UNIVERSITATEA DE MEDICIN I FARMACIE CAROL DAVILA

din Bucuresti

Fiziopatologia metabolismului glucidic (I)Prof. Univ. Dr. Daniela Adriana Ion

Echilibrul glicemicCatabolismul celular al glucozei: Glicoliza Glicogenogeneza Proteinogeneza Lipogeneza

Aport exogen: Cantitate Absorbtie Aport endogen: Glicogenoliza Gluconeogeneza

Nivelul Glicemiei

Metabolizarea glucozeiGlucoza exogena Glicogen endogen

GlucozaDHAP Glicerol Trigliceride Acizi Grasi Alanina

Lactat Corpi cetonici

PiruvatAcetil CoA

Ciclul Krebs ATP, CO2, H2O

Glicoliza

Catabollizare glucozei postprandiale

Glucoza postprandiala

40% depozite adipoase

50% Glicoliza

5% Glicogen

PRODUCTIA HEPATICA DE GLUCOZA2.5Other

2 1.5GlIcogenoliza

Glycolysis

Productia endogena de glucoza ar trebui sa balanseze consumul total de glucoza al organismului

1 0.5 0Glicerol (2%) Piruvat (1%) Lactat (16%)

Glucose Oxidation

Principala sursa endogena de glucoza este glicogenoliza

Aminoacizi (6%)

Splanchnic Glucose Uptake

Principala cale de metabolizare este prin intermediul oxidarii glucozei

Productia endogena de glucoza

Catabolizarea glucozei in organism

DISTRIBUTIA GLUCOZEI IN ORGANISM IN REPAUS ALIMENTAR100% 90% 80% 70% 60% 50% 40% 30% 20% 10% 0% Distributia glucozei in organismCerebral Splahnic Muschi Muschi: tesut insulinodependent, in reaus captarea glucozei scade pana 0, necesarul energetic asigurandu-se din AG Splahnic: tesut insulinodependent, in repaus energia e asigurata de beta-oxidarea AG Cerebral: tesut glucozo-dependent, insulino-independent

CICLUL RANDLE METABOLISMUL GLUCOZEI IN REPAUS ALIMENTARLa pacientii non-diabetici: In timpul noptii ficatul va asigura energia din depozitele de glicogen Muschii isi vor asigura energia din prin metabolizarea AGL prin intermediu Ciclului Randle Transportul membranar al glucozei va fi foarte scazut in repaus alimentar.

UTILIZAREA GLUCOZEI LA NIVELUL ORGANELOR FICAT: - gluconeogeneza Glucoza Glicoliza RINICHI: - gluconeogeneza Glucoza Glicogen Glicogen AG TG VLDL G-6-PH Glucoza tesuturi depozit depozit tesuturi

G-6-PH tesuturi Glucoza

Glicoliza MUSCHI: Glucoza TESUT ADIPOS: Glucoza CEREBRAL Glicerol TG depozit Glicogen Glucoza Glicoliza intramusculara

AG

ECHILIBRUL GLICEMICCatabolismul celular al glucozei: Glicoliza Glicogenogeneza Proteinogeneza Lipogeneza

Aport exogen: Cantitate Absorbtie Aport endogen: Glicogenoliza Gluconeogeneza

Nivelul Glicemiei Cortizol si GH catecolamine Insulina glucagon

PANCREASUL - GLUCOREGLATOR Numai 2% din greutatea pancreasului sunt celule .

Aceste celule produc insulina cu o rata de 1 unitate/kg corp/zi. peste 80% din celule trebuie sa fie distruse pentru ca diabetul sa se dezvolte.

GLUCAGON

INSULINA

PRODUCTIA INSULINEIBratul scurt al cromosomului 11c-Ha-ras INS IGF-2

-globin

PTH

CAL

CAT

Centromer

Proinsulina

C peptidLantA Insulina

C peptidLantB Insulina

LantA Insulina

Proinsulina

LantB Insulin

STRUCTURA INSULINEILant AlphaLys Thr Asn Cys Tyr Asn Glu Leu Tyr Thr Pro Phe Phe GlyAr gGl u

Gly Cy s

ValL e

Lant Beta

Gly Ile Val Glu Gln Cys Leu

GlnTyr

Ty r Le u Al a Glu Val Leu His Ser Gly

Cys

Thr

Ser

Ile

Cys

Ser

Punti disulfidicePhe Val Asn Gln His Leu Cys

Insulina este un hormon proteic cu greutate moleculara mare. Instabila in administrare orala.

Metabolizata de rinichi.

