FARMAKOEKONOMSKI VIDIK UPORABE FARMAKOGENETSKEGA PRISTOPA PRI TERAPIJI HIPERHOLESTEROLEMIJE

POVZETEKStopnja pojavnosti hiperholesterolemije je zelo visoka, kar predstavlja tudi veliko finanno breme. Najbolj pogosto predpisana zdravila, ki uspeno zniujejo nivo holesterola so statini (so inhibitorji reduktaze 3-hidroksi-3- metilglutaril koencima A (HMG CoA)). Ta tudija je bila opravljena z namenom, da slui kot pregled porasta strokov, uinkovitosti in ekonomskega vidika uporabe farmakogenetskega pristopa pri terapiji hiperholesterolemije. Obstajajo tri analize (CEAs), ki temeljijo na ekonomskem pregledu uporabe genotipa angiotenzin konvertaze (ACE), plazemskega prenaalnega proteina holesterolnih estrov (CETP) in genotipa KIF6 (protein iz druine kinezinov) pred zaetkom zdravljenja s statini. Glavna omejitev vseh treh analiz je bila obnovljivost virov, ki podpirajo klinino uinkovitost uporabe teh farmakogenetskih markerjev, poleg tega je bila tudi nejasna uporabnost farmakogenetskih markerjev pred (nad) ali v kombinaciji z e obstajajoimi pristopi uravnavanja ravni lipidov in problem pomanjkanja dokazov o uinkovitosti alternativnih terapevtskih monosti za posameznike, ki so se slabo odzivali na terapijo s statini. Nazadnje, ekonomsko stanje trga za diagnostine teste in izvedljivost/zmonost obsenih screening programov za obveanje o predpisovanju v kompleksnem in raznovrstnem trgu omejuje generalizacijo rezultatov specifinih CEAs (to policy outcomes). Genotip of solute carrier organic anion transporter family member 1B1 (SLCO1B1) je bil pred kratkim povezan s poveanim tveganjem toksinosti miic pri terapiji s statini in pregled je potrdil, da je raziskava ekonomskih strokov tega farmakogenetskega markerja upraviena.

KEY POINTS FOR DECISION MAKERS Izvedena je bila obsena raziskava na farmakogenetskih markerjih o terapevtskih in kodljivih efektih statinov. Kljub temu je nekaj farmakogenetskih markerjev, ki so bili dosledno povezani s pomembnimi klininimi izsledki. Samo tri ekonomske analize farmakogenetskih markerjev za statinsko terapijo so bile izvedene. Ponavadi dokazi o uinkovitosti teh markerjev niso moni in zato je veljavnost ugotovitev teh tudij vpraljiva. Nadaljnje raziskave o strokih (of cost effectiveness) testiranja SLCO1B1 genotipa za identifikacijo posameznikov s visokim tveganjem toksinosti statinov je upraviena Nadaljnje strokovne analize uporabe farmakogenetskega pristopa pri terapiji holesterolemije bi morale vsebovati: kvalitetne in obnovljive dokaze za farmakogenetske markerje, altrnativno monost zdravljenja za ljudi ki se slabe odzivajo (poor responders!), dodatne informacije o markerju, e je spremljanje lipidov standardna praksa, ekonomski context trga za diagnostine teste in praktinost obsenih screening programs na podroju predpisovanja statinov

ODZADJEHIPERHOLESTEROLEMIJA IN FARMAKOLOKO ZDRAVLJENJEHiperholesterolemija (ali hiperlipidemija) se na splono nanaa na porast serumskih koncentracij LDL (lipoprotein nizke gostote). Hiperholesterolemija je eden glavnih vzrokov za aterosklerozo in je najveji faktor tveganja za razvoj kardiovaskularnih bolezni (CVD), vkljuno z boleznijo koronarnih arterij in isheminega oka (kap). Veliko je zdravil, ki zniujejo nivo LDL holesterola v krvi, vendar najpogosteje uporabljani so statini (inhibitorji reduktaze 3-hidroksi-3- metilglutaril koencima A (HMG CoA)). Prvi statin se je na trgu pojavil leta 1987. V ZDA je procent odraslih, ki so stari 45 let in ve in ki uporabljajo statine, narastel in 2,4% v letih od 1988-1994 na 25,1% v letih od 2005-2008, ter skoraj polovica mokih in preko 35% ensk starosti 65 let in ve jemljejo statine. Leta 2006 je samo eden izmed statinov (atorvastatin) ustvaril prodajo za 8,6 bilijona amerikih dolarjev v ZDA in 13.6 bilijona amerikih dolarjev internacionalno. PBS (The Australian Pharmaceutical Benefits Scheme) je subvencionirala top tri statine (atorvastatin, rosuvastatin in simvastatin) v vrednosti 14% celotnih PBS izdatkov v letu 2010/2011.

Primer: v ZDA je procent odraslih, ki jemljejo statine in so stareji od 45 let, narastel iz 2,4% v letih od 1988-1994 na 25,1% v letih od 2005-2008. Leta 2006 je samo eden izmed statinov (atorvastatin) ustvaril prodajo za 8,6 bilijona amerikih dolarjev v ZDA, internacionalno pa za 13.6 bilijona amerikih dolarjev.

UINKOVITOST STATINOVEvropske in amerike smernice navajajo, da se zdravila za znievanje holesterola predpisujejo posameznikom s hiperholesterolemijo, ponavadi v kombinaciji z ostalimi faktorji tveganja za CVD (koronarne srne bolezni, hipertenzija, diabetes, starost). Za statine je znano, da zniujejo nivo LDL holesterola v krvi, zmanjajo tveganje za CVD in tveganje za umrljivost. Absolutna korist terapije s statini je odvisna od izhodinega tveganja za CVD, in je povezana z obsegom znianja LDL holesterola. Smernice nakazujejo zaetek uvajanja statinov na podlagi CVD tveganja, in spremljanje koncentracij LDL holesterola se obiajno uporablja za usmerjanje zdravljenja.Pomembno je tudi, da imajo statini tevilne druge efekte (pogost pojav pleiotropinih uinkov: stabilizacija aterosklerotinih plakov, protivnetni in antikoagulativni uniki), ki pomembno doprinesejo koristi k kardiovaskularnemu zdravju in ki presegajo tiste, ki so povezane z znievanjem LDL holesterola.

FARMAKOGENETIKA STATINOVUVOD V FARMAKOGENETIKO IN BIOLOKO MEDICINOBioloka medicina bazira na konceptu, da se opazovane lastnosti osebe ali bolezni uporabljajo pri izboljanju zdravljenja. Koncept ni nov: starost, tea, renalna funkcija in podtip bolezni se e dolga leta uporablja kot smernice pri selekciji zdravil in odmerkov zdravil. Farmakogenetika je raziritev tega koncepta, v katerem je genska informacija posameznika uporabljena pri odloanju za zdravljenje. Trije razlogi so, zakaj na podroju farmakogenetike obstaja precejnje razburjenje. Prvi, tukaj je ogromno genetskih razlik med posamezniki, kar pomeni, da obstaja veliko veja monost identifikacije opazovane znailnosti posameznika, ki predstavlja moan napovednik v zdravljenju. Drugi, genetske razlike se pojavljajo na molekularnem nivoju in pogosto povzroijo spremembe v koliini in/ ali aktivnosti pomembnih proteinov, kot so encimi, transporterji in receptorji. Tudi uinki zdravil se pojavijo na molekularnem nivoju preko interakcij z encimi, transporterji in receptorji, in tako je obstoj genetske razlike, ki odlono napoveduje spremenjen uinek zdravila, bioloko verjeten. Tretji, tehnologija, ki se uporablja za identifikacijo genetskih razlik se hitro izboljuje, rezultira v cenejih screening pristopih in omogoajo merjenje najrazlinejih potencialnih genetskih razlik med posamezniki.

