ZDRAVSTVENO VELEUČILIŠTE

FARMAKOLOGIJA

SESTRINSTVO

PREDAVANJA

OPĆA FARMAKOLOGIJAOsnovna literatura:

Farmakoterapijski priručnik, 3. izdanje, Med-Ekon d.d., 2000. Interna medicina, 2. izdanje, Naprijed, 1997. (4. poglavlje)Medicinska farmakologija, Medicinska naklada, 1993.

Farmakologija je znanost o lijekovima, odnosno, znanost o međudjelovanju lijeka i organizmaFarmacija je znanost i struka koja se bavi pripremom i izradom lijekovaKlinička farmakologija je specijalnost znanstvenog proučavanja djelovanja lijekova na čovjeka

Povijest moderne farmakologije Hipokrat (460-355. B. C.)

PRIMUM NON NOCERE ponekad je dobar lijek ne ništa uzimati!

Paracelsus (1493-1541): sve je otrov i ništa nije bezazleno, samo o doziranju ovisi da li je nešto otrovno ili nije!

Osler (1865): čovjek ima urođenu težnju za uzimanjem lijekova to je jedno od obilježja koje čovjeka razlikuje od životinje

Alopatija - suprotno se liječi suprotnim Giegoriy (1735-1821) puštanje krvi emetici purgativi

Homeopatija - slično se liječi sličnim Hahnemann (1755-1843) učinak lijekova povećava se njihovim razrijeđenjem

Prvi farmakološki laboratorij osnovan je 1846. godine u Dorpatu (Estonija) Rudolf Buckheim ustanovljuje farmakologiju kao eksperimentalnu struku, nasuprot

dotadašnjoj praksi prenošenja iskustvau Hrvatskoj je prvi farmakološki laboratorij osnovan 1919. godine na Šalati

Moderna klinička farmakologija Claude Bernard (1865)

moral ne zabranjuje provođenje pokusa na susjedima ili na nama samima zabranjeni su samo oni pokusi koji mogu naškoditi

Thomas Lewis (1934) principi kliničkog ispitivanja lijekova rano kliničko ispitivanje kinidina

Harry Gold (1952) čovjek je prikladna studija čovječanstva

Klinička medicina + farmakologija = klinička farmakologija

Farmakokinetika - proučava kako se lijek ponaša u organizmu od mjesta primjene do izlučivanja

2

aplikacija, distribucija, biotransformacija, eliminacijaFarmakodinamika - proučava mehanizam djelovanja lijekova; kako lijek utječe na funkcije organizma, pojačavanje ili supresija, poboljšanje bolesti, doze, nuspojaveFarmakoterapija – primjena farmakoloških spoznaja u medicinskoj praksiFarmakografija (receptura) – propisivanje lijekovaToksikologija - znanost o interakciji tvari i čovjekaFarmakopeja - propisi o sastavu, svojstvima, postupcima za ispitivanje čistoće, čuvanju lijekova Oficinalni lijekovi - farmakopejskiMagistralni lijekovi - ljekarničkiOpsolentni lijekovi - zastarjeli

LEGISLATIVA - zakoni i propisi koji su obvezatni za liječnika i farmaceuta, a osiguravaju pravilnu primjenu i postupak s lijekovima, u cilju sprečavanja štetnog utjecaja na ljude

Zakon o lijekovima i medicinskim proizvodimaZastupnički dom Sabora RH, 1997. “… ovim se Zakonom utvrđuje način ispitivanja, proizvodnje i izradbe, promet, provjera kakvoće, oglašavanje i obavještavanje, nadzor nad lijekovima i medicinskim proizvodima…” Članak 2. (Zakon o lijekovima i medicinskim proizvodima)

gotovi lijekovi - proizvodi koji se stavljaju u promet pod nazivom odabranim od proizvođača imunološki lijekovi - cjepiva, serumi, alergeni, antigeni radioaktivni lijekovi lijekovi visoke tehnologije/biotehnologije lijekovi iz ljudske krvi ili plazme - albumin, faktori zgrušavanja prirodni lijekovi lijekovi s vitaminima, odnosno mineralima tvari kemijskog, mineralnog, biljnog, životinjskog ili ljudskog podrijetla koje se koriste za

proizvodnju lijekova magistralni pripravci - pripremaju se u ljekarni prema liječničkom receptu za specifičnog

(pojedinačnog) bolesnika galenski pripravci - izrađuju se u ljekarnama do 100 dnevno, prema postupku opisanom u

farmakopeji krv i krvni sastojci

PODRIJETLO LIJEKOVA mineralno - jod, talk,… životinjsko - inzulin, antitoksin,… biljno - brokula,… kemijska sinteza - acetilsalicilna kiselina, vitamin c,… semisintetski lijekovi - prirodne ljekovite tvari koje se dodatno prerađuju