SECRETIA INSULINEI (1) Glucokinaza ( GK ) este enzima limitatoare a metabolizarii glucozei de catre celulele insulare. Generarea de ATP la nivelul lantului transportor de electroni conduce la inchiderea canalului de K ATP dependent. Inchiderea canalului de K conduce la modificarea potentialului de membrana si deschiderea canalelor de Ca voltaj dependente

Pi

Cresterea calciului intracelular conduce la stimularea exocitozei granulelor secretorii ce contin insulinaDiabetes 1996; 45: 223-241

x

SECRETIA INSULINEI (2)

Acizii grasi liberi: Fatty acid acyl-CoA poate stimula secretia insulinei. Cresterea calciului intracelular stimuleaza exocitoza. Protein kinaza C (PKC) stimuleaza exocitoza.

x

SECRETIA INSULINEI (3) In conditii de repaus PKA dependenta de AMPc este un tetramer inactiv Agonistii ca glucagonul, GLP-1, GIP se leaga de receptorii cuplati cu proteina G ce vor activa AC Activarea AC genereaza AMPc din ATP AMPc se va lega de cele doua situsuri specifice ale subunitatilor reglatoare eliberand subunitatile cataliticeGlucagon GLP-1 GIP

AC GsP P

ATP

AMPc

P P

C R

R C

SECRETIA INSULINEI (3)

Eliberarea subunitatilor catalitice ale PKA va conduce la stimularea secretiei de insulina prin fosforilarea substratelor proteice din avalul caii de semnalizare

P P

C R

R C

P P

Fosforilarea proteinelor

Secretie insulina

STIMULAREA SECRETIEI INSULINICE CU SULFONILUREICE

Sulfoniluree

Inchiderea canalului KATP

x

K+

InsulinInsuline secretion through exocytosis

Ashcroft, Gribble, Diabetologia (1999) 42: 903-919

BIOSINTEZA INSULINEIGlucoza GLUT2Glucokinaza Glucozo-6-P PDX1 PI3-Kinaza(46 kDa)

SAPK2

PDX1 kinazaTranscriptia

PDX1(31kDa)

Nucleu

Advances in Molecular and Cell Biology Volume 29 The Biology of the Pancreatic Beta-Cell pg.112

FAZELE SECRETIEI INSULINEI120

Exista doua faze ale secretiei insulinei:100

faza I (rapida): 0-10 minute in care se realizeaza exocitoza proinsulinei deja sinetizate, prezente in granulele secretorii faza II (lenta): 10 -180 minute, in care se realizeaza sinteza de novo a proinsulinei, generarea de granule secretorii si exocitoza

80 60 40 20 0

-3 0

30

60

90

0

12 0

CORELAREA GLICEMIE, TRIGLICERIDE, INSULINEMIE, PEPTID C

Glicemia revine lanormal in maxim 2 ore de la aportul alimentar Trigliceridele revin la normal mai tarziu (> 4 ore) dupa aportul alimentar

Dereglarea glicemiei in diabetul tip 1

EFECTUL INCRETINIC LA SUBIECTII NORMALI

ACTIVATORI, INHIBITORI AI SECRETIEI INSULINICEALIMENTENERVI HIPOTALAMICI CELULE INTESTINALE Celule L celule K INCRETINE NECUNOSCUTE

PACAP DPP-IV

GLP-1

GIP

DPP-IV

PANCREAS Celule Celule

PACAP(3-38)

?Glucagon+ + Somatostatina

+

+

MEDULO SUPRARENALA

?+-

CELULE PANCREATICEInsulina

Catecolamine

Glucoza

RECEPTORUL INSULINICCromosom 19

Subunitate Alpha

Subunitate Beta

receptortul genei pentru insulina este codificat de o gena de pe cromozomul 19 1370 aminoacizi. Doua subunitati alpha si beta.

NH2

NH2

La nivelul acestei gene au fost descrise 3 mutatii. Manifestari clinice:

COOH COOH

1- Insulino resistanta severa. 2- Acanthosis nigrican. 3- Hirsutism and virilizare. 4- Retard mental 5- Displazie dentara.

Rabson-Mendenhall syndromeCOOH COOH

Cell membrane

EFECTELE INSULINEI LA NIVEL CELULAR

GLUT-4 Prima etapa a aciunii insulinei este activarea tirozinkinazica a subunitatii a receptorului insulinic Astfel se declanseaza o cascada de fosforilari si defosforilari ce vor conduce la efecte metabolice complexe pe cele 3 metabolisme Pasul initial al efectului pe metabolismul glucidic este activarea sistemului de transport al glucozei p85 PI-3K

IRS-1

Factori SINTEZE transcriptionali LIPIDICE

SINTEZA SINTEZE PROTEICE GLICOGEN

STIMULAREA INTRARII GLUCOZEI IN CELULA PRIN TRANSPORTORII GLUT-4

Intrarea glucozei in celulaInsulin

Translocarea transportorilor GLUT4 pe membrana celulara

EFECTELE INSULINEI ASUPRA METABOLISMUL GLUCIDICMUSCHI Captarea glucozei Celule Sinteza de glicogen

