caliente

En la AHAI caliente idiopática, la hemólisis dominael cuadro clínico y no se encuentran datos deninguna otra enfermedad. En la AHAI secundaria,la hemólisis se relaciona con una enfermedadprimaria como leucemia linfocítica crónica o lupuseritematoso sistémico (LES). Alrededor de 50 a70% de los autoanticuerpos “calientes” muestranespecicidad por el sistema de antígenos Rh (véasecapítulo 15), y algunos de los restantes, por otrossistemas de antígenos de grupo sanguíneo. Esincierto el mecanismo patológico por el cual se

producen estos anticuerpos.Los eritrocitos cubiertos de anticuerpo sufrenfagocitosis parcial o completa en el bazo y por lascélulas de Kupffer del hígado. Puede haber ademásactivación parcial de la cascada del complemento,aunque es raro que se complete el complejo deataque de membrana del complemento, lo cual es unaconsecuencia probable de la actividad de las proteínasreguladoras del complemento, factores I y H.

Cuadro 3-2. Clasi cación de las AHAI

Causada por anticuerpos reactivos a calor Idiopática

Secundaria (leucemia linfocítica crónica, linfoma, lupuseritematoso sistémico [LES], algunos fármacos)

Causada por anticuerpos reactivos a frío

Enfermedad por hemaglutinina fría

Idiopática

Secundaria (infección por Mycoplasma pneumoniae ,mononucleosis infecciosa, linfomas)

Criohemoglobinuria paroxística

Idiopática

Secundaria (algunas infecciones virales, sí liscongénita y terciaria)




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La presentación clínica de la AHAI caliente esmuy variable pero, a diferencia de la AHAI fría,no se relaciona con la temperatura ambiente. Lospacientes suelen ser mayores de 50 años. Algunossujetos con hemólisis orida están muy enfermos,con inicio agudo de anemia grave; otros tienen pocossíntomas o ninguno y anemia crónica leve o inclusoun estado hemolítico compensado. Es común laictericia ligera, y puede encontrarse esplenomegalia.

Entre los datos hematológicos se incluyen anemia,esferocitosis (gura 3-9), reticulocitosis, eritrocitosnucleados ocasionales en la sangre periférica y aveces leucocitosis neutrofílica. Sin embargo, lainvestigación diagnóstica crítica es la prueba deantiglobulina directa (también llamada prueba deCoombs directa). En ella, eritrocitos lavados delpaciente se incuban con una antiglobulina humana,que es capaz de unirse a anticuerpos en la supercie

eritrocítica. Al ser divalente, la antiglobulina humanapuede unirse a IgG de dos eritrocitos, y por tantopuede aglutinar células cubiertas de anticuerpo.Tal aglutinación de glóbulos rojos constituye unaprueba de antiglobulina directa positiva. Las célulasno cubiertas con IgG permanecerán sin aglutinar.La prueba también puede hacerse especíca parasubtipos individuales de IgG y para componentesdel complemento que pueden encontrarse en lasupercie del eritrocito en la AHAI. Sin embargo,debe hacerse notar que una prueba de antiglobulinadirecta positiva no siempre implica hemólisis activa:estudios con donadores de sangre sanos sugieren quehasta una de cada 10 000 personas dará un resultadopositivo sin consecuencias hematológicas.

En la mayoría de los pacientes, la hemólisispuede limitarse mediante el tratamiento conprednisolona, que al principio se administra endosis altas. Si no hay respuesta a los esteroides, o sila reducción de la hemólisis no se mantiene cuandola dosis de esteroides se reduce, deben considerarseesplenectomía o tratamiento inmunosupresor alterno.El anticuerpo monoclonal anti-CD20 rituximab,además de inmunosupresores como azatioprina

o ciclofosfamida, suele ser benéco para reducirla producción de autoanticuerpos. En pacientescon anemia grave y afección circulatoria, debetransfundirse sangre con compatibilidad ABO y Rhy con la menor incompatibilidad de otros grupos. Sinembargo, en la AHAI se evita la transfusión siempreque sea posible, ya que incluso células individualestransfundidas pueden cubrirse de anticuerpo y susemivida será relativamente corta.

Enfermedad por hemaglutininasfrías (EHAF)

Dado que los anticuerpos fríos (crioanticuerpos)reaccionan con eritrocitos sólo a temperaturasmenores de alrededor de 32°C, por lo comúnse unen a la supercie eritrocítica en los vasos

sanguíneos superciales de la periferia, más frescos.Aquí, la presencia del anticuerpo permite la jaciónde complemento. Los eritrocitos portadores decomplemento serán susceptibles a la fagocitosis parcialo completa en el bazo, pero también puede verse lacascada del complemento completa, con la insercióndel complejo de ataque de membrana y la consecuentehemólisis intravascular. Dado que los anticuerpos fríossuelen ser del subtipo IgM, su estructura pentaméricapermite la aglutinación directa de eritrocitos cubiertosde anticuerpo; por tanto algunas veces se les llamaaglutininas frías (o, más a menudo, crioaglutininas).Esto se observa con facilidad en frotis de sangrerealizados a temperatura ambiente (gura 3-10).

Los signos y síntomas de la AHAI fría empeoran entiempo frío. La exposición al frío provoca acrocianosis(frialdad, tono púrpura de la piel y entumecimientode dedos, lóbulos de las orejas y nariz), debido ala formación de aglutinados de eritrocitos en losvasos cutáneos. La activación directa del sistemadel complemento provoca lisis de eritrocitos y, enconsecuencia, hemoglobinemia y hemoglobinuria.

Una prueba de antiglobulina directa revelará que lasproteínas del complemento están unidas a la supercieeritrocítica, aunque el crioanticuerpo en sí a menudose disocia del eritrocito durante la fase de lavado de la

Figura 3-9. Frotis de sangre de un paciente con AHAIidiopática (anticuerpo reactivo a calor) que muestraesferocitosis prominente y policromasia.

Figura 3-10. Numerosos eritrocitos se aglutinan en un frotisde sangre de un paciente con EHAF idiopática.






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dado que los glóbulos rojos se dañan dentro de lavasculatura, también puede haber hemoglobinemia,

hemoglobinuria y una haptoglobina plasmáticaindetectable.

Anemia hemolítica no inmunitariapor fármacos

Si bien los mecanismos inmunitarios de la hemólisisinducida por fármacos están bien descritos,también existen mecanismos no inmunitarios porlos cuales el lapso de vida de los eritrocitos puedeacortarse. Agentes químicos como benceno, tolueno

y saponina, que son solventes de grasas, actúande manera directa en la membrana eritrocíticay alteran sus componentes lipídicos, induciendohemólisis. Además, determinados fármacos, comoprimaquina, las sulfonamidas y fenacetina (queoxidan y desnaturalizan la Hb y otros componentescelulares en personas con deciencia de G6PD), sise administran en dosis sucientemente grandes,también pueden afectar eritrocitos normales.Cuando se usan en las dosis habituales, los dosfármacos oxidantes dapsona y sulfasalazina tambiéncausarán hemólisis en la mayoría de los pacientes.

Hiperesplenismo

El término hiperesplenismo describe la reduccióndel lapso de vida de eritrocitos, granulocitos yplaquetas que puede ocurrir en pacientes conesplenomegalia por cualquier causa. Las citope-nias observadas en pacientes con esplenomegalia

Cuadro 3-3. Causas de anemias hemolíticasno inmunitarias adquiridas

Traumatismo mecánico de eritrocitos

Anomalías cardiacas y de vasos sanguíneos grandes

Válvula aórtica protésica ( gura 3-11), valvulopatíaaórtica grave

Anemia hemolítica microangiopática

Síndrome urémico hemolítico, púrpura trombocitopénicatrombótica, metástasis, hipertensión maligna,coagulación intravascular diseminada

Hemoglobinuria de la marcha

Quemaduras

Infecciones

Clostridium perfringens (welchii) , paludismo ( guras3-12 y 3-13), bartonelosis

Fármacos,* agentes químicos y venenos

Fármacos y agentes químicos oxidantes, arsina,intoxicación aguda por plomo, intoxicación por cobre,venenos de algunas arañas y serpientes

Hiperesplenismo

Nota: *Algunos fármacos causan hemólisis por mecanismosinmunitarios.

Figura 3-11. Eritrocitos fragmentados (esquistocitos) en elfrotis de sangre de un paciente con disfunción de válvulaaórtica protésica.

Figura 3-13. Frotis de sangre de un paciente con paludismopor Plasmodium vivax que muestra dos eritrocitosparasitados, cada uno con un solo parásito (una formaanular o trofozoíto temprano y una forma ameboide otrofozoíto tardío). Otro eritrocito contiene un esquizonte.

Algunas de las células parasitadas son ligeramente másgrandes.

Figura 3-12. Frotis de sangre de un paciente con paludismopor Plasmodium falciparum que muestra varios eritrocitosparasitados. Los eritrocitos muy infestados suelenexperimentar lisis intravascular.




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también se deben en parte a mayor acumulación decélulas sanguíneas dentro del bazo y aumento delvolumen plasmático; la magnitud de ambos efectoses proporcional al tamaño del bazo. En algunasenfermedades hematológicas en que la anemia es

causada por un defecto congénito o adquirido deleritrocito o por anomalía en la formación de éste,el hiperesplenismo puede contribuir a empeorarla anemia, y tal vez se requiera esplenectomía paratratar el efecto.




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4Trastornos de lasíntesis de globina

Objetivos de aprendizaje Comprender la estructura y el funcionamiento normales de la hemoglobina Entender el modo en que los componentes de globina de la hemoglobina

cambian durante el desarrollo y después del nacimiento Conocer los mecanismos causantes de talasemias

Reconocer las presentaciones clínicas y complicaciones de la talasemia Identicar la contribución de la hemólisis y la eritropoyesis inecaz a lasiopatología de la talasemia

Comprender la siopatología de la anemia drepanocítica Describir la presentación clínica y las complicaciones de la anemia

drepanocítica Explicar la función de la electroforesis y la cromatografía líquida de alto

rendimiento de la hemoglobina en la investigación de los trastornos de laglobina

Enumerar las variantes diversas de hemoglobina relacionadas con enfermedad

Estructura y funcionamientonormales de la hemoglobina

La hemoglobina es crítica para el funcionamientonormal del eritrocito, cuya función básica estransportar oxígeno de los pulmones a los tejidos.La molécula de hemoglobina normal comprendedos cadenas polipeptídicas de globina “tipo” y doscadenas de globina “tipo ”; cada molécula de globinase relaciona con un grupo hem, que consiste en unanillo de porrina con hierro ferroso en el centro. Esal hierro de este grupo hem al que se une el oxígeno.

Al pasar entre los estados unido y no unido aoxígeno, la molécula de hemoglobina sufre un

cambio conformacional que favorece su anidadpara la unión a moléculas de oxígeno ulteriores.La consecuencia siológica de esto es la curva deunión sigmoidea a oxígeno, que le permite cargar

oxígeno de modo ecaz en situaciones de elevadapresión parcial (tensión) de oxígeno, y tambiénliberarlo de manera ecaz en la baja presión parcialde oxígeno de los tejidos periféricos.

Además, otros ligados pueden inuir de maneraalostérica en la unión de oxígeno a los grupos hem.El 2,3-difosfoglicerato (2,3-DPG), un subproductodel metabolismo de la glucosa en la célula, puedeunirse a las cadenas de globina y reducir demanera alostérica la anidad de la hemoglobinapor oxígeno, de tal forma que se desplaza así lacurva de disociación de oxígeno a la derecha yse favorece la liberación de O2 a los tejidos. Undescenso del pH en los tejidos periféricos o unincremento de la concentración de CO2 (el efectode Bohr) tienen consecuencias similares, de modo

tal que la liberación de oxígeno desde la moléculade hemoglobina hacia los tejidos puede favorecerseen caso de aumento de la demanda metabólica(gura 4-1).






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Trastornos de la síntesis de globina 41

Las talasemias se dividen en dos grupos principales, y , según sea que el defecto radique en la síntesis

de las cadenas de globina o , respectivamente. Lasiopatología reeja el efecto de un desequilibrio en laexpresión de las cadenas de globina y . Las cadenasque se encuentran en exceso se precipitan en loseritrocitos precursores y causan su muerte prematuraantes de liberarse de la médula ósea (eritropoyesisinecaz); en las células que no maduran lo sucientepara llegar a la circulación, las cadenas de globinaprecipitadas provocan daño oxidativo de la membranaeritrocítica, con un acortamiento resultante en el lapsode vida del glóbulo rojo (hemólisis).

La anemia resultante ocasiona mayor impulsoeritrocítico; dado que esto se maniesta en laforma de más eritropoyesis inecaz, se observa unaulterior expansión de la médula ósea en huesos queno participan en la hematopoyesis, así como en elbazo. Por lo tanto, las consecuencias a largo plazo dela talasemia incluyen esplenomegalia, deformidadesóseas y exceso de hierro (véanse en el capítulo 2los detalles del efecto de la anemia crónica en laabsorción de hierro), además de la anemia crónica.

La gravedad de la enfermedad varía demasiadocon el grado de desequilibrio de cadenas de globina.Los fenotipos clínicos de los pacientes con talasemiase consideran con más detalle a continuación.

Talasemia

La talasemia se observa con la máxima frecuenciaen el sureste asiático (Tailandia, la península malayae Indonesia) y en África occidental. En estos sitios,la prevalencia oscila entre 20 y 30%. También esprevalente en el sur de Europa y Oriente Medio, perose han informado casos esporádicos en la mayor partede los grupos étnicos. Cada cromosoma 16 tiene unlocus de globina consistente en dos genes de globina

más las secuencias regulatorias esenciales para suexpresión normal. En la mayoría de los pacientescon talasemia existe deleción de uno o más de losgenes de la globina ; algunos casos ocasionales sonconsecuencia de defectos distintos de la deleción.

La deleción de uno o ambos genes produceun trastorno asintomático con manifestacioneshematológicas menores; la deleción de tres de loscuatro genes de la globina provoca un desequilibriomás grave de las cadenas de globina : y tienecomo resultado enfermedad de hemoglobina H; porúltimo, la pérdida de los cuatro genes para cadenasde globina da lugar a un síndrome de hidropesíafetal por Hb Bart. Las deleciones pueden afectar aambos genes en el mismo cromosoma (lo que sedenomina 0, ya que no se transcribe globina apartir del cromosoma afectado) o a un solo gen (la

forma llamada+

, dado que el gen residual en elcromosoma afectado aún puede expresarse) (gura4-3). Tanto los alelos de la talasemia 0 como los dela + se encuentran en el sureste asiático y la región

del Mediterráneo. El principal tipo de talasemia presente en África occidental, Oriente Medio, Indiay las islas del Pacíco es+; la forma 0 es muy raraen esas áreas. Como podría preverse, en poblacionesen que el determinante de la talasemia 0 es raro,la enfermedad por HbH también es rara y no seobserva el síndrome de hidropesía fetal por HbBart. En el norte de Tailandia, donde ambos rasgostalasémicos + y 0 son particularmente comunes,0.4% de los partos representa mortinatos debido alsíndrome ya mencionado, y la enfermedad por HbHse encuentra en casi 1% de la población.

Rasgo talasémico + (deleción de un gende globina )

Éste se reconoce cuando un individuo hereda el alelo

de la talasemia+

de un progenitor y un cromosoma16 normal del otro (es decir, es heterocigoto parael determinante +). Los individuos afectados sonasintomáticos, aunque presentan cambios hematológicosmenores como reducciones leves de volumen celularmedio (VCM) y hemoglobina celular media (HCM).

Rasgo talasémico 0 (deleción de ambosgenes de globina en el cromosoma 16)

Se presenta en heterocigotos para un alelo de latalasemia 0. La hemoglobina es normal o un pocodisminuida y son bajos tanto el VCM como la HCM.(Se observan cambios hematológicos similares enhomocigotos para el determinante talasémico +,quienes también tienen deleción de un total de dosgenes de la globina .)

Enfermedad por hemoglobina H (deleciónde tres genes de la globina )

Esta anemia hemolítica crónica resulta de la herenciade los alelos talasémicos + y 0, lo cual deja un gende globina funcional por célula. Las cadenas de laglobina se producen en proporciones muy bajas,lo cual deja un exceso considerable de cadenas ,que se combinan para formar tetrámeros (4). Estostetrámeros se conocen como HbH. La HbH es inestabley se precipita conforme los eritrocitos envejecen paraformar inclusiones rodeadas por membrana rígida quese eliminan durante el paso de los eritrocitos afectadospor el bazo. El daño de la membrana causado por estaeliminación reduce el lapso de vida de los glóbulos rojos.

El cuadro clínico de la enfermedad por HbH es muyvariable. La mayoría de los pacientes tiene afecciónmoderada, con anemia leve de 7 a 11 g/dL e índices

notablemente microcíticos hipocrómicos (gura 4-4).La tinción supravital del frotis de sangre demuestracélulas con muchas inclusiones de HbH, lo cual lesconere el aspecto característico de “pelotas de golf”.




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La mayoría de los pacientes no requiere transfusioneso sólo en caso de infección intercurrente. Se observaesplenomegalia en casi todos los sujetos. (Por lo tanto,el cuadro clínico es de talasemia intermedia; véase másadelante.)

Síndrome de hidropesía fetal por Hb Bart

(deleción de los cuatro genes de globina )

Este trastorno aparece en caso de homocigosidad paraun alelo talasémico 0. No pueden formarse cadenas

y la globina de la cadena tipo fetal forma tetrámerosconocidos como Hb Bart. Esta hemoglobina no es útilpara el transporte de oxígeno y, pese a la persistencia dela hemoglobina embrionaria Portland (2 2), sobrevienela muerte intrauterina o neonatal a causa de hidropesía.

Talasemia

La Organización Mundial de la Salud (OMS) calculaque 1.5% de la población mundial es portadora de latalasemia . La prevalencia del rasgo talasémico es en

Figura 4-3. Diagrama que muestra el modo en que las dos formas del cromosoma 16 anormal ( + y 0) se disponen para crear lasdiferentes formas de talasemia . Los homocigotos para talasemia 0 mueren a causa de síndrome de hidropesía fetal por Hb Bart.

Normal

Cromosoma 16

Normal Talasemiaα + homocigótica

Talasemiaα + heterocigótica

α +

= Deleción del gen

Talasemiaα 0 heterocigótica

Talasemiaα 0 homocigótica(hidropesía fetal)

Enfermedad

por HbH

α 0

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α α

α

α α

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α

α α α α

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α α




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particular elevada en el sur de Europa (10 a 30%) y elsureste asiático (5%), pero también es común en África,Oriente Medio, India, Paquistán y el sur de China. Seha sugerido que la elevada prevalencia de talasemia en estas regiones se debe a su efecto protector contraPlasmodium falciparum en los heterocigotos.

Si bien la talasemia es efecto de delecionesgénicas, la talasemia se debe por lo regular amúltiples sustituciones o inserciones distintas de unsolo nucleótido o deleciones pequeñas que afectanal gen mismo, su promotor o sus secuenciasreguladoras ascendentes. La prevalencia de

anomalías especícas varía entre diferentes gruposétnicos. De manera análoga a lo observado en lastalasemias , el término talasemia 0 describe unamutación que suprime la producción de cadenas por un cromosoma particular, mientras que los

alelos talasémicos + posibilitan cierta producciónde cadenas , aunque a un grado reducido. El tipo 0 predomina en India y Paquistán y las mutaciones+ en Cerdeña y Chipre; ambos tipos se encuentran enGrecia, Oriente Medio y Tailandia.

Talasemia heterocigótica (rasgo

talasémico )

La mayoría de los sujetos con rasgo talasémico son asintomáticos. La concentración de Hb

es normal o ligeramente reducida y se observaníndices eritrocíticos microcíticos hipocrómicos.El estudio de sangre periférica también puedemostrar anomalías eritrocíticas características, comocélulas en diana (dianocitos) y poiquilocitos. Otroindicio importante del diagnóstico es la regulaciónascendente de la expresión de globina . Esto ocurrepor mecanismos aún mal comprendidos a partirde alelos en los cuales la expresión de globina esreducida o nula. Las cadenas , más abundantes,se unen a las cadenas de globina , producidas demodo normal, para formar HbA2 ( 2 2). De manera

característica, en la talasemia heterocigótica lasconcentraciones de HbA2 están elevadas por arribadel intervalo normal hasta 3.5 a 7.0%. En algunoscasos también están un poco incrementados losvalores de HbF, en el intervalo de 1 a 5%.

Talasemia homocigótica

La naturaleza exacta de las mutaciones que afectanal grupo de la globina más el efecto de diversosmodicadores genéticos determinan el fenotipo de lospacientes con defectos de la globina en ambas copiasdel cromosoma 11. En los casos más graves se produceanemia intensa entre las semanas 2 y 12 de vida y lospacientes se tornan dependientes de transfusiones. Enotros casos se experimenta una anemia más moderada,que se presenta después de la edad de uno o dos años y

requiere transfusión sólo de manera intermitente o encaso de infección intercurrente.

Clasi cación clínica de lastalasemias

La base molecular de las talasemias es muy diversae incluso, en casos en que se conoce el defectomolecular preciso, el efecto de los modicadoresgenéticos puede hacer difícil predecir el fenotipoclínico exacto. Por lo tanto, una clasicación clínica

de las talasemias hace posible describir el fenotipodel paciente sin importar los detalles molecularesexactos del trastorno subyacente.

El término talasemia mínima describe lapresencia de una mutación talasémica que carece deconsecuencias clínicas.

La talasemia menor se observa en individuos conmicrocitosis y eritrocitos hipocrómicos a causa demutaciones talasémicas, pero con anemia leve ohemoglobina normal. Los sujetos que heredan unsolo alelo afectado corresponden a esta categoría.

Los pacientes con talasemia intermedia tambiéndesarrollan una anemia microcítica hipocrómica, perocasi siempre de grado moderado. Presentan un mayorimpulso eritrocítico para mantener la hemoglobinay por tanto poseen la médula ósea densa con menorproporción mielocítica:eritrocítica, y hematopoyesisextramedular, con el resultado de esplenomegalia.Tal vez se requiera transfusión para mantener lahemoglobina en momentos de estrés siológicoadicional (p. ej., durante una infección concurrente),pero lo importante es que no suelen depender detransfusiones. Entre los pacientes en esta categoríaguran algunos homocigotos para las mutaciones quereducen (sin anular por completo) la expresión deglobina y los que tienen enfermedad por HbH.Los pacientes con talasemia mayor presentananemia grave y dependen de transfusiones. Su mayorimpulso eritrocítico da lugar a una médula ósea

Figura 4-4. Frotis de sangre de un paciente con enfermedadpor HbH que revela microcitosis, hipocromía, anisocitosis ypoiquilocitosis.






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Variantes estructurales dehemoglobina

Se han informado más de 1 000 variantes anormalesde hemoglobina, pero casi todas son raras y sólounas cuantas producen manifestaciones clínicaso hematológicas. La mayor parte de las variantesestructurales es consecuencia de una sola mutaciónpuntual con sustitución de un solo aminoácido en lacadena de globina afectada (p. ej., HbS, HbE, HbCy HbD).

El espectro de anomalías clínicas y hematológicasque pueden ser efecto de hemoglobina anormal seresume en el cuadro 4-1. Cuando la sustitución deaminoácido provoca un cambio global en la carga dela molécula de hemoglobina, se altera su migraciónen un gradiente de voltaje y ello puede demostrarsecon técnicas electroforéticas estandarizadas. Larapidez de migración es característica para cadahemoglobina anormal (gura 4-5). En la actualidad,las variantes de hemoglobina anormales se detectanpor cromatografía líquida de alto rendimiento(CLAR).

La variante estructural más común de Hb es lahemoglobina S (HbS). Esta variante de globina,y la importante entidad clínica llamada anemiadrepanocítica, se consideran en la siguientesección.

Hemoglobina SLa anemia drepanocítica se ha descrito como la primera“enfermedad molecular”: fue el primer trastorno en

el que se determinó que la causa era un defecto enuna proteína especíca (Linus Pauling y colegas en1948), y el cambio de aminoácido especíco se denióen 1956. Una mutación en el gen de la globina tiene como resultado que el residuo con carga ácidoglutámico en la posición 6 de la cadena normal se

Cuadro 4-1. Diferentes anomalías clínicas y hematológicas relacionadas con algunas variantesestructurales de la hemoglobina

Variante Anomalías clínicas y hematológicas

HbS Crisis dolorosas recurrentes (en adultos) y anemia hemolíticacrónica, ambas relacionadas con la deformación de los eritrocitos aldesoxigenarse

HbC Anemia hemolítica crónica por decremento de la exibilidad de loseritrocitos al desoxigenarse; la HbC desoxigenada es menos soluble quela HbA desoxigenada

Hb Colonia, Hb Hammersmith Anemia hemolítica espontánea o inducida por fármacos por inestabilidad dela Hb y la consecuente precipitación intracelular

HbM Boston, HbM Saskatoon La cianosis por metahemoglobinemia congénita se debe a una sustituciónen el saco hem o cerca de él

Hb Chesapeake, Hb Radcliffe Policitemia hereditaria por aumento de la anidad por O2

Hb Kansas Anemia y cianosis por decremento de la a nidad por O2

Hb Constant Spring, Hb Lepore, HbE Síndrome tipo talasemia por decremento del ritmo de síntesis de lacadena de globina anormal

Hb Indianápolis Síndrome tipo talasemia por notable inestabilidad de la Hb

Figura 4-5. Electroforesis de hemolisados en acetato decelulosa (pH 8.5). La echa indica el sitio de aplicacióndel hemolisado. (1) Adulto normal. (2) Individuo con rasgodrepanocítico; 35% de la Hb es HbS y la mayor parte delresto es HbA. (3) Paciente con anemia drepanocítica; la

mayor parte de la Hb es S y no hay A. (4) Doble heterocigotopara HbS y HbC. Esto tiene como resultado una enfermedadque casi siempre es más leve que la de los homocigotospara HbS.

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sustituya por una molécula de valina, sin carga. Lainteracción de las cadenas de globina deformadascon las cadenas de globina normales forma la HbS.Cuando está desoxigenada, la HbS es mucho menossoluble que la HbA desoxigenada, y las moléculas deHbS se polimerizan para formar con el tiempo braslargas (tactoides; gura 4-6). Esto hace que la célula sedeforme para adquirir su bien conocida conformaciónsimilar a una hoz (drepanocíticas o falciformes; gura4-7). Los eritrocitos de los heterocigotos para HbS sedeforman a valores de pO2 mucho menores que lospropios de los homocigotos, y no suelen deformarsein vivo.

El gen S se encuentra en particular en unaamplia zona del África tropical, así como en partesdel Oriente Medio y el sur de India (gura 4-2). Suprevalencia en estas regiones varía desde valores muybajos hasta 40% de la población. En estadounidensesnegros, la prevalencia es de 8%. La distribución del gen

S corresponde a zonas en que el paludismo falciparumha sido endémico; su persistencia en altas frecuenciasen estas zonas reeja la resistencia relativa de losheterocigotos al paludismo falciparum grave durante laniñez temprana.

Rasgo drepanocítico

Los heterocigotos (un gen para la globina normal yotro para el S) se describen como poseedores del rasgodrepanocítico. Sus eritrocitos contienen entre 20 y 45%de HbS y el resto es sobre todo HbA. Los heterocigotosno tienen 50% de HbS, en mayor medida porque lascadenas mutantes ( S) poseen menor anidad que lascadenas normales por las cadenas . Los individuoscon rasgo drepanocítico son casi siempre asintomáticos.Sin embargo, en ocasiones ocurre hematuria espontáneapor infartos microvasculares en la médula renal. Enraras ocasiones se desarrolla necrosis de papilas renales,y a menudo está afectada la capacidad de concentrarla orina en individuos mayores. Los eritrocitos no sedeforman sino hasta que la saturación de O2 desciendea menos de 40%, un nivel que rara vez se alcanza en lasangre venosa.

Anemia drepanocítica

Los homocigotos para la globina drepanocítica sedescriben como aquellos que tienen anemia drepano-cítica (de células falciformes). Sus eritrocitos contienencasi exclusivamente HbS y ninguna HbA; existe unporcentaje pequeño pero variable de hemoglobina fetal.

Las células pueden deformarse a la presión parcialde O2 normal de la sangre venosa. A continuación,estos eritrocitos ocluyen la microvasculatura, conperfusión y oxigenación descendentes decientes.

Pueden sufrir lisis directa en la circulación, dondela hemoglobina libre captura óxido nítrico; estopromueve a su vez la disfunción del endoteliovascular y una mayor vasooclusión. También se hademostrado que las células deformadas interactúande manera anormal con las células endoteliales, lo cualpromueve una reacción inamatoria y la activacióninapropiada de la cascada de la coagulación. Porconsiguiente, aunque la deformación de los eritrocitosdebido a la escasa solubilidad de la HbS desoxigenadaes la base última de la anemia drepanocítica, ahora sereconoce que la enfermedad es mucho más complejaque la simple obstrucción de la microvasculatura pordrepanocitos. Dista de ser completa la comprensiónde la siopatología de este trastorno.

Al principio ocurren ciclos de deformación yreversión, ya que los eritrocitos se desoxigenan y

Figura 4-6. Micrografía electrónica de un eritrocito deforme(drepanocito) de un heterocigoto para HbS; se observanbras de HbS desoxigenada polimerizada a lo largo del ejemayor de la célula.

Figura 4-7. Dos drepanocitos con extremos acuminadosy algunos eritrocitos parcialmente deformes en el frotis desangre de un paciente con anemia drepanocítica (homocigotopara HbS).




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reoxigenan de manera repetida en la circulación.Con el tiempo, a medida que se acumula daño dela membrana, se forman células irreversiblementedeformadas (drepanocitos). Tanto los eritrocitos nodeformados como los deformados que contienenHbS desoxigenada son menos exibles que loseritrocitos normales, y ello tiene como resultadouna anemia hemolítica crónica, en particular extra-vascular. La Hb varía entre 6 y 9 g/dL, pero lossíntomas atribuibles a la anemia son más leves delo esperado con base en los valores de Hb, y la HbSposee menor anidad por el O2 (es decir, la curvade disociación de O2 está desplazada a la derecha).

Diagnóstico

De manera invariable hay drepanocitos en los frotis

de sangre de los pacientes con HbSS (gura 4-7). Eldiagnóstico de HbSS se establece al encontrar (i) unresultado positivo en la prueba de detección de HbS;y (ii) un punto máximo en una posición apropiada deltrazo de la CLAR, conrmado por enfoque isoeléctricoo electroforesis de hemoglobina. Las pruebas dedetección de eritrocitos que contienen HbS se basan enel decremento de la solubilidad de HbS desoxigenada;implican el desarrollo de turbidez después de laadición a un amortiguador de la lisis que contiene unagente reductor, como ditionito de sodio (prueba desolubilidad drepanocítica). Los heterocigotos para HbStambién suministran un resultado positivo con estaspruebas de detección, pero se esperaría que tuvieranHbA y HbS en CLAR/electroforesis de hemoglobina.

El cuadro clínico en la anemia drepanocítica es muyvariable (cuadro 4-2), lo cual reeja el efecto de losmodicadores genéticos. Los pacientes con persistenciahereditaria de hemoglobina fetal, por ejemplo, tienenun fenotipo mucho más leve que aquellos en que la HbFse silencia de manera apropiada. La herencia conjuntadel rasgo talasémico , que reduce la concentración dehemoglobina celular media, también puede atenuar lossíntomas de anemia drepanocítica.

De manera típica, los individuos con anemiadrepanocítica experimentan crisis superpuestas a suestado hemolítico crónico, algunas veces precipita-das por infección, frío o deshidratación, pero otrasveces sin ningún factor precipitante obvio. Las crisisasumen a menudo la forma de episodios vasooclusivosdolorosos agudos, que pueden afectar cualquier partedel organismo. En niños pequeños, una presentacióndolorosa aguda típica incluye dactilitis, o el “síndromede mano-pie”, en el que hay oclusión de las arteriasnutricias hacia metacarpianos y metatarsianos (gura4-8) y tumefacción dolorosa de manos y pies.

Además de las crisis dolorosas, la anemia drepa-

nocítica también presenta complicaciones de amplioalcance que pueden afectar a cualquier órgano.En el sistema nervioso central sobreviene infartocerebral en casi 10% de los pacientes menores de

20 años, y es una causa de morbilidad signicativaen personas con drepanocitemia. Se ha observadoque los niños con mayor velocidad de ujo (gasto)de la sangre en los principales vasos cerebrales estánen particular riesgo de accidente cerebrovascular, yen la actualidad los estudios Doppler transcranealesson parte importante de las pruebas de detección enpacientes pediátricos con anemia drepanocítica. Losenfermos con registros Doppler de riesgo elevado

Cuadro 4-2. Manifestaciones clínicas de laanemia drepanocítica

Anemia hemolítica crónica y colelitiasis consecuente

Síndrome de secuestro esplénico; rara vez, secuestrohepático

Síndrome torácico agudo

Infarto cerebral, ataque isquémico transitorio, hemorragiaintracraneal

Crisis vasooclusivas dolorosas generalizadas

Infarto óseo (osteonecrosis)

Osteomielitis (Salmonella, Staphylococcus )

Úlceras crónicas de las extremidades inferiores

Priapismo

Neumopatía crónica e hipertensión pulmonar

Hematuria, proteinuria, insuciencia renal crónicaEmbarazo: aumento de las pérdidas fetales periparto,parto prematuro, lactante pequeño para la edadgestacional

Crisis aplásicas debidas a infección por parvovirus

Retinopatía drepanocítica proliferativa (más común enenfermedad por HbSC)

Figura 4-8. Radiografía de los pies de un niño con anemiadrepanocítica dos semanas después del inicio de síndromede mano-pie. Se observa necrosis del cuarto metatarsianoderecho.




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reciben tratamiento proláctico para reducir almínimo el riesgo de accidente cerebrovascular(véase más adelante). También puede observarseaccidente cerebrovascular hemorrágico, pero es máscomún en pacientes mayores.

Entre las presentaciones cardiorrespiratorias seincluyen el síndrome torácico agudo drepanocítico(por lo general una enfermedad febril con disnea,dolor torácico y cambios radiológicos), que es lacausa más frecuente de muerte en adultos conanemia drepanocítica. Este síndrome se debe auna combinación de infección, infarto y secuestropulmonares y, si bien la evolución clínica es muyvariable, algunos pacientes se deterioran con rapidezy requieren intubación y apoyo ventilatorio. Algunascomplicaciones cardiorrespiratorias más crónicasson hipertensión pulmonar e insuciencia cardiacaderecha, con varios factores contribuyentes como

tromboembolia, múltiples episodios de síndrometorácico agudo y disfunción endotelial por captaciónde óxido nítrico.

Como en todas las anemias hemolíticas crónicas,ocurre un incremento de la incidencia de cálculosbiliares pigmentados. Otras posibles complicacioneshepáticas son vasooclusión de los sinusoides hepáticos,con el posible resultado de colestasis intensa. Entrelas complicaciones renales debe mencionarse necrosisde papilas renales por infarto. Se piensa que ocurreinsuciencia renal hasta en 25% de los pacientes conHbSS y es efecto de una combinación de infartocortical y medular, esclerosis glomerular, taño tubular einfección. El priapismo es otro problema común.

Los niños pequeños pueden experimentar secuestroesplénico agudo potencialmente letal, una crisis causadapor la rápida y extensa captura de eritrocitos en el bazo,con el resultado de anemia profunda, esplenomegaliaprofunda, reducción de volumen sanguíneo y choquehipovolémico. Los infartos esplénicos repetidosocasionan hipoesplenismo funcional, con aumento delriesgo de infección, en particular por microorganismosencapsulados. La infección es la mayor causa de muerteen pacientes pediátricos con drepanocitemia; más amenudo se trata de infecciones bacterianas fulminantes,pero el mayor riesgo de infección es aún problemáticodurante toda la vida.

En cuanto a complicaciones musculoesqueléticasy cutáneas, los pacientes pueden sufrir infartos másgrandes que afectan los huesos, en cuyo caso unacomplicación potencial es la necrosis avascularde la cabeza femoral. La osteomielitis es otracomplicación reconocida y de manera característicase debe a Salmonella typhi . A menudo se observanúlceras crónicas de las extremidades inferiores(gura 4-9), y pueden ser muy difíciles de tratar.

Es posible el desarrollo de una retinopatía

drepanocítica proliferativa, con avance a ceguera porhemorragia en el cuerpo vítreo y desprendimiento deretina; la retinopatía es más común en heterocigotosmixtos para HbS y HbC (es decir, en la enfermedad

por HbSC) que en la anemia drepanocítica, y sedebe a anomalías hipóxicas corriente abajo de losvasos ocluidos.

Es posible la crisis aplásica debida a infección porparvovirus (página 28), al igual que la exacerbaciónde la anemia por deciencia de ácido fólicosecundaria (página 20).

Tratamiento

Entre los principios del tratamiento de la anemiadrepanocítica se incluyen:

● Tratamiento del mayor riesgo de infección medianteinmunizaciones con vacunas neumocócica, contraHaemophilus inuenzae tipo b (Hib) y meningocócica,más tratamiento con penicilina proláctica. Estoreviste particular importancia en niños, pero debecontinuar de por vida. Los pacientes no inmunestambién deben recibir la vacuna contra la hepatitis Ben caso de que se requieran múltiples transfusiones.

● Administración de ácido fólico cada día paraprevenir la deciencia de folato secundaria.

● Evitación de factores que precipitan crisis dolorosascomo deshidratación, hipoxia, estasis circulatoria.

● Tratamiento activo de infecciones bacterianasque pueden precipitar crisis o ya las causaron.

● Tratamiento de crisis de dolor con líquidos y anal-gésicos orales o intravenosos, incluidos opiáceos encaso necesario.

● Detección temprana del síndrome torácico agudo(mediciones de gases en sangre y radiografíatorácica), con administración de oxígeno y apoyorespiratorio cuando sea apropiado. Muchasveces se requieren exsanguinotransfusiones parareducir los valores de HbS del paciente y limitarla deformación eritrocítica continua.

● Transfusiones sanguíneas cuando sea necesario.Tal vez esté indicada la transfusión simplecuidadosa para secuestro y crisis aplásicas, y lasexsanguinotransfusiones (recambios sanguíneos)

Figura 4-9. Úlcera crónica del pie con aumento de lapigmentación de la piel circundante en una mujer con anemiadrepanocítica.




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son útiles en determinadas situaciones, enparticular en el síndrome torácico agudo grave,en caso de priapismo y cuando hay indicios dedaño neurológico. También puede iniciarse laexsanguinotransfusión seguida de un programa detransfusión crónica en los niños que se consideranen riesgo máximo de accidente cerebrovascular.Cuando los estudios Doppler transcranealessugieren un alto riesgo de accidente cerebrovascular,un programa de transfusión regular que suprima elpropio impulso eritrocítico del paciente reduceel contenido de HbS de la sangre, y en pruebasclínicas se ha demostrado que esto tiene un efectoimportante en reducir la incidencia de accidentecerebrovascular. También puede iniciarse unprograma similar en pacientes de cualquier edadque sufren crisis particularmente frecuentes. Comoen el caso de la talasemia mayor, los pacientes

sometidos a transfusiones regulares por periodosprolongados (>1 a 2 años) deben recibir quelantesde hierro para prevenir la sobrecarga de este ion.También pueden requerirse transfusiones duranteel embarazo en pacientes con crisis frecuentes oantecedentes obstétricos adversos.

En individuos que tienen crisis graves frecuentes (treso más al año), otra medida distinta de la transfusiónmás quelación de hierro es el uso de fármacos parareinducir la expresión de hemoglobina fetal. Lascadenas de globina fetal no pueden incorporarseen la hemoglobina drepanocítica polimerizada, de talmodo que la presencia de hemoglobina F es capazde inhibir el proceso drepanocítico. Los pacientes condrepanocitemia que tienen expresión inapropiadaheredada de forma conjunta de globina despuésde la niñez (lo que se conoce como persistenciahereditaria de la hemoglobina fetal [PHHF]) poseenun fenotipo mucho más leve que aquellos en quienesla hemoglobina fetal se silencia de modo normal. Porello se ha dedicado mucho esfuerzo de investigaciónpara comprender los mecanismos por los cualesocurre dicho silenciamiento (recuadro 4-1), con lanalidad de producir la reactivación terapéutica.La intervención farmacológica actual para tratar deelevar la expresión de HbF es el tratamiento a largoplazo con el inhibidor de ribonucleótido reductasallamado hidroxicarbamida; esto eleva la síntesisde HbF en grado limitado por medios que no secomprenden del todo, y en realidad se han propuestomodos de acción distintos de la inducción de HbFpara explicar sus benecios terapéuticos. Cualquieraque sea la verdadera base de su efecto, reduce en gradosignicativo la frecuencia de crisis y la mortalidad enpacientes con más de tres crisis vasooclusivas al año.

Existen medidas terapéuticas. Como en el caso de

la talasemia mayor, en la actualidad el trasplante demédula ósea es el único tratamiento curativo, aunquese practica en ocasiones relativamente raras. Los sujetoscon fenotipo adecuadamente grave deben identicarse

antes del inicio del daño orgánico; por ello, la mayorparte de los trasplantes se ha realizado en niños, ylos mejores resultados se observan en aquéllos conhermanos compatibles como donadores. Las tasasde supervivencia global típicas son de 90 a 97%, y lasupervivencia libre de contratiempos es cercana a 85%.Es necesario ponderar los riesgos potenciales de laintervención contra las implicaciones de la enfermedadcrónica para cada paciente joven al decidir acerca deuna forma terapéutica apropiada.

Pronóstico

La mortalidad infantil es elevada, en especial cuandola calidad de la atención o el apego al tratamientoson inapropiados. Con el uso de penicilina Vproláctica (a partir de los dos meses de edad) se ha

reducido en grado sustancial el número de muertesde niños por septicemia neumocócica. En adultos,el síndrome torácico agudo es una causa común demuerte, con tasas de mortalidad de 5 a 10%. Inclusocon el tratamiento óptimo actual, la expectativa devida para pacientes con anemia drepanocítica aún esreducida, cercana a 50 años.

Recuadro 4-1. Reactivación de lahemoglobina fetal silenciadaLas globinopatías representan una importante

carga de morbimortalidad en el mundo. Todas tienenmanifestaciones clínicas cuando la hemoglobinanormal “se convierte” de HbF a HbA en los primerosmeses después del nacimiento; en consecuencia,los pacientes con persistencia hereditaria de lahemoglobina fetal están en gran medida protegidoscontra las manifestaciones clínicas más graves.La posibilidad de reactivar el gen de la globina γ normal junto con el gen de la globina β defectuoso seha considerado desde hace mucho tiempo una opciónterapéutica atractiva. Sin embargo, como ocurre enel caso de todos los genes, los detalles del modo enque la expresión se activa y se silencia de una maneraespecí ca para la etapa del desarrollo aún no secomprenden del todo.Un paso importante se dio en 2008, con eldescubrimiento de la función de BCL11a, una proteínade unión a DNA. Se observó que algunas variantes enla secuencia del gen para BCL11a se encontraban amenudo en pacientes con persistencia hereditaria de lahemoglobina fetal, y en trabajos ulteriores se demostróque sólo había concentraciones elevadas de BCL11aen eritrocitos maduros. Además, la regulación a labaja experimental de BCL11a es capaz de restablecerniveles elevados de producción de HbF, con decrementoclínicamente signicativo del fenotipo hematológico enmodelos animales de anemia drepanocítica. Se realizanestudios para encontrar un método de aprovechamientode este descubrimiento para bene cio clínico.Mientras tanto, para el tratamiento de la anemiadrepanocítica se usan a nivel mundial fármacos comola hidroxicarbamida, que induce elevaciones discretasde la síntesis de HbF.




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Hemoglobinas E y C

Existen muchas variantes de hemoglobina ademásde la HbS que tienen consecuencias clínicas. Entrelas más comunes guran HbE y HbC, las cualesresultan de sustituciones de un solo aminoácido enlas cadenas .

La HbE es una variante estructural de la globina en la que una mutación de aminoácido (o de sentidoalterado) crea un nuevo sitio de empalme al nalde la primera frontera intrón/exón. Por lo tanto, lospacientes con HbE tienen una reducción en el mRNApara globina con empalme normal, y reducciónulterior en la cantidad de globina producida apartir del alelo afectado, algo parecido a una formade talasemia . Los heterocigotos tienen alrededorde 20 a 30% de HbE, son asintomáticos y casi nuncason anémicos, aunque tienen un bajo VCM, lo cuales consistente con la siología tipo talasemia. Loshomocigotos se caracterizan por anemia ligera, bajoVCM y muchos dianocitos circulantes. Sin embargo,la principal implicación clínica de esta variante deglobina es su herencia conjunta con talasemia .Dado que la HbE es muy común en el sureste asiático(se encuentra en alrededor de 50% de la poblaciónen algunas zonas de Tailiandia), la heterocigosidadpara la talasemia E no es rara. Tales pacientes tienenpresentaciones clínicas muy variables, pero los másafectados presentan fenotipo de talasemia mayor ynecesitan programas de transfusión a largo plazo.

La HbC es la consecuencia de una sustituciónde glutamina por lisina en la cadena de globina, lo que produce una molécula de hemoglobina

con carga positiva. Cuando se cohereda con unalelo drepanocítico, la HbSC resultante produceun fenotipo drepanocítico, aunque con algunascaracterísticas especícas (como mayor propensióna la retinopatía proliferativa). La HbC tambiénse observa en la homocigosidad; en este caso, la

hemoglobina no se polimeriza como la HbSS peropuede cristalizarse, con un decremento resultante dela exibilidad del eritrocito y una reducción resultanteen su supervivencia. Las anomalías en el controldel potasio dentro de los eritrocitos con HbCCtambién contribuyen al fenotipo. Los homocigotostienen anemia leve, bajo VCM, esplenomegalia ymuchos dianocitos en su frotis de sangre (gura4-10), mientras que los heterocigotos tienden a serclínicamente asintomáticos. La HbC se encuentra enpacientes originarios de África occidental, donde laincidencia puede ser hasta de 7% de la población enNigeria y 22% en el norte de Ghana.