Organske prirodne ljekovite tvari - nalaze se u biljkama i životinjama, a nazivaju se više prema biološkim, nego kemijskim svojstvima

alkaloidi - bazične tvari koje sadrže dušik

3

glikozidi - spojevi različitih šećera saponini - glikozidi koji se pjene u vodi masti i masna ulja - esteri masnih kiselina (ricinus) eterična ulja - lako hlapljivi spojevi specifičnog mirisa treslovine i tanini - adstringensi gorke tvari (amara) - ksilostein, vrlo otrovan (pospješuje probavu) sluzi - viskozne tekućine (macerat sljezovog korijena) antibiotici - proizvodi mikroorganizama koji djeluju inhibitorno na rast drugih

mikroorganizamaKlasifikacija i nazivi lijekova - farmakodinamska - prema mehanizmu djelovanja - farmakoterapijska - prema medicinskoj upotrebi

Farmakodinamska farmakoterapijska

Antagonisti kalcijaAntihipertenzivi

Beta blokatoriAntihipertenzivi

Beta blokatoriAntiaritmici

Inhibitori sinteze prostaglandina Protuupalni lijekoviInhibitori sinteze prostaglandina Antitrombotici

ATC (ATK) - klasifikacija

anatomsko - terapijsko - kemijska preporuka SZO

Npr. A 10 A A → alimentarni sustav 10 → lijekovi za liječenje šećerne bolesti A → inzulin

Nazivi lijekova tradicionalni nazivi - talk, morfin, ricinus kemijski nazivi - askorbinska kiselina generički nazivi (INN) - izonijazid (izonikotinska kiselina hidrazid) zaštićena imena - Sumamed® (azitromicin)

Djelovanje i primjena lijeka

djelovanjelokalno opće

4

primjenalokalno enteralno parenteralno

na kožu na sluznicu direktno u tkivo (npr.

zglob) direktno u krvnu žilu (npr.

koronarografija)

peroralno rektalna klizma

direktno u krvni optok inhalacija pod kožu na sluznicu na kožu

Prolaz lijekova kroz stanične membrane stanične se membrane sastoje od lipida i proteina stanična je membrana selektivno propusna:

voda i neke druge molekule mogu brzo proći kroz nju, a drugih je prolaz ograničen ili spriječen

Mehanizmi prolaza lijekova kroz membranu difuzija liposolubilnost ionizacija aktivni transport olakšana difuzija pinocitoza

Biološka raspoloživost nakon peroralne primjene označava postotak lijeka koji dospije u opću cirkulaciju i raspoloživ

je za farmakološko djelovanjeBioekvivalentnost - dva su lijeka jednake bioraspoloživosti

5

Eliminacija lijekova ekskrecija nepromijenjenog lijeka biotransformacija prvi prolaz kroz jetru izlučivanje bubrezima :

glomerularna filtracija ponovna apsorpcija u tubulima tubularna sekrecija

Faze biotransformacije

1. FAZA 2. FAZA

oksidacijaredukcijahidroliza

dezaminacijapromjene na prstenu

Konjugacija s: glukuronskom kiselinom sumpornom kiselinom

aminokiselinama glutationomIZLUČIVANJE

T 1/2 - poluvrijeme eliminacije, vrijeme potrebno da se koncentracija lijeka spusti na polovicuC max - maksimalna koncentracija lijeka u krviT max - vrijeme potrebno za postizanje maksimalne koncentracije lijeka u krviAUC - površina ispod krivulje eliminacije lijeka

Receptor - mjesto u organizmu na koje djeluje lijek specifični receptori vezano mjesto lijeka regulatorni proteini

6

MODEL “KLJUČ - KLJUČAONICA”Vrste djelovanja lijekova :

agonisti ekscitatori mimetici litici antagonisti → kemijski

→ farmakokinetski → na razini receptora:

kompetitivni nekompetitivni fiziološki

Molekularni mehanizmi djelovanja lijekova fizikalnim svojstvima kemijskom reakcijom složenim biokemijskim procesima

enzimatski sustavi ionski kanali fiziološki receptori

Čimbenici koji modificiraju djelovanje lijekova doze lijekova dob i spol bolesnika vrste lijekova stanje bolesnika biološka varijabilnost nasljedna reaktivnost na lijekove tolerancija tahifilaksija somatska, fizička ili metabolička ovisnost alergija na lijekove

Istovremena primjena više lijekova sinergizam potenciranje antagonizam interakcije (farmakokinetske, farmakodinamske) polipragmazija

Neželjena i štetna djelovanja lijekova Nuspojava - štetno neželjeno djelovanje lijeka primjenjenog u uobičajenoj dozi Otrovanje - se pojavljuje kad je doza na mjestu djelovanja dovoljno velika

Štetne reakcije na lijekove otrovanje:

prevelika doza hiperreaktivnost

genetski poremećaji (idiosinkrazija)

7

karcinogenost, teratogenost, mutagenost alergije nezrelost organizma posredne štetne reakcije (npr. poremećaj crijevne flore) Istraživanje novih lijekova

farmakološko probiranje, screening farmakološki profil pretklinička istraživanja

sudbina u organizmu farmakodinamika farmakokinetika toksikologija

Klinička ispitivanja zdravi dobrovoljci kontrolirani klinički pokusi

Praćenje lijekova u kliničkoj praksi kontrolirani usporedni pokusi farmakoekonomske studije praćenje nuspojava