PREGLED STATINSKIH FARMAKOGENETSKIH MARKERJEVNajbolj obetavni so tisti, ki so zelo kratko izpostavljeni na biolokih poteh za regulacijo lipidov, absorpcijo, distribucijo in eliminacijo uinkovine. Markerji, udeleeni v regulaciji lipidov, ki so najbolj prouevani, vkljuujejo: plazemski prenaalni protein holesterolnih estrov (CETP), apolipoprotein E (APOE), LDL receptor (LDLR), in HMG CoA. CETP posreduje pri izmenjavi holesterola in statini so poznani, da reducirajo aktivnost CETP za 30%. APOE in LDLR sta povezana s sprejemom LDL in za APOE genotip je znano, da vpliva na vezavo na LDL receptorje, medtem ko je HMG CoA farmakoloka tara za statine in tako je najoitneji kandidat za farmakogenetski marker (za odgovor statinov). Ostali statini, v primerjavi z pravastatinom in rosuvastatinom, se metabolizirajo z encimom CYP450. Poleg tega so nekateri statini substrati transportnega proteina ATP-binding cassete sub-family G member 2 (ABCG2). Kot take, variante teh proteinov, ki so povezane z vijo ali nijo aktivnostjo, imajo potencial za predvidevanje sprememb v primeru sistemske izpostavljenosti statinom, in tako napovedujejo uinkovitost in toksinost. Solute carrier organic anion transporter family member 1B1 (SLCO1B1) transportira vse statine (razen fluvastatina) v hepatocite, kjer potem inhibirajo biosintezo hepatinega holesterola.Poleg teh obstajajo tudi tevilni domnevni farmakogenestki markerji (of) terapije s statini, ki nimajo znanega biolokega mehanizma, s katerim bi vplivali na efekt statinov. Ti vkljuujejo kinesin family member 6 (KIF6) in encim angiotenzi konvertazo (ACE), za katera se predpostavlja, da sta povezana z enim od neznanih pleotropnih efektov statinov.Veina teh oznaevalcev se trudi napovedati razlike v uinkovitosti statinov, vendar je tudi vedno veji interest v uporabi farmakogenetskih markerjev za predvidevanje tveganja toksinosti v terapiji s statini. eprav je veina tudij o farmakogenetiki statinov opazovalnih tudij, je tukaj tudi veliko retrospektivnih genetskih podskupinskih analiz, ki bazirajo na predhodno izvedenih randomiziranih poizkusih (RCTs). Te analize zagotavljajo najvije kakovostno razpololjive dokaze.Z opredelitvijo markerjev (oznaevalcev), ki identificirajo posameznike, ki imajo poveano ali zmanjano tveganje za doseganje LDL tar, naj bi bile utemeljene izbire o izbrani uinkovini in/ali dozi, kar bi lahko peljalo do hitrejega doseganja ciljev in/ali uporabe nijih odmerkov uinkovine. Po drugi strani, spremenjene konne toke kot je koncentracija LDL ne morejo ujeti vpliva, ki ga imajo pleiotropni uinki na zmanjanje CVD in umrljivosti, in niti poznanega nobenega nadomestnega markerja z uinkovitostjo, ki bi bila povezana s temi uinki. Genetske razlike, ki dopuajo identifikacijo podskupin, ki bodo imele vejo korist pleiotropnih uinkov statinov, so mogoe bolj uporabne pri prilagajanju zdravljenja. Poleg tega, markerji morda lahko identificirajo posameznike, kateri imajo poveano tveganje za resne neelene uinke, torej kjer niji od normalnega najvejega odmerka ne sme biti preseen in/ali mora biti uporabljena alternativna terapija.Kljuno vpraanje je, ali so dodatni stroki testiranja teh markerjev upravieni zaradi koristi, ki bi lahko vkljuevala: 1) zdravstvene koristi od izboljanega usklajevanja zdravljenja s pacientovimi karakteristikami in 2) finanne prihranke zaradi zmanjanega predpisovanja odmerkov, ki so viji od potrebnih ali predpisovanja zdravil pacientom, za katere farmakoterapija predstavlja velik stroek in ni niti klinino uinkovita.Namen tega prispevka je pregled strokov farmakogenetskih markerjev za vodenje zdravljenja s statini, posebej: Pregledati vse ekonomske tudije, ki ocenjujejo screening specifinega farmakogenetskega markerja pred zaetkom zdravljenja s statini Kritien pregled, e je ekonomski vidik screeninga za specifini marker ugoden Identifikacijo farmakogenetskih markerjev, ki bodo uporabni za nadaljnje ekonomske tudije Izpostavitev splonih metodolokih problemov, ki zajemajo ekonomski problem farmakolokih markerjev za vodenje zdravljenja hiperholesterolemije

LITERATURNI PREGLED EKONOMSKIH TUDIJPODROBNI LITERATURNI PREGLEDPodrobno iskanje v bazi podatkov je bilo izvedeno z namenom najti vse reference, relevantne/pomembne za ekonomsko vrednotenje farmakogenetskih markerjev pri terapiji s statini. Glavni izziv je bil pomanjkanje medicinske tematike na medline, prepoznavanje in vkljuitev vseh genskih variant zaradi sprememb v nomenklaturi v zadnjih 15 letih, in razvoj ustrezne strategije iskanja, ki bi zajemala genotipe namesto fenotipe. Preko 1500 naslovov in povzetkov je bilo pregledanih. Naslednje baze podatkov so bile pregledane: PubMed, Cochrane, EconLit, EMBASE, MEDLINE, International Pharmaceutical Abstracts and SciFinder.Glede na to, da MeSH pojmi in njihovi ekvivalenti niso producirali originalne lanke, ki bi bili ustrezni, je bila uporabljena kombinacija pojmov: (exp 'Hydroxymethylglutaryl CoA Reductases' [MeSH Terms] OR exp Hydroxymethylglutaryl-CoA Reductase Inhibitors [MeSH Terms] OR statin*) AND (pharmacogen* OR genomic* OR genetic*) AND (pharmacoecon* OR cost-effective*).Po odstranitvi duplikatov je ta algoritem identificiral 336 lankov za nadaljnjo uporabo. Zajeti so bili vsi relevantni farmakoekonomski in farmakogenomski lanki o statinih ter dodatno iskanje v Google, Pharmacogenomics Knowledge Base in v drugih mednarodno poznanih farmakogenomskih spletnih straneh. Veina lankov je bilo po nadaljnjih raziskavah izkljuenih (njihova vsebina je bila o ne farmakogenomskih vidikih druinske hiperholesterolemije (FH) ali pa so zajemali samo splono oceno ali pa so bile navedene le monosti za opravljanje ekonomske analize v prihodnosti). To raziskovalno iskanje je identificiralo le tri ekonomske ocenitve farmakogenomskega pristopa zdravljenja s statini. Dve sta bili na voljo v publikacijah (as full journal publications) in preostala ocena je bila predstavljena z konferennih posterjem, ki je bil na voljo javnosti. Vse tri ocene so bile objavljene anglekem jeziku. Poleg tega so bile ugotovljene tevilne ekonomske tudije v zvezi z genskim testiranjem v FH. eprav se to klasino ne obravnava kot farmakogenetski marker, pa indirektno vpliva na zdravljenje s statini in zakljuitev celote, je vkljuen tudi kratek povzetek teh tudij. Vse tri ocene so bile objavljene anglekem jeziku. Naleteli pa so tudi na tevilne ekonomske tudije povezane z genskim testiranjem DH. Ta se sicer ne obravnava kot farmakogenetski oznaevalec, vendar pa posredno vpliva na zdravljenje s statini.CETP GENOTIPTa strokovna tudija je bila izvedena v avstralskem zdravstvenem sistemu in je bila osredotoena na vrednotenje screeninga za Taq1B polimorfizem v CETP genu za usmerjeno zdravljenje v sekundarni preventivi koronarnih srnih boleznih. Obravnavani so bili trije razlini CETP Taq1B genotipi: B2B2, B1B2 in B1B1. Modeliranje je domnevalo, da so posamezniki z B2B2 genotipom imeli najvejo korist uporabe statinov v smislu zmanjanja CVD dogodkov; posamezniki z B1B1 genotipom so imeli najmanjo korist uporabe statinov ter posamezniki z B1B2 genotipom so imeli srednji uinek zdravljenja s statini.