Si bien HbS, HbE y HbC guran entre losdefectos estructurales más comunes en las globinas,existen muchos otros, cada uno con su propio efectoen la estructura y el funcionamiento normales dela hemoglobina. La comprensión de la naturalezamolecular de estos trastornos ha sido crucial parareconocer su siopatología y es probable que sea deutilidad para desarrollar tratamientos ecaces en elfuturo.

Figura 4-10. Células en diana (“dianocitos”) y célulascontraídas de manera irregular en el frotis de sangre de unhomocigoto para HbC.




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5Trastornos relacionadoscon defectos de losleucocitos

Objetivos de aprendizaje Comprender el signicado de los términos leucopenia, neutropenia, leucocitosis,

linfopenia y linfocitosis Entender la importancia de la septicemia neutropénica y la identicación y eltratamiento tempranos

Conocer los trastornos comunes relacionados con la presencia de linfocitosatípicos en la sangre, en particular la infección por el virus de Epstein-Barr(VEB)

Leucopenia

Los términos “leucopenia” y “neutropenia” se usanpara describir una reducción en el recuento totalde glóbulos blancos (leucocitos) y neutrólos,respectivamente, a valores inferiores a su intervalonormal. El término “linfopenia” se emplea cuando elrecuento de linfocitos es subnormal.

Neutropenia

Los neutrólos son células altamente móviles necesariaspara mantener la integridad de las supercies mucosasy prevenir infecciones bacterianas abrumadoras(véase el capítulo 1). Existe un riesgo sustancial deinfección grave cuando el recuento de neutrólosdesciende por abajo de 0.5 × 109 /L. El primer síntomade neutropenia es faringitis (mucositis) y ebre. Ladegradación de la mucosa gastrointestinal puedecausar septicemia por gramnegativos, hipertensión ymuerte ( septicemia neutropénica). El tratamiento de lasepticemia neutropénica requiere valoración rápida:estudios urgentes, como cultivos sanguíneos, y usoinmediato de antibióticos intravenosos e hidratación

adecuada. Si la ebre persiste, se emplea un programade tratamiento progresivo planeado (gura 5-1).Los pacientes con neutropenia prolongada sonparticularmente propensos a desarrollar infeccionesmicóticas, en especial porCandida y Aspergillus. Lasespecies deCandida afectan la boca y otras superciesmucosas, mientras que las especies de Aspergillus tienden a producir neumopatía invasora.

La neutropenia selectiva (neutropenia sin otrascitopenias) puede ocurrir en una gran cantidad detrastornos (cuadro 5-1). Fármacos citotóxicos yradioterapia provocan una neutropenia predecible.Algunos regímenes de quimioterapia combinadaocasionan neutropenia predecible que dura días asemanas. Los pacientes sometidos a tal tratamientoque se tornan febriles requieren apoyo con antibióticosintravenosos de amplio espectro y fármacosantimicóticos con base en el tratamiento progresivoplaneado, delineado con anterioridad. Otros fármacos(cuadro 5-1), por ejemplo carbimazol, administradopara tratar el hipertiroidismo, y algunos antipalúdicos,se relacionan con neutropenia idiosincrásica. Lospacientes que reciben estos medicamentos debenser advertidos acerca del riesgo remoto pero real deneutropenia, y se les indica suspenderlos si presentanfaringitis o ebre.




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Leucocitosis

Un incremento en el recuento total de leucocitos sedescribe como leucocitosis. El término “leucocitosisneutrofílica” se utiliza para describir un incrementoabsoluto del número total de neutrólos en la sangreperiférica (lo que también se denomina neutrolia).Se llama eosinolia a un aumento absoluto delnúmero de eosinólos. De modo similar, basolia esel término empleado para describir una elevaciónabsoluta en el recuento de basólos. La monocitosises el aumento del recuento absoluto de monocitos.

Leucocitosis neutrofílica

Las causas de la leucocitosis neutrofílica se muestran

en el cuadro 5-2. Una causa importante es la infecciónbacteriana, pero muchos factores diversos elevanel recuento de neutrólos. Además, puede habermetamielocitos y pequeñas cantidades de mielocitosen caso de infección grave (“desplazamiento a laizquierda”). Los neutrólos pueden presentar gránulostóxicos (gura 5-2), cuerpos de Döhle (gura 5-3)o ambas cosas. Estos gránulos son gruesos y de colorvioleta rojizo (azurólos) y se distribuyen de maneradifusa por el citoplasma. Los cuerpos de Döhle soninclusiones citoplásmicas de 1 o 2 µm que se tiñen decolor azul grisáceo pálido (tinción de Romanowsky).

“Desplazamiento a la izquierda”, gránulos tóxicos y

Cuadro 5-1. Causas de neutropenia selectiva

Fisiológicas

Neutropenia en personas de origen afrocaribeño

Algunos fármacos

Antiin amatorios: indometacina, oxifenbutazona,fenilbutazona, aurotiomalato de sodio

Antibacterianos: cloranfenicol, cotrimoxazol(sulfametoxazol-trimetoprim), otras sulfonamidas

Algunos anticonvulsivos, hipoglucemiantes orales,antitiroideos, antipalúdicos, tranquilizantes,antidepresivos y antihistamínicos

Infecciones

Bacterianas: infecciones piógenas abrumadoras,brucelosis, tifoidea, tuberculosis miliar

Algunas infecciones virales, micóticas y por protozoarios

Neutropenia inmunitaria

Lupus eritematoso sistémico (LES), síndrome de Felty,neutropenia autoinmunitaria, neutropenia aloinmunitarianeonatal, agranulocitosis inducida por aminopirina

Diversas

Hipotiroidismo, hipopituitarismo, neutropenia clínica,neutropenia crónica benigna familiar

Cuadro 5-2. Causas de leucocitosisneutrofílica

Fisiológicas

Neonatos, ejercicio, embarazo, parto, lactación

Patológicas

Infecciones agudas: en especial por bacteriaspiógenas

Inamación aguda no causada por infecciones:operaciones, quemaduras, infartos, lesiones poraplastamiento, artritis reumatoide, miositis, vasculitis

Hemorragia aguda y hemólisis aguda

Metabólicas: uremia, cetoacidosis diabética, gota,tirotoxicosis aguda

Cánceres no hematológicos: carcinoma, melanoma

Linfoma

Trastornos mieloproliferativos crónicos: leucemiamielocítica crónica, policitemia verdadera, mielo brosis

Fármacos: adrenalina, corticoesteroides, G-CSF y GM-CSF

Diversas: convulsiones, taquicardia paroxística,choque eléctrico, neutro lia de reboteposneutropénica, posesplenectomía

Temperatura > 37.5°C

Si persiste la fiebre después de48 h y hay un acceso central

colocado, agregar vancomicina

Si el paciente continúa febril,agregar anfotericina paracubrir infección micótica

Iniciar gentamicina+ tazocina IV

Figura 5-1. Tratamiento progresivo planeado para pacientesfebriles con neutropenia (<0.5 × 10 9/L).




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Trastornos relacionados con defectos de los leucocitos 53

cuerpos de Döhle indican producción acelerada deneutrólos y pueden verse no sólo en caso de infecciónaguda, sino también en estados inamatorios noinfecciosos (p. ej., quemaduras graves), el embarazonormal y pacientes con diversas neoplasias malignas.

La leucocitosis neutrofílica que se observa con laadministración de esteroides y después del ejercicioes efecto de un desplazamiento rápido de neutrólosdesde la reserva de granulocitos marginada hasta lacirculante.

Anomalías morfológicas y

funcionales de los granulocitosExisten varios trastornos hereditarios que causandefectos en la morfología o el funcionamiento delos granulocitos. En el cuadro 5-3 se resumen lascaracterísticas esenciales de algunos de ellos. Losdefectos adquiridos más comunes de la morfologíade los neutrólos son “desplazamiento a la izquierda”,hipersegmentación del núcleo (página 22), granulacióntóxica, cuerpos de Döhle, hipogranularidad y la

anomalía adquirida de Pelger-Huët (véase mielo-displasia, capítulo 11).

Eosino lia

Por lo general, la eosinolia se debe a trastornosalérgicos o infestación por parásitos. Asma, eccemay fármacos son las causas más comunes, pero existenmuchas otras, algunas de las cuales se enumeran en

el cuadro 5-4.

Baso lia

La basolia es un dato poco común y debe llevar aconsiderar la posibilidad de un cáncer hematológicomielocítico como leucemia mielocítica crónicao mielodisplasia. Otras causas son mixedema yreacciones de hipersensibilidad.

Cuadro 5-3. Algunos defectos hereditarios de la morfología y el funcionamiento de los neutró los

Trastorno Herencia, prevalencia Características

Defecto de Pelger-Huët Autosómica dominante1:1 000 a 10 000

Los heterocigotos tienen neutró los con núcleo bilobuladoen forma de espejuelos, los homocigotos poseen neutró loscon núcleo redondo u ovalado; asintomática

De ciencia demieloperoxidasade los neutró los

Autosómica recesiva1:2 000

Se detecta durante el recuento diferencial automatizadobasado en citoquímica; por lo regular asintomática

Síndrome deChediak-Higashi

Autosómica recesiva Gránulos gigantes en leucocitos, neutropenia, trombocitopenia,albinismo parcial, hepatoesplenomegalia, muerte en lalactancia o la niñez temprana por infección y hemorragia

Enfermedad

granulomatosa crónica

En la mayoría de los casos

ligada al cromosoma X,algunas veces autosómicarecesiva

Morfología normal de neutró los, incapacidad de destruir

microorganismos ingeridos por ausencia de citocromob558 u otros componentes de la cadena respiratoria, lo queocasiona deterioro en la generación de superóxido, lesionesgranulomatosas recurrentes desde la niñez temprana

Figura 5-2. Granulación tóxica en dos neutró los de unpaciente con infección.

Figura 5-3. Cuerpo de Döhle azul pálido redondo cerca delnúcleo de un neutró lo en un paciente con quemadurasextensas. Los cuerpos de Döhle también pueden serovalados o baciliformes, y se observan más a menudo en laperiferia que en el centro de la célula.




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Monocitosis

Se observa una cifra elevada de monocitos en muchostrastornos inamatorios y estados cancerosos, asícomo en la leucemia mielomonocítica crónica, quees una de las enfermedades mielodisplásicas (véasecapítulo 11).

Linfocitosis y linfopenia

Un aumento del recuento de linfocitos en sangrese denomina linfocitosis. Ésta se dene comouna cifra de linfocitos mayor de 4.0 × 109 /L. Eltérmino linfopenia se reere a un decremento delnúmero de linfocitos circulantes y se dene comoun recuento total de linfocitos menor a 1 × 109 /L.En sangre normal, la mayor parte de los linfocitoscorresponde a células T CD4+. Entre las causasimportantes de linfocitopenia guran síndrome deinmunodeciencia adquirida (sida), radioterapia,quimioterapia y tratamiento con esteroides. Amenudo se observa un recuento bajo transitorio delinfocitos en pacientes con infección grave.

Linfocitosis transitoria

Las características morfológicas de los linfocitospermiten distinguir entre causas reactivas y malignas.La causa más común de linfocitosis reactiva es lamononucleosis infecciosa (véase más adelante). Lalinfocitosis puede vincularse con otras infeccionesvirales como las secundarias a citomegalovirus (CMV),

virus de la hepatitis y virus de la inmunodecienciahumana (VIH; etapas tempranas). La tos ferina(Bordetella pertussis) es una causa importante delinfocitosis en niños.

Linfocitosis persistenteLa linfocitosis persistente sugiere un trastornolinfoproliferativo subyacente y requiere caracteriza-ción ulterior. Existen causas benignas, pero enpersonas mayores la causa más común es laleucemia linfocítica crónica de linfocitos B. Elperl de antígenos expresados por células puededeterminarse por medio de la técnica de citometríade ujo. El perl de antígenos de los linfocitospermite diferenciar entre trastornos malignos ybenignos y también caracterizar células individuales

en los subtipos de linfocitos B y T.

Citometría de ujo: técnica paraidenti car células en suspensión

La citometría de ujo es una técnica usada paracaracterizar células, por lo regular en sangreperiférica o muestras aspiradas (“aspirados”) demédula ósea. Es un método que hace posibledetectar antígenos especícos de la supercie

celular o, si la célula se torna permeable, encitoplasma y núcleo. Esto se logra al mediruorescencia y dispersión de la luz en las célulascuando éstas uyen en una corriente coaxial a travésde un haz de luz intensa. La uorescencia puedeser “autogenerada” (autouorescencia), debida acitocromos y otros componentes intracelulares,o deberse a que las células se marcaron antes conuorocromos conjugados con anticuerpos de unióna antígeno. Es esta última técnica la que hace posibledetectar antígenos de supercie celular especícos.En la mayoría de los citómetros de ujo se empleaun láser de argón para excitar uorocromos,como isotiocianato de uoresceína (FITC, verde),coeritrina (PE, anaranjada) y la proteína clorolaperidinina (PerCP, roja), que se unen a antígenosde supercie celular. Los diferentes espectros deemisión de los uorocromos permiten distinguirentre las células marcadas con FITC, PE o PerCP(gura 5-4), y esto a su vez posibilita identicarcélulas que portan antígenos especícos.

La deexión del haz del láser por la célulatambién suministra información acerca de tamañoy granularidad de la célula. La dispersión de laluz hacia delante se relaciona con el tamaño dela célula, mientras que la dispersión lateral (DL)se vincula con su granularidad. En la gura 5-5 semuestra una citometría de ujo realizada en médulaósea normal incubada con anticuerpo anti-CD45

Cuadro 5-4. Causas de eosino lia

Infestaciones parasitarias: laria, uncinaria, áscaris,estróngilo, esquistosoma, toxocara, triquina, quistehidatídico, sarna

Trastornos alérgicos: asma bronquial, ebre del heno,

vasculitis alérgica, síndrome de Stevens-Johnson,sensibilidad a fármacos (p. ej., clorpromazina, penicilina,sulfonamidas)

Recuperación de infección aguda

Enfermedades cutáneas: eccema, psoriasis, pén go,dermatitis herpetiforme

Eosino lia pulmonar: síndrome de Loef er (in ltraciónpulmonar con eosino lia)

Poliarteritis nudosa

Leucemia mielógena crónica, leucemia eosinofílica(rara)

Otras enfermedades malignas: linfoma de Hodgkin,linfoma angioinmunoblástico, carcinoma (por lo generalcon metástasis)

Síndrome hipereosinofílico idiopático




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que se marcó con el uorocromo PerCP (CD45 esun antígeno presente en la mayoría de las célulashematopoyéticas, excepto los eritrocitos nucleados,algunos blastocitos y las células plasmáticas). Lagura demuestra la capacidad de separar diferentespoblaciones de células en la muestra de médulaósea.

Mononucleosis infecciosa

Es un síndrome caracterizado por la aparición delinfocitos reactivos en la sangre periférica a causa deinfección (gura 5-6). El agente causal más comúnes el VEB. Otros son Toxoplasma gondii, CMV yVIH.

Infección por VEB

La infección por VEB ocurre por contacto estrecho demucosas (p. ej., al besar a un portador). El virus infectael epitelio respiratorio y causa faringitis, a menudocon exudado signicativo en el lecho amigdalino.El virus ingresa en la sangre, lo que ocasionalinfadenopatía, ebre y hepatoesplenomegalia.Las pruebas del funcionamiento hepático son casisiempre anormales. Por lo regular, la enfermedad esautolimitada, pero puede ocasionar lasitud y fatigapersistentes. Los individuos que reciben amoxicilinapresentan algunas veces un exantema orido que escasi diagnóstico de esta situación clínica.

Una característica distintiva de esta enfermedades el desarrollo de anticuerpos capaces de aglutinar

Detector deluz anaranjada

Detector deluz verde

Célula

Haz deláserincidente

Fluorocromounido aanticuerpo

Detector dedispersiónhaciadelante

(a)

Detector

Ningunacélula

Célulapequeña

Célulagrande

Fuente de luzCubiertahidráulica

Muestra

(b)

Figura 5-4. (a) Representaciónesquemática de los principios ge-nerales de la citometría de ujo.(b) Representación esquemáticaque muestra el modo en que lascélulas se presentan a un haz deláser por enfoque hidrodinámico.




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eritrocitos de otras especies, por ejemplo de caballou oveja. Los anticuerpos inespecícos pueden

absorberse y retirarse de la solución mediante célulasde riñón de cobayo, lo cual hace posible la titulaciónde anticuerpos especícos contra eritrocitos deoveja; ésta es la base de la prueba de Paul-Bunnell.La prueba monospot o de anticuerpos heterólosutiliza una reacción de aglutinación parecida paradetectar anticuerpos heterólos contra eritrocitos

de caballo. Cuando es positiva, esta prueba sugiereen gran medida mononucleosis infecciosa causada

por VEB. Asimismo, algunos pacientes presentancomplicaciones autoinmunitarias, como anemiahemolítica autoinmunitaria y trombocitopeniainmunitaria.

El VEB, tras propagarse a partir de la mucosafaríngea, infecta linfocitos B y los hace proliferar. Aello le sigue la activación de linfocitos T, sobre todocitotóxicos CD8+, que controlan la proliferaciónde linfocitos B. Los linfocitos “reactivos” o atípicoscaracterísticos de este trastorno son en particular loslinfocitos T. Las células B infectadas que portan VEBpersisten toda la vida. Los portadores asintomáticos

liberan virus de manera periódica a partir de lafaringe, lo cual asegura que el virus pase a personasno inmunes. Los pacientes que reciben tratamientoinmunosupresor después de trasplante renal,cardiopulmonar o medular pueden perder el controlque los linfocitos T ejercen sobre los linfocitos Binfectados por VEB. La linfoproliferación resultantede células B puede afectar ganglios linfáticos o sitiosextranodales, de lo que resulta el llamado trastornolinfoproliferativo postrasplante o TLPT.

Infección e inmunidad

Infección viralEl VEB se transmite a través de la saliva y estableceuna infección proliferativa dentro de las células de

Figura 5-5. Citometría de ujo de médula óseanormal después de incubar células de médulaósea normales con anticuerpo anti-CD45marcado con PerCP.

Figura 5-6. Dos células mononucleares atípicas (linfocitosreactivos) y un neutró lo de un paciente con mononucleosis

infecciosa (“ ebre glandular”). Aunque las célulasmononucleares atípicas tienen tamaño similar al del monocitode la gura 1-3, su citoplasma es mucho más basofílico y noes vacuolado.

10 0 10 1 10 2 10 3 10 4

CD45-perCP

Médula ósea normal

1000

800

600

400

200

0

A l t u r a

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Eritrocitos nucleados(baja granularidad y escaso CD45)

Linfocitos(baja granularidad)

Neutrófilos (células granuladas con alta DL)

MonocitosCélulas mielocíticas tempranas




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la bucofaringe, donde expresa proteínas de ciclolítico. La enfermedad avanza al establecimientode infección latente dentro de linfocitos B (gura5-7). Durante la fase primaria de la infección,todas las proteínas latentes del VEB se expresandentro de los linfocitos B (programa de latencia IIIde la transmisión génica). Después de la infecciónprimaria, el número de linfocitos B infectadosdisminuye y la expresión de las proteínas latentesvirales se regula de forma descendente (programade latencia I de la transcripción génica). De esta

manera, el virus puede eludir la inmunorrespuestadel hospedador, por lo cual la infección persiste. Esposible la reactivación periódica del VEB, con elresultado de multiplicación viral de bajo nivel enla bucofaringe, liberación del virus en la saliva ytransmisión a otros hospedadores.

Reacción inmunitariaLa infección primaria estimula una vigorosa respuestainmunitaria (inmunorrespuesta o inmunorreacción)

Figura 5-7. Características de la infecciónpor VEB e inmunorrespuesta resultante. Elanticuerpo IgM contra ACV es diagnóstico

de infección reciente o actual. Notas: ACV,antígeno de cápside viral; ANEB, antígenonuclear de Epstein-Barr; AM, antígeno demembrana.

Primaria Persistente

Latencia III

LinfocitoT CD8+

LinfocitoT CD4+

LinfocitoB

Latencia I

Transmisión en la saliva

Infección lítica enla bucofaringe

Infección latente enlinfocitos B

Destrucción celular Producción de citocinas

Respuesta

Respuesta

Ayuda a linfocitos T CD8+ Ayuda a linfocitos BProducción de citocinas

Producción de anticuerpos

IgM ACVIgG ANEB2

IgG ACVIgG AMIgG ANEB1

Tiempo

Tiempo

(a)

(b)




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con la expansión de linfocitos T CD8+ especícospara el ciclo lítico del VEB y proteínas latentes, asícomo una expansión más pequeña de linfocitosT CD4+. A medida que la infección primaria secontrola, el número de linfocitos T especícospara VEB disminuye, aunque una proporciónsignicativa del fondo de linfocitos T permaneceencargada del reconocimiento del VEB. Durantela infección primaria, la respuesta humoral incluyeanticuerpos IgM especícos para los antígenos de lacápside viral (ACV) y anticuerpos IgG especícospara el antígeno nuclear, ANEB2. Más tarde, en eltranscurso de la infección, se producen anticuerposIgG neutralizantes especícos para un antígenode membrana (AM), gp350 y anticuerpos IgGespecícos para un antígeno nuclear distinto,ANEB1.

Infección por CMV

La infección por CMV provoca una faringitis másleve, pero con ebre y esplenomegalia mayoresque la mononucleosis por VEB. El CMV adquiereimportancia en personas inmunodecientes, enespecial en circunstancias postrasplante, en lascuales la ausencia de linfocitos T que ejerzan controlpuede ocasionar complicaciones potencialmenteletales como neumonía por CMV.

Toxoplasmosis

A menudo la toxoplasmosis causa linfadenopatíanotable. En este trastorno no hay casi nuncaebre. La observación de anticuerpos IgM contratoxoplasma es diagnóstica.

VIH

El VIH puede producir muy diversas manifestacioneshematológicas, entre las cuales se halla el “síndrometipo mononucleosis”. En pacientes con VIH tambiénpueden ocurrir anemia hemolítica autoinmunitaria,trombocitopenia inmunitaria y púrpura trombóticatrombocitopénica.

Reacción leucoeritroblástica

La manifestación característica es la presencia deeritrocitos nucleados, así como leucocitos inmaduros(sobre todo mielocitos) en el frotis de sangre periférica.Este dato es importante, ya que puede identicarsecuando la médula ósea está inltrada por célulasmalignas, hematológicas o no. El diagnóstico puedeestablecerse con un aspirado de médula ósea y biopsiacon trépano. Otras causas son hipoxia y septicemia.




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6Estructura y funcióndel tejido linfático

Objetivos de aprendizaje Entender los componentes del sistema inmunitario Obtener una comprensión básica de la estructura de los ganglios linfáticos Saber que el reordenamiento genético de las inmunoglobulinas dene a un

linfocito B

Saber que el reordenamiento genético del receptor del linfocito T (RLT) denea un linfocito T Comprender que los trastornos malignos se derivan de sus contrapartes normales

reconocibles

Los linfocitos pueden dividirse en tres clases

principales de células efectoras: linfocitos B, linfocitosT y linfocitos citolíticos naturales (LCN o célulasasesinas naturales), todos los cuales provienen decélulas precursoras en la médula ósea (gura 6-1).

Los linfocitos B son las células efectoras de la(inmunidad humoral (producción de anticuerpos)y al parecer se originan en la médula ósea, dondeaparecen en la forma de blastocitos y maduran entejido linfático periférico (p. ej., ganglios linfáticos,intestino y médula ósea), para convertirse en célulasplasmáticas (plasmocitos) productoras de anticuerpos.Esta maduración implica el reordenamiento y lamutación de sus genes de inmunoglobulina, lo cualpermite la expresión de inmunoglobulina de superciey secretoria con una amplia gama de especicidades deunión a antígeno.

Los linfocitos T son las células efectoras de lainmunidad celular (mediada por células). Lasprecursoras de linfocitos T migran al timo, donde setransforman en células CD4 (colaboradoras) y CD8(supresoras/citotóxicas), antes de desplazarse a otrosórganos linfáticos, incluidos bazo y médula ósea.

Los linfocitos citolíticos naturales carecen demarcadores de linfocitos B o T y alguna vez se losllamó “células nulas”. Tienen morfología característica,por lo general son más grandes que otros linfocitos yposeen gránulos pequeños en su citoplasma (por locual también se conocen como “linfocitos granularesgrandes”) (gura 1-8).

Estructura de los ganglioslinfáticos

Los ganglios linfáticos contienen linfocitos T y Bdensamente empacados, organizados de un modoque permite la presentación de antígeno parauna reacción inmunitaria (inmunorrespuesta oinmunorreacción) ecaz. Además de un suministro desangre, los ganglios linfáticos reciben vasos linfáticos“aferentes”, que drenan linfa rica en antígenos desdelos tejidos. Dentro del ganglio linfático no estimulado,los linfocitos B en reposo se organizan en estructurasllamadas folículos primarios (gura 6-2). Cuandose exponen a antígeno (p. ej., de microorganismos),estas estructuras aumentan de tamaño y en ellas sedesarrollan centros germinales, que consisten enlinfocitos B en proliferación dentro de una red de“células dendríticas foliculares”. Alrededor de losfolículos se encuentran láminas de linfocitos, que sehacen cada vez más ricas en células T hacia la méduladel ganglio linfático. Ésta contiene diferentes tipos delinfocitos, incluidos los plasmocitos.

Otros tejidos linfáticosExiste tejido linfático en muchos sitios, además delos ganglios linfáticos, como los tejidos directamente




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expuestos a patógenos externos (p. ej., vías respiratoriasy tubo digestivo) y “sitios centrales” (como médulaósea y bazo). Se encuentran plasmocitos en variostejidos linfáticos, en particular en sitios en los quepueden secretar inmunoglobulina hacia la circulacióno secreciones mucosas (p. ej., vías respiratorias o tubodigestivo).

Estructura de la inmunoglobulina yreordenamiento génico

La característica denitoria del desarrollo de loslinfocitos B es la producción de inmunoglobulina conuna amplia gama de especicidades de anticuerpo.Las inmunoglobulinas consisten en dos cadenaspesadas y dos ligeras idénticas ( o ) (gura 6-3).Las cinco clases principales de inmunoglobulina(IgA, IgG, IgM, IgD e IgE) se denen por suscadenas pesadas ( , , , y ). Las dos cadenaspesadas y las dos ligeras se mantienen juntas enuna estructura en forma de Y. Las porciones aminoterminal de las cadenas pesadas y ligeras se conocencomo regiones “variables” (VH o VL), dado que lasdiferencias en su secuencia de aminoácidos crean

sitios de unión a antígeno únicos, cada uno de loscuales puede reconocer un epítopo distinto. Encontraste, las regiones carboxilo terminal son lasregiones “constantes” (CH o CL) porque su estructura

es similar para todas las inmunoglobulinas de lamisma clase. La enzima papaína escinde la moléculade inmunoglobulina en un fragmento Fc consistenteen las regiones carboxilo terminal de la cadenapesada y dos fragmentos Fab que contienen el sitiode unión a antígeno (antigen-binding ). Varios tiposcelulares poseen receptores Fc que pueden unirsea la porción Fc de moléculas de inmunoglobulina.

El plasma humano contiene todos los tiposde inmunoglobulina, pero la IgG es la que seencuentra en mayor concentración. La IgA es elsegundo tipo más común de inmunoglobulina yse encuentra en supercies mucosas de intestinoy aparato respiratorio. La IgM representa sólo 6%de la inmunoglobulina presente en el plasma yes el anticuerpo que más se produce durante unainmunorreacción primaria. La IgM posee pesomolecular muy grande (unos 900 000 kDa) y suestructura es pentamérica. Este gran peso molecularpuede tener enorme importancia en trastornoscomo la macroglobulinemia de Waldenstrom, enla cual grandes cantidades de proteína monoclonalsecretada pueden provocar un considerable aumentode la viscosidad sanguínea.

Cadenas ligerasÉstas son proteínas de bajo peso molecular (23 kDa)y se encuentran en una proporción : de 2:1. El gen

Célulamadre

LinfocitoB

LCN

LinfocitoT

Reordenamientode genes para Ig

Célula mielocítica: eritrocitos,neutrófilos, monocitos, eosinófilos,basófilos y plaquetas

Reordenamientode genes parareceptor dellinfocito T

Célula precursorade mielocitos

Célula precursorade linfocitos

Figura 6-1. Origen de linfocitos B, linfocitos T y linfocitos citolíticos naturales (NK) a partir de células precursoras.




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Estructura y función del tejido linfático 61

se localiza en el cromosoma 2, mientras que el gen se sitúa en el cromosoma 22.

Cadenas pesadas

El complejo génico para las cadenas pesadas de lainmunoglobulina se halla en el cromosoma 14.Consiste en 100 a 200 genes variables para cadenas

pesadas (VH), al menos 24 genes de diversidad,seis minigenes de unión, y exones que codicanlas regiones constantes de las cadenas pesadascaracterísticas de cada clase (gura 6-4).

Diversidad de anticuerpos

El reordenamiento de los genes de inmunoglobulinases el mecanismo por el cual un gen variableindividual (VH o VL) en un complejo génico paracadenas pesadas o ligeras se yuxtapone a genesque codican la región constante (CH o CL), con loque genera diferencias en especicidades de unión

a antígeno de una molécula de inmunoglobulinaa otra (gura 6-4). La diversidad aumenta con laintroducción de secuencias generadas al azar, ycon mutaciones dentro de las regiones variables.

Corteza, rica en linfocitos B

Linfáticoaferente

Corteza

Folículoprimario

Médula

Linfático eferente

Células plasmáticas

(b)

Paracorteza,rica en linfocitos T

Centrogerminal

Zona delmanto

Folículosecundario

Figura 6-2. (a) Corte histológico a travésde un ganglio linfático y (b) dibujo de unganglio linfático.

Folículo primario Folículo secundario

(a)




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En consecuencia, una clona de linfocitos B puedesintetizar moléculas de inmunoglobulina con sitiosde unión a antígeno únicos. A ello se agrega el hechode que en diferentes etapas de diferenciación, unsolo linfocito B puede sintetizar cadenas pesadascon diferentes regiones constantes, aunque con lasmismas regiones variables, y por tanto especicidadde antígeno. En consecuencia, un linfocito B puedeexpresar al principio IgM pero después de la unión aantígeno producir IgG, IgA o IgE.

Selección y maduración delinfocitos B

Los linfocitos B que se originan de células progenitorasen la médula ósea se abren camino hasta el centrogerminal del tejido linfático, donde encuentran antígenoya unido a células dendríticas. Si la inmunoglobulinade supercie (sIg) en los linfocitos B se une a esteantígeno, la formación de enlaces cruzados constituye

Representaciónesquemática

que muestra elreordenamiento

de los genesde Ig para la

cadena pesada

VH2 Cµ

El empalme génicoreordena genespara transcripcióny traducción

VH1 VH2 VH3 D JH C µ Cδ

Figura 6-4. Diagrama que ilustra el reordenamiento génico que hace posible la diversidad de unión a antígeno. Durante ladiferenciación, un linfocito B individual puede sintetizar cadenas pesadas con diferentes regiones constantes acopladas a lamisma región variable. El receptor del linfocito T (RLT) sufre reordenamiento génico de manera muy similar en los linfocitosT. Notas: C, gen de región constante; D, gen de diversidad; JH, secuencia de unión; VH, gen variable.

Sitio deunión a

antígeno

Fragmento Fcque contiene el sitiode unión a receptor

VL

VH VH

VL

CL CL

CH CH

Figura 6-3. Modelo esquemático de unamolécula de IgG.




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Estructura y función del tejido linfático 63

una señal de supervivencia. En caso contrario, loslinfocitos B sufren apoptosis, un proceso que asegurala selección de linfocitos B “útiles”, que se conviertenen linfocitos B de memoria y plasmocitos.

Receptores de antígeno de loslinfocitos T

El receptor de antígeno en los linfocitos T(receptordel linfocito T o RLT) se forma a partir de dos cadenaspolipeptídicas, por lo común y y menos a menudo y . Las moléculas de RLT son muy comparables en

estructura a las moléculas de inmunoglobulina, y ladiversidad en sus sitios de unión resulta de un procesosimilar (esto es, el reordenamiento de genes para lasregiones variables y constantes). La interacción delRLT y un ligando de unión ocasiona la activación yproliferación del linfocito T.

Durante la diferenciación, los linfocitos T semovilizan desde la médula ósea hasta el timo, dondeencuentran moléculas de la clase I del complejomayor de compatibilidad (MHC, del inglés majorhistocompatibility complex ) en el epitelio tímico. Cual-quier linfocito T que no reconozca estas moléculasmuere por apoptosis y lo mismo sucede con las célulasque se unen con muy alta anidad. Por lo tanto, todoslos linfocitos T que emergen del timo portan RLT conanidad intermedia para moléculas MHC “propias”.Esto asegura que en lo sucesivo se unan de maneracontinua con moléculas MHC propias (y se separan de

ellas). Sin embargo, si la alteración de la molécula MHCpor la presencia de un péptido (p. ej., procedente deun virus) incrementa la anidad de unión del RLT, lacélula que presenta el péptido con la molécula MHC seconvierte en el blanco para reconocimiento especícoy destrucción.

Linfocitos citolíticos naturales

Los linfocitos citolíticos naturales dieren de loslinfocitos T en que no expresan RLT, pero aun así soncapaces de mediar la lisis celular. Esto se logra a travésde receptores de supercie que suprimen la actividaddel LCN cuando se unen a moléculas MHC en unacélula. Sin embargo, la ausencia de moléculas MHCen una célula elimina esta inhibición y los LCN inicianentonces la destrucción citotóxica de la célula blanco.

Los LCN expresan Fc RIIIA (CD16) –un receptorque reconoce anticuerpo en la supercie de unacélula– y de este modo inducen efectos citotóxicosmediados por células dependientes de anticuerpo(CCDA). Además, la activación de los LCN haceque se produzcan citocinas, incluidas interferón (IFN- ), factores estimulantes de colonias de ma-crófagos y granulocitos-macrófagos (M-CSF, GM-CSF), interleucina 3 (IL-3) y factor de necrosis tumoral

(TNF- ). Estas citocinas participan en la atraccióny el funcionamiento de neutrólos, además de ayu-dar a activar el sistema de monocitos/macrófagos. Los

Médulaósea

Leucemialinfoblástica

aguda

Leucemialinfocítica

crónica

Linfomade célulasdel manto

Células del centroposgerminal/

linfocitosB de memoria

Tejidos linfáticosperiféricos

Bazo

Linfoma dela zona

marginalesplénica

LinfomaMALT

Linfoma deHodgkincomún

Linfoma decélulas B

grande difusoDiferenciaciónde plasmocitos

Linfomade Burkitt

Linfomafolicular Linfoma de

células Bgrande difusoMieloma

Intestino

Gangliolinfático

Folículoslinfoides

Linfocitos Bprecursores

Figura 6-5. Los linfomas se originan de “componentes celulares normales” del sistema inmunitario. Las células del centropregerminal pueden dar origen a leucemia linfocítica crónica (LLC) o linfoma de células del manto. La mayoría de losotros linfomas surge de mutaciones en células derivadas del centro germinal o el centro posgerminal. Fuente: Cortesía delProfesor David Mason.




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LCN pueden lisar células infectadas por virus y célulastumorales.

Origen celular de los linfomas

La mayor parte de los linfomas se origina en linfocitosB; el linfoma de linfocitos T sólo representa alrededorde 10% de los casos. Los linfomas pueden producirse en

cualquiera de las etapas de maduración de los linfocitosT o B. Las células del linfoma tienen la morfología yel inmunofenotipo distintivos de las etapas normalesde diferenciación, lo cual hace posible clasicarlasconforme a su célula de origen. En la gura 6-5 semuestra el modo en que los trastornos malignos delinfocitos B se relacionan con las etapas de maduracióna medida que los linfocitos B avanzan por los ganglioslinfáticos y otras estructuras linfáticas.




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7Linfomas:principios generales

Objetivos de aprendizaje Comprender el término “linfoma” y la diferencia entre el linfoma de Hodgkin y

el linfoma no Hodgkin Entender la diferencia entre linfomas de grado alto y bajo Conocer los principios de estadicación y las técnicas diagnósticas usadas en el

linfoma Obtener una idea amplia de los métodos de tratamiento

Los linfomas son trastornos malignos clonales quese derivan de células linfáticas, ya sea precursoraso linfocitos T o B maduros. Se dividen en doscategorías amplias: linfoma de Hodgkin y linfomano Hodgkin. El linfoma de Hodgkin se diagnosticasobre bases histológicas por la presencia de célulasde Reed-Sternberg (gura 7-1) dentro del fondocelular apropiado (página 76).

Linfomas y leucemias

A menudo existe confusión en cuanto a la diferenciaentre leucemias y linfomas. Cuando se clasicancánceres, el punto importante siempre es determinarla célula de origen. Es exactamente así como sedenen los linfomas: todos proceden de linfocitoso sus precursoras. Sin embargo, el término leucemiano se restringe a alguna célula de origen: tan sóloimplica la presencia de leucocitos anormales en lasangre. En consecuencia, algunos trastornos (p. ej.,leucemia linfocítica crónica) pueden correspondera ambos grupos. En vez de tratar de clasicar loscánceres hematológicos como leucemias o linfomas,

es más lógico y mucho más sencillo clasicarloscomo de origen linfocítico o mielocítico. A manerade ejemplo, el linfoma de linfocitos pequeños yla leucemia linfocítica crónica tienen la mismacélula de origen; su biología es idéntica y tambiénsu tratamiento. Clasicar una como leucemia y laotra como linfoma es una distinción sin importanciabiológica; clasicar ambas por su célula de origenfavorece la comprensión de la enfermedad sub-yacente en cada caso.

Figura 7-1. Dos células de Reed-Sternberg: su presenciade ne el linfoma de Hodgkin.




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Linfomas

Etiología y epidemiología

Los linfomas son más comunes en varones y personasmayores. En todo el mundo se registran notablesvariaciones en incidencia étnica, histología y subtiposinmunitarios. En general, se desconoce la etiología delos linfomas, aunque determinados tipos se relacionancon agentes infecciosos especícos y estimulaciónantigénica crónica. El virus de Epstein-Barr (VEB) seencuentra en más de 90% de los casos de linfoma deBurkitt endémico, y el virus de la leucemia de linfocitosT humana 1 (VLTH-1) se relaciona con una forma muyagresiva de linfoma de linfocitos T observada en Japóny países del Caribe (leucemia/linfoma de linfocitosT del adulto, LLTA). Se sabe que algunos casos delinfoma gástrico se deben a infección por la bacteriaHelicobacter pylori. Trastornos autoinmunitarios comoartritis reumatoide y tiroiditis de Hashimoto sevinculan con una mayor incidencia de linfoma.

Citogenética y consideracionesmoleculares

Mediante análisis citogenético se han identicadovarios defectos recurrentes especícos que serelacionan con determinados linfomas. La anomalía

en la expresión de los genes que intervienen en laproliferación, diferenciación y apoptosis celulares sedebe a estos defectos genéticos especícos.

En 75% de los linfomas de Burkitt, la transposicióndel gen c-MYC del cromosoma 8 a un sitio cercanoal intensicador del locus del gen de cadena pesadade inmunoglobina en el cromosoma 14 provoca laregulación ascendente y la expresión de la proteína

c-MYC y el resultado es la proliferación celular y lafalla de la apoptosis (gura 7-2). El 25% restante de loslinfomas de Burkitt implica transposición de c-MYC ala proximidad de los genes que codican las cadenasligeras y : t(2;8) y t(8;22). La identicación deestos defectos genéticos y moleculares no sólo arrojaluz sobre los mecanismos patológicos, sino ademásproporciona valiosa información diagnóstica.

Tal subclasicación molecular hace posible identicarlinfomas con desenlaces clínicos (y tratamientos)diferentes, y de este modo ayuda a denir medidasterapéuticas. También puede identicar blancosmoleculares especícos para el tratamiento. El perl deexpresión génica (una tecnología capaz de determinar laexpresión de miles de genes y que permite compararla expresión génica de dos trastornos cancerososmediante una micromatriz) ha contribuido a identicarsubgrupos de linfomas dentro de las principalescategorías (recuadro 7-1). En general, se considera queel linfoma macrocítico difuso de linfocitos B (LMDLB)es una colección heterogénea de linfomas, y en estudiosde expresión génica que utilizan micromatrices se hanidenticado tres patrones bien denidos de expresióngénica. Alrededor de la mitad de los pacientes conLMDLB tiene fenotipo de linfocitos B activados(LBA), mientras que la mayoría de los otros poseefenotipos que sugieren que los linfocitos provienen delcentro germinal (tipo CG). Ahora se sabe que el tipoLBA tiene peor pronóstico que el tipo CG (véase lagura 7-3).

Los médicos dividen a menudo los trastornoslinfáticos en los de grado bajo y los de grado alto(cuadro 7-1). Los linfomas de grado alto sonaquellos que producen la muerte con rapidez si nose tratan, pero algunas veces pueden curarse conquimioterapia múltiple. Por lo general, los linfomasde grado bajo tienen baja tasa de proliferación ypueden controlarse con quimioterapia ligera, peroson incurables (gura 7-4).

Cromosoma 8

Cromosoma 14

Regulación ascendentede c-MYC

Cromosoma híbrido8/14

Promotor de Ig Gen de la cadenapesada de Ig

Translocación resultanteque da origen al linfomade Burkitt

c-MYC

Figura 7-2. Regulación ascendente de c-MYC en el linfoma de Burkitt. Una transposición entre los cromosomas 14 y 8yuxtapone el oncogén c-MYC con el promotor del gen para la cadena pesada de inmunoglobulina, con lo cual regula deforma ascendente el oncogén c-MYC e impulsa la célula en el ciclo. La transposición de un oncogén a la proximidad delpromotor del gen para Ig es una característica común en los linfomas de linfocitos B.




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Linfomas: principios generales 67

Recuadro 7-1. Per l de expresión génicaLa división de la LMDLB en los tipos LBA y CG se realizótras determinar el per l de expresión génica mediantetecnología de micromatrices. Esta tecnología permite el

análisis simultáneo de los grados de expresión de milesde genes en células o tejidos de interés.El estudio de la expresión génica con tecnologíade micromatrices de DNA se basa en la hibridaciónde RNA mensajero (mRNA) a una matriz de altadensidad de secuencias blanco inmovilizadas, cadauna correspondiente a un gen especí co. Los mRNAde muestra se marcan como una mezcla compleja, porlo regular mediante la incorporación de un nucleótidouorescente. El fondo de muestras de mRNA marcadasse hibrida después a la matriz, donde cada mensajerose hibrida de manera cuantitativa a su secuenciacomplementaria. Después del lavado, la uorescenciaen cada punto de la matriz es una medida cuantitativacorrespondiente al nivel de expresión del genespecí co. El uso de dos muestras de mRNA marcadasde modo distinto permite realizar una comparación

cuantitativa de la expresión génica en ambas muestras(gura 7-3). En fechas más recientes, la tecnología desecuenciación de RNA se expandió, con la nalidadde investigar más los cambios en la expresión génica

que ocurren en la enfermedad: en este método seusa tecnología de alto rendimiento de la siguientegeneración para valorar el transcriptoma completo deuna muestra, y se detectan cambios en la expresión entodo el genoma.El per l de expresión génica puede usarse para compararla expresión génica en diferentes tipos celulares ohistológicos, por ejemplo células cancerosas contranormales, y examinar cambios en la expresión génicaen diferentes etapas del ciclo celular o durante eldesarrollo. La identi cación de nuevos genes yvías blanco debe permitir el desarrollo de fármacosanticancerosos de manera especí ca de molécula.

Además, los per les de expresión harán posibleclasi car los tumores en grupos más homogéneosy ayudarán a identi car grupos pronósticos y nuevasentidades tumorales de importancia clínica y biológica.

Linfoma macrocítico difuso de linfocitos B Leucemia linfocítica crónica de linfocitos B(a) (b)

Tipo linfocito Bde centro germinal Tipo 3

P r o b a b i l i d a d

1.0

0.5

0

Sobrevida global (años)

1086420

Tipo linfocito B delcentro germinal

Tipo 3

Tipo linfocitoB activado

G e n e s

Alto

Bajo

Nivel deexpresióngénica

P r o b a b i l i d a d

1.0

0.5

0

Tiempo hasta el tratamiento (años)168 1240

Inmunoglobulinamutante

Inmuno-globulinamutante

Inmunoglobulinatipo silvestre

Inmunoglobulinatipo silvestre

G e n e s

Tipo linfocitoB activado

Figura 7-3. Micromatriz de cDNA que contiene 10 000 puntos que muestran expresión génica diferencial. Notas: rojo, altaexpresión génica; verde, baja expresión génica.




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La división de los linfomas en grados alto o bajo esdemasiado imprecisa para usarse como un métododenitivo de clasicación de linfomas o dirigir eltratamiento. El linfoma de células del manto es unejemplo de linfoma de grado bajo en términos de subaja tasa de proliferación y su incurabilidad, perotiene el peor pronóstico de cualquier linfoma. Loslinfomas de grado bajo pueden transformarse entumores de grado alto que requieren tratamientocon quimioterapia combinada (gura 7-5).

Manifestaciones clínicas

Muchos linfomas se presentan como una masa yen tal caso el establecimiento del diagnóstico escasi siempre directo. Sin embargo, algunos casospresentan dicultades diagnósticas. Los linfomasson grandes simuladores de otras enfermedades. Sepresentan con pérdida de peso, ebre o sudoracióny deben considerarse seriamente en un pacientecon ebre de origen desconocido. El prurito es otrosíntoma que debe alertar sobre el diagnóstico delinfoma. Los linfomas pueden causar obstruccióndel conducto colédoco (ganglio en el hilio hepático)o bloquear el ujo de salida renal.

Linfomas ganglionares y extraganglionares

Alrededor de 60% de los linfomas afecta los ganglioslinfáticos; el 40% restante puede afectar casicualquier órgano del cuerpo.

Diagnóstico por biopsia

El diagnóstico se basa en el aspecto histológico de unganglio linfático crecido u otro tejido afectado en lacitología de sangre o líquido cefalorraquídeo (LCR), porlo regular con el respaldo de inmunofenotipicación yotras técnicas (véase más adelante).

