Opća farmakologija i podjela farmakologije

• FARMAKOLOGIJA je znanost o lijekovima, odnosno, znanost o međudjelovanju lijeka i organizma • FARMACIJA je znanost i struka koja se bavi pripremom i izradom lijekova • KLINIČKA FARMAKOLOGIJA je specijalnost znanstvenog proučavanja djelovanja lijekova na čovjeka • LIJEK  je kemikalija koja primjenjena na fiziološki sustav djeluje tako da mu na specifičan način utječe na funkciju. 

FARMAKOKINETIKA

• proučava kako se lijek ponaša u organizmu od mjesta primjene do izlučivanja • aplikacija, distribucija, biotransformacija, eliminacija

FARMAKODINAMIKA

• proučava mehanizam djelovanja lijekova; kako lijek utječe na funkcije organizma, pojačavanje ili supresija, poboljšanje bolesti, doze, nuspojave

• FARMAKOTERAPIJA - primjena • farmakoloških spoznaja u medicinskoj praksi • FARMAKOGRAFIJA (receptura) - propisivanje • lijekova • TOKSIKOLOGIJA - znanost o interakciji tvari i • čovjeka • FARMAKOPEJA - propisi o sastavu, • svojstvima, postupcima za ispitivanje čistoće, čuvanju • lijekova • OFICINALNI LIJEKOVI - farmakopejski • MAGISTRALNI LIJEKOVI - ljekarnički • OPSOLENTNI LIJEKOVI - zastarjeli

KLASIFIKACIJA I NAZIVI LIJEKOVA

a) Farmakodinamska - prema mehanizmu djelovanjab) Farmakoterapijska - prema medicinskoj upotrebi

• FARMAKODINAMSKA

- Antagonisti kalcija - Beta blokatori - Beta blokatori - Inhibitori sinteze prostaglandina - Inhibitori sinteze prostaglandina

• FARMAKOTERAPIJSKA

• Antihipertenzivi • Antihipertenzivi • Antiaritmici • Protuupalni lijekovi • Antitrombotici

Nazivi ljekova

• Tradicionalni nazivi - talk, morfin, ricinus • Kemijski nazivi - askorbinska kiselina • Generički nazivi (INN) - izonijazid (izonikotinska kiselina hidrazid)• Zaštićena imena - Sumamed® (azitromicin)

Djelovanje lijeka:

Lokalno Opće

Primjena lijeka: Lokalno (na kožu, sluznicu, direktno u tkivo, krvnu žilu) Enteralno (peroralno, rektalna klizma) Parenteralno (krvni optok, inhalacija, na kožu, pod kožu, na sluznicu)

Prolaz lijekova kroz stanične membrane

Stanične se membrane sastoje od lipida i proteina. Stanična je membrana selektivno propusna; voda i neke druge molekule mogu brzo proći kroz nju, a drugih je prolaz ograničen ili spriječen.

Mehanizmi prolaza lijekova kroz membranu

• Difuzija • Liposolubilnost • Ionizacija • Aktivni transport• Olakšana difuzija • Pinocitoza

Eliminacija lijekova

Ekskrecija nepromijenjenog lijeka Biotransformacija Prvi prolaz kroz jetru Izlučivanje bubrezima

a. glomerularna filtracija b. ponovna apsorpcija u tubulima c. tubularna sekrecija

– T 1/2 - poluvrijeme eliminacije, vrijeme potrebno da se koncentracija lijeka spusti na polovicu

RECEPTOR - mjesto u organizmu na koje djeluje lijek

R specifični receptori

R vezano mjesto lijeka

R regulatorni proteini

Molekularni mehanizmi djelovanja lijekova

Fizikalnim svojstvima Kemijskom reakcijom Složenim biokemijskim procesima

a) enzimatski sustavi b) ionski kanali c) fiziološki receptori

Čimbenici koji modificiraju djelovanje lijekova

• Doze lijekova • Dob i spol bolesnika • Vrste lijekova • Stanje bolesnika • Biološka varijabilnost • Nasljedna reaktivnost na lijekove • Tolerancija • Tahifilaksija • Somatska, fizička ili metabolička ovisnost • Alergija na lijekove

Istovremena primjena više lijekova

Sinergizam Potenciranje Antagonizam Interakcije (farmakokinetske, farmakodinamske) Polipragmazija

Neželjena i štetna djelovanja lijekova

NUSPOJAVA je štetno neželjeno djelovanje lijeka primjenjenog u uobičajenoj dozi

OTROVANJE se pojavljuje kad je doza na mjestu djelovanja dovoljno velika

Farmakodinamika

Proteinski ciljevi vezanja lijekova:

receptori enzimi, prijenosne molekule (transporteri) ionski kanali.

Lijekovi djeluju na četiri načina:

Djelovanje na proteine Lijekovi koji djeluju primarno svojim fizikalnim svojstvima (npr. adsorbensi) Lijekovi koji djeluju na male neproteinske molekule (npr. neutralizacija antacidima) Lijekovi koji djeluju na nukleinske kiseline (i nukleinske kiseline kao lijekovi).

Receptor je stanična makromolekula koja je izravno i specifično odgovorna za primanje kemijskih signala između stanica i unutar stanice. Vezanje hormona, lijeka ili unutarstaničnog glasnika s receptorom pokreće promjene u funkcioniranju stanice. Dio makromolekule u organizmu za koji se neposredno veže lijek ili neka endogena tvar nazivamo mjestom prepoznavanja ili veznim mjestom. 

Ligand je svaka tvar koja se veže za vezno mjesto. 

Specifičnost i selektivnost. Ligand odabirno (selektivno) prepoznaje molekule s kojima se može vezati. Na temelju kemijske podudarnosti (koncept ključa i brave) ligand se veže s veznim mjestom i to nazivamo specifičnšću vezivanja; terminom selektivnost opisujemo može li se ligand vezati s jednim ili više veznih mjesta. 