PRIMERJAVA STRATEGIJTri alternativne strategije, ki vkljuujejo uporabo Taq1B CETP genotipa, so bile primerjane z obiajno prakso: 1. No screening za CETP genotip in uporaba statinov za vse posameznike2. Screen za CETP genotip in uporaba statinov pri posameznikih z B2B2 genotipom in brez lipidne terapije pri posameznikih z B1B2 ali B1B1 genotipom3. Screen za CETP genotip in uporaba statinov pri posameznikih z B2B2 ali B1B2 genotipom in brez lipidne terapije za posameznike z B1B1 genotipom4. Screen za CETP genotip in uporaba statinov pri posameznikih z B2B2 ali B1B2 genotipom in ezetimibe terapija za posameznike z B1B1 genotipom

ZAKLJUKI TUDIJEUgotovitve so bile, da predpisovanje statinov glede strokov bolj uinkovito pri posameznikih, ki nosijo vsaj en B2 alel (B2B2 ali B1B2) kot predpisovanje statinov vsem pacientom. To bi vodilo v znatne prihranke strokov, vendar na raun naraajoih CVD dogodkov (kot statini so bili predpostavljeni, da imajo koristi v B1B1). Poleg tega je tudija pokazala, da bi se uporaba ezetimiba namesto statinov pri posameznikih z B1B1 genotipom kazala kot zmanjanje strokov in poveanje uinka v primerjavi z zdravljenjem vseh s statini. Vseeno pa je avtor priznal, da je potrebno ve dokazov, ki bi podpirali takno spremembo v trenutnih smernicah in predpisovanju ezetimiba kot zaetne terapije v tej podskupini bolnikov.

KLJUNE PREDPOSTAVKE IN DOKAZIPrva veja predpostavka modela je, da se slabi odziv na statine, ki je povezan s posamezniki, ki imajo CETP B1B1 genotip, ne bi odraal z manjim znianjem LDL holesterola. e ta predpostavka ne dri, bi se primarni pomen genotipizacije CETP precej zmanjal: slabi odziv se lahko zazna med rednim spremljanjem LDL holesterola in dodatne informacije, ki jih daje Taq1B polimorfizem, bi bile oslabljene. Poleg tega lahko poveanje odmerkov zaradi dosege stalne LDL holesterol redukcije nato ublai vsako redukcijo v odgovoru statinov, ki je bila nartovana. Druga glavna predpostavka je bila, da bodo posamezniki z B1B1 genotipom, ki jemljejo ezetimib, imeli boljo redukcijo v CVD dogodkih kot v primeru, da bi jemali statine. To je sestavljeno iz dveh predpostavk: 1) da korist ezetimiba ni povezana z CETP genotipom in 2) da uporabljanje ezetimiba reducira tveganje za CVD. Sposobnost ezetimiba za reduciranje CVD dogodkov ni dobro sprejeta in predpostavka, da delovanje ezetimiba ni povezano z vplivom Taq1B CETP genotipom, ni bila utemeljena. Tako, pomembna alternativa za razmisliti je, ali bo poveanje odmerka statinov pri posameznikih, ki so bili prepoznani kot slabi odzivniki (B1B1 genotip), delno ali popolnoma premagali zmanjan terapevtki uinek. e je tako, potem je pomembna alternativa, ki mora biti modelirana (raziskana), testiranje posameznikov z B1B1 genotipom z jemanjem zvianih odmerkov statinov. Vendar pa, da se vzori (to model) prednosti dodatnih informacij genotipa, bi bilo potrebno narediti primerjavo tega s strategijo, kjer je bil odmerek povian v primeru nezadostne redukcije LDLs .Ocene terapevtskih uinkov statinov za podskupine CETP genotipa so bile pridobljene izkljuno iz opazovalne tudije, ki je zajemala 2531 pacientov s hudo koronarno boleznijo aterij, ki so opravili koronarno arteriografijo med letoma 1994 in 1998. Uinek statinov v primerjavi z brez statinsko terapijo za razline genotipe predlagajo razline velikosti uinkov, vendar pa podskupine s statini ali brez statinov bazirajo na predpisovanju ob odpustu (at discharge) in ne upotevajo odmerka in tipa statina ali spremembe v njih skozi as, vkljuno z ljudmi, ki jih niso bili predpisani statini od odpustu, ampak jim je bil predpisan eden v kasnejnji fazi. Te ocene so bile pridobljene iz tudije, ki je zajemala 2531 pacientov s hudo boleznijo koronarnih arterij (koronarno arteriografijo so opravili med letoma 1994 in 1998).

NOVEJE OCENEObstajajo tudi druge tudije o povezavi med Taq1B CETP genotipom in uinkom statinov in te v glavnem kaejo, da je med njimi malo uinka ali zelo nedosledno sled v povezavi. Leta 2005 je meta analiza treh tudij nala, da ni statistino ali klinino pomembnih interakcij med Taq1B CETP genotipom in izsledki terapije s pravastatinom. Leta 2008 je ob pregledu literature bilo odkritih pet tudij, katerih zakljuek je bil, da je malo verjetno, da Taq1B CETP genotip spremeni uinek statinov glede redukcije CVD dogodkov.Zadnja obravnava je bil stroek statinske terapije. Ocena tudije je bila, da je letni stroek terapije s 40 mg simvastatinom leta 2003 znaal 866 avstralskih dolarjev, medtem ko je trenutno stroek bistveno niji (335 avstralskih dolarjev), kar kae na izgubo ekskluzivnosti in pojavi konkurence med generinimi razliicami simvastatina. Zato, eprav je klinini uinek Taq1B CETP genotipa tako velik kot je predvidevano v tudiji, bi bilo treba ocene prihrankov bistveno zmanjati, da bi odraali spremembe v ceni zdravil odkar je bila izvedena ta tudija.

