LEKOVI U TERAPIJI HIPERTENZIJE

Doc.drMiroslavSaviInstitutzafarmakologiju

FarmaceutskifakultetUniverzitetauBeogradu

Krvni pritisak: sila koju krv prilikom proticanja ispoljava na jedininu povrinu zida krvnog zida

Uanalizi26izabranihfaktorarizika,kojusuistraivaiSvetskezdravstveneorganizacijeobjavili2002.godine,procenjenojedavisokkrvnipritisakpredstavljafaktorkojipojedinanonajviedoprinosimortalitetuusvetu.Nadrugomitreemmestunalisusepuenjeipovieniholesterol,kaododatnisavremenifaktoririzikazarazvojkardiovaskularnihidrugihbolesti

Hipertenzija

Najeekardiovaskularnooboljenje Poveaniarterijskipritisakizazivapatolokepromeneukrvnimsudovima

("hipertenzivnavaskularnabolest")ihipertrofijulevekomore Hiperteznijajeglavniuzrokmodanogudara,vaanfaktorrizikaza

koronarnuarterijskubolestiprateekomplikacijeinfarktmiokardaiiznenadnusranusmrt,iznaajnodoprinosirazvojusraneinsuficijencije,bubreneinsuficijencije,vaskularnihoboljenjaokaianeurizmeaorte

Primarna,esencijalnailiidiopatskaisekundarnahipertenzija(usledKuingovogsindroma,feohromocitoma,renovaskularnebolesti,primarnogaldosteronizma)

Vrednostikrvnogpritiska:arbitrarnegranice

Idealne:manjiod120/80mmHg Prehipertenzivne:120/80do139/89(alternativno,

vrednosti120129/8084seoznaavajukao"normalne",a130139/8589kao"visokenormalne");iznadpritiskaod115/75,svakopoveanjepritiskazavrednosti20/10(sistolni/dijastolni)mmHgUDVOSTRUUJErizikodrazvojakardiovaskularnihbolesti

HipertenzijaIstepena:140/90do159/99 HipertenzijaIIstepena:veeod160/100 Ciljterapijehipertenzije:pritisaktrebadabudemanjiod

140/90 Kodpacijenatasadijabetesom,ciljjezahtevniji:pritisak

manjiod130/80

Srednji arterijskikrvni pritisak

Volumen krvi Efikasnost srca kao pumpe

odreuju

odreujuodreuje odreujuodreujeSistemski otporprotoku krvi

Rel. distribucija krviIzmeu art. i vena

Unos tenosti Gubitaktenosti Frekvenca srca Udarnivolumen Dijametararteriola Dijametarvena

moe da bude

pasivan Regulisanbubrezima

Regulacija

krvnog

pritiska

Glavni regulatorni centar se nalazi u medulli oblongata: medularni kardiovaskularni centar

Refleksna kontrola krvnog pritiska

Baroreceptorski refleks

Medularni KVKontrolni centar

Parasimpatikusnineuroni

Stimulus: promenakrvnog pritiska

Karotidni i aortnibaroreceptori

Simpatikusnineuroni Sa vor

Komore

VeneArteriole

Uloga sistema renin-angiotenzin u dugotrajnom odravanju krvnog pritiska uprkos ekstremima u

unoenju dijetarnog Na

SREDNJI ARTERIJSKI KRVNI PRITISAKTaka podeenosti

Visok unossoli

Normalan unossoli

Nizak unossoli

BR

ZIN

A U

RIN

AR

NE

EK

SK

RE

CIJ

E N

ATR

IJU

MA

Patolokipostmortem nalaziuzrokovanidugotrajnomnekontrolisanomhipertenzijom:Hipertrofijazidalevekomorekojajepostalainsuficijentna(debljinaoko2cm)

Patolokipostmortem nalaziuzrokovanidugotrajnomnekontrolisanomhipertenzijom:ishemijskimodaniudar

Patolokipostmortem nalaziuzrokovanidugotrajnomnekontrolisanomhipertenzijom:hemoragijskimodaniudar

Nefarmakolokaterapija

Diuretici1. Tiazidi i srodni diuretici (hidrohlorotiazid, hlortalidon, indapamid itd.)2. Diuretici Henleove petlje (furosemid, bumetanid, torsemid, etakrinska kiselina)3. Diuretici koji tede K+ (amilorid, triamteren, spironolakton)