Cuadro 7-1. Ejemplos de neoplasias linfáticasde grado alto y bajoMacroglobulinemia de Waldenstrom Grado bajo

Linfoma folicular Grado bajo

Leucemia linfocítica crónica Grado bajoLinfoma de células del manto Grado bajo

Linfoma macrocítico difuso delinfocitos B

Grado alto

Leucemia/linfoma linfoblásticosagudos

Grado alto

Linfoma de Burkitt Grado alto

Linfomas de grado bajo: acumulación delinfocitos que no proliferan causada por mecanismos antiapoptósicos

BCL-2

c-MYC

Linfomas de grado alto:activación de oncogenesque favorecen laproliferación, como c- MYC

Figura 7-4. Representación esquemá-tica que ilustra la diferencia molecularentre linfomas de grado “bajo” y “alto”.




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Inmunofenotipi cación

La identicación de proteínas especícas de tipocelular mediante anticuerpos marcados puedeser muy útil para el diagnóstico. El proceso decategorizar las moléculas antigénicas y los epítopos

relacionados con los leucocitos humanos comenzóen la década de 1980. Después de una serie deconsensos, en la actualidad existe una base acordadainternacionalmente para la nomenclatura de lasmoléculas leucocíticas, el esquema CD.

Por ejemplo, los linfocitos B expresan una serie dediferentes proteínas que normalmente no expresanlos linfocitos T y otras células hematopoyéticas.CD20 es una de tales moléculas, que se expresade manera casi exclusiva en linfocitos B durantela etapa intermedia de su desarrollo. El anticuerpoanti-CD20 se une a células que expresen CD20,lo cual identica la célula como un linfocito B. Nose comprende del todo la función de CD20. Otrosejemplos de moléculas expresadas por linfocitos Bque se identican por unión a anticuerpo son CD19,CD22 y CD79. El uso de anticuerpos marcadoscontra células en suspensión o en cortes de paranapermite identicar antígenos expresados (véansetambién la sección sobre citometría de ujo en elcapítulo 5 y la gura 7-6).

Estadi cación

Una vez que se determina el diagnóstico de linfomapor biopsia o examen de sangre, líquido pleural oquizá LCR, debe efectuarse la estadicación (cuadro7-2). La piedra angular de este proceso es PET/TC

o TC (gura 7-7). La imagenología demuestra lamagnitud de expansión de los ganglios linfáticos,si hay presencia o no de hepatomegalia y/o esple-nomegalia o si hay afección a otros órganos. La biop-sia de médula ósea es importante en el linfoma noHodgkin debido a la elevada frecuencia de afecciónde la médula ósea en este trastorno. El linfomade Hodgkin rara vez afecta la médula ósea y suprincipal modo de propagación es linfático más quehematógeno. Es importante medir la deshidrogenasaláctica (LDH) sérica porque se sabe que la presenciade una concentración elevada implica un pronósticoadverso en algunos tipos de linfoma. Deben me-dirse las inmunoglobulinas y buscarse proteínas mo-noclonales por inmunoelectroforesis.

Pronóstico

El pronóstico de linfoma no Hodgkin depende de laentidad clínica; esto es, de si se trata de un linfomafolicular, difuso de linfocitos B, de Burkitt, u otro. Sinembargo, para cualquiera de estos tipos de linfomahay varios marcadores pronósticos independientes,que pueden conjuntarse para generar un índicepronóstico especíco de enfermedad (cuadro 7-3 ygura 7-8).

Tratamiento y manejo

Se emplean varias modalidades distintas en el

tratamiento del linfoma. Quimioterapia, radioterapia,tratamiento con anticuerpos y trasplante de médulaósea son algunas opciones, ya sea solas o combinadas.El linfoma de Hodgkin localizado y los linfomas de

100

90

80

7060

50

40

30

20

10

0 2 4 6 8

Supervivencia (años)

12 1410

P o r c e n t a j e

d e p a c i e n t e s

Grado alto

Grado bajo

Figura 7-5. Representación esque-mática que muestra el desenlace encaso de linfomas de grado bajo y alto.




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Cuadro 7-2. Estadi cación de los linfomasEtapa I Afección de un solo grupo de ganglios linfáticos

Etapa II Afección de dos o más grupos de ganglios linfáticos en un lado del diafragma

Etapa III Afección de grupos de ganglios linfáticos a ambos lados del diafragma

Etapa IV Afección de sitios extralinfáticos (p. ej., médula ósea o hígado)

Nota: los pacientes se encuentran en la etapa sintomática (A) si carecen de síntomas o en la (B) si presentan uno de los siguientes:diaforesis nocturna, ebre o pérdida de peso (10% de pérdida en los últimos seis meses).

Figura 7-6. Inmunofenotipo típico del linfoma folicular (corte en para na): (a) HyE, (b) CD20, (c) bcl-2, (d) CD3, (e) Ki67 y (f)CD10. Fuente: Cortesía del Profesor Kevin Gatter.

(a) (b)

(c) (d)

(e) (f)




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baja malignidad pueden tratarse de manera muyecaz con radioterapia. Los linfomas generalizadosrequieren quimioterapia, sola o con polifarmacia. Enfechas recientes se desarrollaron para tratamientovarios anticuerpos distintos contra moléculasespecícas de leucocitos. Uno de tales anticuerpos(rituximab) tiene a CD20 como objetivo y se hadescubierto que posee buena actividad en linfomasfoliculares y de otros tipos que expresan dichamolécula (gura 7-9). Al parecer, el acoplamientode esos anticuerpos a isótopos radiactivos mejoralas tasas de respuesta (p. ej., anticuerpos anti-CD20marcados con 90Y). La reestadicación duranteel tratamiento puede orientar sobre el número desesiones de quimioterapia. Al nal del tratamientose realiza PET/TC para estadicación a n dedocumentar la respuesta: remisión completa (RC),remisión parcial (RP), reducción >50% del tamañode la masa, enfermedad estable (EE) o enfermedadprogresiva (EP).

Cuadro 7-3. Índice pronóstico internacional:características que implican un peorpronóstico en pacientes con linfomamacrocítico difuso de linfocitos BPresencia de enfermedad extraganglionar: laenfermedad fuera de sitios linfáticos supone un malpronóstico

Enfermedad en etapa avanzada: peor pronóstico

LDH elevada: peor pronóstico

Estado de desempeño: los pacientes incapaces deatenderse a sí mismos o postrados en cama tienen peorpronóstico

Edad: la edad creciente se relaciona con mal pronóstico

(a) (b)

Figura 7-7. TC de un linfoma: (a) enfermedad de ganglio mediastínico anterior axilar derecho y derrames pleurales bilaterales;y (b) linfadenopatía retroperitoneal masiva (el medio de contraste IV e intestinal ayuda a de nir las masas linfadenomatosas).

2 4 6 8

Años

S o b r e v i d a

( % )

IPI 4/5

IPI 2/3

IPI 0/1100

80

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40

20

0 Figura 7-8. Sobrevida global de pa-cientes con linfoma folicular subdivi-didos por el puntaje IPI ( p < 0.001)para diferencias entre las curvas.




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Célulamadre

Precursor delinfocito B

PrelinfocitoB

Linfocito Binmaduro

Linfocito Bmaduro

Linfocito Bactivado

Plasmocito

RCP RCP

m

RCP RCP slg

M

kR/DD

lR/DD

1D

slg

M M

slgGslg

A

IgMIgGIgA

Independiente de antígeno Dependiente de antígeno

Expresión de CD20

Neoplasias: precursoras deleucemias de linfocitos B

Linfomas/LLC delinfocitos B

Macroglobulinemiade

Waldenstrom/mieloma(a)

Regiones constantesκ humanas

Dominio Fc de laIgG1 humana

Las regiones variables, murinas,se unen de manera específica aCD20 en los linfocitos B

(b)

Figura 7-9. (a) Diagrama que muestra los cambios que ocurrendurante la maduración de una célula madre en plasmocitos.Nótese que los linfocitos B inmaduros y plasmocitos noexpresan CD20. Notas: LLC, leucemia linfocítica crónica; RCP,reordenamiento de cadena pesada; , síntesis de la cadenapesada ; R/D, reordenamiento o deleción de la cadena ;

R/D, reordenamiento o deleción de la cadena ; sIgM, sIgG,sIgA, inmunoglobulinas de super cie M, G y A, en ese orden.(b) Representación esquemática del rituximab, un anticuerpo

monoclonal quimérico diseñado para unirse al antígeno CD20en linfocitos B e inducir apoptosis (muerte celular).




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8Clasi

cación de loslinfomasObjetivos de aprendizaje

Comprender la base de la clasicación de los linfomas Reconocer que los linfomas se dividen de forma inicial en los subtipos de

Hodgkin y no Hodgkin Entender que la célula de origen es importante en la clasicación

Existe la idea de que la clasificación de los linfomases compleja y difíci l. La clasificación de 2001 de laOMS (cuadro 8-1) los divide en entidades especí-ficas de acuerdo con características morfológicas,genéticas, moleculares, inmunofenotípicas y clíni-cas. La clasicación utiliza como base la célulade origen: linfocitos T, B o LCN. Los linfomas sedividen en los que derivan de células linfocíticasprecursoras y los que derivan de células másmaduras (cuadros 8-2 y 8-3; figuras 8-1 y 8-2).El linfoma de Hodgkin se define por la presenciade la célula de Reed-Sternberg y se divide en dostipos, linfoma de Hodgkin común y linfoma deHodgkin con predominio de linfocitos.

A diferencia de muchas de las clasicacionesprevias, la clasicación de la OMS es útil paralos médicos porque reconoce los linfomas comoentidades bien denidas que podrían requerirtratamiento y programas de manejo especícos.Es probable que dentro de la clasicación actualse incorporen otras entidades aún no identicadas,que se descubrirán mediante una combinación

de inmunofenotipicación, citogenética y análisismolecular. La capacidad de observar perles deexpresión génica diferencial es útil en este sentido.

Cuadro 8-1. Clasi cación de linfomas(OMS 2001)

Común

Esclerosante nodular El tipo más común enpacientes jóvenes

De celularidad mixta Segundo más común, puedetener peor pronóstico

Sin linfocitos

Rico en linfocitos

No común

Con predominio delinfocitos

Se comporta más como unlinfoma no Hodgkin de gradobajo




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Cuadro 8-2. Linfomas de linfocitos B no Hodgkin

Neoplasias de células precursoras de linfocitos B

Leucemia linfoblástica/linfomade células precursoras delinfocitos B (LLA)

La LLA es el tipo más común de leucemia en niños. Es letal si no se trata; requierequimioterapia con múltiples fármacos y tratamiento pro láctico del SNC paraprevenir recaídas de este sistema

Neoplasias periféricas de linfocitos B

Leucemia linfocítica crónica/linfoma microlinfocítico delinfocitos B (LLC/LML)

La LLC es el tipo más común de leucemia en adultos mayores de 50 años. Sepresenta con linfocitosis y avanza a linfadenopatía, hepatoesplenomegalia einsu ciencia de médula ósea. El tratamiento suele consistir en quimioterapia oral

Macroglobulinemialinfoplasmocítica/deWaldenstrom (MW)

Linfoma de baja malignidad que se presenta con afección de médula ósea,linfadenopatía y hepatoesplenomegalia. Por lo regular tiene paraproteína IgM, quepuede causar problemas de hiperviscosidad o coagulación (tipo MW)

Linfoma de células del manto(LCM)

El LCM se presenta con linfadenopatía generalizada, hepatoesplenomegalia yafección de médula ósea y extraganglionar (en especial del aparato digestivo).Pronóstico muy adverso

Linfoma folicular (LF) Linfoma de baja malignidad que se presenta con linfadenopatía, afección de médulaósea y hepatoesplenomegalia. Tasa de transformación en linfoma macrocítico:30%. El mejor resultado se obtiene con tratamiento a base de una combinación de

quimioterapia más rituximab. En fecha reciente se demostró que el mantenimientocon rituximab es bené co

Linfoma de linfocitos B de lazona marginal (incluye linfomasMALT y linfoma esplénico)

Por lo general linfomas extraganglionares. El linfoma relacionado con mucosa (MALT,por sus siglas en inglés), el más común de todos, afecta al estómago. A menudo serelaciona con infección por Helicobacter pylori . Pueden ser generalizados

Leucemia de células pilosas(HCL, tricoleucemia)

Se presenta con pancitopenia, células pilosas circulantes y esplenomegalia. Eltratamiento con quimioterapia produce remisiones sostenidas

Plasmocitoma/mieloma Véase el capítulo 10

Linfoma macrocítico difuso delinfocitos B (LMDLB)

Linfoma agresivo y común. Muchas veces se presenta con pérdida de peso,ebre, diaforesis y linfadenopatía. Buena tasa de respuesta a una combinación derituximab y quimioterapia CHOP. Curable en >50% de los casos

Linfoma de Burkitt Muy agresivo. Frecuente afección extraganglionar. Requiere quimioterapiasecuencial con múltiples fármacos

Cuadro 8-3. Linfomas de linfocitos T no Hodgkin

Neoplasias de células precursoras de linfocitos T

Leucemia linfoblástica/linfomade células precursoras delinfocitos T

LLA de linfocitos T; véase el cuadro clínico en LLA de linfocitos B, cuadro 8-2

Neoplasias de linfocitos T periféricos y LCN

Leucemia prolinfocítica delinfocitos T

Leucemia agresiva rara reacciona poco a la quimioterapia. Mejores tasas derespuesta al tratamiento con anticuerpos, p. ej., alemtuzumab

Leucemia macrolinfocíticagranular (LMG)

Linfoma de células CD8+ de baja malignidad relacionado con neutropenia

Micosis fungoide (MF),síndrome de Sezary

Linfomas de células CD4+ que afectan la piel. La MF tiene a menudo baja malignidaden las primeras etapas

Linfomas de linfocitos Tperiféricos, inespecí cos

Enfermedad ganglionar generalizada relacionada con síntomas sistémicos; avanzaa pesar de la quimioterapia

Linfoma de linfocitos Tangioinmunoblástico (LAIB)

Linfoma agresivo raro relacionado con ebre, linfadenopatía, exantemas cutáneos yanemia hemolítica con prueba de Coombs positiva. Pronóstico adverso

Linfoma de linfocitos Trelacionado con enteropatía(LLTE)

Linfoma agresivo relacionado con enfermedad celiaca de inicio en el adulto

Linfoma/leucemia de linfocitosT del adulto (L/LTA) Linfoma relacionado con el VLTH-1 que tiene alta prevalencia en Japón, el Caribey sureste de EU. Por lo general su evolución clínica es muy agresiva, a menudocomplicada por hipercalcemia. Muchos pacientes sufren recaídas del SNC

Linfoma macrocítico anaplásico(LMA)

Ocurre en niños y adultos jóvenes. Agresivo, pero muchos pacientes permanecenbien con quimioterapia combinada




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Clasicación de los linfomas 75

FL

LMDLB

LML

LTP

LMAMW

LAIB

LCM

Burkitt

Otros

Figura 8-1. Grá ca que muestra la incidencia relativa dediferentes linfomas no Hodgkin. Véanse las abreviaturas enlos cuadros 8-2 y 8-3.

2 4 6 8

100

80

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40

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Años

S u p e r v i v e n c i a g

l o b a

l ( % )

MALT

0

Follicular

Macrocítico anaplásico

(a) 2 4 6 8

Años


l o b a

l ( % )

Microcítico linfocítico

100

80

60

40

20

0

(b)

Linfomalinfoplasmocítico

Zona marginal ganglionar

2 4 6 8

Años


l o b a

l ( % )

100

80

60

40

20

0

(c)

Mediastínicode linfocitos B Macrocítico

de linfocitos B

Tipo Burkitt

Burkitt

2 4 6 8

100

80

60

40

20

Años


l o b a

l ( % )

0

Linfoblástica delinfocitos T

De célulasdel manto

De linfocitosT periféricos

(d)

Figura 8-2. (a) Curvas de supervivencia para pacientes con diferentes tipos de linfoma. (a, b) Linfomas con pronósticofavorable. (c, d) Linfomas con pronóstico adverso (nótese que el linfoma de células del manto [LCM] tiene el peor pronósticode todos).




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9Trastornos neoplásicosde células linfocíticas

Objetivos de aprendizaje Comprender cambios patológicos, presentación clínica, investigación y

principios terapéuticos del linfoma de Hodgkin Entender cambios patológicos, manifestaciones clínicas y principios básicos

del tratamiento de los linfomas no Hodgkin más comunes, incluidos leucemia

linfoblástica aguda (LLA), leucemia linfocítica crónica (LLC), linfoma macrocíticodifuso de linfocitos B (LMDLB) y linfoma folicular (LF)

Linfoma de Hodgkin

La primera descripción de este trastorno se acreditaal Dr. Thomas Hodgkin delGuy´s Hospital , despuésde su reseña en 1832 de glándulas linfáticas afectadasen casos post mortem.

El linfoma de Hodgkin es uno de los máscomunes en países occidentales y se caracterizapor la presencia de una baja cantidad de célulastumorales, llamadas células de Hodgkin/Reed-Sternberg. Las células de Reed-Sternberg sonbinucleadas o multinucleadas y cada núcleocontiene un nucleolo prominente. Otras célulasde Hodgkin son mononucleadas. Los datoshistológicos en un ganglio linfático afectado porlinfoma de Hodgkin son células tumorales dispersasmezcladas con linfocitos reactivos, plasmocitos,macrófagos, neutrólos, eosinólos y una cantidadvariable de brosis. Bajo el término “linfoma deHodgkin” se reconocen dos entidades diferentes entérminos clínicos y biológicos: linfoma de Hodgkincomún, del cual existen cuatro tipos histológicos(cuadro 9-1), y linfoma de Hodgkin no común, queincluye la entidad llamada linfoma de Hodgkin conpredominio de linfocitos (LHPL). La esclerosisnodular es el subtipo histológico más frecuentey se reconoce por bandas de brosis que rodeana nódulos de tejido linfático, los cuales contienencantidades variables de células de Hodgkin (gura

9-1). El linfoma de Hodgkin de celularidad mixta

se caracteriza por la presencia de una mezclaheterogénea de linfocitos, eosinólos, neutrólos,plasmocitos, células epiteliales y células deHodgkin. En general, cuantos más linfocitos haya,menor es la cantidad de células de Hodgkin y mejorel pronóstico. El linfoma de Hodgkin con escasoslinfocitos es una forma rara y se caracteriza por bajacantidad de linfocitos, ausencia de bandas brosas ypresencia de numerosas células de Hodgkin/Reed-Sternberg, algunas veces anaplásicas. La LHPLtiene evolución crónica con recaídas y a menudose comporta más como un linfoma no Hodgkinfolicular (véase más adelante).

Mientras que la naturaleza linfocítica B de lascélulas tumorales (denominadas células “en rosetasde maíz” o células linfocíticas e histiocíticas) delLHPL se ha aceptado de forma amplia, el origencelular de las células de Reed-Sternberg del linfomade Hodgkin común ha suscitado controversia pormuchos años. Esto se debe al hecho de que, si bienlas células de Reed-Sternberg expresan el marcadorrelacionado con linfocitos CD30, no se tiñen demanera consistente con marcadores para linfocitosB o T. Sin embargo, mediante técnicas molecularescon células de Reed-Sternberg individualesmicrodisecadas de cortes de tejidos se ha demostradoque estas células portan reordenamientos génicos deinmunoglobulina clonal, lo cual demuestra que lascélulas de Reed-Sternberg proceden de linfocitos B.




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Trastornos neoplásicos de células linfocíticas 77

Incidencia y etiología

En tanto que la incidencia del linfoma no Hodgkinse incrementó en los decenios de 1980 y 1990, la dellinfoma de Hodgkin ha permanecido estable en casi3 por cada 100 000 personas y es mayor en varonesque en mujeres. El linfoma de Hodgkin aumentasu incidencia con la edad y alcanza un máximoen la tercera década y a continuación experimenta

una declinación. Con anterioridad se pensaba quehabía un segundo máximo después, pero ello no seha vericado en estudios recientes. El tipo llamadoesclerosis nodular tiende a presentarse en adultos jóvenes.

Se desconoce la etiología del linfoma de Hodgkin.El evidente agrupamiento geográco de casos que se

ha noticado sugiere un origen infeccioso y se hanrealizado esfuerzos por identicar posibles factores.Sin embargo, al parecer tal agrupamiento pudosuceder sólo por azar. Desde hace mucho, el virusde Epstein-Barr (VEB) es un elemento probable,ya que grupos etarios similares se afectan tanto porel linfoma de Hodgkin como por la mononucleosisinfecciosa. En realidad, cierta evidencia señala queel VEB interviene en la etiología del linfoma deHodgkin, sustentada por el descubrimiento de DNAclonal de VEB en 30 a 40% de los casos.

Características clínicasLas características clínicas son similares a lasobservadas en el linfoma no Hodgkin. Crecimientode ganglios linfáticos es la presentación másfrecuente y afecta a cuello y mediastino (gura9-2). La propagación ocurre en mayor medida alo largo de los vasos linfáticos, razón por la cual losganglios linfáticos afectados tienden a ser contiguos.Pueden presentarse diaforesis, ebre, pérdida depeso y prurito. Se piensa que el dolor inducidopor alcohol en los ganglios linfáticos afectados

es virtualmente diagnóstico. No raras veces ellinfoma de Hodgkin en pacientes jóvenes aparececon tos, dolor torácico o disnea como resultado deenfermedad intratorácica extensa. El diagnóstico

Cuadro 9-1. Clasi cación de Rye del aspecto histológico de los ganglios linfáticos en el linfomade Hodgkin común

Subgrupo Características Casos (%) Supervivencia acinco años (%)

Rico enlinfocitos

El in ltrado consiste en gran medida en linfocitospequeños. Sólo hay unos pocos eosinó los, células deReed-Sternberg y células de Hodgkin mononucleares

15 70

Esclerosantenodular

El ganglio está dividido por bandas anchas de tejidoconectivo en nódulos que contienen una mezcla de célulasde Reed-Sternberg, células de Hodgkin mononucleares,linfocitos, células plasmáticas, macrófagos y eosinó los

40 60

Celularidadmixta

No hay bandas anchas de tejido conectivo. El ganglio estáinltrado de manera difusa con la misma mezcla de tiposcelulares que antes. Las células de Reed-Sternberg seven con facilidad. Son comunes brosis y necrosis focal

30 30

Con pocoslinfocitos Abundan las células mononucleares de Hodgkin y lascélulas de Reed-Sternberg. Se observan relativamentepocos linfocitos y puede haber brosis difusa

15 20

Figura 9-1. Micrografía que muestra células de Reed-Sternberg en un paciente con linfoma de Hodgkin.




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se establece por biopsia de ganglio linfático. Elsistema de estadicación mediante TC es el mismoempleado para el linfoma no Hodgkin (cuadro 9-2),con la excepción de que muy raras veces se afectala médula ósea. Se requieren biometría hemáticacompleta, tasa de sedimentación eritrocítica (TSE),pruebas de funcionamiento hepático, pruebas

básicas de funcionamiento renal y óseo y análisisde deshidrogenasa láctica (LDH), que puedenproporcionar información diagnóstica.

Pronóstico

Se han hecho varios intentos de formular unpronóstico en pacientes tratados por linfomade Hodgkin. El pronóstico es más adverso paravarones, ancianos, pacientes con enfermedadavanzada y sujetos con baja concentración sérica dealbúmina, anemia y leucocitosis. La comprensiónde los factores pronósticos permite administrar untratamiento más intensivo a pacientes en quienesse anticipa un peor desenlace, mientras que en losindividuos con pronóstico favorable pueden evitarsetoxicosis y efectos adversos posteriores innecesarios.

Tratamiento

El objetivo terapéutico del linfoma de Hodgkin esla curación, al tiempo que se reducen al mínimo lascomplicaciones. La enfermedad incipiente (etapasIA a IIA) puede tratarse de modo ecaz con uncurso corto de quimioterapia junto con radioterapialocalizada. Los pacientes que recaen pueden rescatarsea menudo mediante quimioterapia combinada o endosis elevadas y rescate con células madre.

En la enfermedad avanzada (etapas IIB a IV) serecurre a seis a ocho tratamientos con quimioterapiacombinada; la radioterapia se reserva para tratar masasresiduales o después de completar la quimioterapia dezonas antes afectadas por enfermedad voluminosa. Eltratamiento moderno se basa en varias consideraciones,en especial la necesidad de alcanzar una gran tasade curación, reducir al mínimo la toxicidad deltratamiento y preservar la fecundidad. La tasa elevadade “curación” en el linfoma de Hodgkin se consigue alprecio de producir una mayor mortalidad por segundaneoplasia y otros efectos tóxicos. Es probable que eluso de agentes alquilantes y radioterapia contribuya aeste exceso de riesgo. El incremento de la mortalidadpor causas “no Hodgkin” se ilustra en la gura 9-3.Después de 15 años del diagnóstico, la mortalidad porcausas distintas del linfoma de Hodgkin es mayor quepor el linfoma mismo, aunque esta tendencia puedecambiar a medida que los pacientes se tratan conregímenes quimioterapéuticos modernos ideados parareducir los efectos tóxicos de largo plazo. Se piensa quela irradiación de tejido mamario peripuberal colocaa los pacientes en un riesgo particularmente alto decáncer mamario.

Si bien el linfoma de Hodgkin incipiente puede

curarse con radioterapia, no fue sino hasta laintroducción de los regímenes cíclicos de quimioterapiacon cuatro fármacos, como el MOPP a nales de ladécada de 1960, cuando pudo curarse la enfermedad

Cuadro 9-2. Características básicas delsistema de estadi cación de Ann Arbor

Etapas Características

I Afectación de una zona de ganglios linfáticos

II Afectación de dos o más zonas de ganglioslinfáticos en el mismo lado del diafragma

III Afectación de ganglios linfáticos a amboslados del diafragma, con o sin compromisodel bazo

IV Afectación de uno o más sitios extragan-

glionares (p. ej., hígado, bazo, médula ósea,pulmón)

Notas: A, sin síntomas sistémicos; B, con síntomas sistémicos(diaforesis nocturna, ebre, pérdida de peso).

Figura 9-2. Linfadenopatía cervical masiva en un niñopequeño con linfoma de Hodgkin.




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en etapa avanzada. Aunque la combinación MOPP(mustina [agente alquilante], vincristina [Oncovin®],

prednisolona y procarbazina) es muy ecaz al menos enla mitad de los casos, se ha observado que se relacionacon leucemia secundaria (mielodisplasia y leucemiamieloblástica aguda) y gran incidencia de esterilidad.Para el tratamiento inicial se preeren los regímenesque contienen doxorrubicina (Adriamycin®; p. ej.,ABVD: doxorrubicina [ Adriamycin®], bleomicina,v inblastina yd acarbazina) debido a la baja incidenciade leucemia secundaria y al hecho de que la mayoríade los pacientes, tanto varones como mujeres, conservala fecundidad. Se ha demostrado que ABVD esigual de ecaz que los regímenes de tipo MOPP. Lacombinación ABVD es mielosupresora y dos de cuatrofármacos de este régimen se vinculan con efectossecundarios graves: el consumo de bleomicina puedecausar efectos tóxicos pulmonares signicativos y laexposición a dosis elevadas de antraciclinas provocamiocardiopatía. Estos dos últimos problemas puedenevitarse mediante vigilancia estrecha y suspensión delfármaco causante.

Los sujetos que no reaccionan al tratamientoinicial o que recaen pueden considerarse para laadministración de dosis altas y rescate con célulasmadre de sangre periférica. Alrededor de 40% deestos individuos reacciona bien a este método (véasecapítulo 12).

Tomografía por emisión depositrones

La tomografía por emisión de positrones (PET , positron emission tomography) puede usarse paradeterminar si hay enfermedad residual en masasremanentes después de concluir el tratamiento.La captación de una molécula de glucosa uoradaradiactiva en tumores activos hace posible determinar

si se requiere tratamiento adicional, por ejemploradioterapia. Evidencia reciente sugiere que lanegatividad de la PET después de tratamiento suponemucho mejor pronóstico respecto de la positividad.

Linfomas no Hodgkin

Leucemia linfoblástica aguda (LLA)

Patología

Las neoplasias linfoblásticas de células precursorasdel tipo de linfocitos B o T se presentan a menudocomo una leucemia con blastos circulantes (leucemialinfoblástica aguda, LLA); sin embargo, tambiénpueden aparecer en la forma de una masa mediastí-nica con pocos blastos circulantes (los linfomas lin-foblásticos). En la forma leucémica, la médula ósea

se halla muy inltrada con blastos, que también seencuentran en la sangre periférica (gura 9-4).El trastorno resulta de la proliferación clonal

de células desde las etapas más tempranas dela maduración linfocítica (p. ej., blastos B o T).Los blastos de la leucemia de linfocitos B tienenun fenotipo denido por la presencia de CD19,CD79a, CD10, CD34 y desoxinucleotidilo terminaltransferasa (TdT). Los marcadores de linfocitos T,como CD7 y CD3, determinan que las células seoriginan como linfocitos T.

Citogenética

El análisis citogenético proporciona informaciónpronóstica relevante. Los regímenes de tratamientose basan cada vez más en la estraticación de riesgosy por tanto la citogenética es una parte importante delas investigaciones en el momento de la presentación.La hiperdiploidía (mayor cantidad de cromosomasque en el estado diploide) tiene por lo general unbuen pronóstico, mientras que determinadas variantesestructurales, como la presencia de un cromosomaFiladela t(9;22), se encuentran en alrededor de

5% de los niños con LLA y esto representa muymal pronóstico. Otros datos de mal pronóstico sonreordenamientos del gen MLL (leucemia/linfoma delinaje mixto) e hipodiploidía.

5 10 15 20 25 30

Tiempo (años)

P r o

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A

B

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5

0Figura 9-3. Riesgo actuarial de muertepor linfoma de Hodgkin (B) u otrascausas (A) en pacientes tratados porlinfoma de Hodgkin.




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Datos clínicos y de laboratorio

La LLC es el cáncer más común de la niñez, peropuede presentarse a cualquier edad. En niños,la incidencia máxima se registra entre los dos ycuatro años de edad. Las manifestaciones clínicas seenumeran en el recuadro 9-1, al igual que los datosde laboratorio. La mayor parte de las manifestacionesclínicas puede explicarse en términos de insucienciade médula ósea por inltración.

Tratamiento

El tratamiento de la leucemia aguda de la niñez hamejorado en grado notable, debido en gran medidaa los resultados de ensayos clínicos realizados en losúltimos 20 a 30 años. Se emplea la estraticaciónde riesgos basada en factores pronósticos, comoenfermedad residual mínima, para determinar los

protocolos bajo los cuales se trata a los niños yadultos con LLA; no obstante, a continuación sedelinea el esquema general . El tratamiento consisteen quimioterapia, administrada en cuatro fases:

1. Inducción: el objetivo de la quimioterapia deinducción es limpiar la médula ósea de blastosleucémicos y sustituirlos por células hematopo-yéticas normales.

2. Consolidación: el tratamiento de consolidaciónreduce aún más la carga de células leucémicasy utiliza una combinación de tratamientomoderadamente intensivo después de resta-blecer la hematopoyesis con quimioterapia deinducción.

3. Prolaxis del SNC: siempre se administra unafase de tratamiento proláctico para prevenirla afectación del sistema nervioso central. Estopuede lograrse al administrar grandes dosis defármacos de quimioterapia como metotrexato,que cruza la barrera hematoencefálica, o median-te la administración directa de fármacos en ellíquido cefalorraquídeo (intratecal), o bien conradioterapia de haz externo.

4. Tratamiento de continuación: la fase de tra-

tamiento nal es la de continuación o mante-nimiento. Se administra quimioterapia oralcontinua e intravenosa intermitente por dos atres años.

Recuadro 9-1. Características clínicas del LLA

Síntomas y base patológica

● Debilidad, cansancio, malestar general, lasitud ● Propensión a las equimosis y sangrado por trombo-

citopenia ● Otitis media, faringitis, neumonía o ebre por

infección bacteriana a consecuencia de neutropeniaprofunda

● Dolor óseo ● Crecimiento de ganglios linfáticos ● Cefalea y vómito por afección del SNC, que

ocasiona elevación de la presión intracraneal

Datos físicos

● Palidez ● Hemorragias petequiales, púrpura y propensión a

la equimosis ● Linfadenopatía ● Hepatoesplenomegalia ● Sensibilidad ósea ● Fiebre

Características de laboratorio del LLA

● Anemia ● Leucopenia ● Trombocitopenia ● El frotis puede revelar blastos circulantes ● Médula ósea por lo regular muy in ltrada de blastos

(>20%)

Figura 9-4. Frotis de médula ósea de un paciente con LLA.Los blastos son de tamaño pequeño o medio y tienenescaso citoplasma. Los núcleos poseen cromatina na perodensamente empacada y de aspecto homogéneo, y los

nucleolos son pequeños.




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Pronóstico

Varios factores pronósticos determinan el desenlaceen la LLA. Los resultados son más adversos en niñosque en niñas, y el recuento leucocítico elevado a lapresentación y la edad mayor de 10 años tambiénimplican mal pronóstico. La LLA de bajo riesgo dela niñez es curable en un alto porcentaje de casos.Los pacientes que recaen o que corresponden a lascategorías de mayor riesgo deben considerarse paratrasplante alogénico de médula ósea (capítulo 12).Los adultos con LLA no tienen tan buen pronósticoy casi siempre reciben trasplante alogénico demédula ósea en la primera remisión.

Linfoma linfoblástico

Representa el equivalente linfomatoso de la LLA(esto es, es reducida la afectación de sangre periféricao médula ósea). Tiene características muy similaresa la LLA pero varias manifestaciones clínicasdistintivas: es más frecuente en varones adolescentesy a menudo se presenta con una masa mediastínica.Los pacientes deben tener menos de 20% de blastosen la médula ósea, o de lo contrario su trastorno seclasica como LLA. El linfoma linfoblástico se tratacon los mismos protocolos que la LLA.

Leucemia linfocítica crónica delinfocitos B

La leucemia linfocítica crónica (LLC) es un trastornoneoplásico caracterizado por la acumulación delinfocitos maduros pequeños en sangre (gura 9-5),médula ósea y tejidos linfáticos. Es la leucemia máscomún en Occidente y tiende a afectar casi de maneraexclusiva a adultos mayores de 50 años. El trastorno

es mucho menos común en China, Japón y el suresteasiático. Las células que dan origen a la enfermedadexpresan los marcadores de linfocitos B CD19 yCD20. También expresan CD23 y son negativas paraCD10, pero expresan el marcador de linfocitos TCD5 y, en forma débil, IgM de supercie. Los estudiosde citogenética suministran alguna informacióndiagnóstica; por ejemplo, las deleciones que afectanel cromosoma 17 (deleciones de p53) indican unpronóstico muy adverso. Las características clínicas y delaboratorio de la LLC se resumen en el recuadro 9-2.

Pueden ocurrir fenómenos autoinmunitarios enpacientes con LLC. Las manifestaciones más comunesson anemia hemolítica autoinmunitaria (AHAI) ypúrpura trombocitopénica autoinmunitaria (PTAI).En raras ocasiones, los pacientes desarrollan aplasiaeritrocítica pura o neutropenia. También es posibleel edema angioneurótico adquirido como resultado

Recuadro 9-2. Características clínicas del LLC

Síntomas y base patológica

● Mayoría de los pacientes >60 años de edad ● Muchos pacientes son asintomáticos al momento

del diagnóstico ● Los pacientes pueden acudir al médico con

síntomas atribuibles a anemia: cansancio y fatiga ● Equimosis y sangrado por trombocitopenia ● Sinusitis, neumonía bacteriana a causa de

hipogamaglobulinemia ● Diaforesis nocturna, ebre y pérdida de peso son

raras pero posibles

Datos físicos

● Linfadenopatía ● Hepatoesplenomegalia

Características de laboratorio del LLA

● Linfocitosis monoclonal >5 × 10 9/L ● En las etapas más avanzadas de la enfermedad

puede haber anemia y trombocitopenia ● La prueba de antiglobulina directa (de Coombs)

puede ser positiva ● El aspirado de médula ósea y la biopsia con

trépano demuestran la magnitud de la in ltraciónde la médula ósea

● Es común observar hipogammaglobulinemia; unapequeña proporción de los pacientes tiene unabanda monoclonal en la inmunoelectroforesis

● La inmunofenotipi cación de los linfocitos cancerosos

revela la expresión de CD5, CD19, CD20, CD23,CD79a e IgM de super cie (débil positividad); CD10es negativa

Figura 9-5. Frotis de sangre periférica de un paciente con LLCde linfocitos B. Nótese la presencia de mayores cantidadesde linfocitos pequeños y algunas células aplastadas.




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de anticuerpos autoinmunitarios contra el inhibidorde C1 esterasa. Al parecer, los linfocitos B malignosno producen los anticuerpos , sino más bien laspoblaciones “transeúntes” de linfocitos B normales.

El LLC tiene evolución natural predecible. Lamayoría de los pacientes posee sólo una linfocitosis alprincipio de su enfermedad y avanza a linfadenopatía,hepatoesplenomegalia y por último insucienciade médula ósea. Es la presencia o ausencia de estascaracterísticas lo que determina el pronóstico. Enalrededor de 3% de los casos de LLC es posiblela transformación a un linfoma macrocítico. Latransformación de Richter, llamada así en honor deMaurice Richter, quien describió por primera vez estaentidad en 1928, tiene un mal pronóstico.

Hipogammaglobulinemia

Los pacientes con LLC desarrollan casi siemprehipogammaglobulinemia adjunta. Pueden observarsereducciones simultáneas de las concentracionesséricas de IgM, IgG e IgA, y predisponen a infec-ciones, en particular de vías respiratorias, pormicroorganismos encapsulados comoStreptococcus

pneumoniae y Haemophilus inuenzae. El tratamientode reemplazo con inmunoglobulina humana mez-clada puede reducir la frecuencia de infecciones devías respiratorias en estos pacientes.

Linfoma microlinfocítico de linfocitos BEl linfoma microlinfocítico (LML) es el equivalentelinfomatoso de la LLC sin células anormales en lasangre periférica, y tiene las mismas característicasbiológicas y clínicas. La enfermedad se caracterizapor afectación de ganglios linfáticos e inltración demédula ósea.

Tratamiento de LLC/LML

Los enfermos con LLC/LML que son asintomáticosno requieren casi nunca tratamiento; basta con lasimple vigilancia en clínica. Entre las indicacionespara instituir tratamiento guran síntomas sisté-micos, como diaforesis, ebre, pérdida de peso ocitopenias, por ejemplo anemia. Muchos pacientesfrágiles (por lo regular ancianos) con enfermedadprogresiva pueden tratarse de manera segura con unrégimen simple de clorambucilo oral o, en fechas másrecientes, bendamustina. Para pacientes más jóvenesy en buen estado físico el tratamiento de elección esudarabina combinada con ciclofosfamida-rituximab(Flu/Ci-R). Este tratamiento combinado inducemuy altas tasas de respuesta (80%), con un tiempopromedio hasta la progresión de tres años. Los sujetoscon deleciones del cromosoma 17p son resistentes ala quimioterapia y tienen mal pronóstico. Es mejor

tratarlos con una combinación de esteroides másalemtuzumab. Éste es un anticuerpo que ataca aCD52, un antígeno expresado en los linfocitos B y T;se ha demostrado que tiene actividad contra la LLC,pero al parecer es en particular valioso en casos condeleción de p53 en el cromosoma 17p. La medianade supervivencia en todos los pacientes con LLCde linfocitos B es de 10 a 12 años. Algunas veces seintenta un tratamiento más intensivo que incluyetrasplante de médula ósea en pacientes jóvenes quetienen enfermedad con mal pronóstico.

Linfoma linfoplasmocítico/macroglobulinemia deWaldenström

Esta enfermedad se comporta como un trastornode grado bajo. Al igual que la LLC, se observa enpacientes de 50 a 60 años. Las células malignas sonlinfocitos B maduros capaces de secretar IgM. Porlo regular está afectada la médula ósea, al igual quehígado y bazo. También es común la linfadenopatía. Eneste trastorno pueden ser predominantes manifesta-ciones clínicas consistentes con altas concentracio-nes de IgM monoclonal; entonces se conoce comomacroglobulinemia de Waldenström.

Las elevadas concentraciones de IgM y lahiperviscosidad acompañante causan cefalea, tras-tornos visuales (la oftalmoscopia revela en ocasiones

dilatación venosa, papiledema y hemorragia retiniana)y alteración de la conciencia. También puede habersangrado o trombosis.

La paraproteína IgM tiene propiedades físicasinusuales, como inducir aglutinación de eritrocitos(crioaglutininas) o precipitación a bajas temperaturas(crioglobulina).

Muchas veces, los pacientes tienen anemia yexperimentan síntomas de cansancio y fatiga.Con frecuencia ésta es desproporcionada parala concentración de hemoglobina. Son posiblessíntomas sistémicos como ebre, pérdida de peso ydiaforesis nocturna, en particular si el linfoma sufretransformación de grado alto.

Los datos de laboratorio se resumen en el cuadro9-3.

Cuadro 9-3. Datos de laboratorio en lamacroglobulinemia de Waldenström

Anemia

Leucopenia

Trombocitopenia

Posible linfocitosisProteína monoclonal IgM

In ltración de la médula ósea con células linfáticas




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Tratamiento

Una combinación de un agente alquilante comociclofosfamida y prednisolona, junto con elanticuerpo monoclonal rituximab, constituye untratamiento de primera línea preferido. Los pacientesque no reaccionan o que más tarde experimentanavance de la enfermedad pueden tratarse con unrégimen que contenga udarabina o la combinaciónde quimioterapia más drástica R-CHOP. Lacombinación de quimioterapia, como CHOP, puedetener utilidad, en particular en caso de transformaciónde grado alto, que ocurre en un pequeño porcentajede los casos. El síndrome de hiperviscosidad requiereplasmaféresis de urgencia.

El inmunofenotipo es CD20+ve, CD19+ve,CD5–ve, sIg+ve y CD10–ve.

Linfoma folicular (LF)

El linfoma folicular es relativamente fácil de identicarpara el patólogo debido a su patrón de crecimientofolicular (véase gura 7-6). Este trastorno tipicalos llamados linfomas de grado bajo , al ser de bajamalignidad en su evolución clínica pero permanecerincurable. El linfoma folicular se relaciona con latransposición entre los cromosomas 14 y 18, t(14;18),que ocasiona la regulación ascendente de la proteínaantiapoptósica BCL-2. Es posible que los linfocitos

B positivos para BCL-2 con t(14;18) se originen enlinfocitos B incipientes, que luego pasan al centrogerminal del folículo de los ganglios linfáticos, dondeadquieren mutaciones adicionales y producen LF. Lapresencia de la transposición t(14;18) no basta paracausar linfoma folicular por sí sola. En un porcentajede los casos, mutaciones adicionales hacen que ellinfoma se transforme en un tipo LMDLB, la llamadatransformación de grado alto.

La LF es uno de los tipos más comunes de linfoma.La mayoría de los pacientes acude al médico conlinfadenopatía generalizada, inltración de lamédula ósea y hepatoesplenomegalia. En ocasioneseste linfoma se presenta de manera extraganglionar;el tubo digestivo y la piel se encuentran entre lossitios de afectación más inusuales.

La evolución clínica alterna entre periodosestables en que los pacientes permanecen en buenestado y periodos de enfermedad progresiva querequiere tratamiento. La transformación de gradoalto en la cual se genera un linfoma macrocelular(véase más adelante) ocurre en 30% de los pacientesy conlleva un pronóstico adverso.

No hay pruebas de que el tratamiento temprano ointensivo del linfoma folicular a la presentación mejoreel pronóstico. Sin embargo, se requiere tratamientoen personas con síntomas sistémicos, insuciencia deórganos críticos o enfermedad voluminosa. En estudioscontrolados aleatorizados se ha demostrado una

ventaja en términos de supervivencia de la adición delanticuerpo anti-DC20 rituximab (R) a los regímenesquimioterapéuticos de primera línea que se usan conregularidad, como el de ciclofosfamida, vincristinay prednisolona (CVP). Los pacientes que recaendespués de quimioterapia de primera línea puedentratarse a menudo de manera ecaz con esquemascomo R-CHOP o que contengan udarabina. Además,existen pruebas de que el mantenimiento con rituximab(administrado cada dos o tres meses en un lapso dedos años) benecia a los pacientes que han tenidorespuesta al menos parcial a tratamientos de primera osegunda líneas en la forma de un aumento aproximadodel doble en el tiempo hasta el avance. Los pacientesque reaccionan bien al tratamiento de segunda líneay que por lo demás tienen buen estado físico puedenconsiderarse para medidas más intensivas, quizá inclusocurativas, como tratamiento con dosis altas y rescate

con células madre o aloinjerto con acondicionamientode intensidad reducida (AIR). Los pacientes frágiles(casi siempre ancianos) pueden tratarse con el agentealquilante oral clorambucilo, solo o con rituximab.

Con frecuencia, los linfomas de grado bajo son enextremo radiosensibles y la radioterapia puede serútil para tratar enfermedad localizada o voluminosa.Un método alterno implica la conjugación de unradioisótopo emisor de partículas con un anticuerpoanti-CD20. Esto permite el suministro de radiacióndirecta al sitio afectado. Se ha demostrado que estamedida es ecaz en individuos con linfoma folicular, ypuede incorporarse en esquemas terapéuticos futuros.Además, otros radioisótopos, incluidos emisores derayos , se han vinculado con anticuerpos anti-CD20con el mismo objetivo.

El pronóstico del linfoma folicular es variable ytiene algún valor entre 2 y 20 años. La mediana desupervivencia es de 10 a 12 años a partir del diagnóstico.

El inmunofenotipo es CD19+ve, CD20+ve,CD10+ve, BCL-2+ve y BCL-6+ve.

Linfoma de células del manto

El linfoma de células del manto es un linfoma de gradobajo agresivo. Esta entidad es más común en varonesy por lo general se presenta en personas mayores conmediana de edad de 60 años. En apariencia, las célulasmalignas provienen de células de la zona del manto delfolículo del ganglio linfático (gura 9-6a). Las célulasdel linfoma son de tamaño pequeño a intermedio y, aligual que en el LLC, expresan CD5. En contraste con elLLC, el linfoma de células del manto no expresa CD23y existe una anomalía citogenética característica quese encuentra en casi todos los casos. Una transposiciónentre el cromosoma 11 y el 14, t(11;14) causa laregulación ascendente de la proteína ciclina D1, quetiene una participación clave en la regulación del ciclocelular (gura 9-6b).