ACE GENOTIPTa CEA je ocenila pomen pregleda mokih, ki so planiki zdravstvenega varstva na Nizozemskem, glede njihovega ACE genotipa pred zaetkom zdravljenja s statini. Predpostavljeno je bilo, da moki z DD genotipom ne prejemajo nobene koristi od terapije s statini v smislu zmanjanja CVD dogodkov (relativno tveganje [RR] je 1,00), moki z ID genotipom prejemajo skromne uinke od terapije s statini (RR je 0,87), moki z II genotipom pa prejemajo mone uinke od terapije s statini (RR je 0,23). Nadalje se je domnevalo, da ACE genotip ne vpliva na uinke zdravljenja z alternativnimi uinkovinami za znievanje nivoja lipidov (fibrati, nikotinska kislina in (komponente) olnih kislin).

PRIMERJAVA STRATEGIJV tudiji so primerjali dve strategiji v terapiji s statini:1. No screening za ACE genotip in uporaba statinov pri vseh mokih2. Screening za ACE genotip, uporaba statinov pri mokih z II ali ID ACE genotipom in uporaba bodisi brez terapije ali drugega sredstva za znianje lipidov pri mokih z DD genotipom

ZAKLJUKI TUDIJERezultati tudije so v glavnem pokazali, da je bila screening strategija dominantna kar je imelo za posledico zmanjevanje strokov brez reduciranja uinkov (leta ivljenja). Obutljivostne analize so raziskale vpraanje zmanjevanja strokov pri statinih v prihodnosti zaradi poteka patenta in ugotovili so, da tudi e bi se cena statinov zmanjala za 50%, bi prihranki screning strategije ostali enaki. Avtorji so priznali, da so bili potrebni potrditveni dokazi o vplivu ACE genotipa na uinkovitost statinov.

KLJUNE PREDPOSTAVKE IN DOKAZIAvtorji so naredili konkretne predpostavke, ki so podobne tistim, ki so opredeljene v Kemp. Pri zasnovanju modela ni bilo razmisleka o monosti, da bi v sploni klinini praksi moki, ki so bili opredeljeni z genotipom, sicer bili opredeljeni s slabim LDL odzivom in bi bili pri njih kot posledica tega spremenjen odmerek ali tip lipidne terapije.Ocene uinkov terapije s statini pri mokih z razlinimi ACE genotipi so izvirale iz tudije v Rotterdamu. Razlike v uinkih glede na CVD izsledke so bile ugotovljene pri mokih, ne pa pri enskah. eprav so bili ti rezultati uporabljeni za modeliranje uinka ACE genotipa, dve predhodnji tudiji kaejo, da je bil uinke genotipa negotov. tudija, objavljena leta 2000 kae, da je uinek zdravljenja s statini (v smislu znianja LDL koncentracije in napredovanja koronarne arterijske bolezni) najveji pri DD genotipu, namesto pri II genotipu. Poleg tega je tudija primer-kontrola, objavljena leta 2000, ki temelji na skupini 486 udeleencev v CARE (holesterol in ponavljajoi se dogodki) testiranju, pokazala, da so uinki zdravljenja s pravastatinom nepovezani s samim ACE genotipom.

NOVEJE OCENEALLHAT (testiranje, ki temelji na antihipertenzivnem zdravljenju in zmanjevanju lipidov z namenom prepreevanja srnega infarkta) genetska sub-tudija (2007, enaka raziskovalna skupina kot prej) je pokazala, da ACE genotip ne pokae pomembnega vpliva na uinke statinov pri CVD dogodkih. Leta 2009 je meta-analiza, ki se je osredotoala na ACE genotip, prila do zakljuka, da je zelo malo dokazov v podporo statistino in klinino pomembnim razlikam v uinkih pri zdravljenju s statini med posamezniki z razlinimi ACE genotipi. Rezultate in zakljuke CEA je zato potrebno previdno interpretirati zaradi pomanjkanja podpornih dokazov o vplivu ACE genotipa na uinkovitost statinov. Rezultate in zakljuke CEA je zato potrebno previdno interpretirati zaradi pomanjkanja podpornih dokazov o vplivu ACE genotipa na uinkovitost statinov.KIF6 GENOTIPGre za oceno pomena preiskave posameznikov za KIF6 genotip pred izborom zmerne ali intenzivne terapije s statini iz perspektive a third-party payerja v ZDA. Trenutno so na voljo samo konferenni povzetki in posterji, zato so nekatere metode in predpostavke postavljene kljub manjkajoim podatkom. Modeliranje primarno temelji na genetski sub-tudiji PROVE ITTIMI 22 (pravastatin ali atorvastatin vrednotenje in infection terapija tromboliza in miokardni infarkt 22), katera primerja atrovastatin 80 mg/dan (intenzivna terapija s statini) z pravastatinom 40 mg/dan (zmerna terapija) pri posameznikih z akutnim koronarnim sindromom. V celotni tudiji populacijeza atorvastatin 80 mg/dan je bilo ugotovljeno, da povzroa statistino znailno zmanjanje tveganja CVD dogodkov v primerjavi s pravastatinom 40 mg/dan. Genetska sub-tudija PROVE ITTIMI 22 je zajemala 1778 posameznikov (pirblino 40% glavne populacije) in ugotovljeno je bilo, da imajo posamezniki s KIF6 Trp719Arg razliico veliko vejo korist z uporabo intenzivne terapije s statini v primerjavi z uporabo zmerne terapije. V nasprotju pa so posamezniki brez Trp719Arg razliice imeli malo ali ni koristi od uporabe intenzivne terapije kot z uporabo zmerne terapije.

PRIMERJAVA STRATEGIJCEA je primerjala naslednje strategije zdravljenja:1. Uporaba pravastatina 40 mg/ dan pri vseh pacientih2. Uporaba atorvastatina 80 mg/dan pri vseh pacientih3. Preiskava KIF6 genotipa in uporaba atorvastatina 80 mg/dan pri posameznikih z Trp719Arg in uporabo pravastatina 40 mg/dan pri posameznikih brez Trp719Arg

ZAKLJUKI TUDIJECEA je ugotovila, da je bila uporaba atorvastatina za vse paciente dominantna strategija. Vendar, ta predvideva, da imata atorvastatin 80 mg/dan in pravastatin 40 mg/dan enake stroke na podlagi neizogibnih izgub ekskluzivnosti atorvastatina. Obutljivostne analize so pokazale, da je stroek atorvastatina zelo pomemben faktor, ki vpliva na to ali je screening za KIF6 genotip ekonomsko smiseln. CEA je naredila obutljivostno tudijo, v kateri bi screening KIF6 dvignili spotovanje iz 50% na 60%. V tej tudiji je bilo ugotovljeno, da je screening KIF6 dominanten posledino z najnijimi stroki in najvejim tevilom QALY.