ALERGIJA ALERGIJSKE BOLESTI su skupina različitih kliničkih entiteta kojima je zajednička osnova imunološka upala uzrokovana interakcijom antigena i antitijela u ponovljenom kontaktu.SIMPTOMI Gornjeg respiratornog sustava:

vodenasta sekrecija iz nosa pečenje i suzenje očiju gusti gnojni sekret iz nosa

Donjeg respiratornog sustava: otežano disanje “sviranje” u prsima napadaji gušenja produktivni kašalj konzistentan sputum otežano disanje kod fizičkog napora

Simptomi vezani za kožu urtikarija svrbež oticanje ekcem u djetinjstvu opstipacija ili sluzava stolica crijevni paraziti kožne promjene kod izlaganja suncu ili hladnoći

Osnovni simptomi alergije na lijekove

8

urtikarija otok vjeđa sitan osip crvenilo otok oko zglobova Subjektivne smetnje: svrbež , pečenje, osjećaj vrućine u glavi , trnci, klonulost, mračenje , zujanje u ušima,

nesvjestica , znojenje, lupanje srca , gušenje, mučnina , proljev, povraćanje ALERGENI - potencijalno je svaka tvar kadra potaknuti alergijsku reakciju u organizmuInhalacijski alergeni uzrokuju:

rinitis astmu konjuktivitis

Ingestivni alergeni su: bjelančevine u hrani konzervansi aromatske tvari lijekovi

Injekcijski alergeni su: kontrastna sredstva lijekovi ubod insekta

Alergija na lijekove oko 5% hospitaliziranih bolesnika najčešće kožne promjene angioedem bronhospazam anafilaktički šok citotoksične reakcije (anemije, trombocitopenije, neutropenija) eksfolijativni dermatitis kontaktni dermatitis

Pseudoalergijske reakcije - po simptomima su slične alregiji, ali su različitog patomehanizma idiosinkrazija intolerancija anafilaktoidna reakcija

Diferencijalna dijagnoza alergijskih i nealergijskih nuspojava i lijekova

razlike alergijske nealergijskekoličine tvari minimalna velikakumulativni učinak nema nužankordacija farmakološkog nema prisutan

9

djelovanja nuspojavaslični simptomi davanja drugih lijekova

često rijetko

klinička slika različita tipična

HISTAMIN-biogeni amin rasprostranjen u prirodi (insekti, biljke)- kod čovjeka ga najčešće nalazimo u koži, plućima i probavnom sustavu

Učinci histamina (periferni)

mjesto receptor učinakarterije H1 kontrakcijaarteriole H1 + H2 relaksacijavezikule H1

H2kontrakcijarelaksacija

vene H1 kontrakcijaendotel H1

H1oslobađanjeporast permeabilnosti

senzorni živci H1 depolarizacijamastociti H2 smanjeno otpuštanje medijatoraželudac H2 sekrecija kiseline

Učinci histamina (središnji)H1 + H2 :

žeđ pijenje regulacija temperature sekrecija ADH krvni tlak percepcija boli

Anafilaktička reakcija nastaje kod prethodno senzibilizirane osobeAnafilaktoidna reakcija nastaje kod prvog kontakta i obično je uzrokovana idiosinkrazijomUzročnici anafilaksije:

hrana ubod insekata krv i krvi preparati serumi i vakcine lijekovi

Uzročnici anafilaktoidne reakcije: rendgenski kontrasti neki lijekovi (opioidi, ASK)

Klinička slika anafilaksije1 - 15 minuta nakon dodira s uzročnikom

10

nemir, palpitacija, svrbež, šum u ušima, kašalj, sekrecija iz nosa , urtikarija, angioedem, laringealni edem, bronhospazam, hipotenzija, šok

Liječenje anafilaksije:1. adrenalin 2. adrenalin 3. adrenalin

davati intravenski! po potrebi davati svakih 10 - 15 minuta!

4. antihistaminik 5. kortikosteroidi (preventivno!)6. aminofilin 7. kisik 8. nadoknada volumena

ANTIMIKROBNI LIJEKOVI Antimikrobni lijekovi - uništavaju (ubijaju) mikroorganizme ili zaustavljaju njihov rast

baktericidi bakteriostatici

Mehanizmi kemoterapijskog djelovanja inhibicija sinteze stanične stijenke povećanje propusnosti stanične membrane inhibicija i poremećaji u sintezi bjelančevina inhibicija sinteze nukleinskih kiselina

Sinteza stanične stijenke: odvija se u nekoliko stupnjeva antibiotici je zaustavljaju na različitim razinama Penicilini i cefalosporini

koče enzim transpeptidazu, nužan za mrežasto ispreplitanje pentapeptida stanične stijenke

Vankomicin sprečava transfer polipeptida iz citosola na polimerski lanac

Stanične membrane mikroba selektivno su propusne (slično čovjekovim) nistatin i amfotericin:

polieni bogati konjugiranim dvostrukim vezama vežu se za ergosterol u staničnoj membrani gljivica i stvaraju hidrofilne kanale kroz koje bitni

dijelovi stanica izlaze mikonazol, klotrimazol, ketokonazol,…

inhibiraju citokrom P-450 koji demetilira prekursor ergosterolaSinteza bjelančevina odvija se na ribosomima bakterijskih stanica. 70 S ribosom s podjedinicama 30 S i 50 S

aminoglikozidi se ireverzibilno vežu na 30 S pa nastaju nenormalne bjelančevine tetraciklini

vežu na 30 S i blokiraju vezanje transfer RNA za mRNA vežu se i za ribosome sisavaca!