Simpatolitiki lekovi1. adrenergiki antagonisti (metoprolol, atenolol, itd.)2. adrenergiki antagonisti (prazosin, terazosin, doksazosin, fenoksibenzamin, fentolamin)3. Meoviti adrenergiki antagonisti (labetalol, karvedilol)4. Lekovi sa centralnim dejstvom (metildopa, klonidin, gvanabenz, gvanfacin)5. Blokatori adrenergikog neurona (gvanadrel, rezerpin)Blokatori Ca2+ kanala (verapamil, diltiazem, nimodipin, felodipin, nikardipin, izradipin, amlodipin, klevidipin, nifedipin)Inhibitori angiotenzin konvertujueg enzima (kaptopril, enalapril, lizinopril, kvinapril, ramipril, benazepril, fosinopril, moeksipril, perindopril, trandolapril)Antagonisti receptora za angiotenzin II tip 1 (losartan, kandesartan, irbesartan, valsartan, telmisartan, eprosartan, olmesartan)Direktni inhibitori renina (aliskiren)Vazodilatatori

Arterijski (hidralazin, minoksidil, diazoksid, fenoldopam)Arterijski i venski (nitroprusid)

Uvoenjeterapije Pitanjuuvoenjaantihipertenzivneterapije,kojeimaijasnu

psihosocijalnudimenziju,najeeseprilazisapragmatinogaspekta,kojiuobziruzimairealnostsprovoenjaodlukedasedotadazdravaosobauvedeudugotrajni,estoidoivotni,procesleenja.Tako,vodiBritanskogudruenjazahipertenzijuzahtevadasefarmakoterapijauvede:

kadakrvnipritisakkontinuiranoiznosi160/100mmHg(hipertenzijadrugogstepena),ili

kadajekrvnipritisakurasponu140159/9099mmHg,aistovremenopostojidokazooteenjuciljnogorgana,kardiovaskularnojbolesti,bolestibubregaili10godinjemkardiovaskularnomrizikuveemod20%

kodpacijenatasadijabetesomsakrvnimpritiskom140/90mmHg

Ciljeviterapije Optimalniciljkontrolehipertenzije,kojisedostie,popotrebi,upornim

prilagoavanjemterapije,jestesmanjenjesistolnogpritiskana140mmHg,idijastolnogpritiskana90(ili:85)mmHg,merenoulekarskojordinaciji

Kodpacijenatasadijabetesom,oteenjembubregailiutvrenomkardiovaskularnomboleu(npr.ishemijskabolestsrca)preporuujesedostizanjejozahtevnijegcilja,savrednostimapritiska130/80mmHg

Pacijentitrebadabuduupoznatisainjenicomdasugraninevrednostioitavanjaambulatornogmerenjakrvnogpritiska(utoku24asa),kaoisamomerenja,za10/5mmHgnieuodnosunavrednostiizmereneuordinaciji.

Uskladustime,pacijentukojiseleiodhipertenzijetrebaobjasnitidavrednostpritiskaskojomtrebadabudezadovoljanprilikomkunogmerenjaiznosi130/80(ili:85)mmHg,aukolikosenalaziukategorijisastroimkriterijumima,120/75mmHg

Promeneupreporukamazaterapiju USADje1997.estiizvetajkojijepripremioJointNationalCommitteeon

Prevention,Detection,Evaluation,andTreatmentofHighBloodPressure(JNCVI)tvrdiodase,uodsustvuuverljivihindikacijazaprimenudrugihklasaantihipertenziva,antagonistiilitiazidnidiureticipreporuujuzainicijalnitretmanhipertenzije,saprednouzadiuretikekodstarijihpacijenata.

PublikovanjemJNC72003,naosnovunovihklinikihrezultata,listapreporuenihlekovazaincijalnuanithipertenzivnuterapijujeproirenatakodaukljuiACE,antagonisteATreceptoraiblokatorekalcijumskihkanala,poredtiazidnihdiuretikaiantagonista.Usledniskeceneineprevazieneklinikeefikasnostidiureticitiazidnogtipasuoznaenikaopreferiranimeuovimlekovimazaveinupacijenata.

Slino,2003.jeEuropeanSocietyofHypertensionEuropeanSocietyofCardiology(ESHESC)ukljuilosveovegrupenalistupreporuenihlekovazainicijalnuterapijuhipertenzije,bezdavanjaprednostinekojodklasa.