KLJUNE PREDPOSTAVKE IN DOKAZIKot v prejnjih dveh CEA, monost, da bi bila ta skupina bolnikov drugae opredeljena kot skupina, ki potrebuje bolj intenzivno terapijo, ni bila obravnavana. Konkretno, to bi zahtevalo oblikovanje modela, ki bi odraal obiajno prakso za paciente, ki zanejo zdravljenje z manj intenzivno terapijo in jo spremenijo na bolj intenzivno, e se njihovi nivoju holesterola ne odzivajo dovolj. Model bi lahko nato raziskal prednosti uporabe alternativne ali dodatne informacije o genotipu. Upotevanje je glavna teava, ki omejuje uinkovitost farmakoterapije in je bilo predlagano, da bi farmakogenetsko testiranje izboljalo upotevanje z zagotavljanjem, da se zdravila predpisujejo posameznikom z najvejo verjetnostjo koristi in najmanjim tveganjem toksinosti. eprav v poroilu ni bil naveden noben dokaz, ki bi opravieval domnevo, da bi KIF6 screening poveal upotevanje iz 50% na 60%, se avtorji zavedajo nedavnih predvidevanj, ne randominiziranih intervencijskih testiranj, katera ocenjujejo priskrbitev bolnikov z informacijami o KIF6 carrier status on statin adherence. tudije ugotavljajo, da informiranje posameznikov z znanjem o njihovem KIF6 genotipu bistveno izbolja upotevanje statinov 6 mesecev po zaetku jemanja statinov. Celotno poroilo o tej tudiji e ni dostopno, zato ni jasno ali se to izboljano upotevanje nadaljuje tudi po 6 mesecih. To vpraanje je pomembno, saj razpololjive informacije kaejo, da modeliranje lahko temelji na predpostavki, da je izboljano upotevanje (oprijem) povezano z KIF6 genotipom screening would continue for the duration of the model.Zadnje ase je trditev, da je KIF6 genotip v povezavi z CVD tveganjem in uinkovitostjo zdravljenja s statini, vpraljiva. eprav so retrospektivne analize CARE, WOSCOPS (West Of Scotland COronary Prevention Study) in PROSPER (PROspective Study of Pravastatin in the Elderly at Risk) ugotovile, da samo nosilci Trp719Arg alela prejemajo koristi pri terapiji s pravastatinom, pa retrospektivne analize HPS (Heart Protection Study), 4D (Deutsche Diabetes Dialyse Studie) in JUPITER (Justification for the Use of statins in Prevention: an Intervention Trial Evaluating Rosuvastatin) niso nale pomembne interakcije med KIF6 genotipom in uinkovitostjo statinov. Podobno, eprav je genetska sub-tudija PROVE IT-TIMI 22 pokazala, da samo nosilci Trp719Arg alela poveajo dodatno korist pri uporabi intenzivne terapije s statini (atorvastatin 80 mg/dan) v primerjavi z zmerno terapijo (pravastatin 40 mg/dan), ta ni bila potrjena v TNT (Treating to New Targets) [atorvastatin 80 mg/day vs. 10 mg/day] in IDEAL (Incremental Decrease in End points through Aggressive Lipid lowering) [high-dose atorvastatin vs. moderate simvastatin dose].

DRUINSKA HIPERHOLESTEROLEMIJAtevilne tudije tejejo za cost effectiveness genskih screening programov v FH. Velik dele posameznikov z FH imajo mutacije, najbolj pogosto v genu, ki kodira LDLR. Obe genski testiranji in LDL holesterol testiranje se uporabljajo za diagnosticiranje in screening of FH in posamezniki z FH obiajno zanejo s terapijo s statini zaradi velike tveganja za CVD. Tako je screening za mutacije, ki povzroajo FH, vpliva na odloitev za zdravljenje s statini.Vendar, za screening mutacij, ki povzroajo FH, klasino ni miljen, da je farmakogenetski, ker je njegov primarni namen pomo pri diagnozi bolezni (t.i. diagnostini marker) in njegov vpliv na izbiro terapije je sekundarni. Poleg tega so mutacije, ki povzroajo FH, v nasprotju s farmakogenetskimi markerji, ki so bili predhodno e omenjeni, v prvi vrsti ukrep za spremembo prognoze (poveano tveganje za CVD), ampak ni dokazov, da bistveno spremenijo RR klininih dogodkov pri terapiji s statini. Na splono, je screening mutacij, ki povzroajo FH, ocenjen, da je cost effective. Dodatna uporabnost te strategije je primarno izpeljana iz identifikacije posameznikov, ki imajo visoko tveganje za CVD in bodo imeli koristi od statinske terapije.

UGOTOVITVE IN POSLEDICEPONOVLJIVOST DOKAZOV, KI PODPIRAJO FARMAKOGENETSKE MARKERJESkupno vpraanje, ki se je pojavilo v CEAs pregledu, je povezano z dokazi, ki podpirajo trditev, da farmakogenetski marker pomembno vpliva na uinkovitost statinov. Natanneje, za uporabljeno velikost uinka farmakogenetskega markerja je bilo pogosto ugotovljeno, da je sporna, ko so bili pozneje izvedeni sistematini pregledi dokazov. tudije analiz biomarkerjev so ugotovile, da so visoko cited tudije biomarkerjev pogosto poroale o vejih uinkih kot tiste, ki so bile kasneje ocenjene v sistematinih pregledih. Optimistine zgodnje ocene uinkov biomarkerjev in metodoloke pomanjkljivosti rezultirajo v hype, ki so redko preneene v klinino prakso. Podobno, izkazalo se je, da je skupna izrazita med-tudijska heterogenost in da je velikost uinka zaetnih (initial) association tudij pogosto veja kot velikosti uinka, ki so kasneje bile podane v repliciranih tudijah. Podobna vpraanja v zvezi z replikacijo zaetnih ugotovitev so tudi nedavno bila poudarjena v kontekstu (okviru) farmakogenetike antitrombocitnega uinka klopidogrela.

TRENUTNA LITERATURA O FARMAKOGENETIKI STATINOVDa bi e bolj razumeli in kot zagotovilo, da smo zajeli vse farmakogenetske CEAs na podroju statinov, smo izvedli raziskavo za znane farmakogenetke markerje, vpletenih v uinkovitost statinov do leta 2012. 128 objavljenih tudij je bilo identificiranih (razen pregledov, in vitro in tudij na ivalih, FH testiranj brez poroanja o odzivu statinov ter tudije v povezavi z Alzhajmerjevo boleznijo). eprav se za farmakogenetske tudije ponavadi obravnava tiste, v katerih spremembe v znailnostih DNA spremenijo odziv statinov, a wide range of studies have been carried out. Veina poskusov je preiskovalo genetske vplive na enem ali veih frakcijah lipidov v plazmi, vendar so bile interakcije genetskih razliic in statinov preiskovane tudi za: koronarne bolezni, koronarne dogodke ali koronarno tveganje umrljivosti, napredovanje ali regresija ateroskleroze, znailnosti plakov, eeleni uinki, plazemska koncentracija ali aktivnost biomarkerjev in izraanje genov (raven mRNA). Te iste tudije so ustvarile 265 vrednotenj farmakogenetskih markerjev preko vseh 62 genov. Markerji, ki so bili najpogosteje ocenjeni: APOE (38), CETP (20), LDLR (15), HMGCR (15), SLCO1B1 (12), KIF6 (12) and ACE (6). Niti dva od teh nista bila ocenjena v isti tudiji. Rezultat ni presenetljiv za gene s kljuno vlogo v uinkovitosti statinov (APOE, CETP, LDLR and HMGCR), pomembnost KIF6 and ACE genov pa je teje razloiti glede na njihovo pomanjkanje jasne vpletenosti v metabolini poti statinov ali lipidov. Figure 4 predstavlja tevilo farmakogenetskih tudij objavljenih v daljem asovnem obdobju za markerje, ki so bili preuevani za cost effectiveness in za SLCO1B1.