11

klindamicin, eritromicin i kloramfenikol vežu se na 50 S Klindamicin koči početak sinteze peptidskog lanca Eritromicin sprečava elongaciju peptidskog lanca na ribosomima

Izravni inhibitori sinteze nukleinskih kiselina rifampicin inhibira sintezu bakterijske rna na dna ovisnu polimerazu kinoloni inhibiraju sintezu nukleinskih kiselina blokiranjem dna giraze

Neizravni inhibitori sinteze nukleinskih kiselina sulfonamidi sprečavaju sintezu folne kiseline, koenzima u sintezi timidina. sisavci koriste

gotovu folnu kiselinu, a mikrobi je sintetiziraju iz paba-e trimetoprim koči enzim koji reducira dihidrofolnu u tetrahidrofolnu kiselinu

Koncentracija antibiotika na mjestu infekcije mora biti 2 - 4 x veća od minimalne inhibitorne koncentracije za pojedinu bakterijuRezistencija mikroba

promjene u staničnoj stijenci bakterija koje sprečavaju ulaz antibiotika promjene na mjestu vezivanja lijeka stvaranje enzima koji razgrađuju antibiotik (penicilinaza)

GENETSKI MEHANIZMI REZISTENCIJE 1. Kromosomska - spontana mutacija gena2. Vankromosomska - plazmidi (genetski elementi)

transdukcija plazmidske DNA unutar bakteriofaga transformacija - DNA prelazi na drugu stanicu konjugacija - plazmidi prelaze s bakterije na bakteriju za vrijeme konjugacije transpozicija - prijelaz kratkih sekvencija DNA s plazmida na plazmid unutar bakterije

Odabir antibiotika • prema kliničkom iskustvu - empirijski• prema antibiogramu

SULFANOMIDI I TRIMETOPRIM - od 1935. djelotvorni protiv gram-pozitivnih i gram-negativnih bakterija meningokok, pneumokok, streptokok, stafilokok i gonokok su danas rezistentni brojne nuspojave - glavobolja, vrtoglavica, cijanoza, kristalurija, akutna hemolitička anemija,

agranulocitozaPENICILINI - 1928. g. kultura plijesni

izolacija aktivne tvari krajem 2. svjetskog rata. rezistencija bakterija lučenjem penicilinaze koja cijepa B-laktamski prsten. danas su rezistentni mnogi sojevi stafilokoka, pneumokoka, hemofilusa, gonokoka. alergijske reakcije - hipersenzibilizacija penicilinskom kiselinom koja nastaje cijepanjem

B-laktamskog prstena. kristalni penicilin oralni penicilini amoksicilin - prošireni spektar djelovanja - gram negativne bakterije karbenicilin - djeluje na pseudomonas piperacilin - djeluje na psedomonas i klepsijelu meticilin - otporan na stafilokoknu penicilinazu

CEFALOSPORINI su dobiveni iz filtrata aktinomiceta

12

djeluju slabije od penicilina nisu osjetljivi na penicilinazu, ali neke gram-negativne bakterije razvijaju cefalosporinaze

1. generacija - CEFALEKSIN 2. generacija - CEFUROKSIM3. generacija - CEFTRIAKSON 4. generacija - CEFOBID Virusi su intracelularno smješteni uzročnici zaraznih bolesti

ANTIVIRUSNI LIJEKOVI ne smiju oštetiti stanicu domaćina ACIKLOVIR derivat guanozina inhibira virusnu DNA - polimerazu ZIDOVUDIN je sintetski analog timidina koji inhibira HIV INTERFERONI su glikoproteini koji imaju imunoregulatorno i antiproliferativno djelovanje

FARMAKOLOGIJA BOLI Definicija boli lat. dolor BOL - neugodan osjetilni i emocionalni doživljaj povezan sa stvarnim ili potencijalnim oštećenjem

tkiva (Definicija međunarodnog udruženja za istraživanje boli Bol u ljudskom životu 66% ljudi barem jednom tijekom života osjeti bol 40% ljudi osjeća bol koja traje 6 mjeseci 1/3 populacije industrijskih zemalja boluje od kronične boli 15 - 20% ljudi ima dugotrajnu bol najčešće se radi o populaciji između 45 - 64 godine životaProvođenje osjeta boli:

nociceptori spinalni živci kralježnična moždina talamus moždana kora

Vrste boli mehanizam

nociceptorska - pobuđivanje nociceptora neuropatska - poremećaji živčanog

sustava površinska: kutana, epikritička duboka: somatska i potpornih tkiva, protopatska visceralna: iz tjelesnih šupljina u unutrašnje organe, neprecizno prezentiranaAnalgetici - smanjuju osjet boli, ali ne mijenjaju značajnije stanjeOpioidi - inhibiraju ili modificiraju prijenos bolnih impulsa u SŽSNeopioidni analgetici - sprečavaju nastajanje bolnih impulsa na periferijiEndogeni opioidi :

enkefalini (metionin enkefalin, leucin enkefalin) endorfini (b-endorfin) dinorfini (dinorfin A i B, a i b neoendorfin)