Afinitet - kemijska "privlačnost" između liganda i mjesta prepoznavanja - ta privlačnost je karakteristika pojedinog lijeka => Vezanje liganda nije samo funkcija njegove koncentracije! Stvaranje veze između lijeka (L) i receptora ® ovisi o konstanti brzine stvaranja kompleksa (k1) i o konstanti brzine razilaženja (disocijacije) kompleksa (k2) u skladu sa zakonom o djelovanju masa:

Matematički je omjer k1/k2 = kD - konstanta disocijacije. Konstanta disocijacije je koncentracija pri kojoj je 50% mjesta prepoznavanja zauzeto lijekom => ako je konstanta disocijacije manja, afinitet lijeka je veći. Odnos između lijeka i njegovog učinka na receptor sažet je u sljedećoj jednadžbi:

Intrinzična aktivnost (efikasnost, djelotvornost, unutrašnja aktivnost) označava stupanj do kojega različiti agonisti uzrokuju različiti maksimalni učinak kada zaposjednu isti proj receptora. Drugačije rečeno, efikasnost opisuje "snagu" LR kompleksa u izazivanju odgovora, tj. tendenciju LR kompleksa da pređe u aktivirano stanje.Lijek sa efikasnosti 0 ne uzrokuje aktivaciju receptora (iako je vezan!) dok je lijek sa efikasnosti 1 puni agonist. 

Potentnost je pojam koji označuje učinkovitost lijeka, u smislu koncentracije ili doze potrebne za postizanje određenog učinka. 

Djelotvorna, efikasna koncentracija [EC50] je brojčana mjera potenstnosti lijeka = molarna koncentracija agonista koji izaziva 50% maksimalnog učinka. 

Djelotvorna, efikasna doza [ED50] također je brojčana mjera potentnosti lijeka, no koristi se u dva smisla:doza lijeka koja uzrokuje 50% maksimalnog učinka lijeka;doza lijeka koja uzrokuje u prosjeku specifični učinak u 50% populacije. 

Agonist - ligand koji se veže za receptor uzrokujući pri tom povećanje broja receptora koji se nalaze u aktiviranom stanju. 

Inverzini agonist - ligand koji se veže za mjesto prepoznavanja smanjujući time broj receptora u aktivnoj konformaciji. Puni agonist - onaj agonist koji može postići maksimalni mogući učinak. 

Parcijalni agonist ne može postići isti učinak kao puni agonist ni ako zaposjedne sve receptore. 

Antagonist - lijek koji smanjuje učinak nekog drugog lijeka ili endogenog liganda. 

Kompetitivni antagonisti - ako se učinak antagonista može poništiti povećanjem doze agonista, jer se agonist natječe za isto vezno mjesto pa može istisnuti antagonist. 

Nekompetitivni antagonisti - djeluju na drugo vezno mjesto od onoga na koji se veže agonist i time sprečava konformacijsku promjenu receptora koju izaziva agonist. Može biti:

reverzibilni antagonist - lijek koji se ne veže črvsto i trajno, čime se olakšava kompetitivnost; ireverzibilni antagonist - čvrsta i trajna (npr. kovalentna) veza koju ne može istisnuti agonist bez obzira na

koncentraciju.

Pojam antagonist je širi od pojma agonista, jer se odnosi na sve vrste blokade, ne samo one na receptorima, pa imamo:

Kemijski antagonizam - kemijska reakcija agonista i antagonista čime se poništava djelotvornost agonista; Farmakokinetski antagonizam - sprečavanje apsorpcije ili ubrzavanje eliminacije agonista; Fiziološki ili funkcionalni antagonizam - oprečno djelovanje agonista i antagonista, različitim mehanizmima.

FARMAKOKINETIKA

(Ispričavam se na jeziku kojime je sljedeći tekst pisan-zbilja mi se nije prevađalo. Hvala na razumijevanju! :)

Farmakokinetika je nauka koja prati sudbinu leka u organizmu, tj. procese resorpcije, distribucije, metabolizma i ekskrecije lekova.

Klinička farmakokinetika ima za cilj da prilagodi doziranje leka individualnim potrebama organizma. Ovo se zasniva na hipotezi da postoji odnos izmedju koncentracije leka u krvi i odgovora na lek, bilo da se radi o terapijskom ili toksičnom efektu. Ovaj koncept je tačan za većinu lekova.

Resorpcija

Prolazak leka sa mesta aplikacije (iz creva, i.m. ili s.c. injekcije) odredjuje količinu aktivne substancije koja dolazi u sistemsku cirkulaciju, kao i brzinu kojom se to postiže.

Lekovi koji su slabo rastvorljivi u mastima, uključujući jake baze i kiseline, slabo se resorbuju iz digestivnog trakta

mali broj lekova (npr. levodopa) resorbuje se pomoću carrier-a (nosača) sa ili bez utroška energije.

Absorpcija iz creva zavisi od:

- gastrointestinalnog motiliteta- gastrointestinalnog pH- veličine čestice- fizičko-hemijskih interakcija sa crevnim sadržajem.

BIOLOŠKA ISKORISTLJIVOST

Biološka iskoristljivost se definiše kao onaj deo leka, koji, posle unošenja, dospeva u sistemsku cirkulaciju. Ona zavisi od količine koja posle peroralne aplikacije prodje crevni zid, i od količine koja se metaboliše prilikom prvog prolaska kroz

jetru. Izražava se kao apsolutna vrednost (AUC) ili kao procent od ukupno unete doze leka. Danas se meri i biološka iskoristljivost posle i.m. ili s.c. primene.

