Lekovi u Terapiji Oboljenja Respiratornog Sistema

8/15/2019 Lekovi u Terapiji Oboljenja Respiratornog Sistema

1/24

12/21/2011

1

Lekovi u terapiji oboljenjarespiratornog sistema

Maja TomićKatedra za farmakologiju

Univerzitet u Beogradu - Farmaceutskifakultet

Respiratorni sistem

Generated by Foxit PDF Creator © Foxit Softwarehttp://www.foxitsoftware.com For evaluation only.


2/24

12/21/2011

2

Regulacija disanja

Spontani ritmički impulsi iz respiratornog centra uproduženoj moždini

Modulacija ovih impulsa:

pneumotaksički centar (pons) (sprečava preterano duginspiracijski signal)

vagusna aferentna vlakna – Hering-Breuerov refleks(sprečava prekomernu inflaciju pluća)

pO2, pCO2, pH krvi

centri za gutanje i povraćanje ascendentni putevi proprioreceptivnih impulsa

bol i emocionalni doživljaji

voljno disanje



3/24

12/21/2011

3

Regulacija funkcije mišića, krvnih sudova

i žlezda u respiratornom sistemuAferentni puteviNadražajni receptori mijeliniziranih vlakana

vagusa u gornjim, i senzorna, C-vlakna udonjim disajnim putevima reaguju na:

egzogene hemijske agense (npr. amonijak,SO2, dim cigarete),

medijatore zapaljenja fizičke stimuluse (npr. hladan vazduh),

uzrokujući kašalj, bronhokonstrikciju i sekrecijusluzi.

Eferentni putevi

Parasimpatički nervi

inkorporirani su u zidove bronhija i bronhiola

inervišu bronhijalne i vaskularne glatke mišiće,i žlezde

izazivaju bronhokonstrikciju i sekreciju sluzi,

posredstvom M3 receptora Određena NANC vlakna koja oslobađaju NO ili

VIP, izazivaju bronhodilataciju

Simpatički nervi

inervišu traheobronhijalne krvne sudove(vazokonstrikcija) i žlezde (inhibicija sekrecije),ali ne i glatke mišiće.



4/24

12/21/2011

4

ß2-adrenergički receptori nalaze se na glatkim

mišićnim ćelijama, mastocitima, žlezdama iepitelu, i njihovom stimulacijom nastaje:bronhodilatacija, inhibicija oslobađanjamedijatora iz mastocita i povećanjemukocilijarnog klirensa.

Endogeni agonist ovih receptora je cirkulišućiadrenalin, a egzogeni agonisti su ß2-agonisti

Pored autonomnih vlakana, neka senzornavlakna imaju i efektornu ulogu: oslobađajusupstancu P i neurokinine, koji izazivajuneurogenu inflamaciju

BRONHIJALNA ASTMA bolest koju karakteriše hronična inflamacija

disajnih puteva udružena sa prekomernomreaktivnošću traheobronhijalnog stabla, kojaima za posledicu rekurentnu, reverzibilnuopstrukciju disajnih puteva u odgovoru narazličite stimuluse.

danas u svetu boluje oko 300 miliona ljudi (10-12% odraslih i 15% dece – najčešća hroničnabolest u dece)

u Srbiji oko 8% stanovništva ima astmu

Alergijska astma (u većini slučajeva) i ne-alergijska astma



5/24

12/21/2011

5

Inflamacija u vazdušnim putevima astmatičara

Alergeni ilinespecifični stimulusi(virusi, zagađivači izvazduha)

Alergeni ilinespecifični stimulusi(virusi, zagađivači izvazduha)

InflamacijaHronični eozinofilni

bronhitis

Napad astmeNapad astme

Okidači•alergeni

•vežbanje•hladan vazduh•SO2•čestice

Okidači•alergeni

•vežbanje•hladan vazduh•SO2•čestice

Prekomerna osetljivostdisajnih puteva

Prekomerna osetljivostdisajnih puteva

Napad astme jako otežan ekspirijum, gušenje, zviždanje,

kašalj i teskoba u grudima; često se javljajunoću ili rano ujutru.

simptomi nestaju spontano ili kao rezultatterapije

napad se završava produktivnim kašljemkojim se izbacuje beličast, gust, lepljiv sputum



6/24

12/21/2011

6

Patogeneza astme

1. aktivacija mastocita alergenima ilinespecifičnim stimulusima → oslobađanjehistamina, PGD2, LTC4 i PAF(bronhokonstrikcija – rana faza napadaastme). Stimulacijom makrofaga i dendritičnihćelija aktiviraju se T-limfociti (TH2) i eozinofili.