13

OPIOIDNI RECEPTORI - m, k, d

lijek receptorm k d

morfin + + +fentanil +++ + +pentazocin - N +nalokson - - -

MORFIN - učinci analgezija euforija depresija respiracije depresija refleksa kašlja mučnina povraćanje mioza ↑tonus glatkih mišića u GI spazam sfinktera Oddi tonus mokraćnog mjehura hipotenzija oslobađanje histamina

paracetamol salicilati pirazoloni derivati octene kiseline - indometacin, diklofenak derivati propionske kiseline - ibuprofen oksikami - piroksikam fenamati celeoksib

Inhibitori prostaglandina djeluju:

14

protuupalno - pretežno cox-2 analgetski - pretežno cox-1 antipiretski

Ciklooksigenaza : izoforme COX 1 - konstruktivni enzim (citoprotektivni učinak u sluznici želuca, inhibicija agregacije

trombocita) COX 2 - izomer, enzim koji induciraju medijatori upale (IL-1, TNF, mitogeni)

Prednosti selektivne inhibicije COX-2 podjednaka djelotvornost kao klasični NSAR smanjena učestalost nuspojava vezanih uz gastrointestinalni trakt

Sekundarni analgetici: antidepresivi antiepileptici sedativi psihotropni lijekovi antimigrenici mišićni relaksatori hladnoća

FARMAKOLOGIJA AUTONOMNOG ŽIVČANOG SUSTAVA Autonomni (ili vegetativni) živčani sustav upravlja osnovnim životnim tjelesnim funkcijama

cirkulacija krvi disanje probava tjelesna temperatura znojenje metabolizam

simpatički (torakolumbalni) - vlakna iz neurona u lateralnim rogovima kralj. moždine. parasimpatički (kraniosakralni) - vlakna iz mezencefalona, produžene moždine i sakralnog

dijela kralj. moždine autonomna aferentna vlakna - prenose impulse s periferije prema središnjem

živčanom sustavu autonomna eferentna vlakna -prenose impulse od središnjeg živčanog sustava prema

periferiji, završavaju na vegetativnom gangliju (preganglijska vlakna), od kojeg se prema efektornim organima šire postganglijska vlakna

Preganglijska vlakna na svojim okončinama (sinapse u ganglijima) otpuštaju acetilkolin. Acetilkolin oslobađaju i postganglijska parasimpatička i somatska motorna vlakna. Nazivaju se ko-linergička vlakna Postganglijska simpatička vlakna na okončinama oslobađaju noradrenalin. Nazivaju se adren-ergička vlakna

15

16

Agonisti kolinergičkih receptora (PARASIMPATOMIMETICI) izravno djelovanje - metakolin, karbahol, betanehol inhibicija acetilkolinesteraze - neostigmin, piridostigmin, edrofonij, pralidoksim,

organofosfatni bojni otroviAntagonisti kolinergičkih receptora

muskarinski blokatori - atropin, skopolamin, homatropin blokatori ganglija - heksametonij blokatori neuromuskularnih veza - kurare, pankuronij, suksametonij

17

Agonisti adrenergičkih receptora (SIMPATOMIMETICI) adrenalin noradrenalin izoprenalin salbutamol ritodrin

Antagonisti adrenergičkih receptora (SIMPATOLICI) blokatori alfadrenergičkih receptora - fentolamin, doksazosin blokatori betaadrenergičkih receptora propranolol, atenolol blokatori adrenergičkih neurona - rezerpin, metildopa

Lokalni anestetici – reverzibilno prekidaju prijenos podražaja u perifernim živcima rezultat je lokalna analgezija

površinska anestezija infiltracijska anestezija provodna anestezija spinalna anestezija

kokain, prokain, lidokain

FARMAKOLOGIJA BUBREGAFunkcija bubrega:

filtrira plazmu, odvaja i eliminira suvišne tvari regulira volumen i tlak krvi eliminacijom/zadržavanjem vode regulira osmolarnost tjelesnih tekućina luči enzim renin koji sudjeluje u kontroli krvnog tlaka i elektrolitne ravnoteže luči hormon eritropoetin sudjeluje u kontroli homeostaze Ca

Nefron svaki bubreg sadrži oko 1.2 miliona funkcionalnih jedinica:nefrona sastoji se od: krvnih žila, renalnog tjelešca i renalnog tubula renalni tubul se dijeli u 4 dijela:proksimalni tubul, nefronsku petlju, distalni tubul i sabirni kanalićDiuretici skupina lijekova koja se primjenjuje kako bi se promijenio volumen ili sastav tjelesnih tekućina djelovanje: uglavnom smanjuju tubularnu reapsorpciju natrijevih iona, a gubitak vode i tvari oto-

pljenih u njoj je onda pasivan proces podjela: prema mjestu njihova djelovanja duž nefrona ili prema načinu djelovanja učinak ostvaruju:

interakcijom sa spec. membranskim transportnim proteinima osmotskim učinkom - smanjuje se reapsorpcija vode interakcijom s enzimima interakcijom s hormonskim receptorima