DISTRIBUCIJA

Vezivanje za proteine plazme

Vezivanje lekova za proteine je opšti biološki fenomen. Vezivanje za proteine plazme je poseban slučaj, jer cirkulišući proteini služe kao transportni mehanizam ili kao depo za lekove. Zavisi pre svega od njegovih fizičko-hemijskih osobina:

- Lekovi koji su slabe kiseline i slabo su jonizovani na pH plazme, vezuju se za ALBIMUNE sa velikim afinitetom i taj proces je saturabilan. Uobičajene koncentracije albumina u plazmi je oko 0,6 mM/L (4 g / 100 mL). Svaki molekul albumina može da veže 2 molekula leka, tako da je kapacitet plazme za vezivanje lekova 1,2 mM/L. Većina lekova imaju manje terapijske koncentracije u plazmi od 1,2 mM/L. U takvom slučaju % vezivanja leka i slobodna koncentracija u plazmi ne zavise od ukupne koncentracije leka (slobodna + vezana frakcija). Medjutima, ako se desi da je terapijska koncentracija leka bliska ovoj vrednosti, unošenje dodatne količine leka (makar bilo i veoma malo), može dovesti do naglog povećanja slobodne frakcije leka i do pojave toksičnih efekata.

Kod lekova koji su u visokom procentu vezani za proteine plazme:

koncentracije u plazmi su visoke volumen distribucije je mali klirens je nizak moguća je kompeticija sa drugim lekovima za vezivanje za albumine

- Amfoterni lekovi, koji nisu jonizovani (hihihi :) vezuju se za albumine nesaturabilnom kinetikom i sa slabim afinitetom

- Bazni lekovi mogu se vezati za albumine, kisele α1-glikoproteine, lipoproteine i γ-globuline. Ipak se oni vezuju u malom procentu za proteine plazme u poredjenju sa vezivanjem za tkiva. Ovi lekovi imaju male koncentracije u plazmi i veliki volumen distribucije. Mala je verovatnoća da oni kompetuju sa drugim lekovima za vezivanje za proteine plazme.

- Neka patološka stanja mogu uticati na vezivanje za proteine plazme, bilo tako što menjaju koncentraciju samih proteina u plazmi, bilo povećanjem endogenih materija koje kompetuju salekom za mesta vezivanja na proteinima plazme.

VOLUMEN DISTRIBUCIJE

Distribucija leka u organizmu zavisi uglavnom od njegovog afiniteta za proteine plazme i za tkiva. Volumen distribucije se definiše kao volumen tečnosti koji bi sadržao ukupnu količinu leka koji se nalazi u organizmu u koncentraciji koja je jednaka koncentraciji leka koja je izmerena u plazmi prilikom unošenje jedne ili više doza leka.

Glavni prostori (compartments) u kojima se lek distribuira su:

- plazma (5%) od telesne težine- intersticijalna tečnost (16%)- intracelularna tečnost (35%)- transcelularne tečnosti (2%) (cerebrospinalna tečnost, humor aqueus, sinovijalna tečnost, pleuralna i

perikardijalna tečnost, sekrecije gastrointestoinalnog trakta)- masti (20%)

Lekovi koji nisu liposolubilni uglavnom ostaju u plazmi i intersticijalnoj tečnosti i slabo prolaze hematoencefalnu barijeru.

Liposolubilni lekovi prodiru u sve prostore i mogu se akumulirati u mastima. Njihov volumen distribucije može biti veći od ukupnog telesnog volumena.

ELIMINACIJA LEKOVA

Danas se pod eliminacijom lekova podrazumevaju svi procesi koji dovode do razgradnje (metablizma lekova i do njegove ekskrecije)

BRZINA ELIMINACIJE LEKA IZ ORGANIZMA

Meri se poluživotom leka u plazmi i zavisi od metabolizma i brzine ekskretornih mehanizama.

KONCENTRACIJA LEKA U KRVI.

Svi navedeni procesi (resorpcija, distribucija, metabolizam, ekskrecija) odvijaju se istovremeno, čim prvi molekuli leka udju u sistemsku cirkulaciju., Oni utiču na koncentraciju leka u plazmi, koja se stalno menja. Koncentracija leka u plazmi je glavni farmakokinetski parametar koji se može korelisati sa efektom leka i koji je u klinici lako dostupan za merenje. Koncentracije leka u krvi mogu značajno varirati inter- i intra-individualno zavisno od osobina samog leka i/ili pacijenta. Odnos koncentracije leka u krvi i terapijskog efekta moguće je utvrditi za jedan broj lekova, ako si varijacije koncentracija posle unošenja terapijskih doza u malom rasponu. (therapeutic window).

Mali broj lekova se zadržava samo u plazmi, ili brzo postiže ravnotežu sa ekstracelularnom tešnošću, tako da bi se to moglo prikazati kao jednoprostorni kinetički model. Veliki broj lekova prolazi u tkiva i vezuje se za njih, pa u tom delu ima različiti kinetiku. Brzina eliminacije iz plazme je po pravilu veća nego brzina eliminacije leka iz tkiva, tako da je koncentracija leka u plazmi rezultanta i dodatna tri procesa:

- distribucije leka u tkiva- eliminacije leka iz tkiva- eliminacije leka iz plazme.

Tako je stvoren tzv. DVOPROSTORNI MODEL

Na tom modelu eliminacija se deli u dve faze

- brzi pad koncentracije u plazmi (dominiraju procesi distribucije leka u tkiva) označava se kao I faza ili α-faza eliminacije

- spori pad koncentracije kada predominiraju procesi eliminacije (metabolizam i ekskrecija) označava se kao II faza ili β-faza eliminacije (Kel)

TROPROSTORNI MODEL (kada lek npr. prolazi kroz hematoencefalnu barijeru, i to predstalja posebni prostor u kinetici)

U nekim slučajevima (Etanol, Fenitoin, Salicilati), lek se veoma brzo metaboliše, te brzina eliminacije ne prati eksponencijalnu krivu, već je u početku linearna (lek se eliminiše konstantno, nezavisno od koncentracije u plazmi – kinetika nultog reda).