2. aktivirani T limfociti i mastociti oslobađajucitokine (IL-4, IL-5, TNF-α, faktore rasta) kojiprivlače i aktiviraju eozinofile, a u manjoj meri ineutrofile



7/24

12/21/2011

7

3. Eozinofili (i neutrofili) oslobađaju medijatore(LTC4, LTD4, interleukine i različite toksičneproteine) koji su odgovorni za pojavu kasne,odložene fazu napada astme (4-6h nakonprve faze, često se javlja noću):

bronhokonstrikcija

vazodilatacija

eksudacija plazme i edem

hipersekrecija mukusa

aktivacija nadražajnih receptora vagusa i C-vlakana (oštećenje epitela „otkriva” ove receptore – jedan odmehanizama bronhijalne hiperreaktivnosti)

4. U hroničnoj inflamaciji faktori rasta izinflamatornih ćelija uzrokuju strukturnepromene:

subepitelnu fibrozu

hipertrofiju i hiperplaziju bronhijalne glatkemuskulature

angiogenezu hiperplaziju ćelija koje luče mukus



8/24

12/21/2011

8

Lekovi koji se koriste u lečenju

bronhijalne astme1. Bronhodilatatori

β2-adrenergički agonisti

teofilin

antiholinergici (antagonisti muskarinskihreceptora)

antagonisti receptora za cisteinil-leukotriene

2. Antiinflamatorni lekovi

glukokortikoidi

anti-IgE antitela (omalizumab) Na-kromoglikat i nedokromil (stabilizatori mastocita – alergijska

astma, ali se sve ređe se koriste, nema registrovanih inhalacionihpreparata)

1. BRONHODILATATORIβ2-adrenergički agonistiGlavno dejstvo je bronhodilatacija- aktivacija β2-

receptora na glatkim mišićima bronhija → aktivacijastimulatornog G-proteina koji je povezan sa adenilatciklazom → ATP do cAMP → relaksacija

β2-agonisti su fiziološki antagonisti različitih

bronhokonstriktornih medijatora

Dodatna povoljna dejstva:

Inhibicija oslobađanja medijatora iz inflamatornihćelija (mastocita, eozinofila i dr.) → blagoantiinflamatorno dejstvo, ali samo kod akutneinflamacije, zbog nishodne regulacije β2-receptora

Povećanje mukocilijarnog klirensa i aktivnosti cilija



9/24

12/21/2011

9

Klinička primena β2-agonista (BA)

Obično se primenjuju inhalaciono,mada postoje i preparati zasistemsku primenu

KRATKODELUJUĆI (KDBA) - salbutamol (albuterol),fenoterol, terbutalin;

dejstvo počinje za < 5 minuta, maksimalno je nakon 30-60 minuta, traje 3-6 sati

- za brzo otklanjanje simptoma (u napadu astme)

- za prevenciju napada astme izazvane naporom

- Česta primena ovih lekova znak je slabe kontrole astme.

DUGODELUJUĆI (DDBA) –salmeterol (dejstvo počinje za 10-20 minuta) iformoterol (dejstvo počinje za 2-3 minuta). Dejstvo obaleka traje traje oko 12h.

- hronična primena, ali uz inhalacioneglukokortikoide (jer DDBA ne mogu da kontrolišuhroničnu inflamaciju u astmi):

- BA smanjuju broj egzacerbacija astme

- BA smanjuju dozu glukokortikoida (sinergizam)

- fiksne kombinacije inhalacionih DDBA i GK



10/24

12/21/2011

10

Neželjeni efekti β2-agonista

N.e. su retki nakon inhalacione primene, a i ako se jave,na njih se brzo razvije tolerancija

Posledica su stimulacije β2-rec. van respiratornogsistema:

najčešće tremor (posebno ruku) i palpitacije (posebnokod starijih pacijenata)

nervoza, glavobolja, grčevi u mišićima, blagahipokalijemija

Reakcije hipersenzitivnosti (bronhospazam)

Tolerancija na terapijske efekte nije značajanproblem, jer i pored nishodne regulacije β2-receptora,bronhodilatatorni odgovor se obično vremenom nesmanjuje zbog velike rezerve β2-receptora u glatkojmuskulaturi disajnih puteva.