Inhibitori karboanhidraze proksimalni tubul intezivno izlučivanje HCO3, natrija, kalija, smanjeno izlučivanje klorida > povećanje volumena

urina

18

acetazolamidTiazidski diuretici

prijelaz završnog dijela uzlaznog kraka Henleove petlje u distalni tubul inhibiraju aktivnu reapsorpciju Na > natriureza, izlučivanje klorida te kalija HIDROKLOROTIAZID, CIKLOPENTAZID po farmakološkom djelovanju slični nizu diuretika koji nisu tiazidi: KLORTALIDON,

MEFRUZID, INDAPAMIDDiuretici henleove petlje

FUROSEMID, BUMETANID kompetira kao anion za vezna mjesta klorida iz lumena tubula (blokator kloridnih iona) količina urina raste i do 30-40 ml/min blago vazodilatatorno djelovanje u bubrezima (povećana sinteza PG) linearan odnos doze i učinka

Diuretici koji čuvaju kalij - čuvaju kalij u organizmu, obično u kombinaciji s tiazidima ili diureticima Henleove petlje TRIAMTEREN, AMILORID

blokatori Na kanala s luminalne strane distalnog tubula i sabirnih kanalića (inhibicija reapsor-pcije Na u zamjenu za K+ i H+)

u kombinaciji s hidroklorotiazidom dugodjelujući

SPIRONOLAKTON, KANRENOAT steroidna jezgra kompetitivni inhibitor aldosterona čime sprečava njegove učinke na sintezu proteina ionskih

kanala te nekih enzima slab diuretički učinak nastup učinka je spor (do 72 h)

Osmotski diuretici MANITOL

u tubulima se slabo reapsorbira > povećani osmotski tlak primarnog urina > inhibirana reap-sorpcija vode

i.v. primjena: forsirana diureza razrjeđenog urina brzo sniženje intrakranijalnog te intraokularnog tlaka

Inhibitori bubrežnog tubularnog transporta organskih tvari PROBENECID

koči transport drugih organskih kiselina blokira bubrežni tubularni ekskrecijski prijenos penicilina, cefalosporina

SULFINPIRAZON inhibira ponovnu reapsorpciju mokraćne kiseline

FARMAKOLOGIJA KARDIOVASKULARNOG SUSTAVA

19

Kardiovaskularne bolesti 1. uzrok mortaliteta

Rizični faktori

reverzibilni djelomično reverzibilni ireverzibilnipušenje cigareta hiperlipedemija starenje

hipertenzija dijabetes genetikapretilost stres muški spol

tjelesna aktivnost

KARDIOTONICI (inotropni lijekovi) - kardioaktivni glikozidi, inhibitori fosfodiesteraze ANTIARITMICI - blokatori Na kanala, blokatori b receptora, blokatori Ca kanala LIJEKOVI ZA ANGINU PEKTORIS - nitrati, blokatori b receptora, blokatori Ca kanala ANTIHIPERTENZIVI - diuretici, simpatolitici, vazodilatatori, blokatori renin-angiotenzinskog

sustava HIPOLIPEMICI - inhibitori HMG-CoA reduktaze, stimulatori lipoprotein lipaze, niacin

Ca ++ ima središnju ulogu u procesu kontrakcije povećava koncentraciju Ca povećava afinitet kontraktilnih proteina prema Ca tvari koje djeluju na oba mehanizma

Inhibitori fosfodiesteraze sprečavaju razgradnju cAMP povećavaju koncentraciju Ca

AMRINONMILRINON

kratkotrajna parentalna primjena Simpatomimetici

- b 1 agonisti – DOBUTAMIN- b 2 agonisti – SALBUTAMOL- dopaminomimetici - DOPAMIN

stimulacija b receptora u srcu dovodi do povišenja cAMP-a i povećanja koncentracije Ca DOPAMIN povećava glomerularnu filtraciju i natriurezu - DA 1 vazodilatacija - DA 1 blokira oslobađanje NA - DA 2 stimulira b1receptore na srcu

doza: 2 - 4 mikrograma/kg/min Kardiotonici - digoksin, medigoksin biljka Digitalis - 1785. g. W. Withering blokiraju Na+/K+ - ATP-azu povećavaju unutarstaničnu koncentraciju Ca++

Kardiovaskularni učinci pozitivno inotropno - povećavaju snagu pozitivno batmotropno - povećavaju ekscitabilnost

20

negativno dromotropno - smanjuju brzinu provođenja podražaja negativno kronotropno - smanjuju frekvenciju srca

Poremećaji ritma uzrokuju smanjenje udarnog volumena srca bradiaritmije tahiaritmije

Mehanizmi antiaritmičkog učinka blokada Na kanala blokada Ca kanala utjecaj na K kanale blokada b receptora

Klasifikacija antiaritmika

grupa elektrofiziološki uči-nak

molekularni meha-nizam

lijekovi

I usporenje faze 0 blokada Na kanala kinidinlidocain

disopiramidpropafenon

II depresija faze 4 blokada ß receptora propanololsotalol

III produženo trajanje amjodaronIV usporeni porast u fazi

4blokada Ca kanala verapamil

diltiazem

Angina pektoris (stenokardija) sindrom boli kao posljedice ishemije miokarda uzrok: najčešće ateroskleroza koronarnih krvnih žila