POTENCIAL TRANSPORTERJA SLCO1B1Vse cost-effectiveness tudije do danes so se osredotoale na genetske markerje, ki bi lahko omogoili vpogled v uinkovitost terapije s statini. Vendar pa je mono, da je statinski farmakogenetski marker z najmonejimi dokazi pravzaprav napovedovalec toksinosti statinov.eprav je to trenutno najbolj obetajo farmakogenetski marker v terapiji s statini, je skupni vpliv genotipizacije SLCO1B1 pred zaetkom uporabe statinov lahko razmeroma skromen. Glavno tveganje SLCO1B1 genotipa, toksinost na miice, se nanaa na uporabo simvastatina 80 mg. Vendar pa je verjetno da bo sasoma uporaba simvastatina 80 mg postala vse redkeja zaradi nedavnih priporoil FDA o izognitvi uporabe simvastatina 80 mg in razpololjivosti generinega atorvastatina. Mono je, da je SLCO1B1 genotip uporaben za obveanje o tveganju miopatije z uporabo simvastatina 40 mg, kakorkoli, oboje in klinina uporabnost in cost effectiveness takega pristopa zahtevajo nadaljnje preiskave. Glede na to, da bi priblino tirje posamezniki morali biti pregledani (screened) za identifikacijo enega posameznika z vijim tveganjem za miopatijo, je prav lahko ceneji in bolj priroen za preprost zaetek zdravljenja s statini/z odmerki statinov, ki manj verjetno povzroajo toksinost miic brez potrebne genotipizacije.

POSLEDICE ZA PRIHODNOST CEAs OF SCREENING ZA STATINSKE FARMAKOGENETSKE MARKERJESTRUKTURA MODELAKot v obiajnih ekonomskih ocenitvah of screening, je pomembno da vkljuuje najboljo alternativno monost zdravljenja za paciente, ki jih pregled prepozna kot posameznike, ki se bodo optimalno odzvali na osnovno oskrbo. Poleg tega, uinek te alternativne terapije, odvisne od genotipa, mora biti premiljen (considered). Ezetimib je bil opredeljen kot alternativa za statinsko terapijo pri bolnikih, ki so bili pozitivni na B1B1 genotip v CETP genotip CEA. Vendar je bilo implicitno domnevano, da je bil uinek ezetimiba dobljen iz tudije that did not provide the results of subgroup analyses by genotype would be appropriate as an estimate of effect for this subgroup. Poleg tega so bile informacije e uporabljene za izpopolnitev odloitev o zdravljenju, ki so morale biti vkljuene v model, da se oceni preseen vpliv dodatnih informacij (genotip). Nobena od treh tudij ni ugotovila preseenega vpliva dodatnih (farmakogenetskih) informacij in je namesto tega implicitno predpostavila, da v odsotnosti screeninga za farmakogenetini markerje, ne bi bilo nobenih informacij, s katerimi bi lahko izpopolnili terapijo. V ekstremnem primeru je mono, da je uporaba genotipa kot vodilo za odloitve glede zdravljenja lahko skladna z odloitvijo glede zdravljenja, ki je bila sprejeta le na podlagi informacij, ki so bile pridobljene na podlagi sprememb v LDLs. V tem primeru ne bi bilo nobenega preseenega (incremental) uinka na odloitve glede zdravljenja.Upotevati je potrebno tudi monost, da strategije zdravljenja, ki so primerjane v CEAs, ne predstavljajo veino monosti zdravljenja, ki so trenutno sooene s klininimi zdravniki. Pretehtanje primera screeninga za KIF6. Upotevati je treba da tudi vpletenost predpisovanja zdravila daje tevilne monosti zdravljenja poleg dveh opredeljenih v modelu za cost effectiveness razirjene uporabe KIF6 screeninga. Na primer, ali naj bo sceening test uporabljen, e bi pacient sicer (drugae) zeel s statini razen atorvastatinom ali pravastatinom?V modelni strukturi mora biti upotevana analitska validacija genetskega testiranja. e komercialno dostopen test ne replicira rezultatov testa uporabljenega v preizkuanju, potem rezultatov preizkusa ne moremo posploevati (razirjati). e je na voljo veliko komercialno testov, e komercialni testi e niso dostopni ali e so hitre spremembe v preizkuevalni tehnologiji, potem je tukaj razlog za predvidevanjeo omejenosti razirjanja rezultatov tudije.

EKONOMSKO ODZADJE STATINOV IN DIAGNOSTINIH TESTOVPomembno vpraanje glede CEAs farmakogenetike statinov je bil stroek terapije s statini. Veina statinov je sedaj stroek bolnikov in stroki statinov so, ali pa se kmalu priakuje, da bodo, razmeroma nizki na osebo. V asu, ko je bilo opravljenih nekaj CEAs, je bila cena statinov in razlike v ceni med statini veja, zato so bile velike spodbude za zmanjevanje uporabe statinov ali poveanja uporabe cenejih statinov. V veini primerov, cena komercialnega testa za farmakogenetske markerje ni bila dostopna v javni domeni. Poleg preprostih obutljivostnih analiz, pomislekov glede stopnje konkurence na trgu za te diagnostine teste in vpletenosti v ceno, morajo biti upotevane zgornje meje cen strokov. Dodatni stroki infrastrukture za iroko prevzemanje farmakogenetskega testiranja za tako velike skupine bolnikov tudi morajo biti tehtno premiljeni.

TRENUTNA IZKORIENOST IN ZRELOST TRGAe je rezultat CEA, da je screening za farmakogenetske markerje cost effective, bi morali biti ti rezultati kvalificirani v okviru trenutne izkorienosti proizvodnje in trga. Obstajajo tevilna podroja (issues), ki bi bila upraviena do izvajanja farmakogenetskega screeninga kot programa ali smernic za priporoila, despite a favourable result from a CEA, in addition to those discussed previously.Program (policy) screeninga za farmakogenetske markerje bi moral imeti prostor v okviru trenutne uporabe. Bi se screening pravilo uporabljajo perspektivno (v izrednih primerih) ali bi morali biti bolniki, ki so trenutno zdravljeni tudi screened? Kako naj zdravniki predvidevajo kvaliteto oskrbe pacientov, e je tu meanica screened in unscreened bolnikov? e so tevilni potencialni markerji in ima trenutni marker negotov rezultat, kakne so posledice za policy, najbolje praktine smernice in izobrazba predpisovalca glede zamenjave prednostnega farmakogenetskega markerja ali uporabiti tevilne farmakogenetske markerje? Algoritmi obdelave so kompleksni v velikih trgih s tevilnimi zdravili v razredu, razlike v bolnikovih odzivih in dolgotrajne terapije. Vloga dokazila of the cost effectiveness of pharmacogenetic screening v okviru izbire med dvema monostima zdravljenja in informing a policy of screening, ko je trenutno na voljo veliko monosti zdravljenje, je nejasna. Glede na to, da ni farmakogenetskih markerjev, ki prepriljivo predvidevajo odziv statinov, se ne pojavlja razlog za spremembo trenutnih smernic in politike. Upotevanje (Adherence) je pomembno vpraanje pri zdravilih pri kroninih stanjih in na statinskem trgu ni ni drugae. e genetska testiranja lahko izboljajo adherence za bolnike, bi bil to uporaben rezultat. Vendar, posledice zmanjanega adherence za bolnike, ki nimajo specifinega genotipa, morajo biti pretudirane in upotevan, kot je dodatna storitev, ki se lahko pojavi, e ima ta genotip posledice na druge terapevtske odloitve.

