Farmacogentica de Drogas de abuso

Farmacogentica de Drogas de abusoDaniel Esteban Bastidas Yarpaz.Kevin Daro Montealegre Arango.Universidad Libre Seccional Pereirarea: Toxicologa Programa: Microbiologa Drogas de Abuso Las drogas de abuso son sustancias psicoactivas o psicotrpicas, capaces de alterar el estado de:ConcienciaHumor Los sentimientos La conductaLas motivaciones Los procesos del pensamiento del individuo que las consume

Traducindose clnicamente en estimulacin o depresin del sistema nervioso central o modificando la percepcin.PatologasEl abuso de las drogas produce efectos fsicos en casi todas las partes del cuerpo humano. Pueden ser de corta duracin, de larga duracin o permanentes. Pueden empeorar con el aumento de la frecuencia y la larga duracin del uso, aunque un solo episodio de consumo puede ser fatal.Patologaslos efectos fsicos del abuso de las drogas en el cuerpo pueden variar dependiendo del mtodo que se use para tomar la droga, del tipo que se use y la frecuencia y duracin del uso. Los cambios en el cerebro incluyen ParanoiaAlucinaciones, Problemas de memoriaAgresin,Depresin, Convulsiones,Ataques al corazn Dao cerebral. PatologasLos efectos respiratorios incluyenAsmaEnfisemaCncer de pulmn.Los efectos cardacos incluyen Latidos cardacos anormales, Cenas colapsadas Ataques al corazn.Puede afectar a los bebs por nacer incluyendoAbortos,Partos prematuros, Bajo peso al nacer Problemas de conducta. PatologasLos efectos gastrointestinales incluyen vmitos, las nuseas, dolor dao heptico y renal.FarmacogenticaLa farmacogentica es una disciplina biolgica que estudia el efecto de lavariabilidad genticade un individuo en su respuesta a determinadosfrmacos.Estudia en particular las variaciones interindividuales en la secuencia de ADN de genes relacionados con esta respuesta a las drogas. Queda circunscripta a la deteccin de modificaciones de genes individuales en la respuesta a frmacos. FarmacogenticaEl polimorfismo es una variacin en la secuencia del ADN que se encuentra en ms del 1% de los individuos de una poblacin. Los polimorfismos comprenden las sustituciones de una sola base, donde un solo nucletido (A, C, G T) es reemplazado por otro (single nucleotide polymorphisms: SNPs), deleciones o inserciones de bases (deletion insertion polymorphisms: DIPs) variaciones repetidas como microsatlites (short tandem repeats: STRs). FarmacogenticaHay mltiples mecanismos por los cuales un polimorfismo resulta en un fenotipo alterado de respuesta a un frmaco:1. Cambia la secuencia de aminocidos de la protena.disminucin, prdida o incremento de su funcin (por ejemplo, se modifica la afinidad de un receptor o la actividad de una enzima por el frmaco).2. Se altera la regin del promotor de un gen. modifica su transcripcin y la consiguiente cantidad de protena expresada.3. Se pierde el gen o, por el contrario, se producen varias copias de l.Ausencia o excesivas cantidades de enzima y, en consecuencia, el portador ser un metabolizador lento o ultrarpido de los frmacos sustratos de la enzima.FarmacogenticaLa mayora de las poblaciones de pacientes muestran una gran variabilidad interindividual con respecto a la respuesta al frmaco y la toxicidad. Incluso cuando se administra en dosis estndar, una proporcin sustancial de los pacientes no respondenresponden slo parcialmente experimentar reacciones adversas a medicamentos para todas las principales clases de frmacos.FarmacogenticaPara dos personas del mismo peso, en la misma dosis, las concentraciones de frmaco en plasma pueden variar sustancialmente. Esta variacin puede ser de origen FisiolgicoFisiopatolgicoAmbiental Gentico. FarmacogenticaEn general, los factores de riesgo potenciales para los ADRs (adverse drug reactions) incluyen.la edad, la dieta, estilo de vida tabaquismo el consumo de alcohol a un paciente.el sexo, disfuncin de rganos hgado y los riones.

Metabolismo de DrogasEl sistema del citocromo P450 heptico es responsable de la primera fase del metabolismo y la eliminacin de numerosas molculas endgenas y exgenas y productos qumicos ingeridos.

Las enzimas P450 para que puedan ser excretadas.

Citocromo P450 es una superfamilia de hemoproteinas. Metabolismo de DrogasCYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, y CYP3A4 es responsable del metabolismo de la gran mayora de receta y de venta libre medicamentos. La Tabla 1 presenta una lista de medicamentos seleccionados que son metabolizados por las isoformas especficas del citocromo P450.