El trastorno se presenta con linfadenopatíageneralizada, hepatoesplenomegalia y afectación de




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la médula ósea, y muchas veces pueden reconocerselinfocitos anormales en la sangre periférica. Enalgunas series se ha informado una incidencia muyalta de afección gastrointestinal (80%). Son raroslos síntomas sistémicos; la mayoría de los pacientesse siente razonablemente bien en el momento dela presentación. La enfermedad tiene evoluciónagresiva, con supervivencia media de dos a cuatro

años. No es curable y, aunque a menudo se administraquimioterapia intensiva, no hay un tratamiento enverdad ecaz. En el caso de pacientes jóvenes enbuen estado físico con enfermedad agresiva y que hanreaccionado a la quimioterapia, debe considerarse eluso de grandes dosis o aloinjerto con AIR.

El inmunofenotipo es CD19+ve, CD20+ve,CD5+ve, CD23+ve, IgM+ve y ciclina D1+ve.

Leucemia de células pilosas

Este trastorno raro, también llamado tricoleucemia,

afecta con frecuencia a varones maduros. Porlo general se presenta con pancitopenia yesplenomegalia. Las más de las veces se observancélulas pilosas características en el examen de un

frotis de sangre periférica (gura 9-7). El trastorno sediagnostica por microscopia sanguínea y examen demédula ósea. Inmunofenotipicación y citoquímicaayudan a denir la enfermedad.

La tricoleucemia tiene baja malignidad y reaccionabien al tratamiento con un solo fármaco, como2-clorodesoxiadenosina (cladribina) o pentostatina.Esplenectomía e interferón también son medidas

terapéuticas ecaces.El inmunofenotipo es CD20+ve, CD5–ve, sIg+ve,CD25+ve y CD11c+ve.

Linfoma macrocítico difuso delinfocitos B

El linfoma macrocítico difuso de linfocitos B(LMDLB) es el linfoma de grado alto más común.Tipica un linfoma agresivo pero potencialmentecurable y representa alrededor de un tercio de todos

los linfomas. Desde el punto de vista histológico, eltrastorno se caracteriza por la presencia de láminas decélulas grandes originadas en linfocitos B. Es probableque la enfermedad incluya varios tipos de linfomas y,

Figura 9-6. (a) Aspecto histológico inespecí co de la biopsia de un paciente con linfoma de células del manto; (b) tinción conanticuerpo contra ciclina D1, que se sobreexpresa en el linfoma de células del manto; (c) enfermedad mínima después detratamiento, identi cada por tinción con ciclina D1; y (d) vista a gran aumento.

(a) (b)

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El tratamiento del linfoma de Burkitt es en generaluna historia de éxito. El tratamiento con regímenesestándares de quimioterapia, como CHOP, tienemal pronóstico, pero desde la introducción de laquimioterapia secuencial con múltiples agentes elpronóstico ha mejorado en grado considerable. Lospacientes con enfermedad en etapa limitada tienentasas de curación >90%, mientras que sujetos conenfermedad más avanzada también pueden curarse coneste enfoque. En todos los casos se requiere tratamientoproláctico del SNC. Asimismo, se ha observado que laadición de rituximab mejora el pronóstico.

El inmunofenotipo del linfoma de Burkitt esdel tipo de centro germinal, CD19+ve, CD20+ve,BCL2–ve y CD10+ve.

Linfomas de tejido linfáticorelacionado con mucosa

Los denominados linfomas de tejido linfáticorelacionado con mucosa (MALT, por sus siglas eninglés) o maltolinfomas son casi siempre extra-ganglionares, como su nombre sugiere. Este tipo delinfoma pertenece al grupo de linfomas de la zonamarginal, ya que al parecer las células cancerosasderivan de la zona marginal del folículo linfático. Eltipo más frecuente es el maltolinfoma gástrico. Lospacientes acuden al médico con largos antecedentesde indigestión y en la biopsia gástrica se descubre quetienen maltolinfoma. Algunos casos se relacionan conla presencia deHelicobacter pylori. La erradicación deesta bacteria mediante antibioticoterapia combinadaerradica a menudo también al linfoma. En los casosen que no es exitoso el tratamiento con antibióticos,la quimioterapia oral en dosis bajas o la radioterapiadel campo afectado controlan la afección. Es posible

la transformación de grado alto y se la trata del modohabitual con quimioterapia de combinación. Otrossitios comunes afectados con este linfoma son tiroides,glándulas salivales, pulmones y bazo.

El inmunofenotipo es CD20+ve, CD79+ve,CD5–ve, CD23–ve, CD10–ve y sIgM+ve.

Linfoma relacionado con SIDA

El linfoma es una enfermedad denitoria del SIDA.Los pacientes infectados por el VIH tienen ries-go sustancialmente mayor de sufrir linfoma encomparación con la población general. El tratamientoantirretroviral ha reducido la incidencia de linfoma noHodgkin relacionado con sida.

El linfoma del SIDA es casi siempre una neo-plasia de linfocitos B, las más de las veces del tipode Burkitt o macrocítico difuso de linfocitos B.Se ha identicado una tendencia a comprometersitios extraganglionares, como tubo digestivo oencéfalo. El linfoma primario del SNC es un datomuy raro en personas no infectadas por VIH, y ental caso siempre debe sospecharse esta infección.El linfoma vinculado con sida es un trastorno muyagresivo y el pronóstico es en general adverso. Seha informado que la institución de tratamientoantirretroviral y quimioterapia combinada mejorael pronóstico.

Micosis fungoide y síndrome deSezary

Estos trastornos son linfomas cutáneos de linfocitosT. La micosis fungoide es un trastorno de bajamalignidad caracterizado por placas o núdulos queafectan la piel. Puede controlarse con PUVA y amenudo remite y recidiva por muchos años. Conel tiempo puede tornarse sistémico y cuando estoocurre el pronóstico es ominoso. El síndrome de

Sezary se caracteriza por eritrodermia generalizaday células linfáticas circulantes anormales con núcleocerebriforme (células de Sezary) en la sangreperiférica.

0 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5 3.0

Años P r o p o r c i ó n q u e s o

b r e v

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R-CHOP

CHOP

R-CHOP

CHOP

Bajoriesgo

Altoriesgo

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0.6

0.8

1.0

Figura 9-8. Supervivencia de los pacientescon LMDLB después de tratamiento conCHOP sola y CHOP más rituximab(R-CHOP). Nótese que la diferencia ensupervivencia es más pronunciada parapacientes con enfermedad de bajo riesgo.




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10Mieloma y otrasparaproteinemias

Objetivos de aprendizaje Comprender el signicado del término “paraproteína” y conocer las diversas

situaciones clínicas en las cuales puede encontrarse una paraproteína Obtener un conocimiento moderadamente detallado de la afección,

características clínicas y diagnóstico del mieloma y comprender los principios

del tratamiento de este trastorno

Mieloma múltiple

El mieloma múltiple es una enfermedad secundariaa la transformación maligna de un linfocito Bterminalmente diferenciado (plasmocito). Lascélulas en diferenciación de la clona cancerosatienen la morfología de plasmocitos o linfocitosplasmocitoides, poseen genes de inmunoglobulinareordenados clonalmente (véanse páginas 60 a62) y secretan casi siempre una inmunoglobulinamonoclonal IgG o IgA, una cadena ligera monoclonal,o ambas cosas. Tales proteínas monoclonales sedenominan paraproteínas y consisten en moléculascon estructura idéntica y por tanto producen unabanda monoclonal bien delimitada (banda M) enla electroforesis. El principal sitio de proliferaciónde los plasmocitos malignos es la médula ósea(gura 10-1). La activación de osteoclastos pormoléculas secretadas de células del estroma, y lascélulas del mieloma mismas, causa destrucción ósea

que provoca múltiples lesiones osteolíticas biendenidas, cambios radiológicos parecidos a los dela osteoporosis generalizada, e hipercalcemia. Lainltración de la médula ósea también producedeterioro de la hematopoyesis. Algunos pacientescon paraproteínas IgA (que tienden a dimerizarse)y algunos pacientes con altas concentraciones deparaproteínas IgG3 tienen viscosidad plasmáticamuy elevada y pueden sufrir síndrome dehiperviscosidad. Las cadenas ligeras se ltran através de los glomérulos y se observan en la orina;pueden dañar los túbulos renales. En 10% de los

pacientes, la paraproteína anormalmente plegadase convierte en depósitos de amiloide en diversostejidos. Las concentraciones de inmunoglobulinanormal disminuyen, y en la enfermedad avanzada

se experimenta un decremento de los linfocitosT circulantes. A menudo se desarrollan depósitostumorales extramedulares.


La incidencia estandarizada por edad del mieloma

es casi de 40 por millón de personas al año. Conel envejecimiento de la población, cada año sediagnostican alrededor de 4 500 casos nuevos.La mayoría de los enfermos tiene entre 50 y 80años. En todos los casos hay una fase asintomáticaprolongada que puede durar algunos años, lallamada gammapatía monoclonal de implicacionesindeterminadas (MGUS, por sus siglas en inglés). Amedida que la enfermedad avanza y la médula ósease inltra de plasmocitos neoplásicos secretores deinmunoglobulina monoclonal, pueden observarsevarios cambios secundarios.

Figura 10-1. Frotis de médula ósea de un paciente conmieloma múltiple (tinción de May-Grünwald-Giemsa [MGG]).




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88 Mieloma y otras paraproteinemias

Destrucción ósea

El síntoma de presentación más frecuente es doloróseo, las más de las veces en la columna lumbar. Soncomunes las fracturas patológicas y con frecuenciaafectan las vértebras torácicas inferiores y lumbaressuperiores y las costillas (gura 10-2). Las fracturasvertebrales por compresión pueden dañar la médulaespinal o las raíces raquídeas y causar síntomasneurológicos. Es posible que se formen tumoresgrandes en relación con cualquier hueso y queproduzcan síntomas de compresión.

Insu ciencia renal

Puede reconocerse insuciencia renal a la presentacióno desarrollarse durante la evolución de la enfermedad.

La insuciencia renal crónica es resultado casi siempre

de la obstrucción de túbulos renales crónicos porcilindros proteináceos, lo que ocasiona atroa tubulary brosis intersticial (riñón de mieloma). La disfunciónrenal también puede resultar de efectos tóxicos decadenas ligeras en las células tubulares, depósitode cadenas ligeras en los glomérulos, y amiloidosis.La insuciencia renal aguda puede precipitarse pordeshidratación o uso de analgésicos, o ser efecto dehipercalcemia o hiperuricemia.

Insu ciencia de la médula ósea

Son posibles anemia, neutropenia y trombocitopenia.La anemia suele ser normocítica o macrocítica. Elsangrado de mucosas es un síntoma común y sedebe a interferencia en la polimerización de brinay el funcionamiento de las plaquetas. Los recuentosplaquetarios pueden ser bajos en casos avanzados.

Infecciones bacterianas

Las infecciones de vías respiratorias son comunes enpacientes con mieloma. La ausencia de anticuerposnormales (hipogammaglobulinemia adquirida) tienecomo resultado infecciones por microorganismosencapsulados, por lo regular Pneumococcus y Haemo-

philus. En consecuencia, neumonía y sinusitis sonpresentaciones frecuentes.

HipercalcemiaLa hipercalcemia causa síntomas como anorexia,vómito, letargo, estupor o coma. Los pacientespueden presentarse en un estado más agudo conpoliuria y polidipsia.

Amiloidosis

Neuropatía periférica, macroglosia, cardiomegalia,diarrea y síndrome de túnel del carpo sugierenamiloidosis. La neuropatía periférica también puede

deberse a inltración de nervios por plasmocitos o aun efecto tóxico directo de la paraproteína.

Síndrome de hiperviscosidad

Se caracteriza por alteraciones neurológicas (mareo,somnolencia y coma), insuciencia cardiaca y manifes-taciones hemorrágicas (gura 10-3). Es más probableque el mieloma por IgA cause hiperviscosidad, ya quela IgA tiende a formar dímeros.

Datos de laboratorioEs común una anemia normocrómica, normocítica omacrocítica. Cuando la enfermedad se encuentra en una

Figura 10-2. RMN de la columna vertebral que revelacompresión raquídea por mieloma.




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etapa avanzada, también pueden verse trombocitopeniay neutropenia. El frotis de sangre periférica revelaalgunas veces un cuadro leucoeritroblástico (que reejainltración medular) y, en algunos sujetos, plasmocitos;es posible que los eritrocitos muestren una mayortendencia a formar “pilas de monedas” (gura 10-4)y que la paraproteína provoque una mayor tinciónbasofílica en el fondo entre los eritrocitos. La velocidadde sedimentación globular (VSG) a menudo estáelevada, con frecuencia a más de 100 mm/h. El ácido

úrico sérico está aumentado en casi la mitad de loscasos (y puede contribuir al daño renal).Por lo general, los aspirados de médula ósea

contienen una proporción muy elevada deplasmocitos (guras 10-1 y 10-5a). Algunos aspiradossólo revelan un ligero aumento de plasmocitos (5 a10% de células medulares nucleadas, contra 0.1 a2% en la médula ósea normal), y otras no presentanaumento. Esto último se debe a la naturalezamultifocal del inltrado de células plasmáticas.

(a) (b)

(b)(a)

Figura 10-3. Fondo del ojo en el síndrome de hiperviscosidad; se observan hemorragias retinianas (a) y papiledema (b).

Figura 10-4. Frotis de sangre periférica de un paciente conmieloma múltiple; se observa considerable formación de“pilas de monedas” de eritrocitos (tinción de MGG).

Figura 10-5. (a) Frotis de médula ósea que muestra células de mieloma al reaccionar con anticuerpo contra cadenas λ ; lareacción se demostró con un método de fosfatasa inmunoalcalina. Las células no reaccionaron con anticuerpo contra cadenasκ , por lo que eran de origen monoclonal. El suero contenía una paraproteína λ de IgD. (b) Radiografía del cráneo de un pacientecon mieloma múltiple; se reconocen múltiples lesiones osteolíticas bien de nidas sin esclerosis en el margen.




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La electroforesis del suero muestra la IgAmonoclonal como una banda bien delimitada (bandaM; gura 10-6), y la naturaleza de la paraproteínapuede determinarse por inmunojación. Es posibledetectar cadenas ligeras (también llamadas proteínasde Bence-Jones) en el suero y la orina mediante laprueba sensible llamada “ensayo para cadenas ligeraslibres”. En 50% de los pacientes con mieloma, laparaproteína es IgG, en 25% es IgA, en 20% es sólocadena ligera, y en 1 a 2% es IgD o IgE. Los mielomasque producen IgM son en extremo raros. Más de lamitad de los pacientes con un mieloma secretor deIgG o IgA tienen cadenas ligeras monoclonales en laorina; en dos tercios de estos sujetos, la cadena ligeraes κ y en el resto es λ . En 1 a 2% de los individuos conmieloma no es posible detectar una paraproteína ensuero u orina concentrada (mieloma no secretor).

Las concentraciones séricas de microglobulina β2 (la cadena ligera de las glucoproteínas HLA clase1) se correlacionan con la masa tumoral y, juntocon la albúmina sérica, constituyen un marcadorpronóstico muy importante (véase más adelante).

Diagnóstico

Se basa a menudo en el descubrimiento de cuandomenos dos de las tres características siguientes:

1. Una Ig monoclonal en el suero o cadenas ligerasmonoclonales en la orina, o ambas cosas.

2. Una mayor proporción de plasmocitos (muchasveces con características atípicas) en aspirados demédula ósea.

3. Lesiones osteolíticas bien delimitadas en estudiosde rayos X (gura 10-5b).

El diagnóstico diferencial debe establecerse respectode una paraproteinemia benigna (página 91).

Tratamiento

El tratamiento debe reservarse para pacientes enquienes hay datos de daño orgánico, por ejemploinltración de médula ósea, lesiones óseas líticas ode otro tipo, o disfunción renal. Algunos pacientessatisfacen los criterios diagnósticos de mieloma,pero tienen enfermedad poco activa o latente conparaproteínas estables, y en ausencia de lesionesóseas líticas u otro daño de órganos terminales no serequiere tratamiento. Si éste se aplica, es necesarioun enfoque multidisciplinario con la participaciónde hematólogos/oncólogos y un extenso equipo deprofesionales de la salud.

Las medidas de cuidados paliativos son muyimportantes. La anemia es un dato común enla presentación o la progresión, o puede sersecundaria al tratamiento, y los pacientes querequieren transfusiones frecuentes se benecian dela eritropoyetina subcutánea. Deben mantenersehidratación y diuresis adecuadas en un intento porreducir el riesgo de precipitación de paraproteína enlos túbulos renales, con la consecuencia de causardaño renal; tal vez se requiera hemodiálisis encaso de insuciencia renal. Los pacientes con altasconcentraciones de paraproteína también puedensufrir síndrome de hiperviscosidad y es posiblerecurrir al intercambio plasmático para reducir conrapidez el efecto de este problema. Las infeccionesbacterianas, debido a la hipogammaglobulinaadquirida relacionada, requieren tratamientoexpedito con antibióticos. Dolor óseo, fracturas ehipercalcemia causan morbimorbilidad signicativaen enfermos con mieloma. Se ha demostrado que eltratamiento a largo plazo con bisfosfonatos reduceel dolor óseo y el avance de las lesiones esqueléticas.

Quimioterapia

Los fármacos citotóxicos se reservan para pacientescon lesiones óseas, hipercalcemia, insuciencia demédula ósea o disfunción renal. Las personas que nopueden recibir tratamiento con dosis altas debido acomorbilidades se tratan con los fármacos alquilantesmelfalán o ciclofosfamida, los cuales se administranpor vía oral, con o sin prednisona, ya sea de maneraintermitente (por cuatro a cinco días cada cuatrosemanas) o en dosis menores de manera continua.En fechas recientes se ha demostrado que la adiciónde talidomida incrementa la tasa de respuesta, y lacombinación de melfalán, prednisona y talidomida(MPT) se ha convertido en el estándar de atención parasujetos con estado físico más deciente, casi siempreancianos, que no son elegibles para tratamiento condosis altas y rescate de células madre. Se desconoceel mecanismo de acción de la talidomida, pero

alb α 1 α 2 γβ

Figura 10-6. Ilustración de la electroforesis del suero quedemuestra una banda monoclonal y reducción de inmuno-globulinas normales. Fuente: Cortesía del Profesor Hoffbrand.




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hay pruebas que sugieren que podría tener efectosantiangiogénicos en el mieloma. Sin embargo,tiene varios efectos adversos problemáticos, comosomnolencia, estreñimiento, riesgo de trombosis yneuropatía periférica, además de su bien conocidateratogenicidad.

Alrededor de 75 a 80% de los pacientes reaccionana MPT, con mejoría de los síntomas, aumento dehemoglobina y reducción de la paraproteína. Larespuesta es gradual y puede tardar varios mesesen producirse. El tratamiento reduce la masatumoral y se suspende cuando la concentración deparaproteína deja de disminuir (fase de meseta).

Los programas de quimioterapia para pacientescon buen estado funcional y comorbilidades mínimasse encuentran en un periodo de revisión. Los objetivosterapéuticos han cambiado, desde reducir tan sólo lacarga tumoral hasta inducir una respuesta completay la remisión a largo plazo, determinada por ladesaparición de las concentraciones de paraproteínay la reversión completa del daño de órgano terminal.Se han agregado nuevos fármacos, como inhibidoresde proteasoma (p. ej., bortezomib) y análogosde talidomida (p. ej., lenalidomida), a los agentesquimioterapéuticos habituales para reducir la cargatumoral antes de la consolidación con dosis altas demelfalán y rescate de células madre (capítulo 13).Se ha observado que las tasas de respuesta son muyelevadas y algunos individuos han logrado remisionesprolongadas. Este tratamiento no es curativo, ya quemás de 90% de los pacientes recae, pero en el caso de

aquellos que toleran esta intensidad de tratamientohay pruebas de mejoría de la supervivencia global.

Radioterapia

La radioterapia es un tratamiento muy ecaz para eldolor óseo en el mieloma. La compresión de la médulaespinal por una masa vertebral o paravertebralrequiere valoración de urgencia y el tratamientode elección es por lo regular laminectomíadescompresiva seguida de radioterapia. Las fracturasóseas, una complicación común, se tratan mejor con

jación ortopédica seguida de radioterapia.

Enfermedad recurrente y refractaria

Casi todos los pacientes con mieloma sufren recaídadespués del tratamiento inicial. Algunos sujetos se hancurado con trasplante alogénico de médula ósea, perola técnica sólo es adecuada para personas menores de45 años y posee alta mortalidad (capítulo 12). Aúnse hallan bajo desarrollo nuevos compuestos para elmieloma recidivante. El bortezomid es un fármaconovedoso que inhibe la actividad del proteasoma,

el organelo causante de la proteólisis intracelularregulada. Este medicamento ha inducido respuestaen 30 a 40% de los pacientes con mieloma recurrente,tal vez al impedir la degradación de I κ B por el

proteasoma. I κ B neutraliza NF κ B, una molécula queimpulsa la proliferación celular.

Otra opción terapéutica disponible para elmieloma recurrente es el análogo de talidomidalenalidomida, o el agente alquilante oral melfalán.El inhibidor de proteasoma de segunda generacióncarlzomib y la pomalidomida, otro análogo detalidomida, son promisorios en los protocolosclínicos y podrían estar disponibles en el futuro parapacientes recidivantes. Es necesaria la participaciónde servicios de cuidados paliativos para queproporcionen asesoría experta en el control deldolor y el control de síntomas especícos.

Pronóstico

La mediana de supervivencia a partir del momentodel diagnóstico es de cuatro a cinco años. Las personasque buscan atención médica con insuciencia renaltienen un peor pronóstico. Los pacientes puedenestadicarse de acuerdo con las concentraciones séricasde microglobulina β2 (un reejo de la carga tumoraly el funcionamiento renal) y las concentraciones dealbúmina. Los valores elevados de microglobulina β2 y bajos de albúmina tienen un pronóstico adverso.Determinados defectos citogenéticos tambiénsuministran información pronóstica. Los individuoscon características citogenéticas de alto riesgo, comodeleción 17p y transposiciones t(14;16) o t(4;14)tienen peor desenlace.

Plasmocitoma solitario

En la médula ósea o en sitios extramedulares, comolas vías respiratorias superiores, pueden encontrarsetumores solitarios consistentes en células plasmáticasmalignas. Es común observar una Ig monoclonal enel suero o cadenas ligeras monoclonales en la orina,o ambas cosas. En el caso de los plasmocitomasextramedulares no hay a menudo indicios de tumoren otras partes y el pronóstico después de la escisiónseguida de radioterapia local es muy favorable.

Otras paraproteinemias ytrastornos relacionados

Paraproteinemia benigna(gammapatía monoclonal benignao gammapatía monoclonal deimplicaciones indeterminadas,MGUS)

Se encuentra una paraproteína en el suero de 0.1 a1.0% de los adultos normales y hasta en 10% de losancianos. Una proporción elevada de tales individuos




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tiene un trastorno denominado “paraproteinemia

benigna”, que no requiere tratamiento. La diferenciamás importante entre MGUS y mieloma es la ausenciade daño de órgano nal en la primera. Sin embargo, laMGUS se transforma en mieloma al ritmo de 1% alaño, lo cual pone de relieve la importancia de vigilar alos pacientes con una paraproteinemia de aparienciabenigna. Las diferencias entre mieloma y MGUS seilustran en el cuadro 10-1.

Amiloidosis

La amiloidosis es un trastorno del plegamientoproteínico en el cual proteínas normalmente solublesse depositan como láminas plegadas β. La inltraciónde amiloide en los órganos causa disfunción y conel tiempo falla orgánica. Puede demostrarse lapresencia de amiloide en biopsias rectales, gingivaleso renales; las pruebas de tinción con rojo Congo sonpositivas y el amiloide produce una birrefringenciaverde manzana bajo la luz polarizada. El amiloidepuede corresponder a uno de tres tipos:

1. Amiloide AA: se observa en sujetos con infeccionescrónicas a largo plazo o trastornos inamatorios. Laproteína amiloide deriva de proteína relacionada

con amiloide A. Esta proteína se sintetiza enestados inamatorios y, si está presente por lapsosy en concentraciones sucientemente grandes, sedeposita en diversos órganos.

2. Amiloide AL: estas proteínas constan en unaparte o la totalidad de la cadena ligera deinmunoglobulina. Las características típicasson macroglosia, síndrome del túnel del carpo,neuropatía periférica y púrpura, pero revistenmayor importancia clínica absorción deciente,síndrome nefrótico y miocardiopatía. Se observaque los pacientes excretan cadenas ligeras

monoclonales y tal vez tienen mayor cantidad deplasmocitos en la médula ósea, pero no presentanlesiones óseas. Existen pocas modalidadesterapéuticas ecaces y por tanto el pronóstico es

adverso (en especial en pacientes con inltración

cardiaca). La institución de tratamiento se basa enlos protocolos usados para pacientes con mieloma.3. Formas familiares: se trata de un grupo diverso

de enfermedades, que a menudo aparecen comoneuropatía pero con frecuencia afectan a otrosórganos.

Macroglobulinemia deWaldenström(véase capítulo 9, página 82)

La macroglobulinemia de Waldenström (o linfomalinfoplasmocítico) también se caracteriza por lapresencia de una paraproteína, aunque, en contrastecon lo observado en el mieloma, en este trastornocasi siempre se trata de IgM. Una población clonalde linfocitos pleomórcos y plasmocitos queinltran médula ósea, ganglios linfáticos y bazosecreta la paraproteína IgM. Los síntomas se debentanto a inltración tisular como a hiperviscosidadde la sangre por altas concentraciones de IgM.Son raras las lesiones osteolíticas. Este trastorno esrelativamente raro y su incidencia se aproxima a10% en relación con la del mieloma.

Enfermedades de cadenas pesadas

En estas paraproteinemias raras, la clona malignaderivada del linaje B secreta cadenas pesadas γ, α o µen vez de moléculas de Ig completas. El cuadro clínicoes el de un linfoma; la enfermedad de cadenas α secaracteriza por absorción deciente por inltraciónde células de linfoma en el intestino delgado.

Otros trastornos linfoproliferativos

También puede encontrarse una paraproteína enla enfermedad de criohemaglutininas crónica y enalgunos pacientes con linfoma maligno o leucemialinfocítica crónica.

Cuadro 10-1. Diferencias entre mieloma y MGUS

Mieloma MGUS

Plasmocitos de la médula ósea >10% en aspirado de médula ósea <10% en aspirado de médula ósea

Paraproteína sérica Por lo regular alta y en aumento Por lo general baja y estable

Proteinuria de Bence-Jones >50% de los casos RaraParesia inmunitaria Muy común Rara

Lesiones óseas líticas Común Ausente

Hipercalcemia Común Ausente

Anemia Frecuente Ausente

Deterioro del funcionamiento renal Puede estar presente Ausente

Nota: no está indicado el tratamiento de pacientes con MGUS. Los estudios aleatorizados realizados hasta la fecha no han demostradobene cio de la intervención temprana, y todo lo que se requiere es la vigilancia simple de la paraproteína con revisiones clínicas.






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94 Trastornos neoplásicos de células mielocíticas

radiación y benceno producen LMA. Son posiblescasos raros en que los individuos tienen predisposicióna LMA. En niños con síndrome de Down, laincidencia de leucemia megacariocítica aguda (M7)es 400 veces mayor que en los niños no afectados.Además, hay familias con mutaciones hereditarias defactores de transcripción hematopoyéticos críticos (p.ej., AML-1) que pueden provocar LMA.

Clasi cación

Se presupone que las células malignas representanequivalentes neoplásicos de etapas de maduraciónnormales; la bien reconocida clasicación FABcubre ocho tipos:

1. Blastos no diferenciados: M02.

Blastos ligeramente granulados: M13. Blastos granulados, a menudo con bastones deAuer: M2

4. Leucemia promielocítica: M35. Leucemia mielomonocítica: M46. Leucemia monocítica: M57. Eritroleucemia: M68. Leucemia megacariocítica: M7

Intentos previos de clasicar la LMA se han basadoen las características morfológicas descritas antes. Sinembargo, ahora se comprenden mejor los defectosmoleculares subyacentes que dan origen a la LMA yello ha llevado a tratar de producir una clasicacióncon mayor coherencia cientíca. En consecuencia, laclasicación de la OMS intenta clasicar la LMA porsus defectos moleculares subyacentes (p. ej., cambioscitogenéticos recurrentes). Las complejidades deesta nueva clasicación, que se presenta en el cuadro11-1, reejan el conocimiento incompleto de la basemolecular en muchos casos de LMA.

Síntomas y signos

Las manifestaciones clínicas reejan las conse-cuencias de la insuciencia de la médula ósea. Porlo tanto, la anemia causa palidez, cansancio y disneade esfuerzo; la leucopenia favorece las infecciones;y la trombocitopenia provoca sangrado, equimosisy púrpura. Los blastos pueden inltrar otrosórganos como piel o encías (en particular en laleucemia monocítica), y puede haber adenopatía yesplenomegalia linfáticas. La esplenomegalia es raraen este trastorno. Los blastos pueden invadir el SNC,aunque esto es más común en caso de recaída.

Datos de laboratorioLos datos de laboratorio, como los datos clínicos,reejan la insuciencia de la médula ósea. La anemia

se debe a producción inadecuada de eritrocitos. Casisiempre hay trombocitopenia y se debe a produccióndeciente y aumento del consumo. Algunos casos deLMA se relacionan con coagulación intravasculardiseminada (CID). El recuento de leucocitos puedeser muy alto, lo cual reeja el elevado recuento deblastos circulantes, pero en el 50% de los pacientesel recuento total de leucocitos es bajo. En casi todoslos casos, el número total de neutrólos circulantes

normales está reducido.La médula ósea siempre contiene blastos, quealgunas veces representan más de 90% de las célulasnucleadas (gura 11-1).

La LMA debe distinguirse de la leucemialinfoblástica aguda (LLA) porque su tratamientoy manejo dieren. Las características morfológicaspueden ser diagnósticas, pero en casos en quelas células son muy indiferenciadas y carecende gránulos tal vez se requiera la demostracióncitoquímica de determinadas enzimas intracelulareso la expresión de un perl antigénico típico porinmunofenotipicación. Los bastones de Auer soninclusiones citoplásmicas en forma de aguja obastón (formadas por la fusión de gránulos) dentrode los blastos y son virtualmente diagnósticos deLMA (gura 11-2).

La inmunofenotipicación por citometría deujo es un método por el cual puede identicarseel perl antigénico de células leucémicas (véansecapítulo 5 y gura 11-3). Antígenos mielocíticoscomo CD13, CD15, CD33, el marcador de célulasmadre CD34 y el receptor de factor de célulasmadre c-kit (CD117) contribuyen a identicarlos blastos de origen mieloide contra linfoblastos.En la LLA, los linfoblastos expresan marcadoresde linfocitos B o T. En casos raros, las leucemiasexpresan antígenos mieloides y linfoides y se lasclasica como leucemias bifenotípicas.

Cuadro 11-1. Clasi cación de la OMS del 2001de la LMA

Leucemia mieloblásticaaguda con cambios cito-genéticos recurrentes

LMA con t(8;21); inv16t(15;17); todas ocurrenen mayor medida enpacientes jóvenes

LMA con displasia de li-najes múltiples

Se origina por un tras-torno mielodisplásico; lamayor parte ocurre ensujetos mayores

LMA y SMD relacionadoscon tratamientos

Relacionadas con agen-tes alquilantes, inhibidorde topoisomerasa II

LMA no categorizada deotra manera

Clasi cación morfológicaM0 a M7 como se acordóantes para la célula deorigen

Notas: LMA, leucemia mielógena aguda; SMD, síndromes

mielodisplásicos.




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Trastornos neoplásicos de células mielocíticas 95

LMA con defectos genéticosrecurrentes

En la LMA tienen lugar varias anomalías citogenéticascaracterísticas. Su importancia causal es cada vezmás clara y también está bien establecido quedeterminados defectos se relacionan con informaciónpronóstica útil (cuadro 11-2). Por ejemplo, la LMAcon t(8;21) o inv16 se vincula con un pronóstico másfavorable.

Además de estos defectos citogenéticos “típicos”,la investigación ha descubierto mutacionesadicionales de importancia pronóstica. Se piensaque las mutaciones de un receptor de citocina(FLT-3) implican un pronóstico adverso enalgunos fenotipos de LMA. En algunas series,hasta 30% de los casos porta tales mutaciones. Lalocalización anormal de nucleofosmina mutada(NPM1) se observa en la mitad de los casos deLMA con citogenética normal y conlleva unmejor pronóstico. La investigación actual haidenticado mutaciones puntuales en factores detranscripción hematopoyéticos críticos (CEBPAy factor de unión central, CBF). La prevalenciay la importancia clínica de estas mutaciones aún

son tema de estudio, pero se espera que algunasmutaciones se correlacionen con el pronóstico einuyan en el manejo.

La LMA relacionada con tratamiento se ha reco-nocido como una complicación tardía de la quimio-terapia. En estos pacientes existe un defectorecurrente del cromosoma 5, el 7 o ambos [25/del(5q) o 27/del(7q)]. Los pacientes que han recibidoinhibidores de la topoisomerasa II (etopósido) tienenelevada incidencia de transposiciones equilibradasque afectan 11q23 y 21q22. La LMA relacionadacon tratamiento tiene muy mal pronóstico.

Leucemia promielocíticaaguda (M3)

Esta variante merece especial mención no sóloporque tiene manifestaciones clínicas especícas,sino también debido a la comprensión moleculardel trastorno. En la leucemia promielocítica aguda(LPMA) las células malignas son promielocitosque contienen abundantes gránulos y numerososbastones de Auer. Se sabe que la liberación de losgránulos de los promielocitos, que puede ocurrir

Figura 11-1. LMA (categoría FAB M1). Los tres mieloblastosleucémicos son considerablemente más grandes que loseritrocitos adyacentes, tienen cromatina nuclear con puntosnos y presentan nucleolos prominentes (tinción de MGG

[May-Grünwald-Giemsa]).

Figura 11-2. Mieloblastos de LMA que muestran variosbastones de Auer (tinción de MGG). Son inclusionescitoplásmicas azuró las en forma alargada que sólo seencuentran en algunos de los mieloblastos leucémicos de

una pequeña proporción de los pacientes con LMA, o conLMC en transformación de blástica.




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de manera espontánea o al inicio del tratamientocitotóxico, provoca la activación descontrolada delsistema brinolítico. El resultado es CID y sangradopotencialmente letal.

El tratamiento con ácido retinoico (ATRA)permite diferenciar los promielocitos anormales ylimita la amenaza de CID. Este agente diferenciadorpor sí solo permite a algunos pacientes alcanzar

la remisión, aunque algunos recaen después. Lacombinación de ATRA con quimioterapia ordinariaha hecho de la LPMA el subtipo más curable deLMA.

La base molecular de la LPMA y la sensibilidaddel trastorno al ATRA revisten considerable interés.La enfermedad se caracteriza por una transposiciónentre el cromosoma 15 y el 17. El punto de quiebreen el cromosoma 17 se encuentra dentro del genpara el receptor de ácido retinoico (RARα ), queen condiciones normales es necesario para ladiferenciación apropiada de la célula. El punto dequiebre en el cromosoma 15 queda dentro del genconocido como PML, un factor regulador nuclearnecesario para controlar la inducción de la apoptosisde la célula. Como resultado de la transposición,se produce un nuevo gen de fusión llamado PML-RAR-α , el cual codica una proteína de unión a

DNA, que bloquea la maduración. Es posible superaresto con dosis farmacológicas de ATRA. Por lo tanto,los pacientes con LPMA pueden tratarse de maneramuy ecaz con ATRA (agente de maduración), junto con quimioterapia. El pronóstico para esteraro subtipo ha mejorado en grado impresionantecon este método.

Tratamiento de la LMA

El tratamiento de la LMA puede dividirse en cuatrocomponentes principales: quimioterapia intensiva,cuidados paliativos, agentes de diferenciación ytrasplante de médula ósea (TMO).

Quimioterapiaintensiva

El uso de antraciclinas junto con arabinósido decitosina causa remisiones hasta en 80% de lospacientes más jóvenes. Después de la administraciónde quimioterapia desaparecen los blastos circulantesy empeoran de manera temporal las citopenias,lo que ocasiona neutropenia y trombocitopeniagraves. Los pacientes ancianos tienen menores tasasde remisión y por lo general un mal pronóstico:los mayores de 70 años rara vez sobreviven más

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C D 1 1 7 P E

Población de blastos mieloides (CD117+)

Neutrófilosnormales

CD15FITC

Los blastos son CD13 pos (en este caso CD15–)

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10 3

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C D 1 3 P E

CD15FITC

(b)

Figura 11-3. Citometría de ujo que demuestra expresión deantígeno mieloide en un caso de LMA. Los blastocitos sonCD117+ y CD13+.

Cuadro 11-2. Anomalías citogenéticasrelacionadas con mejor pronóstico en LMA

Transposiciónt(8;21)

Presente en la variante granulocíticade la LMA; los blastos tienen gránulosevidentes, y a menudo hay bastones de

Auer

Transposiciónt(5;17)

De ne leucemia promielocítica aguda(LPMA). Los promielocitos leucémicosestán muy granulados, con bastones de

Auer prominentes. Este tipo se vinculacon coagulopatía grave

I n v e r s i ó nInv(16)

Ocurre en la leucemia mielomonocíticacon un exceso de eosinó los en lamédula ósea




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de un año debido a enfermedad resistente ocomplicaciones del tratamiento.

Cuidados paliativos

Después de quimioterapia hay un periodo inevi-table de neutropenia relacionado con degradaciónde supercies mucosas; los pacientes suelenquejarse de dolor de garganta y disfagia, y puedensufrir dolor abdominal por inamación de lamucosa intestinal. Éste es el periodo en que elpaciente es susceptible a septicemia grave (sep-ticemia neutropénica); la infección se debe mása menudo a daño de las supercies mucosas delintestino, en particular el colon, lo cual permite elpaso de microorganismos gramnegativos haciael torrente sanguíneo. La presencia de ebre u

otras manifestaciones de infección debe llevara administrar de manera expedita antibióticosintravenosos dirigidos contra los gramnegativos. Laintensidad de la quimioterapia usada para tratarla LMA puede ocasionar periodos de neutropeniaque continúa hasta por tres a cuatro semanas. Talesperiodos extendidos de neutropenia se relacionancon infección micótica, en particular por especiesinvasoras de Aspergillus y Candida . El tratamientoantimicótico proláctico ayuda a reducir lainfección por Candida . Se requieren transfusionesde plaquetas y eritrocitos hasta que se restablezcala hematopoyesis normal. Sesiones adicionales dequimioterapia reducen el recuento de blastos aúnmás y pueden producir remisiones prolongadas enuna gran cantidad de casos.

Trasplante de médula ósea(véase capítulo 12)

En pacientes con signos indicativos de enfermedadde alto riesgo o que han sufrido recaídas, el TMOpuede ser curativo. El TMO alogénico se basa en eltratamiento mieloablativo (en el cual se administranuno o más fármacos y radioterapia); su objetivo esdestruir la médula ósea del paciente y reducir engran medida el número de blastocitos malignos. Lainmunosupresión permite el éxito del trasplantede la médula ósea de donador con compatibilidadde HLA, por lo regular en dos a tres semanas. Lamédula ósea del donador puede a continuacióninducir un “efecto de injerto contra leucemia”, unefecto inmunitario que erradica la enfermedadquimiorresistente. Históricamente, el uso de TMOalogénica mieloablativa se ha restringido a lospacientes más jóvenes (de <45 años) debido a los

efectos tóxicos graves de la intervención. En fechasmás recientes se han desarrollado protocolos deintensidad reducida (no mieloablativos) para elTMO alogénico que hacen posible inducir el efecto

de injerto contra leucemia en pacientes mayores(45 a 70 años).

Síndromes mielodisplásicos

Los síndromes mielodisplásicos (SMD) son trastornosgraves relativamente comunes en los cuales la médulaósea se puebla con una clona de células hematopoyéticasanormales. Estas células son displásicas e incapacesde madurar de modo normal. El bloqueo de lamaduración tiende a empeorar con el tiempo, loque da lugar a la acumulación de blastos y en últimainstancia el trastorno puede causar insuciencia de lamédula ósea, ya sea como resultado de transformaciónen leucemia aguda o por insuciencia de las célulasmadre. El recuento de blastos es el factor individualmás importante para determinar el pronóstico; unmayor recuento de blastos indica un peor pronóstico.La enfermedad es más común en ancianos y es raraantes de los 50 años de edad. El SMD se presentacasi siempre con síntomas de anemia, pero tambiénson posibles infección, equimosis o sangrado. El SMDse ha subdividido en varias categorías con base en lapresencia de anomalías citogenéticas y característicasmorfológicas subyacentes, como sideroblastos anulares.

Manifestaciones de laboratorio

Por lo general ocurre reducción de al menos doslíneas celulares (p. ej., anemia y leucopenia, o anemiay trombocitopenia). Muchas veces, la anemia esmacrocítica (no secundaria a deciencia de vitaminaB12 o folato), y los neutrólos son “displásicos”:tienen aspecto extraño, muchas veces con menorgranulación y maduración nuclear anormal,incluidos el núcleo bilobulado característico enforma de anteojos (gura 11-4). Es posible observarblastos en la sangre periférica. En algunos casos, unaumento de los monocitos en sangre periférica (>1× 109 /L) dene leucemia mielomonocítica crónica(LMMC) en el paciente.

La médula ósea tiene celularidad variable, aunquesiempre hay maduración anormal reconocida pormicroscopia. El recuento de blastos suele variarentre menos de 5% en la anemia refractaria (AR)y más de 5% de blastocitos en laanemia refractariacon exceso de blastos (AREB). Un recuento deblastos mayor de 20% en la médula ósea deneel trastorno como leucemia aguda. La presenciade gránulos de hierro en las mitocondrias deprecursores eritrocíticos (eritrocitos nucleados),que forman un anillo de gránulos positivos parahierro alrededor del núcleo, dene el trastornoconocido como anemia sideroblástica adquiridaprimaria o anemia refractaria con sideroblastos enanillo (ARSA). Ocurren defectos citogenéticos enalrededor de 50% de los casos de SMD.




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Tratamiento

Por lo general, el tratamiento es sólo paliativo, yaque este trastorno reacciona en escasa medida ala quimioterapia. Muchos pacientes dependende transfusiones. En los sujetos más jóvenes,quimioterapia y TMO son el tratamiento deelección. En algunos estudios se ha demostradoque determinados factores de crecimiento, comoeritropoyetina y agente estimulador de granulocitos(G-CSF), pueden aliviar las citopenias relacionadasen determinados subgrupos de pacientes conSMD. Se ha demostrado que otros grupos deSMD reaccionan al agente inmunomoduladorlenalidamida, aunque no se comprende el meca-nismo. También se ha demostrado que el agentehipometilante de DNA azacitadina conere unmodesto benecio de supervivencia en pacientescon AREB.

Trastornos mieloproliferativos

Los trastornos mieloproliferativos son un grupode enfermedades en las cuales hay aumento de laactividad proliferativa con maduración bastantenormal, a diferencia de lo que ocurre en el SMD.Las anomalías funcionales de las células sanguíneasson casi siempre leves, pero pueden estar elevadaslas cifras de neutrólos, eritrocitos o plaquetas.

Los trastornos mieloproliferativos son leucemiamielógena crónica (LMC), policitemia verdadera,mielobrosis y trombocitosis esencial.

Leucemia mielógena crónicaLa LMC es muy rara en la niñez, pero aumenta enincidencia con la edad. Los síntomas más frecuentes

son fatiga, pérdida de peso, sudación y anorexia. Lossignos más comunes son palidez y algunas vecesesplenomegalia importante. En muy raras ocasiones,la LMC se presenta con síntomas de hiperviscosidaddebido a un recuento muy elevado de leucocitos.Priapismo, acúfenos y estupor guran entre lossíntomas de presentación más frecuentes.

Características de laboratorio

Las anomalías de la sangre periférica soncaracterísticas. Los pacientes casi siempre tienenanemia y recuentos leucocíticos elevados (por loregular entre 50 y 400 × 109 /L), con exceso deneutrólos, mielocitos, metamielocitos y basólosen sangre periférica (gura 11-5); también haypequeñas cantidades de blastos (por lo general<10%). La médula ósea es muy hipercelular, congran aumento de la producción de leucocitos.

Evolución clínica

El trastorno tiene evolución predecible. En laprimera fase (la fase crónica) se logran recuentossanguíneos normales con el tratamiento y elpaciente se encuentra bien en general. Esta fasepuede continuar por muchos años. De manerainevitable, la enfermedad se transforma entonces,a través de una fase acelerada (los recuentossanguíneos se hacen difíciles de controlar), en unacrisis blástica. Esta última fase se dene por unnúmero creciente de blastos en la médula ósea y ensu evolución natural es similar a la leucemia aguda.En términos sintomáticos, los pacientes describenpérdida de peso, sudación nocturna y ebre. Algunosindividuos en crisis blástica pueden rescatarse conquimioterapia ordinaria e ingresan en una segundafase crónica.

(a) (b)

Figura 11-4. (a) Neutró lo hipogranular de un paciente con SMD. (b) Granulocito neutrofílico de un heterocigoto para laanomalía de Pelger-Huët heredada. El núcleo es bilobulado (con forma de anteojos) y tiene la cromatina muy condensada.En heterocigotos para este trastorno asintomático, 50 a 70% de los neutró los presentan tales cambios. Pueden encontrarseanomalías similares en algunos neutró los, como un trastorno adquirido en el SMD.