Za razliku od glatke muskulature, inflamatorne ćelijebrzo razvijaju toleranciju, ali se ova tolerancija možeprevenirati istovremenom primenom inhalacionihglukokortikoida.



11/24

12/21/2011

11

Bezbednost β2-agonista zapaženo da se češćom primenom KDBA (posebno

fenoterola) povećava morbiditet i mortalitetpacijenata, ali je analizom utvrđeno da povećanjeprimene ovih lekova posledica slabo kontrolisaneastme, što je glavni uzrok povećanog mortaliteta.

Blago povećanje smrtnosti i pril ikom primene DDBAdovedeno je u vezu sa izostankom istovremeneprimene inhalacionih glukokortikoida.

Registrovani preparati β2-agonista

salbutamol (albuterol) (Spalmotil®, Aloprol® Ventolin®) – inhalacioni i oralni preparati

salmeterol (Serevent®)

formoterol (Oxis Turbuhaler ®)

KOMBINOVANI PREPARATI salmeterol +flutikazon (Seretide Diskus®)

formoterol+budesonid (Symbicort Turbuhaler ®)

formoterol+beklometazon (Foster ®)

fenoterol+ipratropijum (Berodual®)



12/24

12/21/2011

12

TeofilinPretpostavljeni mehanizmi dejstva u astmi:

neselektivna inhibicija fosfodiesteraza (FDE3-5):

↑ konc cAMP-a i cGMP-a u ćeliji→ bronhodilatacija iapoptoza T limfocita

antagonizam adenozinskih A1 i A2 rec.:bronhodilatacija, ↓ oslobađanja histamina izmastocita, stimulacija apoptoze neutrofila

aktivacija histon deacetilaze-2 (jedro ćelija), koji jevažan za inhibiciju inflamatornih gena

Klinička primena teofilina Danas je značaj teofilina u astmi manji nego ranije

zbog:

• skromne efikasnosti

• male terapijske širine i obaveznog određivanjakonc. leka u krvi.

Primenjuje se:

u pacijenata sa ozbiljnom egzacerbacijom astme koja je refraktarna na primenu prethodno primenjenih β2-agonista, glukokortikoida i antiholinergika - sporainfuzija aminofilina (teofilin+ etilendiamin).

u pacijenata sa ozbiljnom hroničnom astmom kaododatni bronhodilatator iGK i DDBA oralno –preparati sa produženim oslobađanjem: teofilin(Durofilin®)



13/24

12/21/2011

13

mala terapijska širina – n.d. se mogu ispoljiti već priterapijskim konc. u plazmi (10-20 mg/l=55-110µmol/l), uobičajena su pri konc. > 110 µmol/l

muka, povraćanje, iritacija želuca, tahikardija,palpitacije, stimulacija CNS-a (nemir, nesanica),glavobolja

pri visokim plazma konc. srčane aritmije i epileptičninapadi

metaboliše se preko mikrozomalnih enzima jetre(njegovu konc. u krvi mogu povećati inhibitori ovihenzima, dok je induktori ovih enzima smanjuju)

Neželjena dejstva teofilina

Antiholinergici

antagonisti M-receptora - sprečavaju bronhokonstrikcijui sekreciju mukusa koje su izazvane aktivacijom vagusa

manje efikasni od β2-agonista u lečenju astme

Ipratropijum (kratkodelujući lek - dejstvo nastupa 30min nakon inhalacije i traje 4-6h) – kod akutnih napada

teške astme, ali samo posle β2-agonista ili ukombinaciji sa njima: fenoterol+ipratropijum(Berodual®)

tiotropijum (dugodelujući - dejstvo traje 24h) – u terapijiHOBP

Neželjena dejstva su zanemarljiva pri inhalacionoj primeni (kvaternerna amonijumova jedinjenja): suva usta, a kodstarijih pacijenata retencija urina i glaukom