Brzina eliminacije alkohola iz plazme je 4 mM/L nezavisno od koncentracije u plazmi. Ovde trajanje efekta zavisi od doze leka, a ponavljanjem doza se ne postiže steady state, već koncentracije linearno rastu, pa u slučaju prevelikih količina i čestog unošenja koncentracije leiinearno rastu i mogu biti toksične.

Farmakokinetika mnogih može biti linearna u odredjenom rasponu terapijskih doza. Ako se predje maksimalna dnevna doza (u većem ili manjem stepenu) kinetika se menja.

FARMAKOKINETIKA RIZIČNIH GRUPA

Farmakokinetički parametri nekog leka mogu biti značajno promenjeni kod

- dece- trudnica i dojilja- starih osoba (iznad 65 godina)- insuficijencije bubrega- insuficijencije jetre - drugih oboljenja- istovremene primene drugih lekova

Stare osobe

Sa godinama se najviše menja funkcija bubrega (stanje bubrežne funkcije odredjuje se prema klirensu kreatinina)

ISPITIVANJA FARMAKOKINETIKE NA LJUDIMA

U predkliničkim studijama : In vitro sa humanim ćeijama (hepatociti)

U klinici: I faza kliničkih ispitivanja

• Zdravi dobrovoljci• Bolesnici

Otkrivanje i razvoj lijekova

Idealni lijekovi:

Isključivo željeno terapijsko djelovanje, bez štetnih učinaka Nema interferencije sa drugim lijekovima Jednostavni i ugodni za uzimanje Stabilni i jednostavni za skladištenje Jeftini

Novi lijek treba imati terapijski učinak koji nema ni jedna do tada poznata tvar ili mora imati bolja farmakodinamska i/ili farmakokinetska svojstva, biti jeftiniji ili imati neku drugu prednostpred poznatim lijekovima.

Stadiji razvoja novog lijeka

1. OTKRIVANJE LIJEKA;

Među molekulama se izabiru potencijalni kandidati.

2. PRETKLINIČKI RAZVOJ LIJEKA;

Provodi se širok raspon istraživanja na laboratorijskim životinjama (npr. toksikološka testiranja, farmakokinetičke analize, formulacija itd.).

3.KLINIČKI RAZVOJ;

Testira se klinička djelotvornost, nepoželjni učinci i potencijalne opasnosti od primjene izabranog lijeka u zdravih i bolesnih pripadnika ciljne vrste

1. Otkrivanje lijeka

Odabir mete ciljni protein;

receptor, enzim, hormon...

Temelj za odabir ciljnih molekula je znanje o mehanizmima bolesti i signalizacijskim sustavima.

Optimizacija potencijalnih kandidata za lijekove

Cilj je povećati potentnost spoja prema ciljnoj molekuli i unaprijediti druga svojstva, poput selektivnosti, metaboličke stabilnosti itd.

Veći spektar testova, in vitro & in vivo...

Među potencijalnim kandidatima prepoznaju se kandidati za lijekove prikladni za daljnji razvoj.

2. Pretklinički razvoj lijeka

•Farmakološko testiranje provjera da tvar nema nikakvih potencijalno opasnih ili ozbiljnih nepoželjnih učinaka

•Preliminarno toksikološko testiranje da se isključi genotoksičnost i utvrdi najveća toksična doza. Životinje uključene u ovo testiranje žrtvuju se i prolaze detaljne postmortalne pretrage.

•Farmakokinetička testiranja Studije apsorpcije, distribucije, metabolizma i eliminacije (ADME) u laboratorijskih životinja

•Kemijski i farmaceutski razvoj Ocjenjuje se isplativost sinteze i pročišćavanja u velikom opsegu, stabilnost spoja pod različitim uvjetima i kako bi se razvila formulacija pogodna za kliničke studije.

•Sva se testiranja provode po načelima dobre laboratorijske prakse.

•Otprilike polovina spojeva otpada u pretkliničkoj fazi razvoja, a za ostale je potrebno prirediti detaljan dosje koji se prilaže regulatornim institucijama (FDA u SAD‐u ili EMEA u EU).

3. Klinički razvoj lijeka

•Odvija se tijekom četiri različite faze;

•Faza I

Pokusi se provode na malim grupama zdravih ispitanika, a provjeravaju se:

oSigurnost oPodnošljivost oFarmakokinetička svojstva oFarmakodinamski učinci

•Faza II

Studije se provode na skupinama bolesnika, a ujedno su produžetak ispitivanja iz Faze I.

oČesto pokrivaju nekoliko različitih kliničkih skupina oProvjerava se učinkovitost. oPreciznije određivanje terapijske indikacije i doziranja za novi lijek

•Faza III

Studije ove faze su dvostruko slijepe, obično multicentrične, s 1000‐3000 bolesnika.

oNamijenjene usporedbi novog lijeka s uobičajenim, standardnim tretmanom ili sa placebom. oIznimno skupe, teške za organizaciju, a katkada i dugotrajne. oUključivanje farmakoekonomske analize

Po završetku faze III, odgovarajućoj regulatornoj instituciji podnosi se zahtjev za odobrenje puštanjanovog lijeka u promet. Taj dosje je opsežna kompilacijasvih pretkliničkih i kliničkih podataka skupljenih tijekom razvoja lijeka. Otprilike 2/3 svih zahtjeva za puštanje lijeka u promet bude odobreno.