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Cromosoma Filadel a

La LMC se relaciona con un reordenamientocromosómico patognomónico en el cual ocurreuna translocación recíproca entre los cromosomas22 y 9. Esto da origen a la formación de un gennovedoso que se transcribe en una oncoproteínatambién novedosa con actividad de tirosina cinasa(BCR-ABL; gura 11-6a). Dicha proteína induceun aumento del ritmo del ciclo celular y una fallade la apoptosis. El cromosoma de fusión 22q– (conmaterial adicional del cromosoma 9) se conocecomo cromosoma Filadela. En 1990, dos métodosexperimentales demostraron la capacidad del gende fusión BCR-ABL (como la única anomalía) decausar leucemia. Primero, se ha demostrado quelos ratones transgénicos que expresan el genBCR-

ABL sufren con rapidez leucemia aguda letal; ensegundo lugar, cuando se usaron células de médulaósea murina transfectada con un retrovirus queexpresa BCR-ABL para repoblar la médula ósea deratones radiados, éstos sufrieron diversos trastornosmieloproliferativos, incluida la LMC.

Figura 11-5. Frotis de sangre de un paciente con LMCque revela un mayor número de leucocitos, sobre todoneutró los, células en banda y metamielocitos. Nótese lapresencia de algunos mielocitos y basó los.

Cromosoma 22 Cromosoma 9

1 2 3

1

1

2 63

4 5 c-BCR c-ABL

2–11

(a)

2–11

p210 BCR–ABL

p185 BCR–ABL

ExonesIntrones

2–111

Puntos de quiebreen LMCPuntos de quiebreen LLA

(b)

ATP ATP

ADP

PO 4

TYR TYR

Sustrato Sustrato

TirosinacinasaBCR-ABL

Imatinib

LMCLMC

CML

X

X

TirosinacinasaBCR-ABL

Inhibe la proteína aberrante

que induce la proliferación

Figura 11-6. (a) Esquema de latransposición entre los cromosomas 22 y9 que da lugar a la formación del oncogénnovedoso BCR-ABL. Nótese que enalgunos pacientes con LLA ocurre unavariante de la misma transposición. Eloncogén novedoso produce una tirosinacinasa que induce la proliferación celular.(b) Diagrama del mecanismo de accióndel imatinib. Este fármaco inhibe lafosforilación por BCR-ABL de la tirosinaen la proteína (en verde) y de este modointer ere en sus efectos leucemógenos.




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Estas observaciones han derivado en el conceptode que la tirosina cinasa (TK) BCR-ABL es unblanco para el tratamiento. Por lo tanto, se handesarrollado inhibidores del sitio de unión a ATP enesta tirosina cinasa para tratar la LMC. El primerode tales compuestos que emergió como un inhibidorespecíco de BCR-ABL fue el imatinib, un agenteoral en términos generales bien tolerado que puedecontrolar la enfermedad de manera ecaz por años sise toma a diario (gura 11-6b). Los pacientes que notoleran el imatinib pueden tratarse con uno de losnuevos inhibidores de tirosina cinasa, como dasatinibo nilotinib. Al bloquear la conformación inactiva dela oncoproteína BCR-ABL, los inhibidores de TKpermiten la inhibición de su actividad oncogenéticay de este modo tratan la LMC en el plano molecular.

Tratamiento

La mayoría de los pacientes con LC reaccionaal tratamiento con imatinib tras normalizar susrecuentos sanguíneos y reducir su esplenomegalia.A menudo se administra hidroxicarbamida en losprimeros días para ayudar a reducir recuentos muyelevados de leucocitos, que son una característicade presentación común. La mayor parte de losenfermos logra una remisión citogenética cuando setrata con un inhibidor de TK, y muchos individuospermanecen en remisión por varios años. Elimatinib se tolera relativamente bien y sólo unoscuantos pacientes tienen resistencia. Las personascon resistencia al imatinib pueden tratarse coninhibidores de tirosina cinasa de segunda línea,como dasatinib, que opera contra la conformaciónactiva de la tirosina cinasa. Los inhibidores de TK sehan manejado con éxito para demorar el inicio dela transformación blástica. La LMC es un notableejemplo de la ecacia del tratamiento dirigido, en elcual la comprensión de los mecanismos molecularesha permitido el desarrollo de fármacos especícospara bloquear proteínas oncogénicas dañinas.

Si bien el imatinib controla la LMC en muchos

casos, no cura la enfermedad. El TMO alogénico esel único tratamiento curativo para este trastorno yresulta más exitoso si se realiza en la fase crónica. Estaintervención no es factible en pacientes mayores de 45a 50 años y depende de la capacidad de identicar undonador con compatibilidad tisular. Para la mayoría delos pacientes con LMC no se encuentra un donadorcompatible, o bien la mayoría de los pacientes haexcedido la edad adecuada para el TMO alogénico.

Policitemia verdadera

Este trastorno clonal crónico se distingue porproliferación excesiva de una célula madre hemato-poyética multipotente, de lo que resulta un mayornúmero de eritrocitos, a menudo acompañados de un

incremento de los recuentos de leucocitos y plaquetas.La principal manifestación clínica es hemoglobina yhematócrito muy elevados. La naturaleza clonal delas células anormales se conoce desde hace tiempo,pero acaba de identicarse una mutación denitoriaen la vía de señalización de eritropoyetina (JAK2).Esta mutación se ha encontrado en más de 95%de los casos de policitemia verdadera y el análisismutacional de JAK2 se ha convertido en una pruebadiagnóstica importante para este trastorno.


La policitemia verdadera tiene inicio insidioso y las másde las veces se maniesta de manera tardía en la vida(rara vez antes de los 40 años). Los principales signos ysíntomas de presentación se relacionan con el aumento

considerable del recuento de eritrocitos y el incrementoresultante de la viscosidad sanguínea; entre ellos seincluyen cefalea, mareo y algunas veces accidentecerebrovascular. El prurito, el particular después deun baño caliente, es un síntoma característico. Existeuna notable tendencia a la trombosis, aunque tambiénpuede haber una mayor probabilidad de sangrado. Latrombosis venosa mesentérica, portal o esplénica, debealertar al médico acerca de la posibilidad de policitemiaverdadera. Los principales signos son plétora (orida,color rojo cenizo de la cara), esplenomegalia yhepatomegalia. Puede ocurrir eritromelalgia (aumentode la temperatura cutánea, ardor y enrojecimientocutáneos) en las extremidades.

Datos de laboratorio y evoluciónnatural

El recuento eritrocítico y la concentración dehemoglobina aumentan; son comunes valores dehemoglobina de 18 a 24 g/dL, y el hematócritoes casi siempre mayor de 0.48 en mujeres y 0.52en varones; la masa eritrocítica (medida mediantemarcado con 51Cr de los eritrocitos) aumenta enmás de 25%. En muchos pacientes se incrementa elrecuento de leucocitos y en casi de la mitad de lossujetos se eleva el recuento plaquetario.

La mayoría de los pacientes con policitemiaverdadera permanece en la llamada fase pletórica,siempre que el hematócrito se controle en <45%por ebotomias. Además, muchos enfermos tienenuna expectativa de vida normal. Con el tiempo lamédula ósea puede tornarse cada vez más brótica(mielobrosis), lo que ocasiona descenso delhematócrito y aumento de la esplenomegalia y amenudo hace necesaria la transfusión sanguínea en

las etapas ulteriores.En algunos casos existen diversos defectoscitogenéticos en las células de la médula ósea, perono se ha detectado una anomalía consistente.




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Diagnóstico diferencial

La policitemia secundaria es el principal diagnósticodiferencial para policitemia verdadera. La hipoxiaprolongada por enfermedad cardiopulmonar o por

vivir a grandes altitudes tiene como resultado unamayor masa eritrocítica y por tanto hemoglobinay hematócrito elevados (véase capítulo 2). Sinembargo, estos dos valores elevados suelen ser la únicaanomalía hematológica; si también se presentanleucocitosis, trombocitosis y esplenomegalia, es másprobable la policitemia verdadera. Algunos pacientestienen hematócrito aumentado a consecuencia dereducción del volumen plasmático (p. ej., debidoa diuréticos). La llamada policitemia aparentepuede distinguirse de la policitemia verdadera yla policitemia secundaria al cuanticar la masa

eritrocítica y el volumen plasmático. La mutaciónJAK2, es característica de policitemia verdadera, nose encuentra en la policitemia secundaria.

Tratamiento

La piedra angular del tratamiento es la ebotomiasy su nalidad es reducir el hematócrito a menosde 0.50, de preferencia menor de 0.45, con lo quese previenen episodios trombóticos. En las fasestempranas es posible que esto deba realizarse almenos dos veces a la semana. También se usa amenudo ácido acetilsalicílico en dosis bajas paraminimizar el riesgo de accidente cerebrovascular.Los pacientes con leucocitosis o trombocitosissignicativas pueden recibir tratamiento citorre-ductor con agentes quimioterapéuticos orales comohidroxicarbamida o busulfán. Una sola inyección defósforo radiactivo (32P) puede ser muy ecaz paracontrolar los recuentos eritrocíticos, pero el riesgosignicativo de inducir leucemia secundaria haorillado a limitar este tratamiento.

Mielo brosis primariaEs un trastorno clonal de la célula madrehematopoyética que aparece después de los 50 añosde edad. Se caracteriza por esplenomegalia (quepuede ser masiva), células inmaduras circulantesen la sangre (eritrocitos nucleados y mielocitos) yeritrocitos distorsionados (llamados células en lágrima). Estas observaciones se deben a la carac-terística denitoria de la mielobrosis, es decir,brosis de médula ósea. La brosis de médula óseaes reactiva y no clonal, y al parecer es secundaria a

la hematopoyesis anormal, en particular del linajemegacariocítico. Al nivel molecular, alrededor de50% de los pacientes con mielobrosis primariaporta la mutación JAK2 que se ha identicado

en pacientes con policitemia primaria. En otrossujetos se han descrito mutaciones que afectan alreceptor de trombopoyetina. Muchos pacientescon fenotipo idéntico y hematopoyesis clonal nopresentan ninguna de estas mutaciones, y por tantoen el momento actual es imposible conocer laimportancia real de estos datos.El trastorno puede transformarse en leucemiaaguda. Aunque el principal sitio de hematopoyesisextramedular es el bazo o el hígado, pueden estarafectados otros sitios como ganglios linfáticos,médula suprarrenal o duramadre.


Por lo regular, esta enfermedad se presenta ensujetos mayores de 50 años, pero en ocasiones en

niños. Los enfermos acuden al médico con síntomasconstitucionales como pérdida de peso, sudaciónnocturna o ebre. Otros signos y síntomas depresentación son dolor esplénico o síntomas debidosa anemia, como fatiga, disnea y palpitaciones. Algunosindividuos se presentan con gota por hiperuricemiacomo resultado de un elevado recambio celular. Entrelos signos de presentación se incluyen hepatomegalia,esplenomegalia (casi todos los casos) y palidez.

Datos de laboratorio

Se observa anemia normocítica normocrómicaen la mayoría de los pacientes con mielobrosis.Leucocitosis y trombocitosis son datos comunes,aunque el recuento leucocítico total no suele ser tanelevado como el observado en la LMC y rara vezes mayor de 40 × 109 /L. La inspección del frotis esa menudo diagnóstica. El frotis revela la presenciade normoblastos y mielocitos (es decir, un cuadroleucoeritroblástico, con presencia de poiquilocitosen lágrima; gura 11-7). La aspiración de médula

Figura 11-7. Frotis de sangre de un paciente conmielo brosis idiopática que muestra varios poiquilocitosen forma de lágrima y una plaqueta anormalmente grande(tinción de MGG).




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ósea casi siempre falla a causa de la brosis, queproduce una punción seca. La biopsia de médulaósea revela mieloproliferación con hiperplasiagranulocítica y megacariocítica junto con brosis,que puede ser densa (gura 11-8).

Tratamiento

Muchos pacientes no necesitan tratamientoespecíco, pero los que tienen mayor proliferaciónmedular pueden requerir tratamiento citorreductor

con un fármaco quimioterapéutico suave comohidroxicarbamida oral diaria. En todos los casos esnecesaria la vigilancia de la biometría hemática. Lamayor parte de los sujetos se torna dependiente delas transfusiones y, en el caso de cualquier pacienteque requiera transfusión con regularidad, puedeocurrir sobrecarga de hierro en los tejidos. Elcrecimiento esplénico masivo puede causar dolor,que tal vez exija esplenectomía. La extirpación delbazo puede reducir las necesidades de transfusión.La mediana de supervivencia de los pacientescon mielobrosis es del orden de cinco años apartir del momento del diagnóstico, pero algunospacientes sobreviven bastante más tiempo. El únicotratamiento curativo para la mielobrosis primaria esel trasplante alogénico de células madre. Varias serieshan demostrado la factibilidad del aloinjerto conacondicionamiento de baja intensidad en pacientesde alto riesgo. Es claro que muchas personas con estetrastorno son demasiado ancianas para someterse altrasplante de células madre o padecen enfermedadde bajo riesgo con pocos síntomas. Entre las causasde muerte en sujetos con mielobrosis primariaestán infección, hemorragia o transformación aleucemia aguda. En fechas más recientes se handesarrollado inhibidores de JAK2 como ruxolitinib,que son ecaces para reducir el tamaño del bazo ymejorar los signos y síntomas constitucionales enpacientes con mielobrosis. Si bien estos agentes

dirigidos contra blancos moleculares son ecacespara mejorar los signos y síntomas, tal y como ocurrecon el imatinib, en la LMC no son curativos.

Trombocitemia esencial (TE)

Éste es un trastorno mieloproliferativo clonalque afecta en particular la línea celular de losmegacariocitos. De manera típica se relaciona conun aumento notable del recuento plaquetario;la concentración de hemoglobina y el recuento

leucocítico casi nunca se afectan. Muchos pacientesse diagnostican con base en el descubrimientoincidental de trombocitosis durante una biometríahemática regular. La dicultad consiste endiferenciar este trastorno de causas reactivas detrombocitosis (cuadro 11-3), ya que no hay unaprueba diagnóstica especíca para trombocitemiaesencial (cuadro 11-4). Alrededor de 50% de lospacientes con TE tiene una mutación JAK2 encomún que se ha identicado en personas con

(a) (b)

Figura 11-8. (a) Biopsia con trépano de la médula ósea de un paciente con mielo brosis idiopática. Obsérvense losbroblastos y la brosis del colágeno (hematoxilina y eosina). (b) Corte de la misma biopsia con trépano que muestra unamayor densidad de bras de reticulina (impregnación de la reticulina con plata).

Cuadro 11-3. Causas de trombocitosisReactiva

● Hemorragia, hemólisis, traumatismo, operaciones,posparto, recuperación tras trombocitopenia

● Infecciones agudas y crónicas

● Enfermedad in amatoria crónica (p. ej., colitis ulcerosa,artritis reumatoide)

● Cáncer (p. ej., carcinoma, linfoma de Hodgkin, SMD)

● Esplenectomía y atro a esplénica

● Anemia ferropénica

Trastornos mieloproliferativos crónicos

● Trombocitemia esencial, policitemia verdadera,leucemia mielógena crónica, mielo brosis idiopática




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policitemia primaria y mielobrosis primaria. Aúnno es claro el modo en que esta mutación individualpuede dar origen a estas tres entidades patológicasdistintas.


Éste es un trastorno que afecta a pacientes mayores,que buscan atención médica por complicacionestrombóticas o hemorrágicas. Muchos individuosson asintomáticos a la presentación. Al parecer,los sujetos mayores están en más alto riesgo dedesarrollar trombosis, en particular arterial. Lasprincipales complicaciones trombóticas son:

● Eritromelalgia e isquemia digital. La eritromelalgiase reconoce por ardor y dolor intensos en lasextremidades. El dolor aumenta con ejercicio,calor o dependencia. Las extremidades estáncalientes con eritema moteado. La isquemiadigital afecta en mayor medida los dedos delos pies. Tal insuciencia vascular ocasiona enocasiones gangrena y pérdida de funcionamiento.

● Accidente cerebrovascular. ● Abortos recurrentes y retardo del crecimiento

fetal. ● Trombosis venosa hepática y portal. Los

trastornos mieloproliferativos son las causas

más comunes de trombosis venosa hepática(síndrome de Budd-Chiari).

Además de presentar complicaciones trombóticas,los pacientes con TE, en particular los que tienenelevación notable del recuento plaquetario (más de

1 500 × 109 /L), están de manera paradójica en riesgoconsiderablemente mayor de sufrir hemorragia.

Datos de laboratorio

Un recuento plaquetario elevado, a menudo mayorde 1 000 × 109 /L, es característico del trastorno. Lamédula ósea muestra mayor celularidad y abundanciade megacariocitos, pero los cambios son inespecícosdel trastorno y pueden presentarse en estados reactivos.El diagnóstico es todavía de exclusión. Debensatisfacerse determinados criterios antes de establecerel diagnóstico y se enumeran en el cuadro 11-4.

Tratamiento

El tratamiento de la trombocitemia esencial aúnestá por denirse. Casi nunca es necesario tratar aun paciente asintomático joven y la mayoría de lasautoridades sugiere un abordaje basado en riesgos.Los pacientes de más de 60 años con un recuentoplaquetario mayor de 1 500 × 109 /L y antecedentede trombosis deben considerarse para tratamientoactivo. Se han utilizado los siguientes agentes:

● Quimioterapia oral simple con hidroxicarbamidao busulfán en pacientes ancianos.

● Interferón α , que reduce los recuentos plaquetariospero puede causar efectos secundarios inaceptables,como fatiga, ebre, pirexia y depresión. Es eltratamiento de elección para mujeres en edadreproductiva debido a su seguridad relativa en elembarazo.

● Anagrelida, un fármaco que inhibe la maduraciónde los megacariocitos y no afecta el recuentoleucocítico. Es el tratamiento preferido en algunoscentros, pero puede causar vasodilatación,arritmias cardiacas y retención de líquidos.

Antiplaquetarios como el ácido acetilsalicílicopueden ser muy ecaces en pacientes en riesgo de

episodios trombóticos. Pueden relacionarse conhemorragia y no deben usarse en personas contendencia hemorrágica.

La supervivencia de los individuos contrombocitemia esencial es similar a la propia de lapoblación general de la misma edad.

Cuadro 11-4. Criterios diagnósticos paratrombocitemia esencial

● Recuento plaquetario mayor de 500 × 109/L (sostenido)

● Cambios en la médula ósea por TE: proliferación demegacariocitos

● No satisface los criterios para el diagnóstico depolicitemia verdadera, mielo brosis, LMC o SMD

● Presencia de mutación JAK2 u otro marcador clonal

● En ausencia de un marcador clonal, ninguna causaconocida de trombocitosis reactiva




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12Trasplante demédula ósea

Objetivos de aprendizaje Comprender el uso de la infusión de células madre después de quimioterapia

en dosis alta o mieloablativa Entender el concepto de injerto contra leucemia/linfoma Reconocer la naturaleza de la enfermedad de injerto contra hospedador

La idea de rescatar a los pacientes con infusión decélulas de después de quimioterapia mieloablativa oradioterapia no es un concepto nuevo. Experimentos

con animales realizados en la década de 1950demostraron que la infusión intravenosa de célulasde médula ósea podría proteger contra la radiaciónletal. Más tarde se demostró el prendimiento exitosoen seres humanos.

El trasplante de médula ósea puede ser autólogoo alogénico. En el primero se colectan células madredel propio paciente después de quimioterapiaestándar. A continuación se administra tratamientocitotóxico en dosis que destruyen la médula ósea(ablación), seguido de reinfusión de las células madreque se colectaron. Las células madre repueblanla médula ósea y permiten la recuperación trasdosis de quimioterapia o radioterapia que en otrascircunstancias serían supraletales (cuadro 12-1).

La comprensión del sistema de antígenosleucocíticos humanos (HLA, sus siglas en inglés)hizo posible la compatibilidad tisular entre donadory paciente, y a ello siguieron cantidades crecientesde trasplantes de médula ósea (TMO) exitosos apartir de donadores compatibles (TMO alogénico)(gura 12-1). Al principio se pensó que el trasplantealogénico era benéco porque posibilitaba laadministración de dosis de tratamientos citotóxicosque de otro modo habrían sido letales al destruir

por completo la médula ósea nativa, como en eltrasplante autólogo. Sin embargo, desde entoncesse ha descubierto que un componente crítico dela ecacia del trasplante alogénico es el efecto de

“injerto contra leucemia” (ICL), en el cual linfocitosT infundidos como parte del TMO ejercen un efectoantitumoral directo. Cuando no existe diferenciainmunitaria entre donador y receptor, como entrasplantes entre gemelos idénticos, hay una mayortasa de recaída respecto de cuando se usa un donadorcompatible distinto de un gemelo; esto pone de

relieve la importancia del efecto de ICL en el éxitodel trasplante alogénico. En realidad, se confía cadavez más en el efecto de ICL en el trasplante alogénicoa medida que se emplean cada vez más los regímenes

Cuadro 12-1. Enfermedades para las cualespueden considerarse TMO alogénico y autólogo

Indicaciones para TMO TMOalogénico

TMOautólogo

Malignas

Leucemia aguda + (+)

Leucemia mielógenacrónica

+ -

Linfoma (recaída) + +

Mieloma - +

No malignas

Anemia aplásica + -

Talasemia + - Anemia drepanocítica + -




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Trasplante de médula ósea 105

con acondicionamiento de intensidad reducida, conmenores dosis de tratamiento citotóxico.

Trasplante de médula óseaalogénico

Entre los elementos necesarios para un TMOalogénico exitoso se incluyen los siguientes:

● Una fuente de células madre con compatibilidadde HLA. Las células madre pueden provenir deun hermano con compatibilidad de HLA, undonador no emparentado compatible o, en algunoscasos, sangre de cordón umbilical compatible.La probabilidad de que cualquier hermano seacompatible es de 1 a 4, mientras que en el caso deun voluntario no emparentado es más cercana a 1en 100 000. La mayoría de los países desarrolladostiene registros de donadores contra los cuales puedeprobarse el grupo HLA de un paciente (gura 12-2).

● Inmunosupresión (quimioterapia y radioterapia)antes de la infusión de la médula ósea parapermitir el prendimiento.

● Continuación de la inmunosupresión despuésde infundir con objeto de prevenir la enfermedadde injerto contra hospedador (EICH).

El proceso de trasplante de médula ósea alogénicacomprende:

● Altas dosis de quimioterapia con o sin radioterapiade cuerpo entero: se usan para erradicar lascélulas neoplásicas y permitir el prendimiento dela médula ósea del donador.

● Infusión de médula ósea o células madre de sangreperiférica: se colectan de manera directa de lamédula ósea del donador o por leucoféresis de undonador cebado con factores de crecimiento como

factor estimulante de colonias de granulocitos o degranulocitos macrófagos (G-CSF, GM-CSF).

● Cuidados paliativos: después de tratamiento condosis altas de manera inevitable se presenta unperiodo de profunda depresión de la médula ósea,que dura dos a tres semanas hasta que la médulaósea recién infundida prende. Eritrocitos, plaquetasy antibióticos son esenciales para los cuidadospaliativos. Con frecuencia se producen mucositisy gastroenteritis graves y, en consecuencia, muchospacientes requieren nutrición parenteral duranteeste tiempo.

● Prevención de EICH: se usan varios fármacosinmunosupresores para controlar el componenteinmunitario (sobre todo linfocitos T) de la médulaósea del donador que ha prendido. La ciclosporinaes la piedra angular de este tratamiento, pero otrosfármacos como metotrexato y prednisona se usancon frecuencia.

Complicaciones del TMO alogénico

La principal complicación del TMO alogénicoes infección. La neutropenia grave que sigue a laquimioterapia en dosis altas se complica a menudocon infección por gramnegativos. También se observaninfecciones micóticas (por especies de Aspergillus yCandida ) y virales (por virus del herpes) después deTMO alogénico. El uso de esteroides para controlarla EICH incrementa aún más el riesgo de infecciónmicótica.

Citomegalovirus

El citomegalovirus (CMV) es una causa demorbimortalidad en personas sometidas a TMO.Los pacientes pueden adquirir infección activa por

7963Leucemia

Alo Auto

14,169Linfoma

1564Tumoressólidos

1242No

malignos

P o r c e n t a j e

100

90

80

70

6050

40

30

20

10

0

Figura 12-1. Grá ca de número yporcentaje de trasplantes de célulasmadre alogénicos y autólogos infor-mados en Europa en 2006. La mayorparte de los trasplantes alogénicosde células madre se realiza paraLMA, mientras que la mayoría de lostrasplantes autólogos se efectúa para

linfoma.




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CMV debido al uso de donadores de médula óseaseropositivos, o a la reactivación de infección porCMV latente en pacientes seropositivos.

La infección y el daño orgánico se relacionan conla carga viral, que puede detectarse en la sangre conla reacción en cadena de la polimerasa (RCP). Laneumonía intersticial es una complicación grave de

la infección por CMV, pero también pueden verseafectados otros órganos, en particular el tubo digestivo.El uso de productos hemáticos seronegativos enpacientes que aún no están infectados ayuda areducir la probabilidad de infección. La prolaxiscon aciclovir y el tratamiento con ganciclovir hanreducido la morbimortalidad por CMV.

Enfermedad de injerto contra hospedador

La EICH resulta de la reacción de los linfocitosT del donador contra los tejidos del receptor; eltrastorno puede ser agudo o crónico. La prolaxiscon ciclosporina, un inhibidor de linfocitos T, reduceen grado considerable la incidencia y la gravedad dela EICH, y dicho fármaco se administra de maneracontinua durante todo el periodo postrasplanteinmediato. Otros fármacos como metotrexatoy micofenolato pueden administrarse comoalternativas, o además de ciclosporina, para prevenirla EICH.

EICH aguda

Ésta puede ocurrir durante los 100 primeros díasdespués del TMO y afecta en especial a piel, tubodigestivo e hígado. La afectación cutánea varía de un

exantema maculopapular leve hasta descamacióngrave. El compromiso gastrointestinal puede lesionarla parte superior o inferior del tubo digestivo. Entrelos síntomas se incluyen náusea, vómito o diarreaacuosa intensa. Por lo regular requiere biopsia paraconrmar el diagnóstico.

La depleción de linfocitos T de la médula ósea

del donador reduce el riesgo de EICH y en algunoscentros de trasplante se eliminan de manerasistemática dichas células de la médula donada.Sin embargo, la eliminación de los linfocitos T serelaciona con un mayor riesgo de recaída debido adecremento del efecto de injerto contra leucemia(ICL; véase más adelante). Una vez establecida,la EICH es un trastorno grave con alta mortalidad.El tratamiento con altas dosis de esteroides puedeayudar, pero muchos pacientes con EICH gravemueren por infección.

EICH crónica

La EICH crónica es una complicación grave delTMO que ocurre luego de 100 días en 30 a 40%de los pacientes. Las principales manifestaciones sonxeroftalmía, cambios cutáneos, hepatopatía crónica,pérdida de peso y aumento del riesgo de infección.El pronóstico es adverso.

Efecto de injerto contra leucemia/

linfomaSe presupone que además de producir EICH, loslinfocitos del injerto también ejercen un efecto

Figura 12-2. Causas de muerte después de trasplantes realizados entre 1996 y 2000. Notas: EICH, enfermedad de injertocontra hospedador; NI, neumonía intersticial.

Infección(5%)

Infección(19%)

EICH(15%)

Efectos tóxicosen órganos(7%)Efectos tóxicos en órganos

(7%)(a) (b)

Otra(7%)

Otra(7%)

NI(3%)

NI(3%)

AutoinjertoAloinjerto

Recaída(78%)

Recaída(30%)




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inmunitario contra las células tumorales del receptor.Éste es el efecto de injerto contra leucemia/linfoma(ICL). Los pacientes que reciben un TMO paraleucemia mielógena crónica (LMC) presentan amenudo signos moleculares de leucemia persistente(o presencia del cromosoma Filadela) en el periodopostrasplante inmediato, aunque desaparece después,pero el agotamiento de leucocitos T de la méduladonada se relaciona con un mayor riesgo de recaída.Esto implica que los linfocitos T infundidos con lascélulas madre del donador son activos en la erradicaciónde la enfermedad subyacente por un tiempo. Se hademostrado que, en caso de recaída, la infusión delinfocitos del donador original del injerto (infusión delinfocitos del donador, ILD) tiene un potente efecto

antitumoral y puede inducir una ulterior remisión, alcosto de mayor EICH.

Si bien los fenómenos de EICH e ICL guardan alparecer estrecha relación, aún no se conoce la naturalezaexacta de los blancos moleculares subyacentes. Es posibleque sean importantes antígenos de histocompatibilidadmenor, pero las pruebas sugieren que la explicación esmás compleja. EICH e ICL no se producen en todos loscasos por los mismos mecanismos; uno de los objetivosclave de la investigación en este campo consiste entratar de separarlos, para obtener los benecios delefecto de ICL al tiempo que se evita la morbilidadgrave de la EICH. La comprensión del proceso de ICLconstituirá una poderosa herramienta para erradicar laenfermedad maligna.

CMSP recolectadas en bolsas

Recolección Retorno

SalenCMN

Saleneritrocitos+ plasma

Entrasangreentera

Separación por centrifugado

(a)

Sangre entera en la máquina

Eritrocitos + plasma vuelvenal paciente

(b)

Figura 12-3. Diagrama (a) y fotografía (b) de la recolección de células madre de sangre periférica con una máquina deaféresis de espectros COBE. Notas: CMN, células mononucleares; CMSP, células madre de sangre periférica.






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Una desventaja grave del TMO autólogo es lacapacidad de reinfundir células malignas. Se hanintentado diversas medidas de depuración en unesfuerzo por reducir este riesgo, pero hasta la fechano se ha demostrado que ninguna mejore el resultado.

Los cuidados paliativos son muy similares a losinstituidos después de cualquier quimioterapiaintensiva. Las bases del tratamiento en esta etapa sonproductos hemáticos (concentrados de eritrocitos

y plaquetas) junto con antibióticos y apoyonutricional. La mayoría de los pacientes experimentaprendimiento después de dos o tres semanas y enalgunos centros de trasplantes se usan G-CSF o GM-CSF para limitar la duración de la neutropenia.

Las principales indicaciones para este tipo deintervención son recaída de linfoma de Hodgkin(gura 12-4) y linfoma no Hodgkin y mieloma enpacientes jóvenes.






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Anemia aplásica y aplasia eritrocítica pura 111

anemia aplásica si se inhala en dosis suciente;queroseno, tetracloruro de carbono y determinadosinsecticidas, como DDT y clordano, también puedenocasionar aplasia medular.

Puede ocurrir anemia aplásica después de unasola dosis grande de radiación de cuerpo entero (p.ej. durante explosiones atómicas o accidentes deradiación). También se ha observado en el pasadodespués de radioterapia repetida de la columnavertebral en pacientes con espondilitis anquilosante.

La anemia aplásica grave, casi siempre con malpronóstico, raras veces se presenta en niños y adultos

jóvenes unas 10 semanas después de un episodiode hepatitis aguda no A, no B y no C. La aplasiamedular también es una complicación rara de lainfección por el virus de Epstein-Barr.

Los linfocitos T de algunos pacientes con anemiaaplásica adquirida inhiben la proliferaciónin vitro de colonias hematopoyéticas a partir de médulaósea autóloga y alogénica. Esta observación, juntocon la respuesta de casi 50% de los pacientes a laglobulina antilinfocito, indica que en varios casosintervienen mecanismos autoinmunitarios en almenos la persistencia de la aplasia, si no en suinicio.

Fisiopatología

Al parecer, pancitopenia y aplasia medularson consecuencia de daño de las células madrehematopoyéticas multipotentes, lo que altera su

autorrenovación (páginas 1 y 2) y causa agotamientode células madre. Este daño puede deberse a algunosfármacos o virus o a mecanismos inmunitarios demediación celular. También se ha considerado laposibilidad de que el defecto primario sea dañode células del estroma (microambiental), pero esimprobable en la mayoría de los casos debido aléxito del trasplante de células madre.


A todas las edades ocurre tanto anemia aplásicaidiopática como secundaria. El inicio es confrecuencia insidioso pero puede ser agudo. Entre lossíntomas guran los siguientes:

● Lasitud, debilidad y disnea a causa de anemia

●

Manifestaciones hemorrágicas como resultadode la trombocitopenia ● Fiebre e infecciones recurrentes a consecuencia

de neutropenia

Entre las manifestaciones hemorrágicas se incluyenepistaxis, sangrado gingival, menorragia, sangradoen las vías digestivas y urinarias, equimosis ypetequias. La gravedad de los síntomas es variabley depende de la gravedad de las citopenias. Enpacientes con neutropenia y trombocitopeniagraves, infecciones fulminantes (p. ej. neumonía)y hemorragia cerebral son causas de muertecomunes. En la anemia aplásica secundaria, lossíntomas pueden aparecer varias semanas o meses(e incluso uno o más años) después de suspenderla exposición al fármaco o compuesto químicocausales. La esplenomegalia es rara en la anemiaaplásica y si el bazo es palpable deben considerarsediagnósticos alternos.

Datos hematológicos

Hay una anemia normocrómica o macrocíticarelacionada con un recuento absoluto bajo dereticulocitos. El recuento plaquetario es a menudomenor de 100 × 109 /L y puede ser muy bajo. Porlo general hay neutropenia y monocitopenia enalguna etapa de la enfermedad. Algunos pacientestambién tienen un bajo recuento linfocíticoabsoluto. Se registra un notable incremento de lasconcentraciones séricas y urinarias de eritropoyetina.

Es común observar fragmentos medularesnotablemente hipocelulares en frotis de médulaósea y la mayor parte del volumen de estosfragmentos consiste en adipocitos (gura 13-1). Las

células hematopoyéticas de todos los tipos, incluidosmegacariocitos, están disminuidas o ausentes, yen la anemia aplásica grave la mayor parte de lascélulas observadas corresponde a plasmocitos,

Recuadro 13-1. Anemia de Fanconi

Las características de este raro trastorno son:

● Herencia como carácter autosómico recesivo. Sehan identi cado al menos 13 genes distintos para

la enfermedad. ● Inicio de pancitopenia entre los cinco y 10 años de

edad. ● Relación frecuente con otras anomalías congénitas

(p. ej., pigmentación de la piel, baja estatura,microcefalia, defectos esqueléticos, hipoplasia ge-nital y defectos rectales).

● Diversos defectos cromosómicos (roturas, reor-denamientos, intercambios y endorreduplicaciones)en linfocitos cultivados expuestos a diepoxibutano(DEB). Esto se usa como prueba diagnóstica.

● Mayor número de roturas cromosómicas por céluladespués de cultivo con agentes alquilantes.

● Mayor incidencia de leucemia aguda y tumoressólidos.

Por lo regular hay cierta respuesta al tratamientocon andrógenos y corticoesteroides. El trasplante demédula ósea alogénico cura casi siempre la anemiaaplásica, pero no impide la aparición de tumoressólidos.




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linfocitos y macrófagos. Las células eritropoyéticasresiduales son morfológicamente anormales.Aunque la médula suele ser hipocelular, contienealgunos focos de celularidad normal o inclusoaumentada. En consecuencia, incluso en individuoscon anemia aplásica grave, la aspiración demédula ósea proporciona en ocasiones fragmentosnormocelulares o hipercelulares. A n de obtenerun cálculo conable de la celularidad medular, esesencial examinar cortes histológicos de una biopsiacon trépano de la cresta iliaca (gura 13-2). Esto

no sólo aporta un volumen más grande de médulaósea para estudio que un solo aspirado de médulaósea, sino también posibilita la detección de focosde células leucémicas, células de mieloma o célulasde carcinoma, si están presentes.

Algunos pacientes con anemia aplásica adquiridasufren el defecto eritrocítico observado en lahemoglobinuria paroxística nocturna (página 34),con o sin hemoglobinuria. Algunos pacientes sufrenuna leucemia aguda terminal.

Diagnóstico

Deben considerarse otras causas de pancitopenia (enparticular leucemia) y excluirse antes de establecerun diagnóstico de anemia aplásica. Las causas depancitopenia se resumen en el cuadro 13-2.

Pronóstico

Los pacientes que tienen anemia aplásica adquiridatanto idiopática como secundaria presentan unaevolución clínica muy variable. Alrededor de15% de ellos tiene una enfermedad grave desdeel principio y muere en los tres meses que siguenal diagnóstico. De manera global, hasta 50% delos casos perece en los 15 meses posteriores aldiagnóstico y 70% en los cinco años siguientes.Sólo alrededor de 10% logra la recuperaciónhematológica completa. Si un sujeto sobrevivemás de 18 meses, hay probabilidad razonablede supervivencia prolongada y recuperacióncompleta. Entre las características de pronósticoadverso se incluyen recuento plaquetario menorde 20 × 109 /L, recuento de neutrólos menor de0.2 × 109 /L y recuento de reticulocitos menor de10 × 109 /L, así como hipocelularidad notable de lamédula ósea.

Tratamiento

Si se identica como causa un fármaco o agentequímico, se suspende de inmediato la exposicióna él. Cuando sea necesario se suministran cuidados

Cuadro 13-2. Causas de pancitopenia

En particular por falla en la producción de células

In ltración de la médula ósea: leucemia, mieloma,carcinoma, mielo brosis, trastornos del almacenamientode lípidos, osteopetrosis

De ciencia grave de vitamina B12 o folato

Síndromes mielodisplásicos

Infección por VIH

Anemia aplásica o hipoplásica

Sobre todo por aumento de la destrucción periférica decélulas

Esplenomegalia

Infección abrumadora

Lupus eritematoso sistémico (LES)

Hemoglobinuria paroxística nocturna*Nota: *en algunos casos también está alterada la producción decélulas por hipoplasia de la médula ósea.

Figura 13-1. Fragmento de médula ósea muy hipocelular deun paciente con anemia aplásica. Sólo hay unas cuantascélulas hematopoyéticas residuales; la mayor parte delfragmento consta de adipocitos.

Figura 13-2. Corte de una muestra de biopsia con trépanode la médula ósea de un paciente con anemia aplásica querevela notable hipocelularidad (hematoxilina y eosina).




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Anemia aplásica y aplasia eritrocítica pura 113

paliativos como transfusiones de eritrocitos yadministración de antibióticos; la magnitud de loscuidados paliativos requeridos depende del gradode citopenia. Las transfusiones de plaquetas sóloestán indicadas si la hemorragia se convierte en unproblema grave, ya que las transfusiones plaquetariasrepetidas ocasionan aloinmunización y pierdenecacia con administraciones sucesivas.

El trasplante de médula ósea está indicadocuando se diagnostica a pacientes menores de40 años con anemia aplásica grave (es decir, quetienen las características pronósticas adversas antesmencionadas), en particular si se dispone comodonador de un hermano con compatibilidad de HLA.Se observa supervivencia a largo plazo en 60 a 80%de los casos; el rechazo del injerto es más común en laanemia aplásica que en otros trastornos. Los pacientesque no reciben trasplante pueden beneciarse del

tratamiento con globulina antitimocito (ATG),ciclosporina A, metilprednisolona, andrógenos o elesteroide anabólico oximetolona (que causa menosvirilización en mujeres que los andrógenos). Se hademostrado que los regímenes inmunosupresorescombinados son más ecaces que el tratamiento conun solo fármaco. La adición de factor estimulante decolonias de granulocitos (G-CSF) también ha tenidoresultados alentadores. La supervivencia global parapacientes con anemia aplásica grave ha mejorado engrado considerable y en la actualidad es mayor de70% a cinco años.

Aplasia eritrocítica pura

En raras ocasiones, la aplasia o la hipoplasia graveafectan sólo a las células eritropoyéticas. Losindividuos con esta anomalía tienen anemia yreticulocitopenia junto con recuentos normales deleucocitos y plaquetas.

En el cuadro 13-3 se enumeran las causas de laaplasia eritrocítica pura. En la rara forma congénita(anemia de Diamond-Blackfan) aparece casi siempre

anemia en la lactancia, y se relaciona con diversasmalformaciones congénitas, incluidos defectoscraneofaciales, de los pulgares y las extremidadessuperiores. Alrededor de la cuarta parte de loscasos tiene una mutación en el gen que codica laproteína ribosómica S19.

La aplasia eritrocítica pura adquirida puedepresentarse como un trastorno autolimitado agudo(p. ej., cuando sigue a una infección por parvovirusB19) o un trastorno crónico. La reticulocitopeniaque sigue a la infección por el parvovirus B19 enindividuos normales no reduce en grado signicativolos valores de hemoglobina porque los eritrocitossobreviven todo ese largo lapso (recuadro 13-2). En pacientes con anemia hemolítica en que la

supervivencia de los eritrocitos es reducida (p. ej.,anemia drepanocítica), la infección por parvoviruscausa anemia grave, que puede poner en peligrola vida. Los pacientes con esta complicación sepresentan con acusada palidez, escleróticas blancas(normalmente amarillas en la hemólisis crónica) yotros síntomas de anemia grave.

Es posible que en algunos pacientes conaplasia eritrocítica pura crónica (p. ej., los quetienen timoma, leucemia linfocítica crónica otrastornos autoinmunitarios) subyazcan a la aplasiamecanismos inmunitarios, tanto celulares comohumorales. Una pequeña cantidad de pacientescon insuciencia renal a la que se ha administradoeritropoyetina recombinante humana subcutáneaha adquirido aplasia eritrocítica. Se piensa queel mecanismo reeja el desarrollo de anticuerposneutralizantes antieritropoyetina.

Algunos pacientes con aplasia eritrocítica puracrónica reaccionan a fármacos inmunosupresorescomo corticoesteroides, azatioprina, ciclofosfamida,

ciclosporina A o glubulina antitimocito. Los sujetoscon infección persistente por parvovirus reaccionana inyecciones intravenosas de inmunoglobulina.

Cuadro 13-3. Causas de aplasia eritrocíticapura

Congénitas

Síndrome de Diamond-Blackfan (eritroblastopeniacongénita o eritrogénesis imperfecta)

Adquiridas

Idiopática

Por infecciones virales: parvovirus B19 (página 28),virus de Epstein-Barr, hepatitis

Por fármacos y sustancias químicas: fenitoína sódica,azatioprina, eritropoyetina, benceno

Tumores tímicos

Cánceres linfoides: leucemia linfocítica crónica, linfoma

Otras enfermedades malignas: carcinoma de bronquios,mama, estómago y glándula tiroides

Trastornos autoinmunitarios: LES, artritis reumatoide

Recuadro 13-2. Parvovirus B19

El parvovirus B19 ingresa en las células progenitoraseritrocíticas (al unirse al antígeno de grupo sanguíneoP), se multiplica dentro de esas células y las daña.En la mayoría de los pacientes, la infección y laeritroblastopenia son transitorias, pero en pacientescon determinados trastornos inmunitarios congénitos

y adquiridos la infección y la aplasia eritrocíticapersisten.






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Hemostasia, sangrado anormal y anticoagulación 115

pero es friable y debe estabilizarse después por laformación de brina.

Clasi cación de los defectos

hemostásicosLa acción de las plaquetas y el mecanismode coagulación están entrelazados de formaestrecha para impedir el sangrado. Sin embargo,es conveniente considerar que los defectos de lahemostasia que ocasionan sangrado se deben aalteraciones en uno de tres procesos:

1. Trombocitopenia (recuento plaquetario bajo) (lacausa más común)

2. Funcionamiento plaquetario anormal

3. Disfunción del mecanismo de coagulación (lasegunda causa más frecuente)

Muchas veces puede realizarse una distinción clínicaentre el sangrado por trastornos de la coagulacióny la hemorragia por menor número de plaquetas.Los sujetos con problemas de la coagulación sepresentan con sangrado en tejidos profundos, estoes, músculos o articulaciones. Los individuos condeciencia de plaquetas acuden casi siempre almédico con sangrado mucocutáneo, esto es, en lapiel y las supercies epiteliales de nariz, útero yotros órganos. Las hemorragias dentro de la pielson petequias, menores de 1 mm de diámetro(gura 14-1), y equimosis, de tamaño muy variablepero mayores que las primeras (gura 14-2). Otradistinción clínica útil señala que el sangrado persistemás allá del momento de la lesión en el caso dedeciencia plaquetaria, dado que la cantidad deplaquetas es insuciente para formar un tapónapropiado, en tanto que en las alteraciones de lacoagulación el sangrado inicial puede cesar enun tiempo normal porque se forman tapones deplaquetas de manera adecuada; empero, en virtudde la incapacidad de formar un coágulo normal, eltapón de plaquetas no se estabiliza por la formaciónde brina y se desintegra después; el resultado esuna hemorragia prolongada de inicio tardío. Ladistinción clínica de ningún modo es completa, yaque algunas veces se descubre hemorragia profundaen la deciencia plaquetaria y, por otro lado, esposible una hemorragia supercial en alteracionesde la coagulación.

Se pueden presentar petequias, equimosis ysangrado desde otros sitios cuando la concentraciónde plaquetas desciende por abajo de 50 × 109 /L.A valores de 20 a 50 × 109 /L, los síntomas más

comunes son petequias, equimosis y epistaxis, peropor debajo de 20 × 109 /L es cada vez más comúnla hemorragia masiva (melena, hematemesis,hematuria). Sin embargo, existe gran variación en el

vínculo entre recuento plaquetario y hemorragia enpacientes individuales.

Plaquetas

Morfología y lapso de vida

Las plaquetas son células discoidales no nucleadasque contienen gránulos (2 a 3 µm de diámetro) y seforman en la médula ósea por la fragmentación delcitoplasma megacariocítico. Su concentración en lasangre normal es de 150 a 450 × 109 /L.

La membrana plasmática de una plaqueta contieneglucoproteínas (GP), que son importantes para lainteracción de las plaquetas entre sí y con el tejidoconectivo subendotelial. Entre esas glucoproteínasguran GP Ia y VI, que se unen a colágeno; GP Ib,que se une a factor de von Willebrand (VWF); yGP IIb/IIIa, que se une a brinógeno. La membranaplaquetaria está muy invaginada para formar unsistema canalicular conectado con la supercie através del cual se libera el contenido de los gránulosplaquetarios. Otro sistema membranoso intracelularconocido como sistema tubular denso es rico en

Figura 14-1. Múltiples hemorragias puntiformes (petequias)en las piernas de un paciente con púrpura trombocitopénicaidiopática (PTI).

Figura 14-2. Equimosis grandes en ambos brazos de unamujer con PTI.