14/24

12/21/2011

14

Antagonisti receptora za cisteinil-

leukotriene (cys-LT) cys-LT (LTC4, LTD4, LTE4) izazivaju bronhokonstrikciju,

↑ vaskularnu permeabilnost, hipersekreciju mukusa,edem sluzokože i redukciju mukocilijarnog klirensa

Antileukotrijeni (kompetitivni antagonisti cys-LT1-receptora) su prevashodno bronhodilatatori (znatnoslabiji od BA), dok im je AI efekat skroman.

montelukast (Monkasta®, Singulair ®) i zafirlukast -efikasni u umerenim i teškim oblicima bronhijalne astme

Primenjuju se p.o., dobro se podnose

klinički oni nisu efikasniji u aspirin senzitivnoj astmiu poređenju sa drugim oblicima astme

2. GLUKOKORTIKOIDI (GK)

moćno antiinflamatorno (AI) dejstvo → GKnajefikasnije kontrolišu astmu. Redovno primenjivaniGK smanjuju hiperreaktivnost bronhija, sekrecijumukusa i učestalost astmatičnih napada.

Mehanizam AI dejstva - inhibicija transkripcije

gena koji kodiraju inflamatorne proteine (npr.citokine, hemokine, adhezione molekule,inflamatorne enzime – COX-2). To smanjuje:

- aktivaciju i infiltraciju limfocita, eozinofila imastocita u mukozi bronhija,

- vazodilataciju i povećanu vaskularnu

permeabilnost

GK vrše i ushodnu regulaciju β2-receptora.



15/24

12/21/2011

15

INHALACIONI GK (iGK) Rana redovna primena iGK sprečava ireverzibilne

promene u hroničnoj astmi!

iGK se daju kao terapija prvog reda u perzistentnojastmi, ali ako se primenom malih doza ovih lekova nemogu kontrolisati simptomi, dodaju im se inhalacioniDDBA.

prilikom inhalacione primene GK retki su ozbiljni,sistemski neželjeni efekti. U prvoj godini terapije koddece moguće je zaostajanje u rastu (većina pacijenatakasnije ipak dostiže normalan rast).

Klinička primena GK u terapiji astme

Prilikom primene iGK mogu se javiti lokalni n.e.:

- oralna kandidijaza (usled oslabljenog lokalnogimuniteta zbog supresije T-limfocita). Javlja se u


16/24

12/21/2011

16

SISTEMSKI GK (sGK)

Intravenski, u napadu teške astme, kada se opstrukcijane suzbija bronhodilatatorima:

metilprednizolon (Lemod Solu®),

hidrokortizon (Hydrocortison®)

Oralno, u terapiji teške hronične astme, nakonneuspeha prethodnog terapijskog režima:

metilprednizolon (Lemod®, Nirypan®),

prednizon (Pronison® i dr.), prednizolon,

tokom 5-10 dana.

Samo oko 1% pacijenata treba da primenjuje oralne GK kao terapijuodržavanja.

Neželjena dejstva sGK – javljaju se retko pripojedinačnoj primeni (čak i veoma velikih doza), kaoi pri kratkotrajnoj primeni (5-10 dana)

Pri dugotrajnoj primeni oralnih GK mogu se javiti

o gojaznost u predelu trupa

o osteoporoza (kontrolisati gustinu kostiju)

o dijabetes

o hipertenzija

o ulceracije u želucu

o depresija

o proksimalna miopatija

o katarakta i dr. n.d.



17/24

12/21/2011

17

KDBA po potrebi u cilju olakšanja simptoma

I stepen II stepen III stepen IV stepen V stepenBlaga Blaga Umerena Teška Veoma teška

intermitentna perzistentna perzistentna perzistentna perzistentna

astma

iGKMale doze

iGKMale doze

DDBA iGKVelikedoze

iGKVelikedoze

oGK

DDBADDBA

Stepenasti pristup terapiji astme

U akutnom napadu: KDBA (+/- kratkodelujućiantiholinergici.) Ako se KDBA koriste više od 3xnedeljno – potrebna je hronična terapija.

Lekovi izbora za sve pacijente na hroničnoj terapiji suiGK 2x dnevno.