Nitrati - gliceriltrinitrat, izosorbitinitrat oslobađa NO (dušični monoksid) koji u glatkim mišićima djeluje dilatacijski stimulira GTP nastaje cGMP koji uzrokuje dilataciju glatkih mišića

b blokatori koče refleksnu aktivaciju simpatikus smanjuju frekvenciju srca smanjuju kontraktilnost smanjuju potrebu miokarda za kisikom

Blokatori Ca kanala smanjuju periferni otpor smanjuju potrebu miokarda za kisikom

verapamil diltiazem nifedipin

Povišeni krvni tlak - povećan periferni otpor, povećan minutni volumen diuretici - smanjuju volumen tekućine u krvotoku simpatolitici - smanjuju vazokonstriktorni tonus simpatikusa, smanjuju minutni volumen srca vazodilatatori - dilatiraju glatke mišiće krvnih žila

21

blokatori renin - angiotenzinskog sustava - blokiraju konvertirajući enzim angiotenzina, bloki-raju angiotenzinske receptore

Hemodinamski učinci simpatolitika

hemodinamski učincisredišnji simpatikolitici blokatori neurona

α -blokatori ß - blokatori

akcija srca + - + - usporenminutni volumen + - + - umanjenperiferni otpor smanjen smanjen + -renin + - povećan smanjenvolumen srca povećan smanjen povećan

Aterosklerotski plakovi u stijenci krvnih žila sastoje se od lipida HMG-CaA reduktaza - regulira količinu kolesterola Statini blokiraju reduktazu u jetri :

lovastatin, simvastatin, provastatin, atorvastatin

FARMAKOLOGIJA PROBAVNOG SUSTAVA Ulkusna bolest ograničeno oštećenje sluznice koje prodire u mišićni sloj. pojavljuje se u onim dijelovima probavnog sustava gdje postoji želučana kiselina

jednjak želudac dvanaesnik početni dio jejunuma

Faktori koji doprinose razvoju ulkusne bolesti : pušenje alkohol jako začinjena hrana mlijeko stimulira izlučivanje želučane kiseline ulkusi su povezani s infekcijom Helicobacter pylori ili uzimanjem nesteroidnih antireumatika

Antacidi ublažavaju simptome dispepsije, gastroezofagealnog refluksa i ulkusne bolesti daju se u obliku tableta i suspenzija suspenzije su djelotvornije

Aluminijev hidroksid nakon reakcije sa želučanom kiselinom stvara aluminijev klorid i vodu u crijevu veže fosfate zbog hipofosfatemije javlja se mišićna slabost i anoreksija izaziva opstipacije

Magnezijev hidroksid u želucu se pretvara u magnezijev klorid u tankom crijevu djeluje kao osmotski laksativ

22

Kombinacija je vrlo popularna (GASTAL). Dozira se 4 - 6 puta dnevnoAntagonisti H2 receptora - inhibiraju lučenje želučane kiseline mehanizmom kompetitivne blokade H2 receptora na razini parijentalne stanice

• CIMETIDIN• RANITIDIN• FAMOTIDIN

Inhibitori protonske pumpe djeluju na H-K-ATPazu na staničnoj membrani parijetalne stanice i potpuno inhibiraju lučenje

želučane kiseline produkcija želučane kiseline obnavlja se 3 - 4 dana nakon prestanka terapije

OMEPRAZOL PANTOPRAZOL LANSOPRAZOL

Antiflatulansi DIMETIKON smanjuje površinsku napetost plinskih mjehurića pa se plinovi na prirodan način

odstranjuju iz crijeva aerofagija meteorizam priprema za dijagnostičke preglede

Antikolinergici i spazmolitici - smanjuju motilitet, sekretornu aktivnost probavnog sustava, tonus uretera, mokraćnog mjehura, relaksiraju žučni mjehur i vodove

ATROPIN MEBEVERIN TROSPIJ - nije topljiv u lipidima pa ne prodire u SŽS

Antiemetici metoklopramid

blokator centralnih dopaminskih receptora povećava prag osjetljivosti za povraćanje

antagonisti serotonina (5HT3) selektivni kompetitori 5HT3 receptora u perifernim neuronima i SŽS onemogućuju podražaj aferentnih vagalnih završetaka u probavnom sustavu i centru

za povraćanje u produženoj moždiniOndasetron, Tropisetron, GranisetronOpstipacija - odsutnost spontane stoliceKonstipacija - rijetka, mala i suha stolicaKontaktni laksativi stimulacija propulzije lokalnom iritacijom sluznice povišenje koncentracije cAMP u endotelu crijeva

BISAKODIL – DULCOLAX SENOZIDI - COLOCLENS priprema i pražnjenje crijeva prije radioloških i endoskopskih pregleda

Osmotski laksativi ne resorbiraju iz probavnog sustava

23

u kolonu se djelovanjem crijevnih bakterija razgrađuju u octenu i mliječnu kiselinu, snižavaju Ph crijeva

na taj se način izaziva lokalni hiperosmotski učinak i stimulira pražnjenje crijeva• laktuloza (Portalak)