IakosubritanskesmernicekojeizdajeBritishHypertensiveSociety(BHS)2004.takoeukljuileantagonisteupreporuenelekovezainicijalnuterapiju,preporukesu2006.osavremenjeneotvorenimstavomdaantagonistetrebaiskljuitiizizborainicijalneterapije,ukolikonepostojeuporedneuverljiveindikacijezanjihovuprimenu(kaotosupostinfarktnazatita,hroninaanginailisistolnadisfunkcija)

Iakouodreenojmeriarbitrarno,odpraktinogjeznaajadasepacijentiilekovipodeleudvegrupe,uzavisnostiodreninskogstatusapacijentaidejstvalekovanaovajstatus:

Tip1,ilipacijentisavisokomreninskomaktivnou,popravilumlaiod55godina,kojiboljeodgovarajunaprimenuACEinhibitora,antagonistareceptorazaangiotenziniliantagonistaadrenergikihreceptora,Tip2,ilipacijentisaniskomreninskomaktivnou(starosti55godinaivie),kodkojihseoekujedadiureticiiliblokatorikalcijumskihkanalabuduefikasnijikaopojedinanilekoviPriizboruodreenoglekailikombinacije,kaoiizbegavanjudrugihlekova,uobzirtrebauzetisledeepodatke: Prethodnopovoljnoilinepovoljnoiskustvoindividualnogpacijentasadatomklasom

lekova Efekatlekanakardiovaskularnefaktorerizika,uzavisnostiodprofilakardiovaskularnog

rizikaindividualnogpacijenta Prisustvosupklinikogoteenjaorgana(kaotojehipertrofijalevekomore),kliniki

manifestnekardiovaskularnebolesti,bolestibubregailidijabetesa,tomoedafavorizujeprimenuodreeneklaselekova

Prisustvodrugihbolesti,kojemogudaogranieprimenuodreeneklaselekova Mogunostiinterakcijasalekovimakojisekoristezbogdrugihstanja Cenaleka,ilizaindividualnogpacijentailizazdravstvenoosiguranje,stimedaovaj

podataknikadanesmedabudevanijiodefikasnostipodnoljivostileka,odnosnozatiteindividualnogpacijenta

Algoritampostepenoguvoenjaantihipertenzivadopostizanjaterapijskogcilja,kojijesastavioNacionalniinstitutzaklinikuizvrsnostuUK.A=ACEinhibitor(*iliantagonistreceptorazaangiotenzinIIako

pacijentnepodnosiACEinhibitor);C=blokatorkalcijumskihkanala;D=diuretiktiazidnogtipa.

Antagonistiadrenergikihreceptoranisulekoviizborazainicijalnuterapijuhipertenzije,

alisualternativazaAkodpacijenata

Antagonistibetaadrenergikihreceptora Trinaeststudijasaukupno 91,561pacijenata,poredilojeantagoniste receptorau

odnosuna placebo(etiristudije;n=23,613),diuretike(petstudija;n=18,241),blokatorekalcijumskihkanala(BKK)(etiristudije;n=44,825),iinhibitoresistemareninangiotenzin(RAS),itoinhibitoreangiotenzinkonvertujuegenzimailiantagonistereceptorazaangiotenzin(tristudije;n=10,828).Uodnosunaplacebo,antagonisti receptorasusmanjilirizikodmodanogudara(relativnirizik0.80;95%intervalpoverenja0.660.96)samarginalnimsmanjenjemukupnihkardiovaskularnihdogaaja(0.88,0.790.97),alinisuuticalinaukupnimortalitet(0.99,0.881.11),koronarnubolestsrca(0.93,0.811.07)ilikardiovaskularnimortalitet(0.93,0.801.09).EfekatnamodaneudarejebiomanjinegosaBKK(1.24,1.111.40)iliRASinhibitorima(1.30,1.111.53),auticajnaukupnekardiovaskularnedogaajemanjinegosaBKK(1.18,1.081.29).Dodatno,pacijentikojisuprimaliantagoniste receptora sueeobustavljalileenjenegopriprimenidiuretika(1.80;1.332.42)iliRASinhibitora(1.41;1.291.54).

Uzakljuku,antagonisti receptorasuinferiorniuodnosunaBKK iRASinhibitoreuefektusmanjenjanekolikovanihpatolokihdogaaja.Uporeenjusadiureticima,ishodisuslini,aliseslabijepodnose.Otuda,antagonisti receptora sugeneralnosuboptimalniantihipertenziviprvelinije.

BradleyHA,WiysongeCS,VolminkJA,MayosiBM,OpieLH.Howstrongistheevidenceforuseofbetablockersasfirstlinetherapyforhypertension?Systematicreviewandmetaanalysis.JHypertens.2006; 24: 213141.