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116 Hemostasia, sangrado anormal y anticoagulación

calcio, ácido araquidónico unido a fosfolípido,fosfolipasa A2 (que moviliza ácido araquidónico),ciclooxigenasa y tromboxano sintasa, y es el principalsitio de síntesis de prostaglandina y tromboxano.La plaqueta también contiene microlamentoscontráctiles, una banda ecuatorial de microtúbulosque interviene en el mantenimiento de la formadiscoidea normal y dos tipos principales de gránulosultraestructuralmente indenibles. Los gránulosα,los más numerosos, contienen factor plaquetario4 (factor neutralizante de heparina), factor decrecimiento derivado de plaquetas (que estimula lamitosis en células de músculo liso vascular), VWFy brinógeno. El contenido de los gránulos densos(gránulosδ) incluye trifosfato de adenosina (ATP),difosfato de adenosina (ADP), 5-hidroxitriptamina(que causa vasoconstricción) y calcio.

El lapso de vida de las plaquetas se ha determinado

tras marcar plaquetasin vitro con cromo radiactivo(51Cr) y estudiar su destino después de reinyectarlasen la circulación; se aproxima a 10 días.

Fisiología

La principal función de las plaquetas es formarun tapón hemostásico en sitios lesionados delendotelio vascular. Primero se adhieren al colágenosubendotelial expuesto (a través de GP Ia y VI) yVWF (mediante Gp Ib). Luego de 1 o 2 s de adhesión,las plaquetas cambian de forma, de discoidal a unamás redondeada, con espículas que favorecen lainteracción plaqueta-plaqueta, y también liberan elcontenido de sus gránulos (reacción de liberaciónplaquetaria); la más importante de las sustanciasliberadas es ADP. Las plaquetas también recibenestímulo para producir la prostaglandina tromboxanoA2 a partir de ácido araquidónico derivado de lamembrana celular. La liberación de ADP a partirde tromboxano A2 induce la interacción de otrasplaquetas con las plaquetas adhesivas y entre sí(agregación plaquetaria secundaria), lo que da lugara la formación de un tapón plaquetario (hemostasiaprimaria). En la supercie de las plaquetas activadas,la GP IIb/IIIa sufre un cambio conformacional an de crear sitios de unión para brinógeno, queparticipa en la adhesión mutua de las plaquetas paraformar agregados. Los fosfolípidos de la membranaplaquetaria, aniónicos, también se exteriorizan, locual establece una supercie procoagulante en lacual ocurren reacciones importantes de la vía de lacoagulación. La prostaciclina liberada por célulasde músculo liso endotelial y vascular inhibe laagregación plaquetaria y de este modo puede limitarla magnitud del tapón de plaquetas. Mientras que

el tromboxano A2 es un potente vasoconstrictor, laprostaciclina es un potente vasodilatador.En el sitio de la lesión se expresa factor tisular

(TF), y el complejo TF-VIIa inicia la formación de

un tapón de brina dentro del tapón de plaquetasy a su alrededor (hemostasia secundaria). Losfosfolípidos aniónicos expuestos en la supercie delas plaquetas agregadas hacen posible la unión delas proteínas dependientes de vitamina K (factoresII, IX y X) y los cofactores V y VIII, con lo queincrementan en grado considerable la velocidadde la reacción de coagulación en la supercie de laplaqueta y en su entorno. Las plaquetas también seencargan de la contracción del coágulo de brinauna vez que se forma.

Pruebas del funcionamientoplaquetario

Tiempo de sangrado

Esta prueba era frecuente con anterioridad. Eltiempo de sangrado se determina al practicarpequeñas heridas en la piel del antebrazo despuésde aplicar un manguito de esgmomanómetro enel brazo e insuarlo a 40 mm Hg; a continuaciónse mide el tiempo promedio que transcurrehasta que el sangrado cesa. La prueba tieneescasas sensibilidad y especicidad para detectaranomalías del funcionamiento plaquetario, es unpredictor deciente del sangrado por operaciones eintervenciones traumáticas, y en gran medida se haabandonado.

PFA-100

El tiempo de sangrado se ha sustituido sobre todopor una cuanticaciónin vitro de la homeostasisprimaria mediante una máquina llamada PFA-100.Las plaquetas se hacen pasar por una membranacubierta con colágeno y ADP o adrenalina, y se mideel tiempo necesario para que el ujo cese. Algunosrecurren a esta prueba para descartar un defectoplaquetario cuando la probabilidad anterior a la

prueba es baja, pero puede ser normal en algunostrastornos plaquetarios, y se requieren estudios deagregación plaquetaria si existe la posibilidad de undefecto de las plaquetas, incluso si los tiempos hastael cierre de PFA son normales.

Estudios de agregación plaquetaria

Se ha descrito un gran número de pruebasin vitro del funcionamiento plaquetario, pero la más comúnes la agregometría de transmisión de luz, en la cual seestudia la agregación de plaquetas después de añadirsustancias como ADP, adrenalina, araquidonato,colágeno y ristocetina al plasma rico en plaquetas.La agregación provoca un incremento de la luztransmitida a través de la muestra y la prueba se




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efectúa con equipo especial capaz de registrar demanera continua la transmisión de luz.

Púrpura trombocitopénica y no

trombocitopénica“Púrpura” es el término colectivo para referirseal sangrado dentro de la piel o las membranasmucosas. Los pacientes con púrpura puedenclasicarse en los que tienen recuento plaquetariobajo (trombocitopénicos) o normal (no trombo-citopénicos). El grupo no trombocitopénico puedesubdividirse en aquellos pacientes con defectoscualitativos de las plaquetas y los que tienen defectosvasculares. Estos últimos constituyen un grupo diversoque incluye a los que padecen trastornos congénitos

como telangiectasia hemorrágica hereditaria (gura14-3) y síndrome de Ehlers-Danlos, y enfermedadesadquiridas como púrpura de Henoch-Schönlein (unavasculitis) y escorbuto.

Causas de trombocitopenia

Los mecanismos que causan trombocitopenia son:

● ● Falla en la producción de plaquetas a partir delos megacariocitos.

● ● Reducción del lapso de vida de las plaquetas. ● ● Aumento de la acumulación de plaquetas enun bazo crecido.

La distinción entre las dos primeras de estasposibilidades puede realizarse al determinar elnúmero de megacariocitos en un aspirado medular ouna muestra de biopsia por trépano de la médula ósea.

Las causas de la trombocitopenia se presentan enel cuadro 14-1.

Falla en la producción deplaquetas

En caso de escasez o ausencia total de megacariocitos,puede presuponerse que la producción de plaquetasestá afectada. Los frotis de médula ósea pueden revelarademás otras características que indican la naturalezade la enfermedad si aún no se obtienen pruebas apartir de la sangre periférica. Por lo tanto, puedehaber una aplasia generalizada de la médula ósea(anemia aplásica) o un decremento selectivo de losmegacariocitos causado por determinados fármacos (p.ej., clorotiazidas, tolbutamida), alcoholismo y ciertosvirus (p. ej., virus de Epstein-Barr, sarampión, varicela,

citomegalovirus). Otra causa de menor producción deplaquetas es inltración notable de la médula ósea por

Figura 14-3. Malformaciones vasculares (púrpuras rojizas)de los labios de un paciente con telangiectasia hemorrágicahereditaria; tales lesiones se encuentran en todo el cuerpoy aumentan en número con la edad. Este raro trastornose hereda como una característica autosómica dominantey puede ocasionar hemorragia gastrointestinal recurrente yanemia ferropénica crónica.

Cuadro 14-1. Algunas causas de trombocitopenia

Producción insu ciente de plaquetas

Anemia aplásica

Fármacos

Virus

Mielodisplasia

Hemoglobinuria paroxística nocturna

In ltración de la médula ósea (carcinoma, leucemia,linfoma, mieloma, mielo brosis, enfermedades delalmacenamiento como enfermedad de Gaucher,osteopetrosis)

Anemia megaloblástica por de ciencia de vitaminaB12 o folato

Trombocitopenia hereditaria (p. ej., trombocitopeniacon ausencia de radios, síndrome de plaquetas grises,síndrome de Bernard-Soulier, síndrome de Wiskott-

Aldrich)

Acortamiento del lapso de vida de las plaquetas

Inmunitarias

Púrpura trombocitopénica autoinmunitaria (idiopática)

Púrpura trombocitopénica autoinmunitaria secundaria(LES y otras colagenopatías, linfoma, leucemia lin-focítica crónica, infección por VIH)

Fármacos

Púrpura postransfusión

Trombocitopenia aloinmunitaria neonatal

Púrpura trombocitopénica trombótica (microangiopatía)

No inmunitarias

Coagulación intravascular diseminada (página 127)

Aumento de la acumulación esplénica




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células malignas (p. ej., en leucemia, linfoma, mielomay carcinoma) o por tejido broso. La producción deplaquetas también puede disminuir en pacientes concifras normales o aumentadas de megacariocitos enpresencia de magacariocitopoyesis inecaz, comoocurre en la deciencia grave de vitamina B12 o folatoo en síndromes mielodisplásicos.

Reducción de la supervivenciaplaquetaria

Si los megacariocitos abundan en la médula ósea,entonces la trombocitopenia se debe casi siempre aun ritmo excesivo de eliminación de plaquetas de lacirculación periférica. En la mayor parte de los casos,la destrucción se debe a autoanticuerpos unidos ala supercie de las plaquetas, y la enfermedad sedenomina púrpura trombocitopénica (auto) inmune(PTI). En ocasiones se debe a consumo intravascu-lar de plaquetas por CID o anemia hemolíticamicroangiopática (p. ej., púrpura trombocitopé-nica trombótica [PTT] o el síndrome urémicohemolítico).

Púrpura trombocitopénicainmunitaria (PTI)

La PTI se caracteriza por petequias (gura 14-1), equimosis (gura 14-2), sangrado espontáneode membranas mucosas y reducción del recuentoplaquetario (sin neutropenia o, por lo regular,anemia). La enfermedad se presenta en las formasaguda y crónica. Antes se pensaba que el mecanismopatogénico se relacionaba con autoanticuerpos IgGque acortaban el lapso de vida de las plaquetas pordestrucción prematura en el bazo. Ahora se aceptaque se trata de mecanismos más complejos en loscuales intervienen producción alterada de plaquetasy efectos mediados por linfocitos T.


PTI agudaÉsta se observa a todas las edades pero es máscomún antes de los 10 años. Dos tercios de lospacientes tienen el antecedente de una infecciónviral común de la niñez (p. ej., infección de víasrespiratorias superiores, varicela, sarampión) doso tres semanas antes de la púrpura. Los recuentosplaquetarios son a menudo menores de 20 × 109 /L.En la mayoría de los pacientes, la enfermedad tieneevolución autolimitada de dos a cuatro semanas,pero en alrededor de 20% se torna crónica; es decir,dura más de seis meses. El trastorno casi siemprees autolimitado cuando existe el antecedente deinfección. La mortalidad es baja; el principal peligroproviene de sangrado intracraneal.

PTI crónicaSe desarrolla con más frecuencia en el periodo de15 a 50 años de edad; tiene mayor incidencia enmujeres que en varones. La forma crónica no es casinunca grave y la mortalidad es baja; por lo general, losrecuentos plaquetarios se encuentran entre 20 y 80 ×109 /L. Es rara la curación espontánea y la enfermedadse caracteriza por recaídas y remisiones. Alrededorde un tercio de los pacientes con PTI crónica tienepetequias y equimosis como únicos signos depresentación. El resto también tiene sangrado de lossiguientes sitios en orden decreciente de frecuencia:nariz, encías, vagina (menorragia) y vías digestivas yrenales. Ocurre hemorragia cerebral en alrededor de3%. Como regla general, el bazo no es palpable.

Diagnóstico

En niños con las manifestaciones clínicas apropiadas,trombocitopenia aguda y una biometría hemáticapor lo demás normal (es decir, sin indicios deleucemia aguda) puede diagnosticarse PTI agudasin aspirado de médula ósea. El diagnóstico de PTIcrónica también se basa en manifestaciones clínicasy exclusión de otras causas de trombocitopenia, y nosuele requerir aspirado de médula ósea. En la PTI,los megacariocitos de la médula ósea son normaleso están aumentados en número (hasta en un factorde cuatro u ocho) y tamaño. La ausencia o reducción

de los megacariocitos descarta la enfermedad. Unaspirado de médula ósea también sirve para excluirotras causas de trombocitopenia, como anemiaaplásica, leucemia o inltración de la médula ósea porcélulas de carcinoma, linfoma o mieloma. Tambiéndebe descartar trombocitopenia por fármacos.

Tratamiento

PTI agudaMás de 80% de los pacientes se recupera sin tratamientoalguno. Los corticoesteroides se administran de manera

amplia: incrementan el recuento plaquetario y de estemodo reducen la duración de la trombocitopenia.Las dosis altas de inmunoglobulina (Ig) intravenosainducen un rápido aumento del recuento plaquetarioy se administran, con o sin corticoesteroides, a niñoscon trombocitopenia grave o hemorragia que pone enpeligro la vida.

PTI crónicaPor lo regular no se requiere tratamiento en pacientescon recuentos plaquetarios mayores de 30 a 50 ×109 /L que no presentan sangrado espontáneo de

consideración. El tratamiento con dosis altas decorticoesteroides eleva el recuento plaquetario a másde 50 × 109 /L y, las más de las veces, a más de 100 ×109 /L en dos tercios de los pacientes con PTI crónica.




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En los adultos se inicia a menudo prednisona en dosisde 60 mg/día, que se reduce de manera gradual encuanto se alcanza la remisión, o después de cuatrosemanas. Sin embargo, en sólo un tercio de lospacientes que al principio experimentaron remisióncompleta ésta se conserva a largo plazo.

Se ha recurrido a esplenectomía y una grancantidad de fármacos como tratamiento de segundalínea. Alrededor de 75% de los pacientes experimentauna respuesta completa a la esplenectomía, por loregular en una semana. Sin embargo, 10 a 15% deéstos recae después de un tiempo.

Se han utilizado azatioprina, ciclofosfamida, dana-zol, dapsona, ciclosporina A, mofetil micofenolato yrituximab, en particular en enfermos que no reaccionana la esplenectomía.

Se ha descubierto que las dosis elevadas de IgGintravenosa (p. ej., 1 g/kg/día por dos días) tambiénincrementan el recuento de plaquetas a más de 50× 109 /L en 80% de los pacientes con PTI crónica ya valores normales en más de 50%. Sin embargo, elaumento es casi siempre transitorio; la cifra vuelvea los valores anteriores al tratamiento en dos a seissemanas. Es probable que la IgG actúe al interferiren la destrucción plaquetaria e inhibir la unión delfragmento Fc de los anticuerpos IgG en la superciede la plaqueta a receptores de Fc en los macrófagos.Es posible que la IgG anti-D (en pacientes RhesusD+) funcione del mismo modo.

En fechas más recientes se ha demostrado en es-tudios clínicos la ecacia de los agonistas del receptor

de trombopoyetina (Romiplostin).

Púrpura trombocitopénicaautoinmunitaria secundaria

Una trombocitopenia autoinmune puede precederen varios años a otras manifestaciones de LES, ycomplicar la evolución de éste, otros trastornosautoinmune, linfoma y leucemia linfocítica cróni-ca. Los individuos infectados con el virus de in-munodeciencia humana (VIH) pueden sufrirtrombocitopenia autoinmune o inmunitaria (causa-da por inmunocomplejos) mucho antes de presentarotras características distintivas.

Trombocitopenia inmunitariainducida por fármacos

Algunos fármacos como heparina, sales de oro,quinina, quinidina, sulfonamidas y penicilina acortanel lapso de vida de las plaquetas en una pequeñaproporción de los receptores por un mecanismoinmunitario. La trombocitopenia inducida porheparina (TIH) reviste particular importancia.Se forman anticuerpos contra el complejoheparina:factor plaquetario 4 (PF4) y luego se unenal FcγR plaquetario, de tal modo que producen

activación de plaquetas, trombocitopenia y, enalgunos casos, trombosis de apariencia paradójica.

Otras trombocitopeniasimunológicas

En el raro trastorno conocido como púrpurapostransfusión se produce trombocitopenia gravecinco a ocho días después de una transfusión, aconsecuencia de la destrucción de las plaquetas delreceptor. En el suero hay aloanticuerpos especícosde plaquetas, pero es incierta la explicación del hechode que se destruyan las propias plaquetas del sujeto.

Puede ocurrir trombocitopenia alloinmune neo-natal transitoria pero potencialmente grave enlactantes de madres sanas. La madre producealloanticuerpos IgG contra un antígeno especíco deplaquetas fetal que no se encuentra en las plaquetasmaternas y se hereda del padre; estos anticuerposcruzan la placenta y dañan plaquetas fetales (demanera análoga a lo observado en la enfermedadhemolítica del neonato).

Púrpura trombocitopénicatrombótica (PTT)

En individuos sanos, una proteasa que escindeVWF (ADAMTS 13) rompe el enlace peptídicoTyr 842-Met 843 en el VWF para producir el perlmultimérico característico. En ausencia de la proteasa,se liberan multímeros del VWF ultralargos que causanagregación plaquetaria y la enfermedad conocidacomo “púrpura trombocitopénica trombótica” (PTT).La PTT recurrente familiar se debe a la herenciaautosómica recesiva de una deciencia de proteasa.La PTT esporádica se debe a un autoanticuerpo IgGcontra la proteasa. Se trata de una enfermedad gravecaracterizada por trombos plaquetarios arteriolaresgeneralizados que provocan fragmentación deeritrocitos, trombocitopenia, síntomas neurológicosy deterioro renal. Es importante establecer estediagnóstico porque sin tratamiento la mortalidad esde 90%, pero puede reducirse con el inicio expeditode intercambio plasmático. El síndrome urémicohemolítico es un trastorno al parecer similar queafecta a lactantes, niños pequeños y ancianos, en elcual los trombos arteriolares se forman de manerapredominante en los riñones; en algunos pacientes, laenfermedad sigue a un brote de diarrea causado porEscherichia coli productora de verotoxina oShigelladysenteriae productora de toxina shiga. No se debea deciencia de ADAMTS 13 y no reacciona alintercambio plasmático.

Aumento del depósito esplénicoUn bazo normal contiene en su microcirculación al-rededor de 30% de todas las plaquetas; las plaquetas




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en el depósito esplénico se intercambian librementecon las que se encuentran en la circulación general.El secuestro de plaquetas por el bazo aumenta con eltamaño del órgano, de tal modo que en pacientes conesplenomegalia moderada a masiva puede contener50 a 90% de todas las plaquetas sanguíneas, conel resultado de trombocitopenia. Otro factor quecontribuye a la trombocitopenia en pacientes conesplenomegalia es aumento del volumen plasmático.

Anomalías del funcionamientoplaquetario

Adquiridas

Después de la ingestión de ácido acetilsalicílico

(ASA) y otros fármacos antiplaquetarios se observaun defecto adquirido del funcionamiento de lasplaquetas. El ASA actúa al acetilar de manerairreversible a la ciclooxigenasa, lo cual inhibe lasíntesis de tromboxano A2, con ulterior decrementode la agregación plaquetaria. El efecto de una soladosis de ASA puede detectarse durante una semana(es decir, hasta que la mayor parte de las plaquetaspresentes en el momento de ingerir el ASA sesustituye por otras recién formadas). El clopidogrelbloquea de manera irreversible al receptor de ADP(P2Y12) en la membrana celular plaquetaria.

Otras causas de anomalía adquirida del fun-cionamiento plaquetario son trastornos mielopro-liferativos crónicos, síndromes mielodisplásicos, para-proteinemias (p. ej., mieloma o macroglobulinemiade Waldenström) y uremia.

Hereditarias

Enfermedad de Glanzmann

Éste es un trastorno raro pero grave de las plaquetascausado por falta de receptores de glucoproteína

IIb/IIIa. La herencia es autosómica recesiva y lasplaquetas son normales en morfología y número.

Enfermedad de Bernard-Soulier

Es un trastorno plaquetario secundario a la ausenciade receptores de glucoproteína Ib. La herencia esautosómica recesiva. Las plaquetas son más grandesde lo normal y por lo general el recuento plaquetarioes reducido.

Enfermedades por defecto del

almacenamiento intraplaquetario

Corresponden a trastornos hereditarios que tienencomo resultado gránulos plaquetarios defectuosos.

En la enfermedad por defecto del almacenamientoplaquetario más común, el tipoδ, hay decienciade gránulos densos. Puede aparecer sola o en losindividuos con síndrome de Hermansky-Pudlak,cuando se combina con albinismo y defectos oculares.

Transfusiones de plaquetas

A menudo es posible elevar de modo temporal elrecuento de plaquetas con transfusión de éstas. Laprincipal indicación para transfundir plaquetas eshemorragia grave por (i) trombocitopenia debidaa decremento de la producción plaquetaria o CID;o (ii) funcionamiento anormal de las plaquetas.También puede estar indicada la transfusión en unpaciente con trombocitopenia o funcionamientoplaquetario defectuoso antes de una operación.Otra indicación es la trombocitopenia (plaquetas<50 × 109 /L) en pacientes que reciben transfusionessanguíneas masivas; la sangre almacenada por 48 hvirtualmente no tiene plaquetas viables. Cuando latrombocitopenia es efecto de destrucción excesiva acausa de anticuerpos plaquetarios, la respuesta a latransfusión es escasa. Las plaquetas se transfundencomo concentrados y deben administrarse en eltranscurso de los cinco días que siguen a la extraccióndesde el donador. Para prevenir hemorragiaespontánea sólo es necesario mantener los recuentosplaquetarios por arriba de 10 a 20 × 109 /L, dado quela hemorragia grave es rara con cifras mayores.

Mecanismo de regulación normal

Los mecanismos que intervienen en la cascadade la coagulación se dilucidaron en el periodo de1950 a 1970, en gran medida gracias al trabajo deR.G. MacFarlane y colaboradores. La característicaesencial de la cascada es la presencia de varios pasosactivados en secuencia. Cada paso se caracterizapor la conversión de un cimógeno (proenzima)en una enzima por la rotura de uno o más enlacespeptídicos, lo que induce un cambio conformacionalen la molécula y expone el sitio activo de la enzima.

La secuencia de la coagulación se iniciain vivo poracción del factor tisular (TF) expuesto en la superciede células endoteliales y leucocitos activados y en lamayor parte de las células extravasculares en la zonade daño tisular (gura 14-4). El TF se une al factorVII activado, con lo que forma complejos TF-VIIa; elmecanismo de activación del factor VII es incierto.Los complejos TF-VIIa unen y activan a los factoresIX a IXa y X a Xa. El factor IXa activa al factor X.A continuación, el factor Xa se une a la supercieplaquetaria y actúa en la protrombina (factor II)para generar pequeñas cantidades de trombina(factor IIa). Esta vía de generación de trombina




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se suprime con rapidez por el inhibidor de la víade factor tisular (TFPI). La pequeña cantidad detrombina generada activa a los cofactores VIII y V yel factor de cimógeno XI, así como a las plaquetas. Elfactor XIa convierte más factor IX en IXa. El factorVIIIa promueve la actividad del factor IXa formadopor la acción de los complejos TF-VIIa y el factorXIa en el factor IX, y amplica en gran medida laconversión del factor X en Xa y, en consecuencia, lageneración de trombina a partir de protrombina, locual amplica al factor Va. La trombina desprendedos fragmentos peptídicos pequeños con carganegativa (brinopéptidos A y B) del brinógeno(factor I), con lo que elimina fuerzas repulsivas dela molécula y posibilita que el resto se polimericey forme la bra de brina. Por último, el factorXIIIa, generado por la activación del factor XIIIpor trombina, estabiliza y fortalece los polímerosde brina al formar enlaces covalentes entre lascadenas de brina (puentes glutamina–lisina). Serequiere calcio en varias etapas de la secuencia decoagulación. Las reacciones en que intervienen losfactores IXa, VIIIa y X para formar Xa (reacción dela tenasa) y los factores Xa, Va y II para formar IIa(reacción de la protrombinasa) ocurren sobre todoen los fosfolípidos expuestos en la supercie de lasplaquetas; la velocidad de reacción en la superciees considerablemente mayor que en solución. Espor ello que la hemorragia en la trombocitopeniase debe a una falla en la cascada de coagulación, asícomo a la falta de un tapón de plaquetas.

La magnitud de la generación de trombina es

limitada por varios mecanismos anticoagulantesnaturales. La trombina se une a trombomodulina enla supercie de la célula endotelial, y el complejoresultante activa a la proteína C (PC) hasta proteína

C activada (APC), que desactiva a los factores Va yVIIIa en presencia del cofactor proteína S (gura 14-8). Además, la trombina libre se desactiva de maneradirecta por el inhibidor circulante antitrombina(AT), después de que esta última se une a heparanosen las células endoteliales.

Estudiosin vitro previos identicaron dos vías osistemas en la cascada de la coagulación: uno llamadosistema intrínseco, cuyos componentes se hallan en elplasma, y el llamado sistema extrínseco, que consisteen TF, factor VII, factor X (con V como cofactor),factor II y factor I. Se consideró que la secuencia deacción de los factores en el sistema intrínseco era XII,XI, IX (con VIII como cofactor), X (con V comocofactor), II y I, como se ilustra en la gura 14-5.La secuencia de la coagulación se inicióin vitro conla activación del factor XII. Después de activaciónlimitada, el factor XII convierte la proteína plasmáticaprecalicreína en calicreína, que a su vez activa alfactor XII por completo hasta XIIa. Otra proteínaplasmática, el cininógeno de alto peso molecular, esun acelerador no enzimático de estas interacciones.El factor XIIa actúa entonces en XI para formar laenzima activa XIa. Ésta no es la vía siológica para elinicio de la coagulaciónin vivo, como lo demuestra laausencia de una tendencia hemorrágica en personascon deciencia hereditaria del factor XII. Sinembargo, el modelo de sistemas intrínseco/extrínsecoes todavía valioso a n de comprender las pruebas delaboratorio para la coagulación (gura 14-5).

Seis de los sinónimos para los factores aún seencuentran en uso general y es necesario conocerlos.

Son globulina antihemofílica (factor VIII), factorde Christmas (factor IX), protrombina y trombina(factores II y IIa) y brinógeno (ahora rara vezllamado factor I).

TF-VIIa

X

Xa

IX

IXa

XIIIa

II

IIa

Va

Fibrina conenlaces cruzados

XIXIa

Fibrinógeno

VIII

V

Fibrina

XIII

VII?

VIIIa

Figura 14-4. Vías participantes en la gene-ración de brina después de la activaciónde la coagulación in vivo por TF. El su jo“a” denota la forma activa de cada factor dela coagulación. Notas para esta gura y lassiguientes: echas verdes, acciones de latrombina; echas rojas, acciones de otrasenzimas activas; echas azules de trazodiscontinuo, inhibición.




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Mecanismo brinolítico

Después de alcanzar la hemostasia, el cuerpo tieneun mecanismo para la lisis enzimática de coágulos(gura 14-6). La disolución de la brina en losllamados productos de degradación de brina (PDF)la lleva a cabo la enzima proteolítica plasmáticaplasmina. Ésta se encuentra en el plasma en una

forma inactiva, el plasminógeno, que se sintetizaen el hígado; el plasminógeno se une a brina y seconvierte en plasmina sobre todo por el activadordel plasminógeno tisular unido a brina (t-PA), elcual se produce y libera en el endotelio vasculardañado. También se generan pequeñas cantidades deplasmina a partir del plasminógeno por acción deurocinasa, que se produce en mayor medida en lascélulas renales pero también en otros tipos celularescomo las células endoteliales. La bradicinina, que selibera del cininógeno de alto peso molecular por laacción de la calicreína, es un potente estimuladorde la liberación de t-PA. El plasma contiene uninhibidor de t-PA conocido como inhibidor 1 delactivador del plasminógeno (PAI-1).

La plasmina no es especíca para brina; tambiénpuede degradar otros componentes proteínicosdel plasma, como brinógeno y los factoresde la coagulación Va y VIIIa, y por lo tanto elsiguiente mecanismo se presenta para connarlas actividades de la plasmina a la brina. Cuandoésta se forma, t-PA y plasminógeno se adsorben demanera especíca en la brina; el complejo t-PA–brina tiene alta anidad por el plasminógeno y loconvierte en plasmina, que digiere la brina a la cualestá adsorbida. En condiciones normales, cualquierplasmina liberada de la brina hacia la circulaciónse desactiva de inmediato por combinación con losinhibidores plasmáticos derivados del hígadoα2-antiplasmina yα2-macroglobulina. De este modo, noocurre la degradación generalizada de brinógeno yotras proteínas.

Entre los fármacos trombolíticos disponibles seencuentran urocinasa y t-PAs recombinante, así comoactivadores no siológicos, como estreptocinasa,derivada de determinados estreptococos y el complejoactivador del plasminógeno-estreptocinasa anisoilado(APSAC). El t-PAs recombinante (alteplasa, reteplasay tenecteplasa) y la estreptocinasa son los fármacosde uso más frecuente (por vía intravenosa) paratratar el infarto agudo de miocardio incipiente. Lostrombolíticos también son útiles en otros tipos detrombosis.

Pruebas para alteraciones dela coagulación

Existen tres pruebas básicas de uso amplio que serealizan en plasma con escasas plaquetas obtenidopor centrifugación:

IXa

X Xa

II IIa

VIIIa

Va

Activación por contacto (PK, HMWK, XII)

XIa TF/VIIa

Fibrinógeno Fibrina

IX

APTT

XI

XIIa

PT Figura 14-5. Secuencia de lacoagulación in vitro inducida poractivación por contacto de factorXII o por la adición de factortisular . El su jo “a” se re ere ala forma activa de cada factorde la coagulación. El primercaso es la base del tiempo detromboplastina parcial activada

(TTPA) y el segundo del tiempode protrombina.

Figura 14-6. Mecanismo brinolítico.

Plasminógeno PlasminaFibrina

PDF

tPA uPA

SK:Plgn

PAI-1

α2-Antiplasmina α 2-Macroglobulina




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1. Tiempo de tromboplastina parcial activada(TTPA), que determina la actividad de losfactores XII, XI, IX, VIII, X, V, II y brinógeno(el “sistema intrínseco”, gura 14-5).

2. Tiempo de protrombina (TP), que calcula laactividad de los factores VII, X, V, II y brinógeno(el “sistema extrínseco”, gura 14-5).3. Tiempo de trombina , en el cual se agregatrombina al plasma y se mide el tiempo necesariopara que ocurra la coagulación; es prolongadoen caso de deciencia hereditarias o adquiridade brinógeno, cuando hay algún defectohereditario o adquirido en la molécula debrinógeno (disbrinogenemia) o en presenciade heparina o concentraciones elevadas de PDF.

Con base en la gura 14-5 es evidente que lasdeciencias de los factores X, V, protrombina (factor

II) o brinógeno causan prolongación tanto de TTPAcomo de TP. Los pacientes con hepatopatía o CIDque tienen deciencias adquiridas de varios factorestambién presentan esa prolongación, al igual que laspersonas con deciencias adquiridas de los factoresII, VII, IX y X (factores dependientes de vitamina K),a consecuencia del tratamiento con coumarínicos opor deciencia de vitamina K (página 129). El TPes más sensible que el TTPA para detectar esasdeciencias, debido a la breve sobrevida del factorVII. En el pequeño grupo de sujetos con defectoscongénitos de uno de los factores de la coagulación,80 a 90% tienen hemolia (deciencia de factorVIII), 10 a 20% deciencia de factor IX, y sóloalrededor de 1% deciencias de uno de los otrosocho factores. En las hemolias A y B, el TTPA estáprolongado y el TP es normal. Al determinar tantoel TTPA como el TP es posible obtener informaciónpara identicar dónde se halla la alteración.

Tiempo de tromboplastinaparcial activada

Existe una amplia variación en el tiempo necesariopara que la sangre venosa entera coagule en untubo de vidrio a 37°C. Ello se debe a dos factores.Primero, la activación del factor XII por la superciede vidrio es variable y depende de aspectos comoel tipo de vidrio. En segundo lugar, hay variaciónen las actividades potenciadoras de la coagulaciónejercidas por las plaquetas, ya que la cantidad deéstas varía en gran proporción entre los individuos.En la prueba de TTPA, la adición de un fosfolípido(tromboplastina parcial) sustituye a las plaquetas, yla variación en la activación por contacto se suprimeen gran medida por la adición de un activador decontacto (como caolín o sílice micronizado). Laprueba es fácil de realizar. Se obtiene plasma citratado(el cual no coagula por falta de calcio), se le agregauna mezcla de activador de contacto y fosfolípido

seguida de calcio, y se mide el tiempo necesario paraque la mezcla coagule. La prolongación del tiempode coagulación se debe a menudo a deciencia delos factores VIII y IX (siempre que un TP normalexcluya una deciencia de factor X en adelante),y la prueba es sucientemente sensible paradetectar deciencias en ambos factores cuando suconcentración se reduce a 30% o menos del valornormal; es decir, detecta a los pacientes con hemolialeve que sólo experimentan sangrado intensodespués de intervenciones quirúrgicas menores. UnTTPA prolongado aislado también puede debersea deciencia de factor XI, deciencia de un factorde contacto (factor XII, precalicreína, cininógenode alto peso molecular), o un anticoagulante lúpico(página 131). Deciencia de factor de contactoy presencia de anticoagulantes lúpicos no causansangrado.

Tiempo de protrombina

La prueba utilizada para medir la integridad delsistema extrínseco es el TP en una etapa. Se realizaal agregar tromboplastina tisular (TF y fosfolípido) ycalcio a plasma citratado. En la gura 14-5 se observaque TF y factor VII (en realidad en complejo TF-VIIa) inician la coagulación tras activar al factor Xa Xa, y por tanto la prolongación del PT se debea deciencias de I, II, V, VII y X. En consecuencia,el nombre de TP es erróneo, ya que la decienciade al menos cinco factores afecta la prueba y ladeciencia de protrombina sola debe ser masivapara que el TP se prolongue. La prueba es sensibleen mayor medida a deciencias de los factores V,VII y X.

Cuando el TP se emplea para el control deltratamiento anticoagulante oral, los resultadosse expresan en términos del índice normalizadointernacional (INI). Éste proviene del cociente deTP (es decir, TP del paciente:TP normal medio)y un factor determinado por cada reactivo detromboplastina al comparar su actividad contra

un preparado de referencia internacional. Laconveniencia de utilizar el INI radica en que enpacientes que toman antagonistas de vitamina Kse aplican los mismos intervalos terapéuticos sinimportar la fuente de la tromboplastina.

Coagulopatías congénitas

Las anomalías de la coagulación pueden dividirsede manera conveniente en dos categorías, defectoscongénitos y defectos adquiridos. En esta sección sedescriben los que están presentes desde el nacimiento.Existe un grupo de pacientes que informansangrado excesivo, ya sea de manera espontánea odespués de traumatismo, por lo regular desde una




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etapa temprana de la vida, y que a menudo tienen elantecedente familiar de un trastorno parecido. Estossujetos tienen casi siempre una de tres enfermedades:hemolia A, hemolia B o enfermedad de von Willebrand (EVW).

Hemo lia A(de ciencia de factor VIII)

El término hemolia, usado por primera vez porSchönlein en 1839, se aplicó a una tendencia depor vida a hemorragia prolongada que se observaen varones y depende de la transmisión de ungen anormal ligado al cromosoma X. Durante ladécada de 1950 se descubrió que había en realidaddos enfermedades en el grupo de pacientes condiagnóstico de hemolia sobre bases clínicas y

genéticas: sujetos con deciencias de factor VIII y IX.

Genética, prevalencia y bioquímica

La deciencia de factor VIII se debe a una anomalíaen el gen para el factor VIII, que es muy grande(186 kilobases, 26 exones) y se halla en la puntadel brazo largo del cromosoma X. En la mitad delos casos de hemolia se han identicado diversosdefectos en la secuencia de nucleótidos de estegen, desde mutaciones puntuales hasta grandesdeleciones. La mitad de todos los casos graves sedebe a una inversión que afecta al intrón 22. Laenfermedad se limita casi por completo a varoneshemicigotos, dado que el cromosoma X normal enlas mujeres heterocigotas casi siempre es capaz deinducir la producción adecuada de factor VIII. Laprevalencia de este trastorno se aproxima a 1 porcada 10 000 varones. Las mujeres con hemolia sonextremadamente raras y son homocigotas para el genanormal o heterocigotas en quienes el cromosoma Xnormal no ha producido cantidades sucientes defactor VIII debido a lyonización. Las hijas de varonescon hemolia son portadoras obligadas del gen, dadoque deben heredar el cromosoma X anormal. Porotro lado, los hijos varones siempre son normales,dado que heredan el cromosoma Y. Una mujer conun defecto genético en un cromosoma X transmitela enfermedad a la mitad de sus hijos varones, y lamitad de sus hijas son portadoras. Los pacientes enquienes se sospecha hemolia deben ser interrogadosde manera minuciosa acerca de antecedentes de untrastorno hemorrágico en las relaciones del ladomaterno de su familia, no del paterno. Existe unafrecuencia constante de mutación espontánea delgen causante de la producción de factor VIII, dado

que alrededor de un tercio de todas las personascon hemolia carece de antecedentes familiares dela enfermedad; esto se ha corroborado en estudiossobre el DNA genómico.

La molécula del factor VIII es una proteína con pesomolecular de 8 × 104 Da. En el plasma, el factor VIIIsólo se encuentra formando un complejo con VWF,que actúa como portador y prolonga su semividaplasmática. La actividad coagulante del factor VIIIpuede medirse de manera biológica por su capacidadde actuar como cofactor del factor IXa (véase gura14-4). Aunque la actividad coagulante del factor VIIIestá muy atenuada en la hemolia, la cantidad deVWF se encuentra dentro de límites normales.

Detección de portadoras ydiagnóstico antenatal

En promedio, las mujeres portadoras tienen la mitadde la actividad coagulante por unidad de VWFcomparadas con las normales; sin embargo, muchas

veces no es posible distinguir entre portadoras y noportadoras tan sólo con base en pruebas de factores.El análisis mutacional genético permite identicarde manera precisa a las portadoras y es el métodode elección.

Es posible el diagnóstico prenatal de hemoliamediante análisis del DNA fetal, que puedeobtenerse por muestreo de vellosidades coriónicasentre las 11.5 y 14 semanas de gestación o poramniocentesis después de 16 semanas.


La manifestación clínica característica de la hemoliagrave es sangrado espontáneo en las articulaciones(gura 14-7) y, menos a menudo, en los músculos;estos dos sitios representan alrededor de 95% de todoslos sangrados que requieren tratamiento (cuadro 14-2). El síntoma de presentación es dolor en la zonaafectada, que puede ser muy intenso. Los hemofílicosse tornan con rapidez expertos en diagnosticar elinicio de una hemorragia en sus etapas incipientes,lo cual hace posible instituir el tratamiento en unmomento en que es más ecaz. Si no se tratan demanera adecuada, los sangrados articulares causandeformidad discapacitante. Los sitios más afectadosson rodillas, codos y tobillos. Son menos comuneshematuria, epistaxis y sangrado gastrointestinal. Elsangrado intracraneal es la causa más frecuente demuerte a causa de la enfermedad en sí (es decir, sinconsiderar las muertes debidas a infección por VIH;véase más adelante), y representa 25 a 30% de talesmuertes; sólo alrededor de la mitad de los pacientesafectados tiene el antecedente de traumatismo.

La gravedad del sangrado y el modo depresentación se relacionan con la concentración del

factor plasmático VIII; esta vinculación se muestraen el cuadro 14-3. La gravedad del trastornopermanece a menudo constante en la totalidad deuna familia.






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conrmación se realiza mediante un ensayoespecíco de actividad coagulante de factor VIIIcon VWF normal. La combinación de TP normal yTTPA prolongada se debe con mayor frecuencia aanticoagulante lúpico (véase página 131).

Tratamiento

Debe indicarse tratamiento al primer signo desangrado espontáneo o postraumático. Tambiéndebe administrarse de manera proláctica si se prevécualquier tipo de operación. El tratamiento consiste eninyecciones intravenosas de concentrado de factor VIIIde alta pureza derivado de plasma tratado contra virus opreparados de factor VIII recombinante para mantenerla actividad coagulante de factor VIII entre 30 y 100%del valor normal, según sea la gravedad de la lesión ola magnitud de la intervención quirúrgica propuesta.En general, a mayores sangrado o gravedad deltraumatismo, mayor la dosis de concentrado de factorVIII necesaria. El VIH se elimina de los preparadosde factor VIII derivados de plasma empleados en laactualidad al seleccionar a donadores sin anticuerposcontra VIH y aplicar uno o más métodos viricidas (p.ej., calentamiento del producto liolizado a 80°C,calentamiento en solución a 60°C o adición de unamezcla de detergente solvente durante el proceso demanufactura). La mayoría de los países desarrolladosha cambiado al uso de productos recombinantes. Lasmás de las veces se requieren estudios frecuentes de

las concentraciones de factor VIII en el plasma paraasegurar que la concentración se mantenga dentro delintervalo apropiado.

Alrededor de 25% de los pacientes con hemolia,casi siempre después de tratamiento con factorVIII en 10 a 20 ocasiones, produce anticuerpos queinhiben su actividad funcional, y 5 a 10% de losenfermos alcanzan títulos altos. La hemorragia enindividuos con títulos elevados de inhibidores puederequerir el tratamiento con “agentes elusivos”, comofactor VIIa recombinante o FEIBA ( factor eightinhibitor bypassing activity; esto es, un concentradode complejo de protrombina activada derivado deplasma), que activa a la cascada de la coagulaciónpor debajo de la concentración del factor VIII).

Puede evitarse la administración de factor VIIIen la hemolia leve a moderada con el análogo devasopresina llamado desmopresina (DDAVP), queinduce un incremento temporal de factor VIII yVWF al hacer que se liberen estos factores desdecélulas endoteliales. El DDAVP se administrapor vía intravenosa, subcutánea o intranasal. Elfármaco antibrinolítico ácido tranexámico debeadministrarse con DDAVP, ya que éste también dalugar a la liberación de t-PA desde el endotelio.

Los concentrados de factor VIII liolizados(congelados en seco) pueden almacenarse portiempo prolongado e inyectarse en cantidadesadecuadas en un volumen pequeño. Esto ha hecho

posible que muchos pacientes se traten en casacon autoadministración, lo cual permite inyectarfactor VIII en cuanto se presentan síntomas. Taltratamiento temprano tiene como resultado lacesación temprana del sangrado y la recuperaciónrápida. Como una extensión de esto, muchaspersonas con enfermedad grave reciben tratamientoproláctico regular con factor VIII.

Hemo lia B (de ciencia de factorIX, enfermedad de Christmas)

Los primeros en diferenciar las deciencias de losfactores IX y VIII fueron Biggs y colaboradores en1952. Las manifestaciones clínicas y la herenciason idénticas para ambas deciencias. La de factorIX afecta a casi 1 de cada 50 000 varones (menos

frecuente que la deciencia de factor VIII). El genque codica al factor IX se localiza en el brazo largodel cromosoma X, es mucho menor que el gendel factor VIII (que contiene ocho exones) y ya sedeterminó su secuencia completa. Se han observadomutaciones de este gen en virtualmente todos loscasos de deciencia de factor IX.

El TTPA está prolongado y el TP es normal. Eldiagnóstico puede establecerse mediante pruebade la concentración de factor IX. Se dispone deconcentrado de factor IX derivado de plasma ofactor IX recombinante, y debe administrarse porvía intravenosa en cuanto comienza una hemorragiaespontánea o postraumática. El factor IX tienesobrevida más prolongada en el plasma (18 a 24 h)que el factor VIII, y por tanto puede administrarse aintervalos más largos.

Enfermedad de von Willebrand

Ésta es el trastorno hemorrágico hereditario máscomún, con prevalencia hasta de 1%, aunque lamayor parte de los casos leves no se diagnostica.Von Willebrand describió en 1926 su presencia envarias familias habitantes de islas del Báltico (islasÅland). Es un trastorno autosómico caracterizadopor sangrado leve, moderado o intenso. Lahemorragia se debe a una anomalía cualitativa ouna deciencia de VWF. Este factor es una proteínacon peso molecular de 2.7 × 105 Da y existe enel plasma como un polímero de tamaño variable,desde un dímero hasta una molécula con 50 a 100subunidades. Su función es doble: primero, es unamolécula adhesiva que une plaquetas a tejidossubendoteliales; en segundo lugar, actúa comoportadora de factor VIII. El decremento del VWFcausa descenso de la concentración de factor VIII

(por lo general medido como actividad coagulante),que puede ser hasta de 5 a 30% de lo normal, demodo similar a como se observa en la hemolialeve. El sangrado excesivo en la enfermedad se debe




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en mayor medida a incapacidad de las plaquetasde adherirse más que a la deciencia concurrentede factor VIII. Una observación adicional es que,mientras que el antibiótico ristocetina induceagregación plaquetaria en plasma rico en plaquetasde sujetos normales, no lo hace en plasma ricoen plaquetas de personas con EVW grave. Estaobservación es la base de una prueba de laboratorioútil para el diagnóstico del trastorno.

El gen para el VWF se encuentra en el cromosoma12 y su análisis indica que existe considerableheterogeneidad en los defectos genéticos observadosen la EVW. Algunos de estos defectos causandecremento de la concentración plasmática demoléculas de VWF con estructura normal, perootros provocan defectos cualitativos distintos en lamolécula de VWF. La EVW se ha dividido en trestipos: en los tipos 1 (más frecuente) y 3 hay unadisminución parcial o ausencia casi completa demoléculas de VWF, respectivamente, y en el tipo 2hay anomalías cualitativas.

La mayoría de los pacientes tiene EVW tipo 1,heredada como un rasgo autosómico recesivo conpenetrancia variable, y tienen afectación leve. Elsangrado espontáneo se limita a mucosas y piel, yasume la forma de epistaxis y equimosis, sangradodespués de extracción dental y menorragia. Esposible hemorragia intensa después de intervencionesquirúrgicas. El sangrado en articulaciones y músculoses raro, excepto en la enfermedad tipo 3.

Los datos de laboratorio incluyen tiempo de cierre

prolongado en el analizador del funcionamientoplaquetario (si se realiza esta prueba), por lo regularTTPA prolongado y actividad coagulante de factorVIII reducida, concentraciones bajas de VWF ydeterioro de la agregación plaquetaria inducida porristocetina; sin embargo, es importante recordarque las pruebas con analizador del funcionamientoplaquetario (AFP) y el TTPA pueden hallarse dentrode los límites normales.