FARMAKOLOGIJA SREDIŠNJEG ŽIVČANOG SUSTAVALijekovi koji se upotrebljavaju za liječenje središnjeg živčanog sustava nazivaju se:

opći anestetici anksiolitici sedativi (hipnotici) antipsihotici antidepresivi antiepileptici

Neurofarmaci djeluju na sinaptičku transmisiju živčanih impulsa, tako da modificiraju učinak poje-dinih neurotransmitoraNEUROTRANSMITORI

tvari prisutne u presinaptičkim okončinama aksona, oslobađaju se u sinaptičkim pukotinama, sintetiziraju se u presinaptičkoj okončini

nakon djelovanja na sinapsi, inaktiviraju se enzimima ili se povratnim transportom vraćaju u presinaptički završetak

• acetilkolin• dopamin• noradrenalin• serotonin (5-hidroksitriptamin)• gama - aminomaslačna kiselina (GABA)• glicin

FENOMEN KRVNO - MOŽDANE BARIJERE za prolaz lijekova iz krvi u mozak

prolaz lijekova ovisi o liposolubilnosti tj. particijskom koeficijentu lijeka između ulja i vode lijekovi s visokom liposolubilnošću lakše i brže ulaze u mozak

Nikotin 131Etanol 104Kofein 90Heroin 68

penicilin 1.8

Anestetici uzrokuju gubitak svijesti i osjeta inhalacijski anestetici

• plinovi (dušični oksidul)• hlapljive tekućine (eter, halotan)

intravenski anestetici• tiopenton, propanidid, ketamin

Antipsihotici su lijekovi za liječenje duševnih bolesti (psihoze)

24

• FENOTIAZINI (klorpromazin)• TIOKSANTENI (klorprotiksen) • BUTIROFENONI (haloperidol)• DIBENZODIAZEPINI (klozapin)• RISPERIDON

antipsihotici su specifični blokatori dopaminergičkih receptora, djelomično blokiraju a-adren-ergičke, muskarinske i histaminske receptore

Antidepresivi povećavaju koncentraciju nekih neurotransmitora u sinaptičkoj pukotini blokiraju povratni mehanizam u presinaptičku okončinu (serotonin i noradrenalin) serotonin i noradrenalin djeluju produženo na receptore

• Triciklički antidepresivi (amitriptilin)• Ciklički antidepresivi (maprotilin)• Inhibitori monoaminooksidaze (moklobemid)• Selektivni inhibitori ponovne pohrane serotonina (fluoksetin)

Anksiolitici uklanjaju psihičku napetost, osjećaj tjeskobe i strahaBenzodiazepini

potenciraju učinak GABA-e u SŽS povećavanjem učestalosti otvaranja kloridnih kanala. • anksiolitički• hipnotički• smanjuju mišićni tonus• antikonvulzivno djelovanje• DIAZEPAM, OKSAZEPAM

Etanol u malim dozama uvjetuje psihičku relaksaciju, blagu sedaciju, vazodilataciju, tahikardiju i porast

lučenja solne kiseline u želucu, usporava reakciju u većim je dozama motorna koordinacija poremećena, dolazi do poremećaja govora, smanjene

sekrecije vazopresina i pojačane pospanosti još veće doze uzrokuju depresiju disanja, analgezije, anestezije i kome smrt nastupa zbog depresije disanja ETANOL - CH3CH2OH

izrazito topljiv u lipidima razgrađuje se u jetri posredovanjem alkoholne dehidrogeneze:

ACETALDEHID → OCTENA KISELINA (CH3COOH) kinetika nultog reda - 10 g ETANOLA NA SAT!

ETANOL - toksičnost male doze (do 2 dl vina):

• psihička relaksacija • blaga sedacija • porast solne kiseline u želucu • “pojačano” raspoloženje

velike doze (više od 100 mg %)• poremećena motorna koordinacija • poremećaji u govoru • pojačana diureza

25

• pospanostETANOL - OTROVANJE

koncentracije 350 - 600 mg % SMRT! depresija disanja → KOMA!

Liječenje: ispiranje želuca, održavanje disanja, krvnog tlaka i temperature dok se etanol ne ragradi!Antiparkisonici i lijekovi protiv spastičnostiParkinsonova bolest tremor, rigidnost, bradikinezija, poremećaj stajanja i hodanja → nedostatak dopamina!Liječenje Parkinsonove bolesti:

lijekovi koji povisuju razinu dopamina - LEVODOPA dopaminergički agonisti - BROMOKRIPTIN lijekovi koji oslobađaju dopamin - AMANTADIN antagonisti acetilkolina - muskarinski blokatori

Antiepileptici epilepsija je posljedica naglog stvaranja akcijskih potencijala u skupini neurona

• klinička slika - stereotipne paroksizmalne promjene ponašanja• antiepileptici povisuju prag podražaja zdravih neurona i tako sprečavaju napadaje. Potenci-

raju učinak GABA-e. antiepileptici :

• fenitoin • fenobarbiton • valproična • kiselina • karbamazepin • lamotrigin

26