Preporukeza antagoniste Antagonistibetaadrenergikihreceptoravienisulekovi

prvogizboraurutinskojinicijalnojterapijihipertenzije.Moguseuzetiurazmatranjekodmlaihenaufertilnomperioduilikodpacijenatasapoveanimtonusomsimpatikusa,ilinepodnoenjem/kontraindikacijamanaACEIiliantagonisteATreceptora.

Utimokolnostima,akojepotrebnainicijalnaterapijasaantagonistimabetareceptora,kaodrugilektrebadodatiBKKanetiazidnidiuretik,dabisesmanjiorizikodrazvojadijabetesa.

Preporukezaposebnekategorijepacijenata Pacijentisadijabetesomzahtevajuposebnostrogukontrolupritiska

(

Vazodilatatorniantihipertenzivi Diazoksidsemoe(izuzetnoretko)koristitiintravenskikodhipertenzivnekrize. Hidralazinprimenjenperossemoekoristitikaododatnaterapijakod

rezistentnehipertenzije;kadasekoristiumonoterapijiizazivatahikardijuiretencijutenosti;moedaizazovesistemskieritematoidnilupus

Natrijumnitroprusiduoblikuintravenskeinfuzijemoedaseprimeniuretkimsituacijamakadajeneophodnaparenteralnaterapijauciljukontroletekehipertenzivnekrize

Minoksidiltrebadabuderezervisanzaleenjetekehipertenzijenakojunedelujedrugaterapija.Vazodilatacijupratipoveanjeminutnogvolumenaitahikardija,uzretencijutenosti.Zbogtogajeneophodandodatakantagonistereceptoraidiuretika(obinofurosemid,uvisokimdozama).Hipertrihozainiminoksidilneprikladnimzaprimenukodena

Antagonisti adrenergikihreceptoratakoeimajuvazodilatatorneosobine. Bosentan,epoprostenol,iloprost,sildenafil,isitaksentansulicenciranizaleenje

nekihoblikaplunehipertenzije

Interakcijesadrugimlekovima NSAILmogudasmanje antihipertenzivniefekat

antihipertenzivnihlekova,posebnoACEI,antagonistaATII1receptoraiantagonistabetareceptora

InterakcijanijeizbegnutauvoenjemselektivnihCOX2inhibitora

AritmijeizazvanedigoksinomsupotenciranehipokalemijomkojumogudaizazovutiazidniidiureticiHenleovepetlje

Trudnoaihipertenzija Utokutrudnoe,kardiovaskularnisistempodleevelikom

poveanjufunkcije(porastminutnogvolumenasrcaza40%,ubrzanjeradasrcaza510otkucajauminuti),alihomeostatskimehanizmi,normalno,onemoguujuporastkrvnogpritiska(ak,udrugomtrimestrudolazidoblagogpadapritiska,usledsmanjenjasistemskogotpora)

Ipak,poredodravanjapostojeehronineesencijalnehipertenzije,uperiodutrudnoeseponekadjavljajuigestacijskahipertenzija i,posebnoznaajno,preeklampsija

Priblino57%svihtrudnicarazvijepreeklampsiju,kojaoznaavahipertenzijunastaluutrudnoikojupratiproteinurija(>300mgproteinaizluenourinomtokom24h)

Preeklampsijasepovlainakonporoaja,alimoedadovededooteenjabubregaimodanogudarakodtrudnice,izahtevarigoroznukontrolu.

Trudnoaihipertenzija Uantihipertenzivezakojepostojinajpotpunijainformacija

obezbednostiprimeneutrudnoispadajumetildopailabetalol

Poredovadvaleka,postojeogranienipodacioblokatorimakalcijumskihkanala(najvieonifedipinu),antagonistima adrenergikihreceptoraidiureticima,iponekadsepribegavanjihovojprimeniutrudnoi

ACEinhibitoriiantagonistiATIIreceptorasuapsolutnokontraindikovaniudrugomitreemtrimestru,zbogznaajnogpotencijalafetopatskogdejstva,usmerenogpresveganaurinarnisistemploda,itrebaihobustaviti(akosukorieni)toprenakonostajanjapacijentkinjeudrugomstanju