Metabolismo de DrogasDebido a polimorfismo gentico de las enzimas CYP P450, las poblaciones se pueden clasificar en tres grandes fenotipos:los metabolizadores ultra-rpida (UM), Con ms de dos genes activos que codifican una cierta P450; los metabolizadores rpidos (EM), Llevan dos genes funcionales. los metabolizadores lentos (PM),Carecen de enzimas funcionales debido a genes defectuosos o eliminados. metabolizadores intermedios (IM)Lleva alelos que disminuyen parcialmente la actividad enzimtica.

Metabolismo de DrogasLos sujetos con PM asociado variantes tienen un mayor riesgo de sufrir efectos secundarios adversos debido a la sobredosis de drogas o de experimentar fracaso teraputico debido a una mala metabolizacin de un profrmaco en el metabolito activo (Fig 2).

Los efectos farmacolgicos en funcin de metabolismo de un frmaco activo (A) o profrmaco (B). Genotipos determinar la actividad enzimtica y el metabolismo de un frmaco, causando as un aumento de sobredosis (efectos / secundarios), normal, o que carecen de efectos farmacolgicos de un medicamento. Farmacogentica de la intoxicacin por morfina en un recin nacido con leche materna de una madre, codena prescrita.

Gideon Koren, James Cairns, David Chitayat, Andrea Gaedigk, Steven J Leeder

Motherisk Program, Hospital for Sick Children,555 University Avenue, Toronto, Ontario M5G 1X8, Canada (Prof G Koren FRCPC) Offi ce of the Chief Coroner, Toronto, Ontario, Canada (J Cairns MD);Prenatal Diagnosis Program, Mount Sinai Hospital, Toronto, Ontario, Canada (Prof D Chitayat FRCPC)Childrens Mercy Hospital, Kansas City, MO 64108, USA (A Gaedigk PhD, S J Leeder, PhD)Caso clnico En abril de 2005, un beb varn sano, parto vaginal, mostr perodos intermitentes de dificultad en la lactancia materna y el letargo que comienza el da 7 Durante una visita de rutina peditrica en el da 11.El da 12, sin embargo, tena la piel gris y su ingesta de leche haba cado. El beb fue encontrado muerto el da 13, el anlisis post-mortem no mostr anomalas anatmicas.Concentracin en sangre de morfina (el metabolito activo de la codena) fue de 70 ng / ml analizado por cromatografa de gas-espectrometra de masas (GC-MS).Los recin nacidos amamantados por madres que reciben codena tpicamente tienen concentraciones sricas de morfina 0-2 2 ng / ml.1Caso clnicola madre se haba prescrito una combinacin de codena 30 mg y 500 mg de paracetamol despus del nacimiento para el dolor de la episiotoma (inicialmente dos tabletas cada 12 h, la reduccin a la mitad de esa dosis desde el da 2 debido a somnolencia y estreimiento).Continu las tabletas durante 2 semanas. Debido a la mala alimentacin neonatal, se almacena la leche en el da 10, que ms tarde se ensay para la morfina mediante GC-MS. Una concentracin de morfina de 87 ng / ml se encontr el rango tpico de las concentraciones de la leche despus de repetidas codena materna es de 1 9-20 5 ng / ml a dosis de 60 mg cada 6 h.FarmacogenticaEl anlisis del Genotipo se realiz para el citocromo P450 2D6 (CYP2D6), la enzima que cataliza la O-desmetilacin de la codena a morfina. La madre era: heterocigtico para un alelo CYP2D6 * 2A con la duplicacin CYP2D6 * 2 2 gen,clasificado como un ultra-rpida metabolizador. Este genotipo conduce a una mayor formacin de morfina de la codena, en consonancia con la somnolencia y el estreimiento que experimentaba. El abuelo materno, el padre y el nio tena dos alelos CYP2D6 funcional (CYP2D6 * 1 / * 2 genotipos), clasificados como metabolizadores . FarmacogenticaEl cuadro clnico y de laboratorio es consistente con la toxicidad por opioides conduce a la muerte neonatal. La mayora de los efectos analgsicos y sistema nervioso central depresores de la codena son secundarios a su metabolismo a la morfina por CYP2D6. Neonatos invariablemente han deteriorado la capacidad de metabolizar y eliminar la morfina.