En el caso de pacientes con afección leveo moderada por enfermedad tipo 1, debeintentarse desmopresina (DDAVP), que eleva lasconcentraciones plasmáticas tanto de VWF comode factor VIII, antes de usar productos hemáticos.En pacientes que no reaccionan, los concentradosde factor VIII de pureza intermedia que contienenVWF y factor VIII son ecaces para detener lahemorragia, en particular porque corrigen el tiempode sangrado pero también porque incrementan laactividad coagulante del factor VIII, que continúa enaumento por muchas horas después del tratamiento.De manera alterna, puede administrarse concentradode VWF de muy alta pureza. Los concentrados defactor VIII de alta pureza son inadecuados paratratar la EVW, dado que contienen muy poco VWF.

El fármaco antibrinolítico ácido tranexámicopuede usarse para tratar epistaxis o menorragia, yen combinación con DDAVP o concentrados quecontengan VWF para manejar extracciones dentales.

De ciencia de otros factores de lacoagulación

Las deciencias aisladas de factores distintos de VIIIy IX son muy raras, pero se han observado todaslas deciencias posibles y, con excepción de la defactores de contacto (p. ej., factor XII), dan origena trastornos hemorrágicos con grados variablesde gravedad. La explicación de la ausencia dehemorragia excesiva en la deciencia de factor XIIseñala que el activador siológico del factor IX es latrombina, no el factor XII (gura 14-4).

Trastornos de la coagulaciónadquiridos

Los hepatocitos son el principal tipo celular queinterviene en la síntesis de todos los factores dela coagulación. Por consiguiente, la hepatopatíagrave puede ocasionar hemorragia, debido tanto adeciencia de varios factores de la coagulación comoa un defecto en estructura y función del brinógeno,y a trombocitopenia por hiperesplenismo.

En la etapa nal de la síntesis de los factoresII, VII, IX y X (llamados de manera colectivagrupo o complejo de protrombina) intervieneuna carboxilasa dependiente de vitamina K, queagrega grupos carboxilo (–COOH) a las proteínas;estos grupos son necesarios para el funcionamientoeciente de las moléculas.

Los fármacos coumarínicos son antagonistas de lavitamina K y su administración tiene como resultadosólo la carboxilación parcial del grupo protrombinade los factores de la coagulación; en consecuencia,éstos son considerablemente menos activos de lonormal en la cascada de la coagulación. Se observananomalías similares en la deciencia de vitamina K,la cual puede observarse en el neonato (enfermedadhemorrágica neonatal), en sujetos con absorciónintestinal deciente y, dado que se requieren salesbiliares para la absorción de vitamina K, tambiénen personas con obstrucción biliar o fístulas biliares.La gura 14-5 revela que, salvo por el factor IX,los factores de la coagulación participantes en estasdeciencias adquiridas se detectan en la pruebade TP y que, excepto por el factor VII, tambiénse identican en la prueba de TTPA. Sin embargo,como ya se mencionó, la prueba de TP es la mássensible debido a la sobrevida breve del factor VIIy, en consecuencia, es la que se emplea para vigilarel tratamiento anticoagulante oral y reconocer lasanomalías de la deciencia de vitamina K.

Coagulación intravascular

diseminada (CID)El término CID describe un proceso en el cual hayactivación generalizada del sistema de coagulación,




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seguida por intensa activación del sistema brinolítico.La CID aguda puede vincularse con separaciónprematura de la placenta (desprendimientoplacentario), embolia de líquido amniótico o choque,y también puede verse en determinadas infeccionesbacterianas como septicemia meningocócica, en lacual la endotoxina daña monocitos y el endoteliovascular. Es una complicación común después dehemólisis intravascular de eritrocitos por transfusiónde sangre incompatible. El síndrome ocurre asimismode manera ocasional después de traumatismoaccidental o quirúrgico extenso, en particular en casode operaciones torácicas. La CID crónica se observaen la retención de feto muerto, así como en individuoscon carcinoma diseminado, linfoma y leucemia(en especial la leucemia promielocítica aguda). LaCID también tiene relación clínica con púrpurafulminante (después de escarlatina, sarampión orubeola), lesiones encefálicas, quemaduras extensas,hepatopatía y mordeduras de serpientes.

En aquellas enfermedades que se relacionan conCID, la cascada de la coagulación puede activarsede diversas maneras, entre ellas liberación de TFdesde tejidos dañados, monocitos o eritrocitos; dañode células endoteliales; y activadores anormales dela coagulación. La activación de la cascada generay disemina grandes cantidades de trombina en lacirculación, activa a plaquetas y da lugar a la formaciónde microtrombos intravasculares. Si esos efectos sonlo sucientemente extensos, reducen los valores debrinógeno y otros factores de la coagulación en el

plasma, lo que altera la actividad hemostásica. Comoconsecuencia de la formación de brina, se activa elmecanismo brinolítico (página 122) y el resultadoes altas concentraciones de PDF, incluidos dímerosD. Esto produce mayor deterioro de la hemostasia,dado que los PDF inhiben la formación de coágulosde brina al interferir con la polimerización delmonómero de brina. Los PDF también intererencon la agregación de plaquetas. Con la coagulaciónintravascular continua aumenta la expresión detrombomodulina en células endoteliales y loscomplejos trombina-trombomodulina activan a laproteína C; la proteína C activada (APC) desactivaa los factores Va y VIIIa, lo que agrava aún más eldefecto hemostásico, y también inhibe a PAI-1,lo que estimula la brinólisis. El resultado nal eshemorragia generalizada por falla de la hemostasia.

Las manifestaciones hemorrágicas pueden tenergravedad suciente en la CID aguda para causar lamuerte. Entre ellas se incluyen petequias, equimosisy sangrado por nariz, boca, vías urinarias y digestivasy vagina. También es posible hemorragia enhipósis, hígado, suprarrenales y encéfalo. Aunquela manifestación clínica habitual de la CID agudaes hemorragia, algunas veces el cuadro clínico

es dominado por signos y síntomas de trombosisgeneralizada e infarto; más a menudo se encuentrantrombos en la microvasculatura. Puede habergangrena digital, síndrome de dicultad respiratoria

del adulto, signos neurológicos e insuciencia renal.Por lo regular hay hipotensión leve en la CID aguday puede avanzar a una forma más grave e irreversiblesi no se trata a tiempo.

En la CID crónica, la tendencia hemorrágicapuede ser leve o moderada. No obstante, algunospacientes con CID crónica son asintomáticos debidoa que la activación de los sistemas de la coagulacióny brinolítico es objeto de un equilibrio no y laproducción de factores de la coagulación y plaquetasestá aumentada en grado suciente para compensarsu mayor consumo.

Diagnóstico

Éste depende en parte de considerar los trastornoscon los que se relaciona la CID. Las investigacionesútiles para el diagnóstico de CID aguda o crónica

son las siguientes: ● Recuento plaquetario: las plaquetas quedan

atrapadas en los coágulos de brina en elendotelio vascular, y la trombocitopenia es unsigno temprano común.

● TTPA y TP: éstos suelen estar prolongados,debido al agotamiento de factores de la coagu-lación, en especial en la CID aguda.

● Concentración de brinógeno: está reducida. Elmejor método para determinar el brinógeno se basaen el tiempo necesario para que una mezcla diluidade plasma coagule en presencia de concentracioneselevadas de trombina (método de Clauss). ● Tiempo de trombina: éste puede estar prolon-gado debido a una combinación de brinógenobajo y cantidades excesivas de PDF (que inhi-ben la polimerización de la brina). El tiempode trombina se determina al agregar bajasconcentraciones de trombina a plasma citratadoy medir el tiempo que transcurre hasta laaparición de un coágulo.

● Cálculo de PDF por la prueba del dímero D:aumentan los PDF, incluidos los dímeros D.Éstos pueden detectarse mediante pruebas

inmunológicas rápidas en las cuales partículasde látex cubiertas con anticuerpo monoclonaldirigido contra dímero D se aglutinan por efectode dímeros D presentes en el plasma.

Tratamiento

Dado que la activación del sistema de la coagulaciónes el principal estímulo iniciador y que la brinólisises en mayor medida un fenómeno secundario,el tratamiento se enfoca en prevenir la ulteriorcoagulación y suprimir la causa iniciadora (p. ej.,cuando ocurre en la práctica obstétrica, el partovaginal rápido y atraumático detiene el procesode coagulación). Mientras se controla la causainicial, los pacientes con CID aguda deben recibir




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apoyo con transfusiones de sangre, plasma recientecongelado y concentrados plaquetarios a n derestablecer el volumen sanguíneo y restituir factoresde la coagulación y plaquetas.

Hemo

lia adquiridaUn trastorno hemorrágico adquirido raro perodevastador se debe a deciencia de factor VIIImediada por autoanticuerpos. Puede aparecer encualquier sexo, es más común en ancianos y tienealta mortalidad. Se trata con “agentes evitadores”como factor VIIa recombinante o FEIBA (véaseantes) e inmunosupresión.

Fármacos anticoagulantes

Los dos fármacos anticoagulantes más utilizadosson heparina y antagonistas de vitamina K comola warfarina. Se emplea heparina parenteral enpacientes con trombosis venosa profunda (TVP) oembolia pulmonar (EP) seguida de tratamiento conwarfarina oral. Se administra heparina subcutáneapara reducir el riesgo de TVP y EP en individuoshospitalizados, incluidos los sometidos a cirugía(en especial de cadera). La heparina no cruza laplacenta y por ello es el fármaco preferido cuandose requiere anticoagulación durante el embarazo.

El anticoagulante oral warfarina se administra deforma inicial por tres meses a pacientes con TVP oEP y tal vez esté indicada a largo plazo para prevenirtrombosis venosa recurrente. También se usa portiempo prolongado después de la colocación deválvulas cardiacas mecánicas y en pacientes conbrilación auricular.

Heparina

La heparina no fraccionada estándar es un muco-polisacárido ácido (peso molecular promedio,1.5 × 104 Da) que debe suministrarse por víaintravenosa o subcutánea. Cuando se administra porvía intravenosa, su semivida biológica es de 1 h. Laheparina potencia la acción de la AT, una moléculaque desactiva los factores de la coagulación deserina proteasa activados de trombina (IIa) y Xa.Las cadenas de heparina de más de 18 sacáridos delongitud pueden unirse a moléculas de AT y IIa, loque causa una potente inhibición; las cadenas máscortas actúan de manera predominante al potenciar laacción contra Xa. La heparina de bajo peso molecular(peso molecular promedio de 4 a 5 × 103 Da) se usa

por vía subcutánea; desactiva a Xa en mayor medidaque IIa y tiene semivida biológica más prolongada.Son ejemplos de heparinas de bajo peso molecular enuso actual dalteparina, enoxaparina y tinzaparina. El

fondaparinux es un polisacárido sintético que induceAT de manera especíca para inhibir a Xa.

Para el tratamiento de trombosis o embolia, puedeadministrarse heparina estándar en un bolo de 5000 unidades (70 unidades/kg) por vía intravenosa,seguido de una infusión intravenosa continua de 15a 25 unidades/kg/h. El tratamiento se vigila medianteel TTPA; la dosis de heparina se modica a n demantener el TTPA en 1.5 a 2.5 veces el valor normal,aunque estas cifras pueden variar con diferentesreactivos de la prueba de TTPA. Sin embargo, en laactualidad el tratamiento de elección es heparina debajo peso molecular por vía subcutánea una vez aldía sin vigilancia (en virtud de la alta predictibilidaddel efecto cuando se administra con base en el pesocorporal). Cuando un sujeto con tromboemboliavenosa sometido a tratamiento con heparinacomienza a recibir warfarina, la heparina debeadministrarse cuando menos cinco días o hasta queel INI sea terapéutico por al menos 24 h, cualquieraque sea mayor.

Se administra heparina estándar (o, más amenudo, de bajo peso molecular) por vía subcutáneapara prevenir la trombosis venosa en pacienteshospitalizados en riesgo de trombosis. La dosisde heparina estándar para prevenir trombosisposoperatoria es de 5 000 unidades por vía subcutáneaen el preoperatorio, seguida de 5 000 unidades por lamisma vía cada 8 a 12 h; la heparina de bajo pesomolecular se administra una vez al día.

Para tratar la hemorragia por sobredosis se

suspende la heparina y, si es necesario, se administrasulfato de protamina por vía intravenosa. Entrelos efectos secundarios de la heparina gurantrombocitopenia inducida por heparina (TIH) através de un mecanismo basado en anticuerpo (véasepágina 119), osteoporosis (después del uso de largoplazo), alopecia y reacciones de hipersensibilidad.

Warfarina sódica

Es un derivado de la coumarina que se administrapor vía oral una vez al día. Como ya se indicó, esun antagonista de la vitamina K e interere con lacarboxilación y por tanto con la actividad funcionalde los factores II, VII, IX y X y las proteínas C yS. Después de la primera dosis, la actividad de losfactores de la coagulación se reduce en el ordenVII, IX, X y II (es decir, el factor con la semividamás breve se reduce más rápido y el que tiene lasemivida más larga lo hace con mayor lentitud).

Por lo regular se prescriben 5 o 10 mg de warfarinaen el primer día y las dosis ulteriores se basan en el INI.El intervalo terapéutico para el INI suele ser de 2 a 3.Se emplea un intervalo más alto, de 3 a 4, para TVP oEP recurrentes, a pesar de un INI > 2, y para pacientescon determinadas válvulas cardiacas protésicas.

Existen muchas causas posibles de pérdida decontrol del tratamiento con warfarina, incluido




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el uso simultáneo de fármacos que afectan sumetabolismo por el citocromo P450 y cambios en laingestión de vitamina K. El sangrado se controla trassuspender la warfarina, administrar vitamina K y, sies necesario, suministrar concentrados de complejode protrombina.

La warfarina cruza la placenta y puede causardefectos del desarrollo como condrodisplasia,microcefalia y ceguera. Por ello está contraindicadaen el primer trimestre del embarazo. Tampocodebe administrarse durante las últimas semanasde la gestación por su efecto anticoagulante en elfeto y el consecuente riesgo de hemorragia fetal oplacentaria.

Inhibidores orales directos detrombina y factor Xa

Se han desarrollado anticoagulantes orales queinhiben de manera directa a trombina (p. ej., etexilatode diabiagtrán) o factor Xa (p. ej., rivaroxabán,apixabán, edoxabán) y que constituyen una alternativaa la warfarina para tratar tromboembolia venosa ybrilación auricular. Pueden administrarse en dosisjas sin vigilancia; tienen semivida relativamentecorta (9 a 17 h) pero carecen de antídoto.

Investigación de un paciente con

sangrado anormal

Un paso de importancia esencial en el procesodiagnóstico consiste en integrar una buena anamnesisdel paciente. El médico debe hacer, entre otras, lassiguientes preguntas: ¿ha sangrado antes en excesoel paciente y tiene familiares que han sangrado enexceso? De manera más especíca, ¿se ha sometidoel paciente a amigdalectomía, operación mayorabdominal u ortopédica o a extracciones dentales y,en tal caso, hubo sangrado anormal? Ya se expuso larelación entre el tipo de sangrado y la naturaleza deldefecto hemostásico (página 115).Las pruebas de detección útiles para investigar aun paciente que reere el antecedente de sangradoexcesivo son:

● Biometría hemática, incluido recuento plaque-tario, y análisis de un frotis de sangre.

● Tiempo de protrombina y tiempo de trombo-plastina parcial activada.

● Tiempo de trombina o análisis de brinógeno.

Puede usarse la PFA 100 como una prueba de

detección para funcionamiento anormal de lasplaquetas, pero si la sospecha diagnóstica es alta,deben realizarse estudios de agregación plaquetaria.Si los resultados de cualquiera de estas pruebas

son anómalos, tal vez se requieran más pruebasespecializadas. Las pruebas de detección noexcluyen de manea conable EVW y, si se sospechaésta, se realizan pruebas especícas.

Mecanismos anticoagulantesnaturales y estado protrombótico(trombo lia)

Existen en el plasma mecanismos anticoagulantesnaturales que impiden que la formación localizada debrina se generalice. Las moléculas más importantesque intervienen en estos mecanismos son AT,proteína C y proteína S, todas las cuales se producenen el hígado. Los defectos hereditarios o adquiridosen estos inhibidores de la coagulación puedenocasionar un estado protrombótico (trombolia).En esta sección se resume la información esencialsobre (i) deciencia congénita de estos factores; (ii)estados protrombóticos debidos a la presencia deun polimorsmo especíco en factor V (factor VLeiden) o protrombina (polimorsmo G20210A);y (iii) un estado protrombótico adquirido conocidocomo síndrome antifosfolípido.

Antitrombina

En esencia es un inhibidor de trombina y factor Xa(gura 14-8), pero también inhibe a los factores IXay XIa y al complejo TF-VIIa; su acción es potenciadaen gran medida por heparina. En condicionesnormales, parte de la AT se activa por unión a sulfatode heparina relacionado con células endotelialesy por tanto inhibe la formación de trombos enel endotelio. La deciencia congénita de AT sehereda como un carácter autosómico dominante;su prevalencia se aproxima a 1 por cada 3 000personas. Existen algunas variantes moleculares de

IXa

X Xa

II IIa

VIIIa

Va

APC PC

AT

PS

PS

TM

Figura 14-8. Los anticoagulantes naturales.




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AT, con diferentes grados de riesgo de trombosis.Los heterocigotos (cuyas concentraciones de ATson 40 a 50% de lo normal) suelen sufrir TVPrecurrente, trombosis de venas mesentéricas y EP; elprimer suceso trombótico ocurre casi siempre entrelas edades de 15 y 50 años. Rara vez se observa enhomocigotos, al parecer debido a muerte fetal.

Proteínas C y S

Otros dos inhibidores de la coagulación son lassustancias dependientes de vitamina K llamadasproteínas C y S. La proteína C se activa al reaccionarcon trombina unida a trombomodulina, una proteínade la membrana de las células endoteliales. La proteínaC activada (APC) es una serina proteasa que degradalos factores Va y VIIIa en una reacción potenciada por

su cofactor, la proteína S (gura 14-8).Algunos individuos tienen una decienciahereditaria de proteína C, con alrededor de 50% delas concentraciones normales; éstos son heterocigotospara una mutación que afecta al gen de la proteína C,y en un estudio se informó prevalencia de 1 por cada300 personas. Una proporción de tales heterocigotosmuestra el cuadro clínico observado en la decienciade AT hereditaria, pero además son en particularpropensos a tromboebitis supercial, trombosis devenas encefálicas y necrosis cutánea por coumarina.Los homocigotos para el gen mutante son raros ylos que carecen casi por completo de proteína Cse presentan con púrpura fulminante o trombosisextensa de venas viscerales en el periodo neonatal.

La incidencia de deciencia de proteína C enniños y adultos menores de 45 años con trombosisvenosa recurrente es casi de 5%, y la propia de ladeciencia de proteína S en este grupo de edad essimilar.

Factor V de Leiden y resistencia ala APC

Un polimorsmo en el factor V en el sitio de escisiónpor APC (Arg506 → Gln) tiene como resultadoresistencia de la molécula de FVa a la degradaciónpor APC. En poblaciones caucásicas, cerca de 5%

es heterocigoto para este polimorsmo, que seconoce como factor V de Leiden (por el lugar de sudescubrimiento). Se encuentra en alrededor de 20%de los casos de trombosis venosa. Los heterocigotostienen un incremento de cinco a siete veces delriesgo de trombosis, y los homocigotos de 10 a 50veces.

Alelo de protrombina G20210A

Entre 1 y 2% de la población tiene un polimorsmoG20210A en la región no traducida 3’ del gen deprotrombina, que incrementa la concentración deésta. Ello eleva el riesgo de trombosis venosa en unfactor de dos a cuatro veces.

Síndrome antifosfolípido

El síndrome de anticuerpos antifosfolípido se denepor la presencia de anticuerpos antifosfolípido(anticuerpos anticardiolipina, anticuerpos anti-β2 glucoproteína I o anticoagulante lúpico) relacionadacon trombosis o ciertos problemas en el embarazo.El anticoagulante lúpico prolonga los resultadosde las pruebas de la coagulación que dependende fosfolípido (p. ej., el TTPA). Aunque estosanticuerpos tienen un efecto anticoagulanteinvitro, se relacionan con trombosisin vivo. Entrelas características del síndrome antifosfolípido seencuentran trombosis venosas recurrentes (mása menudo TVP de extremidades inferiores),trombosis arterial recurrente (más a menudoapoplejía) y aborto espontáneo recurrente (portrombosis e infarto placentarios). Es común latrombocitopenia. Se identican anticuerposantisfolípido en algunos pacientes con LES u otrostrastornos autoinmunitarios, así como en individuossin otros indicios de anomalía inmunitaria.Protocolos recientes sobre los mecanismos quesubyacen a la tendencia trombótica sugieren quelos anticuerpos que intervienen son los dirigidoscontra β2 glucoproteína I, y estos anticuerpostambién se detectan en la ELISA anticardiolipina (β2 glucoproteína I, que se une a fosfolípidos con carganegativa) y en la prueba de anticoagulante lúpico.




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15Grupos sanguíneos ytransfusión de sangre

Objetivos de aprendizaje Comprender la herencia y las implicaciones del sistema ABO Entender la naturaleza y las implicaciones del sístema Rh, incluyendo el RhD Conocer los principios que intervienen en la selección de donadores de sangre

de los grupos ABO y Rh adecuados para un receptor, y los principios de las

pruebas de compatibilidad, incluida la prueba de antiglobulina (coombs) Reconocer los peligros de la transfusión sanguínea (incompatibilidad, reaccionesalérgicas, infección bacteriana, intoxicación por citrato y transmisión deenfermedades) y la transfusión sanguínea masiva

Conocer la forma de investigar a un paciente con sospecha de haber recibidouna transfusión incompatible

Describir la base del fraccionamiento de sangre total y el fundamento teóricopara administrar componentes de la sangre especícos, incluidos eritrocitos,concentrados plaquetarios, plasma fresco congelado (PFC) y crioprecipitado(GAH)

Reconocer la patogenia, las características clínicas y los principios subyacentesal tratamiento y la prevención de la enfermedad hemolítica neonatal (EHN)por anti-D Describir los principios de la atención prenatal relacionados con la predicciónde la presencia y la gravedad de la EHN por anti-D

Explicar las diferencias entre la EHN por anti-D y la secundaria a anti-A yanti-B

Grupos sanguíneos

Uno de los principales problemas de la transfusiónsanguínea es la necesidad de evitar las reaccionesinmunitarias que resultan de las diferencias entrelos eritrocitos del donador y el receptor. Los grupossanguíneos surgieron por mutaciones en los genesque controlan los constituyentes de supercie de loseritrocitos. Estas modicaciones en las estructuras desupercie casi nunca afectan el funcionamiento deleritrocito, pero cuando los eritrocitos de un donadorse transfunden a un receptor que carece de esosantígenos, pueden inducir una reacción inmunitaria.Hay 30 sistemas de grupos sanguíneos principales(p. ej., los grupos ABO y Rh), que juntos constituyencientos de posibles fenotipos eritrocíticos. Aunque

todos los sistemas han generado dicultades parala transfusión (y en realidad es así como se los hareconocido), este capítulo se concentra en los dosmás importantes, los sistemas ABO y Rh.

Sistema ABO

Sin excepción, los eritrocitos tienen el antígeno H, ungrupo carbohidrato unido sobre todo a proteínas enla membrana celular. Este antígeno es la base de losgrupos sanguíneos ABO. Ellocus ABO se codica en elcromosoma 9q, donde se encuentra uno de tres alelosposibles. El alelo A codica una glucosiltransferasa,que modica al antígeno H al agregarleN -acetilgalac-tosamina (con lo que forma el antígeno A). El aleloB del locus ABO codica una glucosiltransferasaalterna que une galactosa al antígeno H (con lo cuallo convierte en el antígeno B). En contraste, el alelo Ono codica ninguna enzima funcional, de tal modo queel antígeno H no se modica. Dado que cada pacientehereda un alelo del locus ABO en cada cromosoma 9,hay seis posibles genotipos: AA, AO, BB, BO, AB y OO,

y cuatro posibles fenotipos: A, AB, B y O. La frecuenciade estos fenotipos de grupo ABO diere en distintaspoblaciones; en Reino Unido es aproximadamentecomo sigue: grupo O, 46%; A, 42%; B, 9%; y AB, 3%.




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Grupos sanguíneos y transfusión de sangre 133

Los pacientes con sangre del grupo O (genotipoO/O) tienen sólo antígeno H no modicado ensus eritrocitos, pero presentan anticuerpos IgMcirculantes contra los antígenos A y B. Estosanticuerpos existen incluso si el paciente nunca seha expuesto a sangre de otro grupo; se presuponeque se producen por reactividad cruzada entre losantígenos ABO y epitopos comunes en bacterias,productos alimentarios o ambos, dado que seproducen de manera universal en el primer añode vida. En consecuencia, la transfusión de sangrede los grupos A o B a sujetos con sangre del grupoO daría por resultado hemólisis intravascular delas células transfundidas. La transfusión de sangredel grupo B a un individuo del grupo A tendría unefecto similar; empero, la sangre del grupo O, alpresentar sólo el antígeno universal H–, no debeproducir una respuesta hemolítica en pacientes de

ningún grupo ABO. Por consiguiente, al grupo Ose lo ha denominado “donador universal”. Si bienla etiqueta de “donador universal” es apropiada enalguna medida, también tiene algunas limitaciones:la sangre del grupo O está casi siempre desprovistade algún antígeno ABO que cause hemólisis, peroen raros donadores del grupo O existen títulos altosde anticuerpos contra los grupos A y B, que porsí mismos podrían inducir hemólisis pasiva de loseritrocitos del receptor. Esto debe tenerse presenteal determinar los grupos sanguíneos de los donadorespara receptores especícos (cuadro 15-1).

Es la presencia natural de anticuerpos anti-A,anti-B, o ambos, la que hace la determinación del tipoABO tan crítica en la práctica de las transfusionessanguíneas. Se precipitan reacciones hemolíticasde inmediato en caso de transfusión incompatibley pueden ser letales (véanse las complicacionestransfusionales más adelante).

Sistema Rh

El sistema Rh reviste gran importancia en la medicinade las transfusiones. A menudo es el causante de lainmunización de pacientes sin el antígeno relevantey puede ocasionar problemas relacionados contransfusiones y embarazo.

La herencia del sistema de grupos sanguíneos Rhes un poco más compleja que la propia del sistemaABO. Dos loci genéticos separados en el cromosoma1 codican un total de cinco antígenos. El primerlocus, RHD , tiene alelos D o d; D codica unaproteína transmembranal que porta el antígeno D,mientras que el alelo d codica una variante que nolo porta. RHCE es un locus adyacente que codicaun canal iónico transmembranal, el cual porta losantígenos C (o su variante, c) y E (o su variante, e).Los alelos en este locus pueden describirse comoCE, Ce, cE y ce, lo cual denota el conjunto deantígenos que codican. Una descripción completa

del haplotipo Rh para un paciente incluye alelostanto en el locus RHD como en el locus RHCE ; porejemplo, si el genotipo Rh completo de un pacientees DCe/DCE, tendrá el alelo RhD en ambas copiasdel cromosoma 1, pero los alelos Ce y CE en ellocus RHCE adyacente. Por lo tanto, el paciente tendrálos antígenos D, C, E y e en sus eritrocitos. Loshaplotipos más comunes son DCe, dce y DcE. Laproximidad mutua de los dos loci signica que nose observa entrecruzamiento meiótico, y los dosloci siempre se heredan como una unidad.

El antígeno D es el que reviste mayor importanciaclínica de los antígenos del grupo Rh, debido a sualta inmunogenicidad. Una persona RhD negativa(p. ej., dce/dce) tiene más de 50% de probabilidad

de desarrollar anticuerpos anti-D después dela transfusión de una unidad de sangre RhDpositiva; por ello es importante que los pacientesRhD negativos reciban sangre RhD negativa. Laexposición al antígeno “c” da lugar a la producciónde anti-c en sólo 2% de las personas que carecende este antígeno, de tal manera que el riesgo deinmunización después de administrar sangre de tipodce/dce a un individuo que carece del antígeno “c”(p. ej., con el genotipo DCe/DCe) es muy pequeño.

Debe hacerse notar que a diferencia de lo queocurre en el sistema ABO, no existen de maneranatural anticuerpos Rh; deben generarse porexposición al antígeno adecuado de un individuonegativo para antígeno, ya sea por transfusión desangre incompatible o en el embarazo. Despuésde la exposición, los anticuerpos IgG se hacenpredominantes y la hemólisis suele ser extravascular.

Otros sistemas de grupossanguíneos

Otros anticuerpos de grupo sanguíneo, que algunasveces resultan problemáticos durante las transfusiones,son anti-K (sistema Kell), anti-Fya (sistema Duffy),anti-Jk a (sistema Kidd) y anti-S (parte del sistemade grupos sanguíneos MNSs). Estos antígenos tieneninmunogenicidad relativamente débil. Su potencia

Cuadro 15-1. Grupos sanguíneos apropiadospara transfusión

Grupo sanguíneodel receptor

Eritrocitosdel donador

Plasmadel donador

A A u O A o AB

AB A, B u O Sólo AB

B B u O B o AB

O Sólo O A, B u O

Nota: este cuadro no considera otros antígenos de gruposanguíneo y se presupone que se han excluido de la unidaddonadora anticuerpos en títulos altos/atípicos.




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para estimular la producción de anticuerpos es 10 a1 000 veces menor que la de RhD. En consecuencia,no es necesario evaluar de manera sistemática estosantígenos antes de la transfusión, aunque se requieremás cuidado en sujetos sometidos a un programade transfusión crónica (p. ej., en caso de talasemiamayor), ya que la probabilidad de por vida deinmunización por estos antígenos es más alta enpersonas sometidas a múltiples transfusiones.

Compatibilidad

El objetivo de las pruebas de compatibilidadcruzada antes de una transfusión es asegurar que nohaya anticuerpo presente en el plasma del receptor,que podría reaccionar con cualquier antígeno en lascélulas del donador. La técnica básica para detectartales anticuerpos se basa en su capacidad de aglutinareritrocitos que portan el antígeno apropiado.

Desafortunadamente, muchos anticuerpos eritro-cíticos son incapaces de inducir la aglutinación porsí solos; varios requieren tratamiento proteolíticoadicional de los eritrocitos o el uso de reactivoantiglobulina (véase más adelante). La capacidad delos anticuerpos de aglutinar eritrocitos no tratadosdepende en parte de la estructura molecular delanticuerpo. Los anticuerpos IgM, pentaméricos y quese extienden con facilidad a eritrocitos adyacentespueden inducir la aglutinación sin necesidad deningún otro reactivo. En contraste, los anticuerpos

IgG, más pequeños y mucho más comunes que laIgM, casi nunca producen aglutinación.

Prueba de antiglobulina

C. Moreschi descubrió en 1908 la prueba deantiglobulina y R.R.A. Coombs, A.E. Mourant yR.R. Race destacaron en 1945 su importancia para lapráctica clínica. Su objetivo es detectar anticuerposcontra constituyentes de la supercie eritrocítica, yasea unidos a dicha supercie o libres en el suero.

El constituyente básico del suero antiglobulinaes anticuerpo anti-IgG humana, que se obtienetras inyectar IgG humana en animales. Dado quees bivalente, la antiglobulina es capaz de inducir laaglutinación de eritrocitos cubiertos con IgG al unirmoléculas de IgG en un eritrocito con las de otroadyacente, lo cual mantiene las células aglutinadas.

La prueba de antiglobulina puede usarse de dosmaneras. Primero, puede emplearse para identicaranticuerpo que ya se encuentra en las célulasdel paciente in vivo. Los eritrocitos se lavan paraeliminar la IgG libre en el plasma, que de otro modoreaccionaría con la antiglobulina y la neutralizaría.

Después del lavado se añade antiglobina humanay, si los eritrocitos están cubiertos con anticuerpo,ocurre la aglutinación. Ésta es la prueba deantiglobulina directa, utilizada en el diagnóstico de

anemia hemolítica autoinmunitaria y descrita en elcapítulo 3. De manera alternativa, la prueba puedeusarse para detectar la presencia de anticuerpo en elsuero, como en la prueba de compatibilidad cruzadapara transfusión. En este caso, el suero del pacienteque requiere transfusión se incuba con eritrocitosdel donador. Cualquier anticuerpo presente enel suero del receptor que tenga especicidad paraantígenos de las células del donador interactúacon dichas células. Después del lavado, la adiciónde antiglobulina humana induce la aglutinaciónde eritrocitos. Ésta es la prueba de antiglobulinaindirecta.

Procedimiento para obtener sangrecompatible

Primero deben determinarse los grupos ABO yRhD del receptor por la adición de anti-A y anti-Baglutinantes a los eritrocitos. El resultado se vericaal determinar si hay anti-A o anti-B en el suero delreceptor; esto se efectúa tras agregar células quepertenecen a los grupos A y B. La sangre del grupoA siempre contiene anti-B en el plasma, la sangredel grupo B contiene anti-A, y el grupo O poseeanti-A y anti-B. También se determina el grupo RhDmediante una IgM aglutinante anti-D o con IgGanti-D combinada con la prueba de antiglobulina.

A continuación se selecciona la sangre de donadorde los grupos ABO y RhD apropiados. Antes de quepueda transfundirse, deben realizarse pruebas decompatibilidad cruzada, en parte para asegurarsede que no hubo errores en la determinación delgrupo ABO de donador y receptor, y en parte paraasegurar que no estén presentes otros anticuerposen el receptor que reaccionen con los eritrocitos deldonador. Se lleva a cabo la búsqueda de anticuerposaglutinantes y no aglutinantes, estos últimos con laprueba de antiglobulina.

También se investigan los sueros de todos losreceptores en busca de anticuerpos como anti-K(Kell), anti-Fya (Duffy) y anti-Jk a (Kidd), medianteuna serie de eritrocitos con fenotipo conocido. Si nose realizan pruebas de detección, estos anticuerposse descubren en las fases nales de un procedimientode compatibilidad cruzada mediante la prueba deantiglobulina.

Si no se dispone de sangre RhD negativa parareceptores RhD negativos, resulta una interrogantedeterminar si es seguro administrar sangre RhDpositiva. Los varones RhD negativos, en especiallos ancianos, pueden recibir sangre RhD positivasiempre que se tenga cuidado de buscar anticuerposanti-RhD antes de administrar cualesquiera

transfusiones ulteriores de sangre RhD positiva.Nunca debe administrarse sangre RhD positiva aniñas RhD negativas o mujeres en edad reproductivaRhD negativas, a n de no estimular la producción




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de anti-D con el riesgo de enfermedad hemolíticaneonatal en embarazos ulteriores.

Enfermedad hemolítica neonatal

La enfermedad hemolítica neonatal (EHN) es unejemplo relevante de la importancia clínica de losgrupos sanguíneos y es consecuencia de que el fetoy la madre tengan diferentes antígenos de gruposanguíneo. Después del paso de eritrocitos fetalesa través de la placenta se desarrolla inmunizaciónde la madre a antígenos de grupo sanguíneo fetalesque ella no posee. Los anticuerpos IgG producidosse transeren después de regreso a través de laplacenta, reaccionan con los eritrocitos fetales yprovocan su destrucción. Antes de que existiera eltratamiento proláctico, la abrumadora mayoría delos casos se debía a anticuerpos contra el antígenoRhD, y sólo 6% se debía a otros anticuerposdel sistema Rh y 1% por anticuerpos de otrossistemas de grupos sanguíneos. Sin tratamiento, lamortalidad de los lactantes afectados se aproximaa 20%, pero la prolaxis antenatal junto conexsanguinotransfusión ha reducido en gran medidaesta cifra. Un 60% de los lactantes afectados requiereexsanguinotransfusión, y el tratamiento ecaz tienecomo resultado la supervivencia de alrededor de95% de los lactantes afectados. Durante la décadade 1958 a 1968, la enfermedad causó unas 300a 400 muertes neonatales cada año en ReinoUnido, y un número aproximadamente igual demortinatos. Durante la década de 1960 se introdujola administración sistemática proláctica deinyecciones de inmunoglobulina anti-D a las madresRhD-negativas en las horas siguientes al parto, conobjeto de prevenir la inmunización activa a causade la exposición a RhD fetal. Desde entonces, laincidencia de enfermedad hemolítica del neonatoha disminuido en gran medida y hacia el año 2000en Reino Unido sólo ocurren unas 10 a 20 muertesanuales a causa de EHN por anti RhD.

Enfermedad hemolítica por anti-D

Levine y colaboradores dilucidaron en 1941 laetiología de la EHN. Una madre que había dado aluz a un lactante afectado recibió una transfusiónde sangre de su marido y sufrió una reaccióntransfusional. Se sospecho de manera acertada que lamadre se había inmunizado contra un antígeno fetalprocedente del padre. Durante este periodo tambiénse descubrió el sistema de grupos sanguíneos Rh ypronto se concluyó que el anticuerpo materno enesta mujer era anti-Rh, ahora conocido como anti-RhD.

En ocasiones se detectan pequeñas cantidades decélulas fetales en la circulación materna durante todo

el embarazo, en especial en el tercer trimestre, perola principal transferencia transplacentaria ocurre enel momento del parto. El volumen de la hemorragiasuele ser menor de 5 mL, pero en ocasiones es mayorde 50 mL; hay indicios de que a mayor cantidad decélulas fetales en la circulación, mayor oportunidadde que se produzcan anticuerpos. La relación entrecantidad total de eritrocitos fetales en la circulaciónmaterna inmediatamente después del parto eincidencia de inmunización de las madres seis mesesdespués se muestra en el cuadro 15-2.

En la población de Reino Unido, alrededor de17% de las mujeres son RhD negativas pero, antesde que existiera el tratamiento preventivo, sóloalrededor de 6% de todas las mujeres D negativasse inmunizaba contra el antígeno D. Esto se explicapor la observación de que no todos los padres portanel antígeno D; una cantidad sustancial de los que lo

portan es heterocigota y por tanto sólo tiene 50%de probabilidad de transmitir el alelo D. Además, lacantidad de eritrocitos fetales que cruzan la placentaes a menudo insuciente para iniciar la inmunizacióny sólo alrededor de 60 a 70% de las madres Rhnegativas son capaces de reaccionar al antígeno D yproducir cantidades signicativas de anti-D.

Es muy raro que el primogénito se afecte por laEHN: la incidencia es un poco menor de 1% de todaslas madres Rh negativas sin antecedente de transfusióno aborto. La razón de ello es que sólo de maneraocasional cantidades signicativas de eritrocitos fetalescruzan la placenta lo sucientemente temprano en elembarazo para estimular la producción de anti-Dantes de que el niño nazca.

Si los eritrocitos fetales en la madre despuésdel parto inducen una inmunización primaria, esposible encontrar anticuerpo en el transcurso de losseis meses siguientes. Sin embargo, en casi la mitadde los casos las concentraciones de anticuerpo no seelevan lo suciente para que se detecte anti-D en

Cuadro 15-2. Relación entre número deeritrocitos fetales en la circulación maternadespués del parto y ulterior inmunización dela madre

Número calculado deeritrocitos fetales (mL)

Incidencia deinmunización (%)

0 3.7

0.02 4.5

0.04 10.3

0.06 a 0.08 14.6

0.1 a 0.2 18.7

0.22 a 0.78 21.10.8 23.5

Fuente: tomado de Clarke (1968) Lancet ii, 1-7.






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casi 1 de cada 150 neonatos. Con la aparición de laprolaxis ecaz anti-D, la enfermedad de importanciaclínica en la actualidad se debe más a menudoa anticuerpos anti-A o anti-B, además de anti-Ddentro del sistema Rh, o rara vez a la participaciónde otros sistemas de grupos sanguíneos. A deferenciade la EHN debida a anti-D, la EHN por ABO puedeverse en el primer embarazo, dado que de maneranatural hay anticuerpos ABO. La EHN por ABOes casi siempre muy leve; no ocurren mortinatos, laanemia grave es rara y el niño pocas veces requiereexsanguinotransfusión. Por lo regular basta lafototerapia para reducir los valores de bilirrubina. Undato consistente es la presencia de esferocitos en lainspección de frotis de sangre del cordón umbilical.En determinadas partes del mundo, la EHN por ABOes incluso más común que en Reino Unido. Estopuede deberse en parte a las altas concentraciones de

IgG anti-A y anti-B en tales poblaciones.

Donación de sangre ycomponentes sanguíneos

La donación voluntaria de sangre proporcionaeritrocitos, plaquetas, productos del plasma ygranulocitos para transfusión. En esta sección serevisan los tipos de productos hemáticos y sus usos,así como los problemas potenciales relacionados con

las transfusiones.Los concentrados de eritrocitos son el productohemático de mayor uso. Se administran en unvolumen aproximado de 300 mL. Se extrae lamayor parte del plasma, lo que deja unos 20 mL;se emplea una mezcla de solución salina conadenina, glucosa y manitol (SAG-M) en lugar delresto del plasma, lo que mantiene la salud de loseritrocitos en almacenamiento. Una unidad deconcentrado eritrocítico dura 35 días a 3° a 7°C,aunque la sangre almacenada tiende a presentarmenores concentraciones de 2,3-DPG. Asimismo, seextraen de manera sistemática los leucocitos de loscomponentes eritrocíticos.

El plasma fresco congelado (PFC) tambiénse obtiene de donaciones de sangre entera o poraféresis. La sangre se centrifuga para separar elplasma y las fases celulares, y el plasma frescose congela hasta por un año. El PFC se usa parareponer deciencias de factores de la coagulación encasos en que se pierden múltiples factores (p. ej.,coagulación intravascular diseminada con síntomashemorrágicos, o como parte de un protocolode transfusión masiva; véase más adelante). Unproducto ligeramente distinto, el crioprecipitado, esrico en brinógeno, y se obtiene por descongelacióncontrolada de PFC. Además de brinógeno, otroscomponentes de alto peso molecular también seconcentran en el crioprecipitado, como el factor de

von Willebrand. El crioprecipitado es un excelenteproducto para reponer brinógeno en la CID.

Las plaquetas para transfusiones se obtienende donaciones de sangre entera, una vez más porcentrifugación. Una sola dosis de plaquetas paraadulto requiere el componente plaquetario de lasangre entera de varios donadores. Las plaquetastambién pueden colectarse por aféresis; este método,más eciente, permite obtener una dosis de plaquetasde un solo donador, lo cual expone al receptor a lasangre de menos donadores individuales. Las plaquetasse almacenan a 22°C con agitación constante; seha demostrado que éste es el mejor método paramantener su funcionamiento, pero eleva el riesgode contaminación bacteriana. Por lo tanto, estecomponente sanguíneo tiene vida de almacenamientorelativamente breve de cinco días y las existenciasdeben manejarse de manera cuidadosa.

Entre los componentes menos utilizados estánlos granulocitos. Los casos en que se requierentransfusiones de granulocitos son muy limitados,pero algunas veces se emplean en pacientes muyneutropénicos en estado grave con septicemia, yen aquellos en quienes los tratamientos estándarespara la septicemia no han logrado inducir unarespuesta. Al igual que las plaquetas, los granulocitosse obtienen por centrifugación de sangre entera opor aféresis; sin embargo, al colectar granulocitos,los donadores deben estimularse con G-CSF a nde asegurar que se obtengan cantidades adecuadasde células.

Peligros de la transfusiónsanguínea: el Informe SHOT

Como en todas las intervenciones médicas, losbenecios de la transfusión deben ponderarse contralos riesgos relacionados. Existe un marco legal queasegura los mejores estándares posibles para latransfusión, con regulaciones encaminadas a vigilartodos los aspectos de recolección, almacenamiento yadministración. En Reino Unido, todos los incidentesadversos después de transfusiones sanguíneas seinforman al Serious Hazards of Transfusion (SHOT)Committee. La naturaleza de los incidentes y lafrecuencia relativa informada entre 1996 y 2010 sepresentan en la gura 15-1.

El error más común que se informó al comitéSHOT en ese periodo fue la transfusión de unproducto hemático incorrecto, por lo regular uncomponente dirigido a otro paciente. Las principalesrazones de ello son administrativas: por ejemplo,errores en el etiquetado de las muestras de sangretomadas para pruebas de compatibilidad cruzada, yfalta de vericación de la concordancia del nombreen el tubo de sangre con el nombre del receptor.Dado que esto genera la posibilidad de transfusionescon incompatibilidad ABO potencialmente letales,




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es crucial el establecimiento de medidas para

reducir el riesgo. Algunos hospitales han instituidoun sistema de código de barras para la transfusiónsanguínea, en el cual la pulsera en la muñeca delpaciente y la muestra para pruebas de compatibilidadcruzada se etiquetan con el mismo código de barrasal momento de la venipunción. Cuando el productohemático para la transfusión de sangre se elige enel laboratorio de transfusiones, dicho productotambién se marca con el mismo código de barras.Para realizar la transfusión, debe usarse un lector decódigos de barras con objeto de conrmar que sesuministra el producto correcto al paciente correcto;

ello reduce la probabilidad de administrar la unidadincorrecta. Procesos simples como éste disminuyenen grado signicativo la posibilidad de transfundirsangre destinada a otro paciente.

Reacciones hemolíticas porincompatibilidad de eritrocitos

Los signos y síntomas que se observan después dela transfusión de sangre incompatible dependende si las células transfundidas sufren hemólisisintravascular o extravascular. La lisis intravascularcausa hemoglobinemia y hemoglobinuria y casisiempre se debe a la acción de anti-A y anti-B,que son ambos potentes activadores del sistemadel complemento. Los síntomas se presentan unospocos minutos a varias horas después del comienzode la transfusión de sangre con incompatibilidad deABO, y entre ellos se incluyen inquietud, ansiedad,ebre, escalofrío, rubor facial, dolor lumbar ytorácico, vómito y diarrea. Si la reacción es grave sepresentan colapso circulatorio e insuciencia renalaguda. Algunas veces se presenta hemorragia porcoagulación intravascular diseminada.