•Faza IV

Studije obuhvaćaju obvezatan nadzor nad lijekom puštenim u promet –postmarkentinški nadzor;

Otkrivanje mogućih rijetkih nepoželjnih učinaka ili onih koji se pojave nakon dugotrajne primjene lijeka u kliničkim uvjetima i u tisuća bolesnik

Komercijalni aspekti otkrivanja i razvoja novih lijekova

Vrlo rizičan posao Jedan od 50 projekata dospije do konačnog rezultata stavljanja novog lijeka na tržište.Dugotrajan posao Potrebno je u prosjeku oko 12 godina za jedan projektSkup posao Oko 250‐500 milijuna funti za projekt, a prema novim procjenama, troškovi ubrzano rastu.

Faktor VRIJEME je ključan. Novi lijek mora biti patentiran obično na kraju faze otkrivanja, a period patentne zaštite traje oko 20

godina. Nakon toga drugi proizvođači koji nisu ulagali u razvoj tog lijeka mogu slobodno proizvoditi i prodavati

lijek. Samo otprilike jedan od svakih osam novih lijekova donosi kompaniji dovoljno velik prihod da bi pokrio

troškove vlastitog razvoja (ali i razvoja manje uspješnih lijekova)

Farmakologija središnjeg živčanog sustava

Lijekovi koji se upotrebljavaju za liječenje središnjeg živčanog sustava nazivaju se:

Opći anestetici Anksiolitici Sedativi (hipnotici) Antipsihotici Antidepresivi Antiepileptici Neurofarmaci djeluju na sinaptičku transmisiju živčanih impulsa, tako da modificiraju učinak pojedinih

neurotransmitora.

NEUROTRANSMITORI su tvari prisutne u presinaptičkim okončinama aksona, oslobađaju se u sinaptičkim pukotinama, sintetiziraju se u presinaptičkoj okončini. Nakon djelovanja na sinapsi, inaktiviraju se enzimima ili se povratnim transportom vraćaju u presinaptički završetak.

FENOMEN KRVNO - MOŽDANE BARIJERE (za prolaz lijekova iz krvi u mozak)

Prolaz lijekova ovisi o liposolubilnosti tj. particijskom koeficijentu lijeka između ulja i vode. Lijekovi s visokom liposolubilnošću lakše i brže ulaze u mozak.

ANESTETICI uzrokuju gubitak svijesti i osjeta

INHALACIJSKI ANESTETICI plinovi (dušični oksidul) hlapljive tekućine (eter, halotan)

INTRAVENSKI ANESTETICItiopenton, propanidid, ketamin

ANTIPSIHOTICI lijekovi za liječenje duševnih bolesti (psihoze)

Antipsihotici su specifični blokatori dopaminergičkih receptora, djelomično blokiraju a-adrenergičke, muskarinske i histaminske receptore.

J FENOTIAZINI (klorpromazin)

J TIOKSANTENI (klorprotiksen)

J BUTIROFENONI (haloperidol)

J DIBENZODIAZEPINI (klozapin)

J RISPERIDON

ANTIDEPRESIVI - povećavaju koncentraciju nekih neurotransmitora u sinaptičkoj pukotini.

Blokiraju povratni mehanizam u presinaptičku okončinu (serotonin i noradrenalin). Serotonin i noradrenalin djeluju produženo na receptore.

• Triciklički antidepresivi (amitriptilin)

• Ciklički antidepresivi (maprotilin)• Inhibitori monoaminooksidaze (moklobemid)• Selektivni inhibitori ponovne pohrane serotonina (fluoksetin) •

ANKSIOLITICI uklanjaju psihičku napetost, osjećaj tjeskobe i straha.

BENZODIAZEPINI potenciraju učinak GABA-e u SŽS povećavanjem učestalosti otvaranja kloridnih kanala.

ANTIPARKISONICI i lijekovi protiv spastičnosti

• Parkinsonova bolest - tremor, rigidnost, bradikinezija, poremećaj stajanja i hodanja nedostatak dopamina!• Liječenje Parkinsonove bolesti:

1. Lijekovi koji povisuju razinu dopamina - LEVODOPA2. Dopaminergički agonisti - BROMOKRIPTIN3. Lijekovi koji oslobađaju dopamin - AMANTADIN4. Antagonisti acetilkolina - muskarinski blokatori

ANTIEPILEPTICI

Principi antiepileptičke terapije

NITI JEDAN ANTIEPILEPTIK NIJE UNIVERZALAN izbor prema vrsti najčešćih napadaja, a manje prema etiologiji – točna dijagnoza oblika napadaja serumska koncentracija lijeka se mora pratiti monoterapija > add-on terapija> politerapija postepeno uvođenje lijeka dok se ne postigne terapijski učinak ili do pojave znakova toksičnosti postepeno ukidanje lijeka kronični toksicitet ? teratogenost ?

Mehanizmi djelovanja antiepileptika povisuju prag podražaja zdravih neurona i tako sprječavaju širenje napadaja

1. promjena provodljivosti stanične membrane za ione

Na+-kanali Ca2+-kanali

2. povećanje učinka GABA-e

direktnim djelovanjem na receptor povećanjem količine GABA-e

3. smanjenje učinka glutamata

Nastanak napadaja, širenje i održavanje (postetanička potencijacija), prestanak (self-limiting)

Indikacije: parcijalni napadaji i toničko-klonički napadaji

fenitoin karbamazepin fenobarbiton lamotrigin gabapentin, vigabatrin

Indikacije:apsansni napadi

etosuksimid valproat, valpromid

Terapija epileptičkog statusa – SE

diazepam (lorazepam) fenitoin fenobarbiton opći anestetici

Farmakologija autonomnog živčanog sustava

Autonomni (ili vegetativni) živčani sustav upravlja osnovnim životnim tjelesnim funkcijama

• Cirkulacija krvi • Disanje • Probava • Tjelesna temperatura • Znojenje • Metabolizam

SIMPATIČKI (torakolumbalni) - vlakna iz neurona u lateralnim rogovima kralj. moždine.