+ +Insulina

Captarea glucozei sinteza glicogenului glicoliza sinteza acizilor grasi sinteza de trigliceride

sinteza si secretia VLDL

+Captarea glucozei Captarea acizilor grasi Sinteza de trigliceride

FICAT

VLDL

TESUT ADIPOS

EFECTELE INSULINEI ASUPRA METABOLISMUL GLUCIDIC+ +

transportul de glucoz la nivelul adipocitelor.transportul de glucoz la nivel muscular (insulina activeaz hexokinazele care preiau glucoza plasmatic, o fosforileaz i o introduc n celul sub form de glucozo-6-fosfat); glicogenogenezei sunt refcute depozitele de glicogen;

+ + +

glicolizei este asigurat necesarul energetic;glicogenogenezei hepatice (depunerea glucozei la nivel hepatic sub form de glicogen) prin activarea glicogensintetazei; gluconeogenezei i glicogenolizei hepatice fosforilazelor care iniiaz acest proces); (prin inactivarea

-

EFECTELE ASUPRA METABOLISMUL LIPIDICMUSCHI

metabolismul lipoproteinelor Celule Sinteza de AG sinteza TG sinteza colesterol

Insulina

sinteza de lipoproteine

oxidarea AG

FICAT Lipoliza sinteza de TG si Glicerol metabolizarea lipoproteinelor

TESUT ADIPOS

EFECTELE ASUPRA METABOLISMUL LIPIDIC-

lipoliza la nivelul esutului adipos periferic (inhib lipaza hormonosensibil); de trigliceride din AG i glicerol (activeaz trigliceridsintetaza); de AG (activeaz acetil-coenzima A-carboxilaza);

+ sinteza + sinteza + sinteza -

de colesterol, prin activarea hidroximetil-glutaril-coenzima A-reductazei (HMG-CoA-reductaza);

-oxidarea AG la nivelul ficatului (inactiveaz carnitin - aciltransferaza) i orienteaz metabolizarea AG pe calea sintezei de TG (stimuleaz malonil coA); hepatic apoproteine); de lipoproteine (activarea sintezei de

+ sinteza

+ metabolizarea

periferic a lipoproteinelor (activarea sintezei receptorilor celulari specifici i prin activarea lipoproteinlipazei).

EFECTELE INSULINEI ASUPRA METABOLISMUL PROTEIC

+

ptrunderii aminoacizilor n celule; formrii de legturi peptidice ntre aminoacizi;

+

+

sintezei de acizi nucleici (ADN i ARN), datorit stimulrii unor enzime (ADN-polimeraza i ARNpolimeraza); stimulrii untului pentozo-fosfailor (asigur necesarul de ribozo-fosfai).

AFECTIUNI ALE METABOLISMULUI GUCIDIC Diabetul zaharat Hipoglicemiile. Glicogenozele (tip I,II,III,IV,V,VI,VII). Galactozemia

CLASIFICAREA ETIOPATOGENIC A DIABETULUI ZAHARAT1. Diabet zaharat tip 1 A deficitul absolut de insulin prin distrucie autoimun a celulelor beta-pancreatice B idiopatic2. Diabetul zaharat tip 2 3. Diabetul gestaional 4. Tipuri specifice de diabet

TIPURI SPECIFICE DE DIABET1. Defecte monogenice ale funciei celulelor beta-pancreatice tipurile MODY (maturity onset diabetes of young) Diabetul neonatal 2. Defecte ale aciunii insulinei Sindromul Rabson-Mendenhall leprechaunism (mutaii ale genei receptorului pentru insulin) 3. Afectare difuz a esutului pancreatic traumatisme severe pancreatit fibroz chistic pancreatic hemocromatoz pancreatectomie etc. 4. Endocrinopatii (hipersecreia de hormoni cu efect hiperglicemiant, cu antagonizarea efectelor insulinei) Sindrom Cushing (glucocorticoizi n exces) Acromegalie (hormonul de cretere n exces) Feocromocitom (catecolamine n exces) 5. Diabet zaharat indus medicamentos sau prin alte substane chimice Vacorul este o otrav pentru obolani care determin distrucia ireversibil a celulelor beta-pancreatice. Glucocorticoizii i acidul nicotinic induc DZ, n special la pacieni cu insulinorezisten periferic preexistent. Interferonul induce DZ cu elemente autoimune (prezena de anticorpi anticelule insulare). 6. Sindroame genetice care se pot asocia i cu diabet zaharat Sindrom Down Sindrom Klinefelter Sindrom Turner Sindrom Laurence Moon Bidel Sindrom Prader - Wili etc.