FarmacogenticaEste caso muestra que el polimorfismo del CYP2D6 puede ser potencialmente mortal para algunos bebs alimentados con leche materna. Dado que la frecuencia de los genotipos CYP2D6 metabolizador ultrarrpido vara de 1% en Finlandia y en Dinamarca al 10% en Grecia y Portugal, y el 29% en Etiopa, este polimorfismo es clnicamente importante. Seguimiento cuidadoso de las madres lactantes que usan la codena, y sus hijos, puede ser un enfoque til.La naloxona puede revertir, y, por tanto, corroborar la toxicidad por opioides.Por encima de todo, evitar la codena utilizar durante la lactanciaCualquiera que sea el enfoque clnico se toma, la codena no puede ser considerado como un medicamento seguro para todos los bebs durante la lactancia.Farmacogentica en el tratamiento del alcoholismo

Miguel Marcos Martn*, Isabel Pastor Encinas*, F. Javier Laso Guzmn**.Unidad de Alcoholismo.Servicio de Medicina Interna. Hospital Universitario de Salamanca.*Ambos autores han colaborado de igual forma en este manuscrito.**Autor de correspondencia: F. Javier Laso Guzmn. Jefe de Servicio Medicina Interna.Hospital Universitario de Salamanca. Paseo San Vicente 58-182, 37007.Salamanca.IntroduccinAlcoholismo es la ingesta excesiva de etanol.Estos trastornos son la consecuencia de los cambios que se producen en los circuitos neuronales que regulan el sistema de recompensa cerebral, proceso complejo y aun no comprendido por completo.A diferencia de otras muchas drogas de abuso, el alcohol no interacta con un receptor especifico en el cerebro, sino que lo hace sobre diversos receptores neuronales, interfiriendo y modulando diferentes sistemas de neurotransmisin.IntroduccinAdems, a diferencia de otras sustancias adictivas, el etanol es un toxico celular y, por ello, su consumo ocasiona graves alteraciones en un gran numero de tejidos y sistemas del organismo, con el consiguiente desarrollo de enfermedades crnicas.Sistema opioideEl sistema opioide se encuentra implicado en la adiccin al alcohol debido a su papel como mediador de los efectos reforzadores del etanol y modulador de su consumo.No es extrao, por tanto, que antagonistas de los receptores opioides, como la naltrexona, se hayan mostrado eficaces en el tratamiento de la dependencia alcohlica.Sistema opioideEste frmaco, as como la naloxona y el nalmefene, se comportan como antagonistas competititivos de las tres clases principales de receptores opioides (, y ), codificados por los genes OPRM1, OPRD1 y OPRK1, respectivamente.Sistema opioideEstudios que analizan el efecto modulador de variantes alelicas en dichos genes con la respuesta al tratamiento con naltrexona.El mayor numero de estudios se han centrado en el efecto del polimorfismo 118A>G, localizado en el exon 1 del gen OPRM1, dado que el receptor opioide- es el que presenta una mayor afinidad por la naltrexona. La posesin del alelo G de este polimorfismo determina una sustitucin de asparagina por aspartato en la posicion 40 de la secuencia de aminocidos del receptor, lo cual, a su vez, incrementa la afinidad por antagonistas opioides. el papel de este polimorfismo en el tratamiento con naltrexona parecen sugerir que los pacientes alcohlicos con el alelo G responden mejor a este frmaco que los pacientes con el alelo A.Sistemas gabargico y glutamatrgicoLa mayor parte de las acciones del etanol se deben a su interaccin con dos receptores concretos, el del GABA y el receptor NMDA (N-metil-D-aspartato) del glutamato. El GABA es el neurotransmisor inhibidor por excelencia del sistema nervioso central, mientras que el glutamato es el principal neurotransmisor excitador. El etanol potencia la accin del GABA y antagoniza la accin del glutamato; consecuentemente, en el cerebro, el etanol potencia al inhibidor e inhibe al excitador por lo que sus acciones son propiamente las de un depresor del sistema nervioso central.Se ha descrito la asociacin de polimorfismos de genes codificantes de la subunidad alfa2 del receptor GABA (GABRA2) con la dependencia del alcohol.Sistemas gabargico y glutamatrgicoDel gen GABRA6 se ha estudiado la relacin del polimorfismos T+1519C con el tratamiento con acamprosato o con naltrexona, constatandose una mayor eficaciaConclusiones En enfermedades como el alcoholismo, caracterizadas por una gran heterogeneidad en la presentacin y evolucin clnica y en la respuesta a las diferentes terapias, los avances en farmacogentica pueden incrementar la eficacia de los diferentes tratamientos. De esta forma, ser posible administrar aquellos frmacos cuyo efecto beneficioso sea mas probable, as como reducir costes y efectos secundarios, al desaconsejar medidas teraputicas con menor probabilidad de respuesta.Los datos disponibles en la actualidad apuntan sobre todo hacia un posible efecto modulador del polimorfismo A118G del gen OPRM1 en el tratamiento con naltrexona, de forma que los pacientes con dependencia alcohlica y el alelo G de este polimorfismo presentan mejor respuesta al tratamiento con naltrexona.Del resto de los genes estudiados, los trabajos son tan escasos. Por tanto, es necesario llevar a cabo estudios mas amplios y con un diseo adecuado para que podamos trasladar estos avances a las guas clnicas y al cuidado diario de los pacientes.