MEDNARODNA GENERALIZACIJADva vidika mednarodne generalizacije sta pomembna: generalizacija rezultatov treh CEAs in ugotovitve pregledov. V zvezi s prvim vidikom, uporabljajo se obiajne omejitve cross-country generalizacije rezultatov CEA. V primeru CEAs obresti, drivers of cross-country razlik vkljuujejo: prevalenco genotipov, obstojee vzorce predpisovanja in uporabo informacij za usmerjanje odmerka in terapevtske izbire; relativne cene vhodnih (surovin) and the timing of drugs going off patent. Veljajo e tri dodatne omejitve: razlike v sposobnosti drave, da 1) izvaja screening strategijo, e posebej, e obstaja tveganje, da bi bili identificirani novi markerji in 2) spremembe screeninga in odloitev v zdravljenju v zrelem kompleksnem in heterogenem trgu in 3) konkurenca na trgu pri preizkusu, ki bo v zameno vpliva cene in zmogljivosti proizvajalca testa dajal primerne prihranke iz zmanjevanja predpisovanja statinov. V zvezi z drugo toko, ugotovitve o vrednosti CEAs farmakogenetsko vodene terapije s statini, so generalizirane a mednarodni ravni: temeljni problem je, da to lahko samo zagotovi informacije o cost effectiveness pod predpostavko o klinini vrednosti terapije, ki ni nujno podprta s podatki. The finding that it is unlikely for an effective or cost-effective pharmacogenetic marker to emerge in this area of prescribing at this stage of the markets maturity is generalizable across countries, with the exception of a country that has a very limited range of statins used, very little variation in the way they are prescribed and an existing infrastructure for routine screening on a large scale.

ZAKLJUEKRelativno majhno tevilo CEAs je prouevalo pomen farmakogenetskega pristopa pri zdravljenju hiperholestrolemije. Od teh CEAs, pomembne omejitve so bile ugotovljene v zvezi s ponovljivostjo dokazov za razline uinke zdravljenja s statini, nejasnosti v zvezi z naravo in pomenom alternativnih zdravljenj, ki so na voljo in nejasnosti v zvezi dodatnih koristi over-and-above spremljanjem nivoja koncentracije LDL holesterola. Raziskovanje cost effectiveness of SLCO1B1 toksinosti statinov, je bila ugotovljena kot prihodnje usmeritve za raziskave.

Farmakogenetika je podpodroje farmakogenomike, ki se ukvarja s spremembami DNA in njihovim vplivom na odziv organizma na ZU. V nasprotju z drugimi dejavniki se spremembe DNA tokom ivljenja ne spreminjajo in jih tako lahko odkrijemo e v mladosti. S pomojo farmakogenetskega testiranja, pri katerem dokazujemo prisotnost/odsotnost rizinih mutacij DNA pred uvedbo nove terapije lahko torej zelo dobro napovemo odziv posameznika (in NU) na aplicirano ZU. Z dodatnim korakom, ko to genetsko informacijo vkljuimo v nadaljnje ukrepanje in prilagodimo odmerek posamezniku, pa e vstopimo v posamezniku prilagojeno zdravljenje oz. individualizirano terapijo, ki je e del personalizirane farmacije in ire medicine.

Najbolji dokaz, da obstaja genetski vpliv, ki oblikuje odziv na ZU, je velika variabilnost v odzivih med posamezniki v izbrani populaciji v primerjavi z relativno majhno variabilnostjo v odzivih na isto ZU pri enem posamezniku. Na ta nain so ocenili, da genetika pri odzivu na ZU dosega 30-95% vpliv (3). Odgovornost za genetske vplive veinoma nosijo enonukleotidni polimorfizmi (angl. Single Nucleotide Polymorphism, SNP) in mutacije. Natanneji pogled v genske spremembe pokae, da gre veinoma genetske spremembe proteinov vkljuenih v sistem ADME. To so lahko torej mutacije v genih, ki kodirajo transportne proteine ali receptorje na tarnih celicah, najvekrat pa so to mutacije v genih za presnovne encime (Slika 2). Genske spremembe, ki oblikujejo odziv posameznika na zdravilo so lahko prisotne na nivoju DNA ali RNA ali na proteinskem nivoju. Posebno moan vpliv imajo genetske spremembe pri zdravljenju z novejimi tarnimi zdravilnimi uinkovinami. Pri teh moramo izmeriti izraanje genov, ki kodirajo antigene (npr. HER2) - vezavna mesta za monoklonska protitelesa. Na ta nain z genetskim ali proteinskim testom ugotovimo ali je bioloko zdravilo (v gornjem primeru trastuzumab) sploh smiselno aplicirati.

Zanimiv primer iz te skupine je tudi organski anionski transporter OATP1B1 oz njegov gen SLCO1B1. Genetske spremembe v tem genu npr. vplivajo na znievanje LDL holesterola pri zdravljenju s simvastatinom.

Tarni proteini so najvekrat receptorji na celinih membranah, v novejem asu pa tudi signalne molekule znotraj celice. Spremembe v nukleotidnem zaporedju genov, ki kodirajo te proteine, lahko vodijo do sprememb v strukturi in funkciji receptorskih in signalnih proteinov ter zmotijo prenos signalov v celici. Posledica tega je indukcija ali inhibicija izraanja genov za efektorske proteine, ki so povezani z klininimi uinki ZU. Najbolj poznani primeri receptorjev so: angiotenzinska konvetaza, kjer pride do spremenjenega odziva bolnikov na zdravljenje z ACE inhbitorji.

Danes obstaja nekaj zdravilnih uinkovin za katere je EMA e izdala navodilo za obvezno vkljuitev farmakogenomskih testiranj pred uvedbo terapije. al za tevilne ZU ti podatki e ne obstajajo zato sta se EMA in FDA odloili, da podpreta klinine raziskave za vrednotenje prognostine in diagnostine vrednosti farmakogenetskih markerjev. Zavedati se namre moramo, da bi lahko nepravilna (ali napano interpretirana) (farmako)genetina informacija pomenila nepotrebno psihino obremenitev za bolnika in njegovih sorodnikov. Kljub vsemu je konni cilj farmakogenomskih raziskav pripraviti ustrezni, individualni reim odmerjanja zdravil, zato da bo zdravljenje imbolj uinkovito in hkrati varno. Strokovnjaki menijo, da bo ravno zmanjevanje NU prvo podroje farmakogenetike, od katere lahko priakujemo velike koristi.

Znanje o vzrokih, ki privedejo do velikih razlik v odzivu na zdravila med posamezniki bolniki, je danes bistveno veje kot e ne dolgo tega nazaj. Dandanes je znano, da poleg dejavnikov, kot so starost, spol, telesna tea, prehrana, funkcija organov, okube in interakcije z ostalimi zdravili, obstajajo tudi doloeni genetski dejavniki, ki lahko zelo pomembno vplivajo na varnost in uinkovitost zdravila (1). Ideja o ustreznem zdravilu za ustreznega pacienta, v ustreznem odmerku in ob ustreznem asu je porodila nov koncept, imenovan personalizirana medicina, ki naj bi nadomestil koncept eno zdravilo za vse (2). Personalizirana medicina je definirana kot nadzor posameznikove bolezni oz. bolezenskega stanja z uporabo molekularnih orodij za namen dosega optimalnih izidov zdravljenja (2). Temelj koncepta personalizirane medicine predstavlja farmakogenomika. Farmakogenomika preuuje genetske variacije, ki povzroijo razlike v odzivu na terapijo z zdravili, in tako odkriva nove monosti varnejega oz. uinkovitejega zdravljenja.