PARASIMPATIČKI (kraniosakralni) - vlakna iz mezencefalona, produžene moždine i sakralnog dijela kralj. moždine.

Autonomna aferentna vlakna prenose impulse s periferije prema središnjem živčanom sustavu.

Autonomna eferentna vlakna prenose impulse od središnjeg živčanog sustava prema periferiji. Završavaju na vegetativnom gangliju (preganglijska vlakna), od kojeg se prema efektornim organima šire postganglijska vlakna.

Preganglijska vlakna na svojim okončinama (sinapse u ganglijima) otpuštaju acetilkolin. Acetilkolin oslobađaju i postganglijska parasimpatička i somatska motorna vlakna. Nazivaju se kolinergička vlakna.

Postganglijska simpatička vlakna na okončinama oslobađaju noradrenalin. Nazivaju se adrenergička vlakna.

AGONISTI KOLINERGIČKIH RECEPTORA (PARASIMPATOMIMETICI)

Izravno djelovanje - metakolin, karbahol, betanehol Inhibicija acetilkolinesteraze - neostigmin, piridostigmin, edrofonij, pralidoksim, organofosfatni bojni otrovi

ANTAGONISTI KOLINERGIČKIH RECEPTORA

Muskarinski blokatori - atropin, skopolamin, homatropin Blokatori ganglija - heksametonij Blokatori neuromuskularnih veza - kurare, pankuronij, suksametonij

AGONISTI ADRENERGIČKIH RECEPTORA (SIMPATOMIMETICI)

Adrenalin Noradrenalin Izoprenalin Salbutamol Ritodrin

ANTAGONISTI ADRENERGIČKIH RECEPTORA (SIMPATOLICI)

Blokatori alfadrenergičkih receptora - fentolamin, doksazosin Blokatori betaadrenergičkih receptora propranolol, atenolol Blokatori adrenergičkih neurona - rezerpin, metildopa

LOKALNI ANESTETICI reverzibilno prekidaju prijenos podražaja u perifernim živcima. Rezultat je lokalna analgezija.

Površinska anestezija Infiltracijska anestezija Provodna anestezija Spinalna anestezija

KOKAIN, PROKAIN, LIDOKAIN

FARMAKOLOGIJA KARDIOVASKULARNOG SUSTAVA

ò KARDIOTONICI (inotropni lijekovi) - kardioaktivni glikozidi, inhibitori fosfodiesteraze

ò ANTIARITMICI - blokatori Na kanala,blokatori b receptora, blokatori Ca kanala

ò LIJEKOVI ZA ANGINU PEKTORIS - nitrati, blokatori b receptora, blokatori Ca kanala

ò ANTIHIPERTENZIVI - diuretici, simpatolitici, vazodilatatori, blokatori renin-angiotenzinskog Sustava

ò HIPOLIPEMICI - inhibitori HMG-CoA reduktaze, stimulatori lipoprotein lipaze, niacin

Ca ++ - ima središnju ulogu u procesu kontrakcije

Povećava koncentraciju Ca Povećava afinitet kontraktilnih proteina prema Ca Tvari koje djeluju na oba mehanizma

INHIBITORI FOSFODIESTERAZEsprečavaju razgradnju cAMP povećavaju koncentraciju Ca

AMRINON

MILRINONkratkotrajna parentalna primjena

SIMPATOMIMETICI

1 agonisti - DOBUTAMIN 2 agonisti - SALBUTAMOL dopaminomimetici - DOPAMIN Stimulacija b receptora u srcu dovodi do povišenja cAMP-a i povećanja koncentracije Ca

DOPAMIN

Povećava glomerularnu filtraciju i natriurezu - DA 1 Vazodilatacija - DA 1

Blokira oslobađanje NA - DA 2 Stimulira b1receptore na srcu

DOZA: 2 - 4 mikrograma/kg/min

KARDIOTONICI - digoksin, medigoksin

Biljka Digitalis - 1785. g. W. Withering Blokiraju Na+/K+ - ATP-azu Povećavaju unutarstaničnu koncentraciju Ca++

KARDIOVASKULARNI UČINCI

pozitivno inotropno - povećavaju snagu pozitivno batmotropno - povećavaju ekscitabilnost negativno dromotropno - smanjuju brzinu provođenja podražaja negativno kronotropno - smanjuju frekvenciju srca

POREMEĆAJI RITMA uzrokuju smanjenje udarnog volumena srca

» Bradiaritmije » Tahiaritmije

Mehanizmi antiaritmičkog učinka:

Blokada Na kanala Blokada Ca kanala Utjecaj na K kanale Blokada b receptora

ANGINA PEKTORIS (stenokardija)je sindrom boli kao posljedice ishemije miokarda

UZROK: najčešće ateroskleroza koronarnih krvnih žila

NITRATI - gliceriltrinitrat, izosorbitinitrat

Oslobađa NO (dušični monoksid) koji u glatkim mišićima djeluje dilatacijski stimulira GTPnastaje cGMP koji uzrokuje dilataciju glatkih mišića

b BLOKATORI - koče refleksnu aktivaciju simpatikusa smanjuju frekvenciju srca, smanjuju kontraktilnost smanjuju potrebu miokarda za kisikom.