Hipertenzijakodstarijih Procenjujesedadveodtristarijeosobe(>65godina)imajuhipertenziju Poredpreporukedalekprvogizborakodstarijihpacijenatatrebadabude

izgrupeblokatorakalcijumskihkanalailidiuretika,uovojpopulacijitrebaobratitipanjunapostepenostuvoenjaantihipertenzivneterapije,estosaniimdozama,kakobiseizbeglaneeljenadejstvakojimasustarijeosobegeneralnopodlonije,kaoinaciljeveterapije,kojimauvektrebateiti,alisamanjerigoroznostinegokodmlaihpacijenata.Naime,vrednostkrvnogpritiskaodnpr.150/95mmHgkod70godinjegpacijentasaviedecenijskomhipertenzijommoedaseprocenirelativnoprihvatljivijomodistogpritiskakod30godinjegpacijentakojiseleigodinudana

Poredporastauestalostistandardnehipertenzije,sastarenjemdolaziidokarakteristinogporastapulsnogpritiska(razlikaizmeusistolnogidijastolnogpritiska),takodasekodstarijihpacijenataestouoavaizolovanasistolnahipertenzija,kojatakoepredstavljavelikifaktorrizikazarazvojkardiovaskularneibubrenebolesti

Hitnahipertenzivnastanja Utokujednegodine,priblinosvakistotipacijentsahipertenzijom

doiveekriznevrednostikrvnogpritiska(dijastolnipritisakveiod120do130mmHg),odnosno,hipertenzivnukrizu.

Ovostanjezahtevahitnomedicinskozbrinjavanje Kljunimomenatudonoenjuodlukeonainuleenjajeste

razdvajanjehipertenzivnekrizeIredahitnosti (eng.emergency)odhipertenzivnekrizeIIredahitnosti (eng.urgency).

Uprvomsluaju,kojiseponekadoznaavajoikaomalignahipertenzija,razvijaseoteenjetkiva(morfolokepromeneusledizuzetnovisokogpritiska),najvieuciljnimorganima:bubrezima,mozgu,srcu,pluimaimrenjaioka,dokudrugomsluajuakutnihiprogresivnihoteenjaorgananema

Naosnovusametrenutnevrednostikrvnogpritiskanemoe sezakljuitikojisetiphipertenzivnekrizerazvija;mnogoznaajnijejepoznavanjebrzinerastapritiska

Hitnahipertenzivnastanja HipertenzivnakrizaIredahitnostizahtevasmanjivanjekrvnogpritiskautoku

nastupajuihminutadosati,kakobiseizbegletekeposlediceoteenjakrvnihsudova(infarktmiokarda,modaniudar,pluniedem,bubrenainsuficijencija)ismrtniishod

Poetnaterapijaseprimenjujeparenteralno(natrijumnitroprusid,labetalol,nikardipin,enalaprilat,nitroglicerin,hidralazin,fentolamin),adoziranjesetitriratakodaseutokuprvogsatapritisaksmanjizaoko10%,autokunaredna23satazajo15%uodnosunapoetnevrednosti

Osnovnirazlogzapostepenostsputanjakrvnogpritiskauovakvomstanjujesteizbegavanjerizikaodhipoperfuzijemozga,aistovremenosespreavadapacijentueuanuriju(prekidstvaranjaurina).Nakon612satiparenteralneprimene,antihipertenzivnaterapijasenastavljaprimenomperos

Furosemidjevaandodatnilek:omoguujenatriurezuuprkossmanjenjupritiska,imoedaubrzaoporavakodencefalopatije

HipertenzivnakrizaIIredahitnostisesuzbijapostepenije,tokomnastupajuih24do48sati,iiskljuivoperoralnom,briljivonadziranomprimenomstandardnihantihipertenziva

Dostupnisubrojniodlinilekovizakontroluhipertenzije.Ovilekoviimajuprihvatljiveprofileneeljenihefekata,imnogisudostupnikaogenerikiproizvodi,tocenulekainimanjevanomuizboruterapije.Veinapacijenatasahipertenzijomzahtevaedvailivielekovazakontroluhipertenzije,iformulacijesakombinacijomlekovatakoemogubitikorisne.Iakoodreenilekilikombinacijalekovamogudaobezbedespecifinekoristi,postojeneoborividokazidajenajvanijiaspektterapijesmanjenjekrvnogpritiskadociljnihnivoa.Kakosetopostie,manjejevano.Naalost,uprkosoiglednomnapretkuuleenju,krvnipritisakostajeneadekvatnokontrolisankodskorodvetreinepacijenatasahipertenzijomuSjedinjenimDravama.Moramoraditibolje.

Chobanian AV.Doesitmatterhowhypertensioniscontrolled?NEngl JMed2008;359:24858.