No sólo la administración de eritrocitos puedeprovocar reacciones por incompatibilidad deABO. La administración de PCR o plaquetas conplasma que contenga anticuerpos anti-A o anti-B

del donador también puede inducir la lisis de los

eritrocitos del propio receptor si se infunde elproducto equivocado al paciente equivocado.El manejo inmediato de una transfusión

incompatible consiste en suspender la transfusióny conservar la bolsa y el equipo usados para que ellaboratorio de transfusión pueda vericar el grupo delproducto hemático. Es esencial el apoyo circulatorioy tal vez incluso se requieran inótropos. En ocasionesse necesita furosemida para tratar de mantener ladiuresis. La CID, si se presenta, debe tratarse de lamanera regular. Cuando sobreviene la muerte, sedebe casi siempre a CID grave o a insuciencia renal.

La mortalidad global después de incompatibilidad deABO es quizá del orden del 10%.En contraste, cuando la transfusión sanguínea es

seguida por destrucción extravascular de eritrocitos,sólo hay escalofrío y ebre, que ocurren una omás horas después del inicio de la transfusión. Elanticuerpo más común que produce destrucciónextravascular es anti-D. Este tipo de incompatibilidadcasi nunca es seguido por insuciencia renal.

Otro tipo de complicación hemolítica es lareacción transfusional hemolítica tardía (RTT). Sepresenta en un receptor que se ha inmunizado antespor transfusión o embarazo, pero en quien el título deanticuerpo plasmático se ha tornado demasiado débilpara poder identicarlo. Después de la transfusiónse presenta una inmunorrespuesta secundaria y eltítulo de anticuerpo se eleva con rapidez, causandohemólisis, por lo regular unos siete días más tarde. Demanera habitual se presentan anemia, ebre, ictericiay en ocasiones hemoglobinuria. La causa más comúnde estas reacciones son anticuerpos contra antígenoseritrocíticos Kidd (Jk) y contra el sistema Rh.

Infecciones transmitidas por

transfusiónEl riesgo de infecciones transmitidas por transfusión(ITT) ha declinado en la última década debido a

TCSI 485

ITT 3

LPART 23

PPT 2

RTT 28

RTA 68

Figura 15-1. Grá

ca que muestra los peligrosde la transfusión en Reino Unido de 1996 a2010, informados al comité SHOT. Notas:LPART, lesión pulmonar aguda relacionadacon transfusión; ITT, infección transmitidapor transfusión; RTA, reacción transfusionalaguda; RTT, reacción transfusional tardía; PPT,púrpura postransfusión; TCSI, transfusión decomponente sanguíneo incorrecto.Fuente: UK SHOT Committee report 1010.




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la adopción de varias estrategias de seguridad. Enel periodo de 1996 a 2010, sólo se informaron alSHOT 69 ITT. La mayoría de las ITT se debe acontaminación bacteriana, que es más común encomponentes plaquetarios debido a sus condicionesde almacenamiento. Otras ITT teóricas son hepatitisB (VHB), virus de la leucemia de linfocitos Thumana (VLTH), virus de la inmunodecienciahumana (VIH) y hepatitis C (VHC). Como seríaprevisible, se usan programas de detección muyrigurosos para asegurar que en los suministros desangre no ingresen componentes infectados.

Se han creado varios candados en los procedimientosde seguridad. La autoexclusión es un contribuyenteimportante a la seguridad de la sangre. Se pideno donar a aquellos donadores potenciales quese encuentran en categorías “de alto riesgo”, porejemplo los que viajaron en fechas recientes a países

tropicales (riesgo de transmisión de paludismo) ylos que tienen antecedentes de consumo de drogasintravenosas. Después de esto se realizan pruebasen cada componente donado. Por ejemplo, para lahepatitis C, una combinación de pruebas serológicasy de amplicación de ácidos nucleicos para detectarRNA viral ha reducido el riesgo de contraer elVHC por una transfusión en un cálculo de 1 en22 millones. También se emplea una combinaciónde pruebas serológicas y moleculares para detectarVHB, VIH, VLTH y sílis, entre otras infecciones, entodas las muestras. La probabilidad prevista de queuna unidad de sangre infectada con VIH ingrese enel suministro de Reino Unido es de 1 en 5 000 000,y para la hepatitis B la probabilidad es cercana a 1en 500 000.

Un protocolo de seguridad adicional consiste enusar tecnología de desactivación de patógenos a n dedesactivar virus, bacterias, hongos y protozoarios.La adición de solvente/detergente desactiva laenvoltura lipídica de virus como VHB, VHC, VIHy VLTH, y de otros como virus de Epstein-Barr(VEB) y citomegalovirus (CMV). Este procesosólo es apropiado para componentes acelulares (p.ej., inmunoglobulina intravenosa). Otro métodopara desactivar patógenos es el empleo de sistemasfotoquímicos como compuesto de soraleno-S59 enel cual, después de agregar el soraleno, el productohemático se expone a radiación ultravioleta A de altaintensidad. Esta tecnología se encuentra en uso envarios países y tiene la ventaja adicional de prolongarla vida de almacenamiento de algunos productoshemáticos (p. ej., plaquetas). También es posibledetectar infección bacteriana antes de administrarel componente mediante el uso de tecnologíascomo la Bact/Alert. En ésta se emplea un sensorcolorimétrico permeable a gas y luz reejada para

medir la producción de CO2 por el metabolismobacteriano en un producto hemático. A medida quelas concentraciones de CO2 aumentan, el color dela ampolleta de Bact/Alert se torna amarillo, lo que

incrementa la reectancia y posibilita la detecciónde las primeras fases de una infección bacteriana.La vigilancia frecuente con este sistema limita elnúmero de unidades potencialmente infectadas queingresan en el suministro de productos hemáticos.

Enfermedad de Creutzfeldt-Jakob variante

La ECJ pertenece al grupo de trastornos deencefalopatía espongiforme transmisibles y existe enlos tipos familiar, esporádica y variante. Se presuponeque el agente patógeno es una proteína prion, quecausa enfermedad al afectar la conformación normal deotras proteínas. Tiene un largo periodo de incubación yhasta la fecha no hay tratamiento para la degeneraciónprogresiva del sistema nervioso central que estetrastorno causa. La demencia rápidamente progresiva

es seguida por muerte temprana. En la década de 1980en Reino Unido hubo alarma por la forma variante dela ECJ durante el brote de encefalopatía espongiformebovina (EEB). Esto suscitó considerable preocupaciónpor la posibilidad de transmisión del prion causante através de la cadena alimentaria, con la aparición de laenfermedad en seres humanos después de consumircarne de los bovinos afectados. El largo periodo deincubación hizo surgir el espectro de muchas personaspotencialmente infectadas aunque aún asintomáticas.

También se informó que la ECJ-v podía propagarsepor transfusión sanguínea. Como precaución, losservicios de sangre de Reino Unido excluyen acualquier donador potencial que recibió productoshemáticos de individuos que luego desarrollaronECJ-v o que donaron sangre a éstos, o que recibieronuna transfusión desde 1980. Además, en todaslas unidades de sangre se extrae la mayoría de losleucocitos para reducir el número de glóbulosblancos potencialmente infectados de donadores quetransmiten la enfermedad. En la actualidad no existenpruebas de detección para ECJ-v.

Citomegalovirus

El CMV es un virus del herpes de DNA relacionadocon leucocitos y puede transmitirse a través desecreciones respiratorias, por contacto sexual ydurante el parto. La incidencia de anticuerpos contraCMV varía en diferentes partes del mundo, de 30 a80% o más. Como en la mayoría de los virus delherpes, el virus persiste de manera latente despuésde infección.

En personas inmunocompetentes, la enfermedadcausada por el CMV varía de una infecciónsubclínica a la aparición de linfadenopatía y una

hepatitis leve. El principal peligro de la infecciónpor CMV se observa en niños y pacientesinmunodecientes, y por tanto la prevención delas infecciones por CMV a través de transfusiones




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sanguíneas se dirige a grupos de pacientes denidos.Los neonatos prematuros de bajo peso al nacer demadres sin anticuerpo anti-CMV se hallan en riesgoespecial. Los individuos que reciben trasplantes demédula ósea y órgano sólido también están en riesgo(véase capítulo 12). En consecuencia, para estospacientes se reserva sangre negativa para anticuerpoanti-CMV, aunque la eliminación de leucocitos (queahora es una práctica estándar) ofrece un gradosimilar de protección contra las infecciones porCMV transmitidas mediante transfusión.

Otras infecciones

Otras infecciones que se transmiten por transfusiónson sílis y paludismo. La transmisión de la sílisse previene mediante pruebas serológicas de

los donadores. Otro factor de importancia es elalmacenamiento de la sangre a 4°C, dado que lasespiroquetas no sobreviven más de unos cuantosdías en estas condiciones. Con respecto al paludismo,los individuos que han vuelto de una zona en queel paludismo es endémico no se aceptan comodonadores durante seis meses. Toda persona conprueba de anticuerpo antipalúdico (PAP) positivase descarta de manera sistemática para la donación.También se han transmitido por transfusiónbrucelosis, babesiosis, enfermedad de Chagas (porTrypanosoma cruzi), virus del Nilo Occidental (queya se encuentra en EU y Canadá) y parvovirusB19, que no es desactivado por los métodos condetergente.

Dado que de tiempo en tiempo emergen nuevasenfermedades, siempre persiste el riesgo de ITT.Por ello es importante que la transfusión sólo seadministre cuando es esencial para la supervivenciao la calidad de vida, de tal modo que los beneciosclaramente excedan los riesgos inciertos de la ITT.

Enfermedad de injerto contrahospedador relacionada con

transfusiónEn muy raras circunstancias, la transfusiónde leucocitos viables en productos hemáticosproduce enfermedad de injerto contra hospedadorrelacionada con transfusión (EICH-RT). Estetrastorno, que es casi siempre letal, se observa enpacientes con disfunción inmunitaria, pero tambiénpuede ocurrir cuando una persona recibe uncomponente sanguíneo de un donador que comparteun haplotipo HLA. Cualquiera de estas situacionessignica que los linfocitos transfundidos no seeliminan del modo normal, pero pueden prender yfuncionar en el receptor, lo que produce un cuadroclínico que incluye exantema e insuciencia de lamédula renal. Puede eliminarse con irradiación de

los productos hemáticos (eritrocitos, plaquetas oplasma) antes de la administración. Los individuossometidos a trasplante de médula ósea, los quetienen linfoma de Hodgkin y los que han recibidoquimioterapia con análogos de purina (p. ej.,udarabina) guran entre quienes deben recibirsólo productos hemáticos irradiados para evitar estacomplicación.

Hipersensibilidad de tipo inmediato

Pueden precipitarse reacciones de hipersensibilidadpoco después de la transfusión de sangre oplasma. A menudo se desconocen los anticuerposcausantes, pero algunas reacciones graves se debena anticuerpos anti-IgA. La deciencia de IgA es rara,pero los sujetos que carecen de IgA, y que antes se

habían sensibilizado contra esta inmunoglobulina,pueden manifestar reacciones alérgicas si seadministran productos hemáticos que contienen IgA.En casos leves, las características pueden limitarse aurticaria, eritema, exantema maculopapular o edemaperiorbitario. En las reacciones más graves ocurrehipotensión; son raros broncoespasmo y edemalaríngeo.

Probablemente se desarrollan reacciones de hiper-sensibilidad leves de cualquier causa en alrededorde 1 a 3% de las transfusiones y pueden tratarse conantihistamínicos. Las reacciones graves son muy raras(1:20 000) y pueden requerir la administración dehidrocortisona y adrenalina.

Lesión pulmonar agudarelacionada con transfusión(LPART)

Esta complicación se presenta después de la transfusiónde componentes sanguíneos ricos en plasma y al parecerse debe a la interacción de anticuerpos antileucocitodel donador en el componente sanguíneo transfundidocon los leucocitos del receptor. Sin embargo, aún nose comprende del todo la patogenia de la LPART. Esprobable que se requieran “golpes” adicionales paraque se produzca el cuadro clínico, dado que la LPARTse observa más a menudo en pacientes ya enfermoscon patología pulmonar.

Los signos y síntomas de la LPART se presentanen las 6 h que siguen a la transfusión; disnea ehipotensión se acompañan de inltrados bilateralesen la radiografía torácica. El diagnóstico diferencialde edema pulmonar se descarta mejor al determinarla presión venosa central: mientras que en lasobrecarga hídrica es alta, en la LPART se esperaríaque fuera baja. El tratamiento es paliativo, y losdonadores de la sangre de la cual se obtuvieronproductos hemáticos se excluyen de la donación demás componentes.




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Sobrecarga circulatoria

La sobrecarga circulatoria con insuciencia cardiacaresultante puede inducirse con facilidad mediantela transfusión sanguínea demasiado rápida, enespecial en ancianos y en personas que han estadoanémicas por algún tiempo. Los primeros signosson disnea, crepitaciones en las bases pulmonares yelevación de la presión venosa yugular. Suspenderla transfusión es la primera maniobra terapéutica,seguida de diuresis en caso necesario. El ritmo alque se transfunde la sangre debe ajustarse al gradode urgencia de la situación clínica y a la aptitudcardiovascular del paciente.

Efectos tóxicos del citrato

Los efectos tóxicos del citrato se deben a la reduccióndel calcio ionizado en el plasma del paciente, ypueden causar problemas signicativos si es necesarioadministrar con rapidez grandes volúmenes de sangrealmacenada. Los signos típicos son temblores yprolongación del intervalo QT en el electrocardiograma.Las velocidades de administración muy altas puedenhacer necesario administrar gluconato de calcio, paraevitar esta complicación.

Otros peligros

Antes de la extracción universal de los leucocitosde los productos hemáticos se activaban reaccionesfebriles en 0.5 a 1% de las transfusiones. Lasreacciones se debían a la presencia de pirógenos(p. ej., polisacáridos bacterianos solubles) en elanticoagulante o a la presencia en el receptor deanticuerpos anti-HLA o anticuerpos especícosde granulocitos, como resultado de inmunizacióndurante embarazo o transfusiones previas. Ambassituaciones ya no se presentan en la actualidad.

Control de las reaccionestransfusionales

El primer diagnóstico por excluir es una reaccióntransfusional hemolítica aguda. Por lo tanto, encualquier paciente con ebre, hipotensión portaquicardia, disnea o dolor torácico/abdominal, laprimera medida siempre es suspender la transfusióny vericar que los detalles correctos del pacienteestén escritos en el componente que se transfunde.Cualquier sospecha de incompatibilidad deABO debe llevar a instituir apoyo circulatoriocon líquidos IV, vigilancia cuidadosa de pulso,presión arterial y diuresis, y tratamiento paliativode cualquier CID en desarrollo. La bolsa del

componente hemático debe reenviarse al laboratoriode transfusión con una muestra nueva de sangre delpaciente para compatibilidad cruzada; si se hantransfundido células incompatibles, aún puedendetectarse en la sangre del paciente. También debenenviarse muestras para análisis en busca de hemólisisintravascular, con estudios como biometría hemáticacompleta, haptoglobina sérica y hemoglobinuria,entre otros.

Si bien es improbable que otras reaccioneshemolíticas sean tan graves, deben manejarse demanera similar. Es importante descartar mediante larealización de cultivos de sangre la posibilidad decontaminación bacteriana de las unidades usadas.De ser necesario, se comienza la administraciónempírica de antibióticos de amplio espectro una vezque se han tomado muestras para cultivo.

En condiciones ideales, las reacciones alérgicas

graves se tratan al principio al suspender latransfusión y reenviar la unidad al laboratorio,como ya se mencionó. La clorfeniramina puedeser de utilidad, pero es probable que las reaccionesgraves requieran oxígeno y salbutamol nebulizado,más adrenalina intramuscular en caso de colapsocirculatorio.

Además de las reacciones descritas antes, puedeocurrir disnea aguda a causa de la sobrecargacirculatoria (en la cual un signo físico clave espresión venosa elevada) y en la LPART. La diuresisestá claramente indicada en la primera, mientras quela segunda se trata con medidas paliativas, y apoyoventilatorio en caso necesario.

Si tan sólo hay ebre leve, bastan intervencionessencillas (p. ej., administrar un antipirético y reducirla velocidad de transfusión); de modo similar, si esevidente una reacción alérgica leve (p. ej., urticaria),puede ser de utilidad la clorfeniramina seguida delreinicio más lento de la transfusión.

Las reacciones transfusionales tardías son másdifíciles de diagnosticar e investigar, debido a quese pierde el vínculo temporal con la transfusión. Sinembargo, aún es importante establecer la naturalezade la reacción de tal modo que las transfusionesfuturas se manejen de manera ecaz. Entre lasinvestigaciones apropiadas se incluyen biometríahemática completa, prueba de antiglobulina directa,bilirrubina sérica y valoración del funcionamientorenal. Rara vez se requiere tratamiento, pero quizá nose observe el aumento esperado en la hemoglobinadespués de la transfusión.

Transfusión masiva

Los pacientes con hemorragia aguda (es decir, pérdidade eritrocitos y plasma) necesitan la transfusión degrandes cantidades de concentrado eritrocítico. Latransfusión masiva se ha denido como la reposiciónde un volumen sanguíneo en el transcurso de 24 h,




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o la reposición de 50% del volumen circulante en3 h. En tales urgencias es crítico que haya buenacomunicación entre el médico responsable delpaciente y el personal del banco de sangre. La sangrecompatible está disponible por lo general en los15 min que siguen a la llegada al banco de sangrede la muestra para pruebas de compatibilidadcruzada, lo que evita la necesidad de suministrarsangre “de donador universal” (sangre de grupoO RhD negativa). Con la transfusión de muchasunidades de concentrado eritrocítico es posibleque el paciente se torne deciente en componentesplasmáticos clave como factores de la coagulación, y

también puede tornarse trombocitopénico (inclusoen ausencia de CID). Existen datos limitadospara guiar la práctica de la transfusión en estecampo, pero la administración de una unidad dePFC por dos concentrados eritrocitarios es ecazpara reponer factores de la coagulación. Tambiéndeben reponerse brinógeno y plaquetas, con dosfracciones de crioprecipitado fracción de concentradoplaquetario (CP) por cada seis a ocho fracciones deconcentrado eritrocítico. Siempre que sea posible,este procedimiento general debe personalizarsemediante pruebas de laboratorio de biometríahemática completa y perl de coagulación.




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16Lecturas adicionales

Libros de referencia general

Bain, B.J. (2006) Blood Cells: A Practical Guide.Oxford: Wiley-Blackwell.Bain, B.J., Bates, I., Laffan, M.A. & Lewis, S.M. (2012)Dacie and Lewis Practical Haematology, 11th ed.Amsterdam: Elsevier.Hoffbrand, V., Pettit, J.E. & Vyas, P. (2009) Color Atlasof Clinical Hematology, 4th ed. Amsterdam: ElsevierHealth.Kaushansky, K., Lichtman, M.A., Beutler, E., Kipps, T.J.,

Prchal, J. & Seligsohn, U. (2010) Williams Hematology,8th ed. New York: McGraw-Hill.Orkin, S.H., Nathan, D.G., Ginsburg, D., Look, A.T.,Fisher, D.E. & Lux IV, S. (2008) Nathan and Oski’sHematology of Infancy and Childhood: Expert Consult:Online and Print , 7th ed. Philadelphia: SaundersPublishing.Swerdlow, S.H., Campo, E., Harris, N.L., Jaffe, E.S.,Pileri, S.A., Stein, H., Thiele, J. & Vardiman, J.W. (2008)WHO Classication of Tumours of Haematopoietic andLymphoid Tissue, 4th ed. Geneva: WHO Press.

Capítulo 1 Introducción a lahematopoyesis

Kaushansky, K.N. (2006) Mechanisms of disease:Lineage-specic hematopoietic growth factors, NewEngland Journal of Medicine, May 11; 354: 2034-2045.Orkin, S.H. & Zon, L.I. (2008) Hematopoiesis: Anevolving paradigm for stem cell biology, Cell , February22; 132(4): 631-644.Osawa, M., Hanada, J., Hamada, H., & Nakauchi, H.(1996) Long-term lymphohematopoietic reconstitu-tion by a single CD34-low/negative hematopoieticstem cell, Science,July 12; 273(5272): 242-245.Palis, J. (2008) Ontogeny of erythropoiesis, CurrentOpinion in Hematology, May; 15(3): 155-161.

Zhu, J. & Emerson, G. (2002) Hematopoietic cytokines,transcription factors and lineage commitment,Oncogene,21(21): 3295-3313.

Capítulo 2 Anemia: principiosgenerales

Fleming, R.E. & Ponka, P.N. (2012) Iron overloadin human disease, New England Journal of Medicine,January 26; 366(4): 348-359.

Ganz, T. & Nemeth, E. (2011) The hepcidin-ferroportin system as a therapeutic target in anemiasand iron overload disorders, Hematology: AmericanSociety of Hematology Education Program, 2011:538-542.Goonewardene, M., Shehata, M. & Hamad, A. (2012)Best Practice and Research: Clinical Obstetrics andGynaecology, February; 26(1): 3-24.Kaferle, J. & Strzoda, C.E. (2009) Evaluation ofmacrocytosis, American Family Physician, Feb 1; 79(3):203-208.Lankhorst, C.E. & Wish, J.B. (2010) Anemia in renal

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American Society for Hematology Education Program,2010: 276-280.Solomon, L.R. (2007) Disorders of cobalamin(vitamin B12) metabolism: Emerging concepts inpathophysiology, diagnosis and treatment, Blood

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Capítulo 3 Anemias hemolíticas

An, X. & Mohandas, N. (2008) Disorders of red cellmembrane. British Journal of Haematology, May;141(3): 367-375.Barcellini, W., Bianchi, P., Fermo, E., Imperiali, EG.,Marcello, A.P., Vercellati, C., Zaninoni, A. & Zanella,A. (2011) Hereditary red cell membrane defects:Diagnostic and clinical aspects, Blood Transfusion,July; 9(3): 274-277.Bruce, L.J. (2008) Red cell membrane transportabnormalities, Current Opinion in Hematology , May;15(3): 184-190.Fibach, E. & Rachmilewitz, E. (2008) The roleof oxidative stress in hemolytic anemia, Current

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Tavazzi, D., Taher, A. & Cappellini, M.D. (2008) Redblood cell enzyme disorders: An overview, Pediatric Annals, May; 37(5): 303-310.

Capítulo 4 Trastornos de la síntesisde globinas

Bauer, D.E. & Orkin, S.H. (2011) Update on fetalhemoglobin gene regulation in hemoglobinopathies,Current Opinion in Pediatrics, Feb; 23(1): 1-8.Bunn, H.F., Nathan, D.G., Dover, G.J., Hebbel, R.P.,Platt, O.S., Rosse, W.F. & Ware, R.E. (2010) Pulmonaryhypertension and nitric oxide depletion in sick1e celldisease, Blood,August 5; 116(5): 687-692.Higgs, D.R., Engel, J.D. & Stamatoyannopoulos, G.(2012) Thalassaemia, Lancet, January 28; 379(9813):373-383.Paul, R.N., Castro, O.L., Aggarwal, A. & Oneal, P.A.(2011) Acute chest syndrome: Sickle cell disease,European Journal of Haematology, September; 87(3):191-207.Rees, D.C., Williams, T.N. & Gladwin, M.T. (2010)Sickle-cell disease, Lancet, December 11; 376(9757):

2018-2031.Verduzco, L.A. & Nathan, D.G. (2009) Sickle celldisease and stroke, Blood, December 10; 114(25):5117-5125.

Capítulos 5 a 13 Cánceres

hematológicos, anemia aplásica y

aplasia eritrocítica pura

Swerdlow et al. (2008) (véase antes la referenciacompleta en Libros de referencia general) describende manera concisa y muy clara todos los cáncereshematológicos y trastornos relacionados y serecomienda su libro a los estudiantes de hematologíaque requieren un abordaje más profundo, enparticular en lo relativo a patología y genética delos trastornos. Para los estudiantes que necesitanmás información sobre manejo y tratamiento serecomiendan las siguientes referencias.Campbell, P.J., Maclean, C., Beer, P.A., Buck, G.,

Wheatley, K., Kiladjian, J.J. et al. (2012) Correlationof blood counts with vascular complicationsin essential thrombocythemia: Analysis of theprospective PTI cohort, Blood, August 16; 120(7):1409-1411.Cavalli, F., Isaacson, P.G., Gascoyne, R.D. & Zucca,E. (2001) MALT lymphomas, Hematology: AmericanSociety of Hematology Education Program, 2001:241-258.Cervantes, F., Dupriez, B., Passamonti, F.,Vannucchi, A.M., Morra, E., Reilly, J.T. et al. (2012)Improving survival trends in primary myelobrosis:

An international study, Journal of Clinical Oncology,August 20, 30:2981-2987.Chakraverty, R. & Mackinnion, S. (2011) Allogeneictransplantation for lymphoma, Journal of ClinicalOncology,May 10; 29(14):1855-1863.Coifer, B., Lepage, E., Briere, J., Herbrecht, R.,Tilly, H., Bouabdallah, R. et al. (2002) CHOPchemotherapy plus rituximab compared withCHOP alone in elderly patients with diffuse large-B-cell lymphoma, New England Journal of Medicine,346(4): 235-242.Craddock, C. (2000) Haemopoietic stem-cell

transplantation: Recent progress and future promise,Lancet Oncology,December; 1: 227-234.Deng, C., Lee, S. & O’Connor, O.A. (2012) Newstrategies in the treatment of mantle cell lymphoma,Clinical Cancer Research, 18(13): 3499-3508.Eich, H.T, Diehl, V., Görgen, H., Pabst, T., Markova,J., Debus, J. et al. (2010) Intensied chemotherapyand dose-reduced involved-eld radiotherapyin patients with early unfavorable Hodgkin’slymphoma: Final analysis of the German HodgkinStudy Group HD11 trial, Journal of ClinicalOncology,28: 4199-4206.

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microcítica, 12hipocrómica, 12, 18

normocítica, 12, 19causas, 19

normocrómica, 88perniciosa,22refractaria, 97

con sideroblastos en anillo, 97secundaria, 12sideroblástica adquirida primaria, 97

Anomalías del funcionamiento plaquetario,120

adquiridas, 120hereditarias, 120

Anticoagulación, 114Anticoagulantes, 129naturales, 130

Anticuerpo(s)anti-DC20 rituximab, 83antipalúdico (PAP), 140de Donath-Landsteiner, 36diversidad de, 61monoclonales, 9

Antígeno(s)de cápside viral (ACV), 58de membrana (AM), 58leucocíticos humanos (HLA), 104

Antipirimidinas,24Antipurinas,24Antitrombina, 130Antraciclinas, 96Aplasia eritrocítica pura, 110, 113

causas,113

Apoptosis, 66Ataxia sensitiva, 22Aurotiomalato sódico, 110Autoanticuerpos calientes, 34Autouorescencia, 54Azatioprina, 35Azurólos, 52

B

Basolia, 53Bastones de Auer, 94Bilirrubina, 22

Biliverdina, 26Blasto(s)

granulados, 94ligeramente granulados, 94no diferenciados, 94

Bordetella pertussis, 54Bortezomib, 91

C

Cálculos biliares, 30Carlzomib, 91Cefalea, 11Célula(s)

asesinas naturales (NK), 8cancerosas, 67CD8+, 8de Hodgkin/Reed-Sternberg, 76de Kupffer del hígado, 34de la médula ósea, 3de Reed-Sternberg, 65, 73, 76de Sezary, 86del manto, 83

dendríticas, 5foliculares, 59dependientes de anticuerpo, 63discoidales no nucleadas, 115en banda, 3en diana, 50en lágrima, 101en rosetas de maíz, 76eritropoyéticas, 112falciformes, 46hematopoyéticas, 69inmaduras circulantes, 101linfáticas, 65linfocíticas, 76madre, 1

hematopoyéticas, 1mielocíticas, 3, 93mordidas, 32,33pilosas, 84

progenitoras, 1, 3eritrocíticas, 28sanguíneas, 1



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diferenciación de, 3individuales, 1maduras, 1, 2principales funciones,9

Ciclo de Krebs, 20Ciclofosfamida, 35, 83, 90Citogenética, 79

consideraciones moleculares, 66Citomegalovirus (CMV), 54, 105, 139Citometría de ujo, 3, 54Citrato, 141

efectos tóxicos del, 141Cladribina, 84Clona neoplásica, 93Cloranfenicol, 19, 32Cloroquina, 32CMH (células madre hematopoyéticas), 1Coagulación

deciencia de, 127intravascular diseminada (CID), 94, 114,

127Coagulopatías congénitas, 123Cobalamina, 20, 24

Colestasis intensa, 48Columna lumbar, 88Componentes sanguíneos, 137Crioaglutininas, 82Crioanticuerpos, 34Crioglobulina, 82Criohemoglobinuria paroxística (CHP),34,

36Crisis blástica, 98Cromatina nuclear abierta, 3Cromatografía líquida de alto rendimiento

(CLAR), 45Cromosoma

16, 4117, 81Filadela, 79, 99

Cuerpo(s)de Döhle, 53de Heinz, 32de Howell-Jolly,23

CVP (ciclofosfamida, vincristina y predni-solona), 83

D

Dalteparina, 129Dapsona, 32Defectos hemostásicos, 115Defensinas, 3Deferasirox, 44Depósito esplénico, 119Deshidrogenasa láctica (LDH), 27, 69, 78Desmopresina, 127Desoxitimidilato (dTTP), 20Desoxiuridilato (dUMP), 20Destrucción ósea, 88Dianocitos, 43,50

Difosfato de adenosina (ADP), 1162,3-difosfoglicerato (2,3-DPG), 10, 39Disbrinogenemia, 123Disnea de esfuerzo, 11Displasia, 93Drepanocitemia, 26, 48Drepanocitos, 47

diagnóstico, 47

EEICH (enfermedad de injerto contra hos-

pedador), 106Eliptocitosis hereditaria (ElH), 31Embolia pulmonar (EP), 129Enfermedad(es)

cardiopulmonar, 101celiaca, 12, 16, 18cutáneas,54de Bernard-Soulier, 120de cadenas pesadas, 92de Creutzfeldt-Jakob, 139de Crohn, 18de Christmas, 126de ganglio mediastínico,71de Glanzmann, 120de injerto contra hospedador, 140

aguda, 106crónica, 106efecto de injerto contra leucemia/lin-foma, 106

de injerto contra hospedador (EICH), 105



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de von Willebrand, 114, 126del íleon, 22granulomatosa crónica, 53hematológicas, 2hemolítica,

del neonato, 34, 135por anti-A, 136por anti-B, 136por anti-D, 135

hemorrágica neonatal, 127mielodisplásicas, 54molecular, 45por defecto del almacenamiento intra-

plaquetario, 120

por hemaglutininas frías (EHAF), 35por hemoglobina H, 41Enoxaparina, 129Enzima mieloperoxidasa, 3Eosina-5-maleamida (EMA), 30Eosinolia, 53

causas,54pulmonar, 54

Eosinólos, 3Equimosis,81Eritrocito(s), 2, 6, 9

control normal de producción de, 11daño mecánico de, 36fetales,135fragmentados,37 función de, 6incompatibilidad de, 138primitivos, 1

Eritrocitosis, 24

Eritroleucemia, 94Eritromelalgia, 103Eritropoyesis, 6

extramedular, 28inecaz, 41normoblástica, 19

Eritropoyetina subcutánea, 90Esclerosis nodular, 77Esferocitosis hereditaria (EsH), 26, 29

diagnóstico y tratamiento, 30Esplenectomía, 31Esquistocitos, 27,37 Estomatitis angular, 16

Estudios de agregación plaquetaria, 116Explosión respiratoria, 3Expresión génica, 67

F

Factor(es)de transcripción hematopoyéticos críticos,

95de transcripción Ikaros, 7de unión central, 95de von Willebrand, 5, 115inducible por hipoxia (HIF), 6, 14neutralizante de heparina, 116

V de Leiden, 131Faringitis, 51Fármacos anticoagulantes, 129Fatiga, 11Favismo, 33Fenacetina, 32, 37Fenilbutazona, 110Ferritina, 14, 17Ferropenia, 15

alimentaria, 15conrmación del diagnóstico, 16grave, 16

Ferroportina, 14Ficoeritrina, 54Fiebre glandular,56Folato, 21

causas de la deciencia,21deciencia de conrmación del diagnós-

tico, 22

sérico, 23Fósforo radiactivo, 101Frotis de médula ósea,18

G

Gammapatía monoclonalbenigna, 91de implicaciones indeterminadas, 91

Ganglio(s)en el hilio hepático, 68linfáticos, 59

estructura de, 59



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Gastrectomía, 22Gelatinasas, 3Gen MLL, 79Globina, 26, 39

, 41Globulina antitimocito (ATG), 113Glucosa 6-fosfato deshidrogenasa (G6PD),

26deciencia de, 31tratamiento de la deciencia, 33

Glucosil-fosfatidilinositol (GPI),36Glutatión reducido (GSH), 31Granulocitos, 2, 3

anomalías morfológicas y funcionales de,

53basólos,9eosinólos,9función y, 3neutrólos,9

Grupos sanguíneos, 132A, 133apropiados para transfusión,133B, 133manejo de madre e hijo, 136sistema ABO, 132sistema Rh, 133

H

Haemophilus inuenzae , 82tipo b, 31

Haptocorrina, 23, 24Helicobacter pylori, 66

Hematopoyesis, 1, 87clonal, 101extramedular, 1proceso de la,2

Hemocromatosis, 14Hemolia

A, 124adquirida, 129B, 126

Hemoglobina (Hb), 10, 26, 39C, 50E, 50estructura y funcionamiento, 39

fetal (HbF), 40silenciada,49

referencia para valores de,11S (HbS), 45síntomas y signos, 10variantes estructurales de, 45

Hemoglobinuria, 27de la marcha,37paroxística nocturna (HPN),36

Hemólisis, 26, 41características clínicas, 27datos de laboratorio de, 26

indicativos,28deciencias de enzimas eritrocíticas que

causan, 33extravascular, 26,28intravascular, 26,28por anomalías de enzimas eritrocíticas, 31por defectos de la hemoglobina, 33por defectos de la membrana eritrocítica,

29Hemorragia, 15Hemosiderina, 18, 27Hemostasia, 114

normal, 114Heparina, 5, 129Hepcidina, 14Hidroxicarbamida, 49Hierro

absorción de, 12deciencia de,

causas,16desarrollo de, 15

manifestaciones de, 16tratamiento, 18sacarosa, 18sérico, 17sobrecarga de,14

Hígado, 1Hiperbilirrubinemia,28, 33Hipercalcemia, 88Hiperdiploidía, 79Hiperesplenismo, 37Hipersensibilidad de tipo inmediato, 140Hipogammaglobulinemia, 82

adquirida, 88



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Histamina, 5Hormona eritropoyetina (Epo), 6, 11

I

Ibuprofeno, 110Ictericia, 22

grave, 136Imatinib, 100Índice

eritrocítico en adultos,12pronóstico internacional,71

Indometacina, 110Infección(es), 56

bacterianas, 88por CMV, 58por virus de Epstein-Barr, 51, 55viral, 56

Informe SHOT, 137Injerto contra leucemia (ICL), 104Injerto contra leucemia/linfoma (ICL), 107Inmunidad, 56Inmunofenotipicación, 69

Inmunoglobulinacadenas ligeras, 60cadenas pesadas, 61de supercie (sIg), 62estructura de, 60

Inmunosupresión, 105Insuciencia

de la médula ósea, 88, 94renal, 88crónica, 88

Integrinas, 3Isoniazida, 19Isotiocianato de uoresceína, 54Isquemia digital, 103

L

Lasitud, 11Lenalidomida, 91Lesión pulmonar aguda relacionada contransfusión, 140Leucemia, 65

aguda de la niñez, 80de células pilosas, 84orida, 93folicular (LF), 76linfoblástica aguda (LLA), 76, 79, 94

análisis citogenético, 79características clínicas,80datos clínicos y de laboratorio, 80patología, 79pronóstico, 81tratamiento, 80

linfocítica crónica (LLC), 34, 76, 81características clínicas,81

macrocítico difuso de linfocitos B(LMDLB), 76

megacariocítica, 94aguda, 94

mielocítica aguda, 3mielógena aguda (LMA), 93

anomalías citogenéticas y,96clasicación de la OMS,94con defectos genéticos recurrentes, 95cuidados paliativos, 97

datos de laboratorio, 94etiología, 93quimioterapia, 96síntomas y signos, 94tratamiento, 96

mielógena crónica (LMC),54, 98, 107mielomonocítica, 94monocítica, 94promielocítica, 94

aguda (LPMA), 95Leucocitos, 51Leucocitosis, 52

neutrofílica, 52causas,52

Leucopenia, 51Linfadenopatía retroperitoneal masiva,71Linfocitos,9

B, 1, 7, 59activados, 66

citolíticos naturales (LCN), 8, 9, 59, 63selección y maduración, 62T, 1, 7, 59



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citotóxicos, 9diferenciación de,8receptores de antígeno de, 63

Linfocitosis, 54persistente, 54transitoria, 54

Linfomas, 65clasicación, 73de Burkitt (LB), 85

endémico, 66tratamiento, 86

de células del manto,74, 83de Hodgkin, 65, 76

características clínicas, 77

clasicación de Rye,77con predominio de linfocitos (LHPL),76de celularidad mixta, 76ganglios linfáticos en,77incidencia y etiología, 77pronóstico, 78sistema de estadicación de Ann Ar-bor, 78tratamiento, 78

de linfocitos B no Hodgkin,74de linfocitos T no Hodgkin,74de tejido linfático relacionado con mu-

cosa, 86diagnóstico por biopsia, 68estadicación, 69,70etiología y epidemiología, 66extraganglionares, 68folicular (LF), 83

ganglionares, 68linfoblástico, 79, 81linfoplasmocítico, 82, 92macrocítico difuso de linfocitos B

(LMDLB), 84manifestaciones clínicas, 68microlinfocítico (LML), 82

de linfocitos B, 82tratamiento, 82

no Hodgkin, 65, 79origen celular de, 64relacionado con SIDA, 86

Linfopenia, 51, 54

Linfopoyesis, 7Líquido cefalorraquídeo (LCR), 68Lupus eritematoso sistémico (LES), 34

M

Macrocitosiscausas,24con hematopoyesis megaloblástica,24normoblástica, 24

Macrófagos, 3,9Macroglobulinemia de Waldenström, 60,

82, 92datos de laboratorio,82

tratamiento, 83Magaloblastosis, causas, 24Masa eritrocítica, 100Mecanismo brinolítico, 122Médula ósea, 1, 41, 104

trasplante de, 97Megacariocito, 5

maduro, 5Melfalán, 90Metahemalbúmina, 27Metamielocitos neutrólos, 35-metiltetrahidrofolato, 20Metilmalonil-CoA, 20Método de Clauss, 128Metotrexato, 24, 80Micosis fungoide, 86Micrografía electrónica,19Mielocitos neutrólos, 3Mielodisplasia, 19, 79

Mielobrosis, 100primaria, 101datos de laboratorio, 101manifestaciones clínicas, 101tratamiento, 102

Mieloma, 87múltiple, 87

datos de laboratorio, 88diagnóstico, 90enfermedad recurrente y refractaria, 91manifestaciones clínicas, 87pronóstico, 91quimioterapia, 90



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radioterapia, 91tratamiento, 90

no secretor, 90Mielopoyesis, 3Minialoinjerto, 108Monocitopoyesis, 5Monocitos, 5,9

función de, 5Monocitosis, 54Mononucleosis infecciosa, 55MPT (melfalán, prednisona y talidomida), 90Mucositis, 51Mustina, 79

NNeisseria meningitidis, 31Neoplasias linfáticas,68Neumonía por Mycoplasma, 36Neuropatía periférica, 88Neutrólos maduros, 3Neutropenia, 51

selectiva, 51Nitroazul de tetrazolio (NBT), 33Nitrofurantoína, 32Normoblasto

basólo,6policromáticos tempranos,6

Nucleofosmina mutada, 95

O

Oftalmoscopia, 82

Omeprazol, 16Organización Mundial de la Salud (OMS),42

Osteomielitis, 48

P

Paludismo, 32Pancitopenia, 112

causas,112Paraproteínas, 87

IgA, 87IgG3, 87

Paraproteinemia, 87benigna, 91, 92

Parvovirus, 28B19,113

Penicilina V, 49PET (tomografía por emisión de positro-

nes), 79Petequias, 115Piroanticuerpos, 34Piropoiquilocitosis hereditaria, 31Plaquetas, 2, 5,9, 115

falla en la producción de, 117función de, 5morfología y lapso de vida, 115

reducción de la supervivencia, 118transfusiones de, 120Plasma fresco congelado, 137Plasmina, 122Plasmocito, 87Plasmocitoma solitario, 91Plasmodium falciparum , 32, 33, 43Plétora, 100Poiquilocitos, 16Poliarteritis nudosa,54Policitemia, 24, 25

aparente, 101primaria, 25secundaria, 25, 101verdadera, 25, 100

datos de laboratorio, 100diagnóstico diferencial, 101evolución natural, 100manifestaciones clínicas, 100

tratamiento, 101Policromasia, 27Pomalidomida, 91Pre-prelinfocito B,8Prednisolona, 35, 79, 83Prelinfocito

B,8T, 8

Priapismo, 48Primaquina, 32, 37Procarbazina, 79Proeritroblasto,6Promielocitos, 3



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ProteínasC, 131de Bence-Jones, 90S, 131

Prueba(s)de antiglobulina, 134

indirecta, 134de Coombs directa, 35de Donath-Landsteiner, 36de Paul-Bunnell, 56de solubilidad drepanocítica, 47deantiglobulina directa, 134del funcionamiento plaquetario, 116para alteraciones de la coagulación, 122

Púrpurano trombocitopénica, 117trombocitopénica, 117

autoinmunitaria (PTAI), 81autoinmunitaria secundaria, 119

trombocitopénica inmune (PTI), 118aguda, 118crónica, 118diagnóstico, 118

tratamiento, 118trombocitopénica trombótica (PTT), 119

Q

Quimiotaxia, 3Quimioterapia, 69, 90

intensiva, 96Quimotripsina, 3

R

Radioterapia, 69, 91Rasgo drepanocítico, 46Reacción(es)

en cadena de la polimerasa (RCP), 106hemolíticas, 138inmunitaria, 57leucoeritroblástica, 58

transfusional hemolítica tardía, 138Recuento plaquetario, 128Reordenamiento genético, 60

Reticulocitopenia, 113Reticulocitos, 7Reticulocitosis, 18Retinopatía drepanocítica proliferativa, 48Riñón de mieloma, 88Rituximab, 35, 71RNA mensajero (mRNA), 67

S

Salmonella typhi, 48Sangrado

anormal, 114, 130tiempo de, 116

Sangre, 1compatible, 134donación de, 137donador universal, 133prueba de compatibilidad, 134transfusión de, 132

Selectinas, 3Septicemia neutropénica, 51, 97Síndrome(es)

antifosfolípido, 131de Budd-Chiari, 103de Chediak-Higashi,53de Down, 94de hidropesía fetal por Hb Bart, 42de hiperviscosidad, 88de insuciencia de la médula ósea, 11de Loefer,54de mano-pie, 47de Sezary, 86mielodisplásicos, 97tipo mononucleosis, 58torácico agudo, 48

drepanocítico, 48Sinusitis,81Sistema

nervioso central, 47reticuloendotelial, 26

Sobrecarga circulatoria, 141

Soriasis, 21Streptococcus pneumoniae, 31, 82Sulfonamidas, 32, 37



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T

Talasemia, 12, 14, 26, 39, 40, 41, 42heterocigótica, 43homocigótica, 43orientación genética y diagnóstico pre-natal, 44

clasicación clínica, 43intermedia, 43mayor, 43menor, 43mínima, 43

Talidomida, 90Tasa de sedimentación eritrocítica (TSE),78, 89

Tejido linfático, 59estructura y función del, 59

Tiempode protrombina (TP), 123de trombina, 123de tromboplastina parcial activada (TTPA),

123Timocito, 8Tinción

de ferrocianuro ácido de Perl,18de May-Grünwald-Giemsa,87 de Romanowsky, 52

Tinzaparina, 129Tirosina cinasa, 100Tomografía por emisión de positrones, 79Toxoplasmosis, 58

Transfusión sanguínea, 137donador universal, 142infecciones transmitidas por, 138masiva, 141peligros de, 137

Trasplante de médula ósea, 97, 104alogénico,104, 105

complicaciones, 105autólogo,104

tratamiento con dosis altas, 108con acondicionamiento de intensidad re-

ducida (AIR), 108donadores compatibles, 104

Trastorno(s)alérgicos,54de la coagulación adquiridos, 127de la síntesis de globina, 39hemoglobinuria paroxística nocturna

(HPN), 34hemolíticos, 28hereditarios, 53linfoproliferativos, 92mieloproliferativos, 98

características de laboratorio, 98clonal, 102crisis blástica, 98evolución clínica, 98fase acelerada, 98fase crónica, 98tratamiento, 100

neoplásicos de células,linfocíticas, 76mielocíticas, 93

relacionados con defectos de leucocitos,51

Tricoleucemia, 84

Trifosfato de adenosina (ATP), 116Trombocitemia esencial (TE), 102criterios diagnósticos para,103datos de laboratorio, 103manifestaciones clínicas, 103tratamiento, 103

Trombocitopenia, 115, 117causas, 117inducida por heparina, 119inmunitaria inducida por fármacos, 119

Trombocitosis,102causas,102

Trombolia, 130Trombopoyetina (TPO), 5Trombosis venosa

hepática, 103profunda (TVP), 129

V

Vegetarianismo,22Vincristina, 79, 83



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Virusde Epstein-Barr (VEB), 51, 66, 77, 85de inmunodeciencia humana (VIH), 119

Vitamina B12, 20absorción de,21características clave de la nutrición,21deciencia de, 21

anemia megaloblástica, 20¿cómo se produce?, 21

conrmación del diagnóstico, 22manifestaciones clínicas de, 22mecanismos y causas de,22

Vitamina K, 32, 127

W

Warfarina, 129sódica, 129



Esta obra ha sido publicada porEditorial El Manual Moderno, S.A. de C.V.,

y se han terminado los trabajos de estaprimera edición el 31 de octubre de 2013

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