BLOKATORI Ca KANALA

Smanjuju periferni otporsmanjuju potrebu miokarda za kisikom

Verapamil Diltiazem Nifedipin

POVIŠENI KRVNI TLAK - povećan periferni otpor, povećan minutni volume

DIURETICI - smanjuju volumen tekućine u krvotoku SIMPATOLITICI - smanjuju vazokonstriktorni tonus simpatikusa, smanjuju minutni volumen srca VAZODILATATORI - dilatiraju glatke mišiće krvnih žila BLOKATORI RENIN - ANGIOTENZINSKOG SUSTAVA - blokiraju konvertirajući enzim angiotenzina, blokiraju

angiotenzinske receptore

Hemodinamski učinci simpatolitika

ATEROSKLEROTSKI PLAKOVI u stijenci krvnih žila sastoje se od lipida HMG-CaA reduktaza regulira količinu kolesterola STATINI blokiraju reduktazu u jetri lovastatin, simvastatin, provastatin, atorvastatin

Farmakologija dišnog sustava

Lijekovi za ublažavanje kašlja

antitusicio Perifernio Centralni neopioidni (butamirat)

opioidni (dekstrometorfan, folkodin, kodein, morfin)

Ekspektoransio biljke koje sadrže saponine: bršljan, sladić, jaglac, sapunika...o biljke koje sadrže eterična ulja: anis, komorač, majčina dušica, eukaliptuso mukolitici

bromheksin acetilcistein karbocistein eprazinon

BRONHALNA ASTMA stanje u kojem postoji ponavljajuća reverzibilna opstrukcija protoka zraka u dišnim putevima kao odgovor na podražaje koji ne utječu na osobe koje nemaju astmu

alergeni (prašina, pelud, lijekovi) podražaji (hladno vrijeme, dim, smog)

Patogeneza astme:

kronična upala reverzibilno suženje dišnih puteva (bronhoopstrukcija) hiperaktivnost dišnih puteva

Liječenje bronhalne astme

OPĆE MJERE

BRONHODILATATORI

β2 adrenergički agonisti antikolinergici metilksantini

PROTUUPALNI LIJEKOVI

kortikosteroidi antagonisti leukotrijenskih receptora

Aerosolni inhalator (pumpica, inhaler)

spremnik je pod tlakom prije upotrebe obvezatno dobro protresti spremnik dobra koordinacija potiska i udisaja nakon maksimalnog izdaha obuhvati se usnama i na početku udaha stisne se spremnik potiskom se ispušta točno određena doza lijeka u obliku aerosola zadrži se dah 5-10 sekundi i izdahne po potrebi se postupak ponovi

BRONHODILATATORI

Beta2-adrenergični agonisti

KRATKOG DJELOVANJAo salbutamol (albuterol) (Ventolin) – inhalacije (4-6 sati), tablete, sirup

DUGOG DJELOVANJAo salmeterol (Serevent) – inhalacije (oko 12 sati)o formoterol, prokaterol, fenoterol

Ksantini

teofilin (Teotard,Teolin) o u liječenju kronične astme lijek drugog izbora

o terapija KOBP-a

o antiastmatsko djelovanje, djelovanje na CNS, KVS i bubrežni sustav

o mehanizam djelovanja? farmakokinetika

o uska terapijska širina! Interakcije!

o tablete (retard pripravak) aminofilin

o teofilin etilendiamin – oblik teofilina za parenteralnu primjenu

o Primjena: u teškim akutnim napadajima bronhalne astme

o Aplikacija: spora i.v. injekcija, nastaviti s i.v. infuzijom p.p., bolesnici često subdozirani

Antagonisti muskarinskih receptora

ipratropij (Atrovent)

Klinička primjena:

o dodatak beta2-adrenergičnim agonistima i glukokortikoidima kad oni sami ne mogu kontrolirati astmu

o u terapiji KOBP-a

o u obliku inhalacija (aerosola)

PROTUUPALNI LIJEKOVI

Glukokortikoidi

Inhalacijski terapija trajne astme flutikazon propionat (Flixotide) beklometazon dipropionat budezonid (Tafen)

Peroralni kratkotrajna terapija teških oblika ili brzo progredirajuće astme u kombinaciji s inhalacijskim steroidom prednizolon

Intravenski terapija astmatskog statusa

hidrokortizon, metilprednizolon

Nuspojave:

inhalatorni

promuklost gljivične infekcije ustiju i ždrijela

peroralni, parenteralni

hipertonija osteoporoza porast tjelesne težine porast ŠUK-a glaukom GIT smetnje okruglo lice promjene kože lokalno nakupljanje masti (leđa)

Antagonisti leukotrienskih receptora

montelukast (Singulair) zafirlukast

inhibiraju astmu uzrokovanu naporom ili Aspirinom smanjuju rane i kasne odgovore na inhalirane alergene bronhodilatatorno djelovanje sinergistično s djelovanjem beta2-adrenergičnih agonista koriste se dominantno kao dodatna terapija za liječenje blagih do umjereno teških oblika astme koji se ne mogu

kontrolirati beta2-adrenergičnim agonistima kratkog djelovanja u kombinaciji s inhalacijskim glukokortikoidom

LIJEČENJE NAPADAJA ASTME

inhalacija beta2 agonista (salbutamol) aminofilin iv. metilprednizolon iv nadoknada tekućine O2 oprezno

KOBP

kronična upala dišnih puteva i plućnog parenhima čimbenici rizika:

o osobni (preosjetljivost dišnih puteva, genetski, razvoj pluća) o okolišni (pušenje, profesionalna izloženost prašini i kemikalijama, zagađenje zraka, infekcije)

Glavne značajke KOPB-a

Kronični kašalj prisutan intermitentno svakog dana često tijekom cijelog dana, a rijetko samo noću Kronično iskašljavanje bilo koji oblik povećanog iskašljavanja može ukazivati na prisutnost KOPB-a Zaduha progresivna (pogoršava se s vremenom) trajna (javlja se svaki dan) bolesnik ju opisuje kao »pojačani napor disanja«, »težinu«, »glad za

zrakom ili »hvatanje zraka (uzdisanje)« pogoršava se u naporu Anamneza izloženosti činiocima rizika, pogotovo: pušenje, izloženost na radnom mjestu prašini i kemikalijama,

izloženost dimu kućnog grijanja ili kuhanja

liječenje KOBP- a

bronhospazmoliticio beta2 agonisti o antikolinergici – ipratropij, tiotropijo metilksantini – teofilin, aminofilin

kortikosteroidi – samo u III. I IV. stadiju KOPB terapija kisikom prevencija i liječenje infekcija