Ako se ne postigne kontrola simptoma, dodaju se DDBA(najbolje fiksna kombinacija iGK+DDBA)

U pacijenata sa teškom perzistentnom astmom mogu sedati male doze teofilina i/ili antileukotriena, a kadapostoji i ireverzibilno suženje disajnih puteva može sedodati tiotropijum.

Ako uprkos dobroj komplijansi efekat izostaje, uvestinajmanje doze oGK, a po potrebi (kod teške alergijskeastme) i omalizumab (anti-IgE antitelo, skup lek).

Po postizanju dobre kontrole bolesti, postepenosmanjivati dozu lekova, do najmanje doze kojakontroliše bolest.



18/24

12/21/2011

18

Napad teške astme (status asthmaticus)

Urgentno stanje i zahteva hitan tretman: Kiseonik (u visokoj konc. ≥ 60%)

KDBA zajedno

i.v. GK

nastavlja se p.o. GK min. 5 dana

Dodatno se mogu primeniti:

ipratropijum (inhalac.),

aminofilin (i.v.) ili salbutamol (i.v.)

Progresivno, hronično oboljenje koje se karakterišesmanjenjem protoka vazduha kroz pluća.

Opstrukcija disajnih puteva nije potpuno reverzibilnana dejstvo bronhodilatatora.

Najčešći uzrok bolesti je pušenje cigareta (ali 15%obolelih su nepušači)

postoji hiperreaktivnost na udahnute nokse

Patološke promene mogu biti prisutne:

u velikim disajnim putevim - hronični bronhitis

u malim disajnim putevima (bronhiole ≤2 mm) -oboljenje malih disajnih puteva

u alveolama - emfizem

HRONIČNA OPSTRUKTIVNA BOLESTPLUĆA (HOBP)

HOBP



19/24

12/21/2011

19

Sličnosti astme i HOBP:

inflamacija disajnih puteva smanjenje maksimalnog ekspirijuma (↓FEV1)

epizode pogoršanja opstrukcije disajnih puteva

Razlike između astme i HOBP:

HOBP nastaje u starijem životnom dobu,

u inflamaciji dominiraju neutrofili

slabo reaguje i na velike doze iGK

vremenom dolazi do progresivnog gubitka funkcijepluća (naročito ako se ne prekine sa pušenjem)

Uprkos razlikama, terapijski pristupi HOBP i astmi

su slični, mada su efekti terapije kod HOBP slabiji

nego kod astme.

U HOBP se koriste:

β2-agonisti

antiholinergici – efikasniji od β2-agonista (tonusvagusa je značajno povećan u HOBP)

fiksne kombinacije β2-agonista i antiholinergikakorisne u simptomatskoj i profilaktičnoj terapiji HOBP

OPSTRUKCIJA NIJE POTPUNO REVERZIBILNA!

GK nemaju značajniji AI efekat i ne postižuobjektivno kratkotrajno poboljšanje funkcije disanja(subjektivno poboljšanje zbog euforičnog efekta)

teofilin može imati dodatni povoljan efekat zbog ↑kontraktilnosti dijafragme

ne koriste se: antileukotrieni (nivo LT nije povećan),kao ni anti-IgE At



20/24

12/21/2011

20

O stepen – povećan rizik za dobijanje HOBP:

smanjenje faktora rizika: prestanak pušenja, vakcinacije(Haemophilus influenzae i Streptoccocus pneumoniae )

I stepen: povremena (intermitentna) blaga HOBP:

kratkodelujući bronhodilatatori: KDBA i/ili ipratropijum

II stepen: perzistentna blaga i III stepen: perzistentnaumerena HOBP:

dugodelujući bronhodilatatori: DDBA ili tiotropijum

(Spiriva®) IV stepen: perzistentna teška HOBP

dodati iGK

V stepen: perzistentna veoma teška HOBP

dodati kiseonik (u niskoj koncentraciji 24-28%)

Stepenasti pristup terapiji HOBP

teofilin (aminofilin) se dodaje bronhodilatatorima utežim oblicima HOPB

Egzacerbacije HOPB najčešće nastaju zbogrespiratorne infekcije → rutinski se daju antibiotici

(amoksicilin ili tetraciklin ili klaritromicin).

Mukolitici (acetilcistein, karbocistein) se dajupacijentima sa hroničnim produktivnim kašljem.