Farmakogenomika pa ne ponuja zgolj monosti za izboljanje izidov zdravljenja, ampak tudi monost znianja strokov terapije, kar je postalo zadnje desetletje osrednja tema zdravstvene politike po vsem razvitem svetu. Planiki zdravstvenih storitev, ki so bili do nedavnega v ozadju in na katere se skupnost, ki se ukvarja s podrojem farmakogenomike, ni dosti ozirala, postajajo glavni akterji pri prenosu farmakogenomike v klinino prakso (3). Dejstvo je, da bodo morale strategije zdravljenja, temeljee na genotipizaciji, za odobitev reimbursiranja prikazati dodatno klinino korist in strokovno uinkovitost glede na standardno zdravljenje, kakor je e ustaljena praksa za ostale zdravstvene tehnologije. Brez zanesljivih dokazov o koristih, ki jih prinaa doloanje posameznega genotipa, planiki financiranja ne bodo odobrili. Tak primer je bil sklep pri Medicare in Medicaid, ki krijeta zdravstvene storitve za znaten del prebivalcev ZDA, s katerim so zavrnili financiranje genotipizacije pri zdravljenju z varfarinom zaradi pomanjkanja dokazov o njeni dodani koristi (4). Kljuno vpraanje se tako glasi, ali je zdravljenje na podlagi genotipizacije uinkoviteje od standardnega pristopa in ali so stroki povezani z genotipizacijo, upravieni glede na korist, ki jo le-ta prinaa. Monosti za izboljanje tako klininih kot ekonomskih izidov zdravljenja s pomojo farmakogenomike vsekakor obstajajo.

Klinina in strokovna uinkovitost zdravljenja na podlagi genotipizacije je odvisna od kombinacije doloenih dejavnikov, kot so lastnosti bolezenskega stanja, zdravila, genskega polimorfizma in samega testa (5). Zaradi tega je potrebno strokovno uinkovitost ovrednotiti za vsak posamien primer posebej. Osnovni dejavniki, ki vplivajo na strokovno uinkovitost genopitizacije, so predstavljeni v nadaljevanju in so povzeti v preglednici 1.Strokovna uinkovitost zdravljenja na podlagi genotipizacije je odvisna od pogostosti mutacije oz. polimorfizma v populaciji bolnikov. Tako je v primerih, ko je pogostost mutiranega gena nizka, testiranje strokovno uinkovito le, e so klinine in ekonomske koristi identifikacije bolnikov z mutiranimi aleli znatne. e je pogostost mutiranega gena npr. 0,5%, bo v povpreju zgolj 1 od 200 testiranih bolnikov imel pozitiven test in je upravienost strokov genotipizacije 200-ih bolnikov povezana s koristjo, ki jo genotipizacija prinaa enemu bolniku. Visoka pogostost polimorfizma je torej dejavnik, ki ugodno vpliva na strokovno uinkovitost genotipizacije.Prav tako je pomembno ujemanje med genotipom in fenotipom oz. t.i. penetranca gena. V primeru, ko je ujemanje nizko, lahko zgolj manji del bolnikov z mutiranim genom doivi resen neelen uinek na zdravilo. Ostali bolniki bi zdravilo kljub mutaciji dobri prenaali. Zamenjava terapije vsem bolnikom z mutiranim genom bi tako imela tudi negativne posledice, ki jih moramo kvantificirati v razmerju do koristi, ki jih testiranje prinaa. Geni z visoko penetranco so tako bolji kandidati za strokovno uinkovito gensko testiranje. Gensko testiranje ima lahko osnovo v razlini farmakokinetiki oz. farmakodinamiki zdravila pri posameznih bolnikih. V prvem primeru gre v glavnem za zdravila, ki imajo ozko terapevtsko okno, povzroajo hude neelene uinke, katerih zdravljenje je drago, in zdravila, pri katerih je prisotna visoka interindividualna variabilnost na odziv zdravljenja. Zdravila s takim profilom so torej bolji kandidati za doloanje polimorfizma, ki povzroa razlike v farmakokinetinih procesih med posameznimi bolniki. Prihranki zaradi genotipizacije v tem primeru izhajajo iz naslova izogiba resnim neelenim uinkom in lahko celo presegajo stroke testiranja. Pri genskih testih, ki temeljijo na razlini farmakodinamiki zdravila, izvirajo prihranki na podlagi izogiba neuinkoviti in tako nepotrebni terapiji pri bolnikih z doloenim genotipom. Genotipizacija na podlagi razlik v farmakodinamiki bo tako strokovno uinkovita v primeru drage oz. kronine terapije.Strokovna uinkovitost terapije na podlagi genotipizacije bo odvisna od trenutno razpololjivih metod za spremljanje bolnikovega odziva na zdravilo in posledine individualizacije terapije. Zdravljenje z zdravili, ki imajo ozko terapevtsko okno, se pogosto nadzoruje z merjenjem koncentracije zdravila v krvi, medtem ko se pri kroninih boleznih, kot so hipertenzija, hiperholesterolemija in sladkorna bolezen, uinkovitost zdravil ugotavlja z merjenjem krvnega pritiska, holesterola in krvnega sladkorja. Kadar imamo na voljo poceni, hitre in validirane naine spremljanja odziva na zdravljenje z zdravili, nam gensko testiranje po vsej verjetnosti ne bo ponudilo bistvenih dodatnih koristi. Gensko testiranje verjetno ne bo strokovno uinkovito pri boleznih, kot je hipertenzija, kjer je individualizacija terapije preko merjenja krvnega pritiska ustaljena praksa. Genotipizacija bo strokovno uinkovita predvsem tistih pri bolezenskih stanjih, kjer je spremljanje napredovanja bolezni in odziva na zdravljenje z zdravilom teavno.Nenanzadnje pa na strokovno uinkovitost genotipizacije vplivajo znailnosti genskega testa. Hiter test je lahko kritien za uporabnost informacij o genotipu. Zdravnik bi moral npr. pri odmerjanju varfarina im prej dobiti informacijo o genotipu bolnika, saj zapoznela informacija lahko ogrozi korist genotipizacije. Ravno tako je cena genskega testa tista, ki neposredno doloa strokovno uinkovitost genotipizacije. Nija cena testa ima seveda pozitiven vpliv na strokovno uinkovitost.Kljuna dejavnika za uveljavitev farmakogenomskih pristopov zdravljenja sta njihova dodatna klinina vrednost glede na standardno terapijo in ekonomska upravienost. Genotipizacija bo v prihodnosti zagotovo predstavljala standardni nain zdravljenja razlinih bolezenskih stanj. Poleg bazinim raziskavam bo potrebno veji pomen nameniti tudi raziskavam, ki bodo prouevale uinkovitost in ekonomsko upravienost genotipizacije pri pogojih, kakrni so v dejanski klinini praksi.