Antagonisti H1-receptora (H1-antihistaminici)

klinička primjena:

alergijske reakcije (alergijski rinitis, urtikarija, ubod insekta, preosjetljivost na lijek)

anafilaktički šok

kao antiemetici, za prevenciju bolesti kretanja ili mučnine drugog podrijetla, posebno one koja je povezana s vrtoglavicom

FARMAKOLOGIJA PROBAVNOG SUSTAVA

ULKUSNA BOLEST je ograničeno oštećenje sluznice koje prodire u mišićni sloj. Pojavljuje se u onim dijelovima probavnog sustava gdje postoji želučana kiselina.

Faktori koji doprinose razvoju ulkusne bolesti:

pušenje alkohol jako začinjena hrana

ULKUSI su povezani s infekcijom Helicobacter pylori ili uzimanjem nesteroidnih antireumatika.

ANTACIDI ublažavaju simptome dispepsije, gastroezofagealnog refluksa i ulkusne bolesti. Daju se u obliku tableta i suspenzija. Suspenzije su djelotvornije.

ALUMINIJEV HIDROKSID nakon reakcije sa želučanom kiselinom stvara aluminijev klorid i vodu. U crijevu veže fosfate. Zbog hipofosfatemije javlja se mišićna slabost i anoreksija. Izaziva opstipacije.

MAGNEZIJEV HIDROKSID se u želucu pretvara u magnezijev klorid. U tankom crijevu djeluje kao osmotski laksativ.

KOMBINACIJA je vrlo popularna (GASTAL). Dozira se 4 - 6 puta dnevno.

ANTAGONISTI H2 RECEPTORA inhibiraju lučenje želučane kiseline mehanizmom kompetitivne blokade H2 receptora na razini parijentalne stanice.

CIMETIDIN RANITIDIN FAMOTIDIN

INHIBITORI PROTONSKE PUMPE djeluju na H-K-ATPazu na staničnoj membrani parijetalne stanice i potpuno inhibiraju lučenje želučane kiseline. Produkcija želučane kiseline obnavlja se 3 - 4 dana nakon prestanka terapije.

OMEPRAZOL PANTOPRAZOL LANSOPRAZOL

ANTIEMETICI

Metoklopramid je blokator centralnih dopaminskih receptora. Povećava prag osjetljivosti za povraćanje.

KONTAKTNI LAKSATIVI

stimulacija propulzije lokalnom iritacijom sluznice povišenje koncentracije cAMP u endotelu crijeva

BISAKODIL - DULCOLAX SENOZIDI - COLOCLENS

Priprema i pražnjenje crijeva prije radioloških i endoskopskih pregleda.

OSMOTSKI LAKSATIVI se ne resorbiraju iz probavnog sustava. U kolonu se djelovanjem crijevnih bakterija razgrađuju u octenu i mliječnu kiselinu, snižavaju pH crijeva. Na taj se način izaziva lokalni hiperosmotski učinak i stimulira pražnjenje crijeva.

LAKTULOZA (Portalak)

FARMAKOLOGIJA BOLI

Bol je neugodan osjetilni i emocionalni doživljaj povezan sa stvarnim ili potencijalnim oštećenjem tkiva

Provođenje osjeta boli

Nociceptori Spinalni živci Kralježnična moždina Talamus Moždana kora

Vrste boli

MEHANIZAM

o nociceptorska - pobuđivanje nociceptora o neuropatska - poremećaji živčanog sustava

POVRŠINSKA

o kutana, epikritička

DUBOKA

o somatska i potpornih tkiva, protopatska

VISCERALNA

o iz tjelesnih šupljina u unutrašnje organe, neprecizno prezentirana

æ ANALGETICI - smanjuju osjet boli, ali ne mijenjaju značajnije stanje svijesti.

æ OPIOIDI - inhibiraju ili modificiraju prijenos bolnih impulsa u SŽS.

æ NEOPIOIDNI ANALGETICI - sprečavaju nastajanje bolnih impulsa na periferiji.

MALI ANALGETICI

Podjela na osnovu kemijske strukture:

derivati salicilne kiseline derivati pirazolona derivati paraaminofenola (anilina) derivati indola itd..

glavna djelovanja salicilata:

analgetsko antipiretsko protuupalno smanjenje agregacije trombocita stimulacija respiracije metabolički učinci bla, bla....

acetilsalicilna kiselina

analgetik i antipiretik protuupalni lijek antiagregacijski lijek

nuspojave:

smetnje od strane probavnog sustava alergijske reakcije „analgetska nefropatija“ bronhospazam reyov sindrom

akutno trovanje salicilatima

1. opći simptomi mučnina povraćanje, zujanje u ušma, gluhoća, hiperpnea, znojenje, nemir2. metaboličke promjene

povećana koncentracija salicilata, povećan utrošak O2 u perifernim tkivima, povećana respiracija izravna stimulacija respiracijskog centra respiracijska alkaloza, povećan pH krvikompenzacijsko izlučivanje bikarbonata bubregom metabolička acidoza

TH

Održavanje vitalnih funkcija Ispiranje želuca + carbo animalis + laksativ Korekcija acidoze i ubrzanje eliminacije putem alkalne diureze Pojačanje diureze Rehidracija

Hel jea!! Gotovo konačno!!! :D