21/24

12/21/2011

21

Protektivni refleks kojim se iz bronhija i bronhiolauklanjaju udahnute čestice i prekomerni mukus.

Može biti:

simptom oboljenja kao što su astma, HOBP,gastroezofagealni refluks, rinitis, karcinom urespiratornom traktu, respiratorne infekcije

neželjeno dejstvo lekova (ACEI)

povezan sa pušenjem cigareta i aerozagađenjem.

Lekovi koji se koriste u terapiji kašlja:

antitusici

mukolitici

K AŠALJ

Antitusici

Lekovi koji suzbijaju refleks kašlja dejstvom na centar zakašalj u produženoj moždini

Koriste se kada ne postoji detektabilan uzrok kašlja, a

kašalj je neproduktivan (suv, nadražajni) i značajnoremeti dnevne aktivnosti i/ili spavanje.

Mogu izazvati retenciju mukusa i dovesti do pogoršanjakod pacijenata sa produktivnim kašljem



22/24

12/21/2011

22

Opioidni antitusici:

kodein (metil-morfin) (Kodein fosfat Alkaloid®) -suprimira kašalj u dozama manjim od analgetičkih;

n.e. opstipacija i (minimalni) potencijal izazivanjazavisnosti. Kodein ↓ sekreciju u bronhiolama(zgušnjavanje sputuma) i inhibira aktivnost cilija.

Manje n.e. imaju folkodin (Folkodin Alkaloid®) idekstrometorfan (Tuzodin®)

Morfin – kod intenzivnog (bolnog) kašlja u terminalnojfazi karcinoma pluća

kontraindikacije – depresija disanja, rizik odparalitičkog ileusa, povećan intrakranijalni pritisak ipovrede glave

Neopioidni antitusik - butamirat (Sinetus®, Omnitus®) –ne prouzrokuje pospanost i nema rizika od zavisnosti

Mukocilijarni sistem



23/24

12/21/2011

23

Cilijarni epitel traheobronhijalnog stabla se kupa umukoidnoj tečnosti koju luče peharaste ćelije ibronhijalne žlezde.

Mukoidna tečnost sastoji se iz 2 sloja:

soni sloj - dublji, vodenaste konzistencije, bogatelektrolitima i

gelni sloj – površinski, gušći sloj bogatmukopilisaharidima.

Kretanjem cilija u sonom sloju gelni sloj se pomeraprema gore i konačno biva progutan - mukocilijarniklirens

Mukolitici Lekovi koji olakšavaju iskašljavanje putem redukcije

viskoziteta sputuma – tj. promenom konzistencijegelnog sloja

Koriste se kod respiratornih oboljenja saprekomernim stvaranjem viskoznog mukusa

acetilcistein (Fluimucil®, ACC akut®) i karbocistein(Mucodyne®)

Zahvaljujući –SH grupama u molekulu, ovi lekovicepaju disulfidne mostove u mukopolisaharidimai izazivaju njihovu depolimerizaciju. Ovo za posledicuima omekšavanje i lakše kretanje mukusa.



24/24

12/21/2011

U nekih pacijenata sa HOPB i hroničnim produktivnimkašljem, mukolitici mogu smanjiti egzacerbacije;terapiju treba obustaviti ako nema poboljšanja nakon4 nedelje od početka primene leka.

Pažnja je potrebna prilikom primene kod pacijenatasa istorijom peptičkog ulkusa jer mukolitici moguumanjiti barijeru gastrične mukoze.Kontraindikovani su kod aktivnog peptičkog ulkusa.

U mukolitike spada i dornaze alfa (Pulmozyme ®) –indikovan u terapiji cistične fibroze.

To je sintetska verzija humanog enzimadeoksiribonukleaze I koji iseca ekstraceluarnu DNK,prisutnu u mukusu → smanjuje viskozitet mukusa.Primenjuje se inhalaciono.

Postoje i lekovi koji povećavajudubinu sonog sloja:

bromheksin (Bisolvon®) –stimuliše žlezde da luče vodenimukus i tako olakšavaiskašljavanje

Dubinu sonog sloja povećava iinhalacija vodene pare iliunošenje većih količina vode(oralno/parenteralno).


Documents

Lekovi u Terapiji Oboljenja Respiratornog Sistema