ERRORI CONGENITI DEL METABOLISMOPatologie determinate da un difetto enzimatico lungo le vie metaboliche

•accumulo di precursori a monte di prodotti intermedi da vie metaboliche alternative

sintomi da intossicazione

•assenza o ridotta produzione prodotti terminali

sintomi da deficit di energia

•alterazioni di molecole complesse

AminoacidopatieAcidurie organicheDeficit ciclo dell’ureaGalattosemiaCatabolismo e sintesi di glicina, GABA ,monoamine

Deficit β ossidazione acidi grassiAcidosi lattiche congeniteAlterazioni catena respiratoriaGlicogenosi e dis. gluconeogenesi

•Malattie lisosomiali•Malattie perisossomiali•Alterazioni glicosilazione•Colesterolo

ERRORI CONGENITI DEL METABOLISMO NEL NEONATO

Incidenza sottostimata per elevata % di errori diagnostici perché:

• malattie rare (cause più comuni prese prima in considerazione)

• segni clinici aspecifici per repertorio di risposte limitato nel neonato a malattie diverse

• morte precoce in età neonatale senza precisa diagnosi

• reperti autoptici aspecifici

ERRORI CONGENITI DEL METABOLISMO NEL NEONATO

Importante riconoscimento precoce perchè:

a) le patologie di tipo ereditario sono tra le cause più importanti di morte e di handicap psichico e neuro-motorio in età infantile

b) la diagnosi può in molti casi consentire una terapia in grado di far regredire il danno metabolico in atto permettendo un pieno recupero funzionale o limitando il danno e gli esiti a distanza

c) la diagnosi consente di fornire ai genitori specifiche informazioni genetiche concernenti futuri figli e diagnosi prenatale (consiglio genetico)

d) Le conoscenze sulla loro patogenesi portano al chiarimento di meccanismi più generali delle malattie in genere.

Età di esordio delle manifestazioni cliniche

TIMING

ERRORI CONGENITI METABOLISMO

INCIDENZA

GENERALE 1:2550

ACIDURIE ORGANICHE 1: 20000

DIFETTI CICLO UREA 1:40000

DIFETTI OSSIDAZIONE ACIDI GRASSI 1:90000

ETA’ INSORGENZA

NEONATO 40%

LATTANTE 30%

ADOLESCENTE 20%

ADULTO 5-10%

ESORDIO

•IN GRAVIDANZA

•ALLA NASCITA

• DURANTE I PRIMI 2-3 GIORNI

IN GRAVIDANZA

madri di feti con deficit 3-idrossiacil-CoA-DH a lunga catena

RISCHIO DI COMPLICANZE MATERNE:

•HELLP SYNDROME

•STEATOSI EPATICA

•IPEREMESI PERSISTENTE

ASCITE O IDROPE FETALE

ALLA NASCITA

ASFISSIA GRAVE (acidosi lattiche congenite)

CONVULSIONI PRECOCI

SINDROMI DISMORFICHE

•Aciduria glutarica tipo II

simile + cardiomiopatia ipertrofica

•S. Zellweger (malattia perossisomiale)

anomalie snc (RMN) - cataratta

epatomegalia - reni multicistici

DOPO LA NASCITA

•MORTE IMPROVVISA

(D.D. con cardiopatie congenite e sepsi)

Considerare i difetti dell’ossidazione degli acidi grassi

•DETERIORAMENTO DOPO INTERVALLO LIBERO

(D.D. con sepsi)

APPROCCIO DIAGNOSTICO

•STORIA FAMILIARE

•QUADRO CLINICO

• INDAGINI DI I LIVELLO

• INDAGINI DI II LIVELLO

STORIA FAMILIARE

• Morte inspiegata da “encefalopatie”,

“sepsi” o “SIDS”non meglio precisate.

• Consanguineità dei genitori

• Provenienza da “isolato genetico”

(sospetto di forme autosomiche recessive)

• Storia nella famiglia materna

(sospetto di forme X-Linked o mitocondriali)

QUADRO CLINICO ASPECIFICO

I segni clinici iniziali possono mimare le affezioni più diverse: sepsi, emorragia intracranica, asfissia, depressione da farmaci o da altri fattori

materni, ipoglicemia, distress respiratorio.

La patologia metabolica può essere esclusa

quando siano evidenti altre cause.

Gli errori congeniti del metabolismo

predispongono alla sepsi,

la cui presenza pertanto

non esclude una patologia metabolica.

SEGNI INIZIALI

• Letargia o ridotta/scarsa reattività, rifiuto latte, suzione debole

• Movimenti anomali (da pugile, pedalata, tremori)

• Ipotonia assiale o degli arti

• Scarso incremento ponderale, vomito, epatomegalia

• Tachipnea/apnea/distress respiratorio

• Ipotermia

ELEMENTI DI SOSPETTO CLINICOimportante l’associazione di:

• Vomito

• Letargia

• Ipotonia, convulsioni, singhiozzo intrattabile

• Apnea o distress respiratorio intrattabili/inspiegabili

• Sepsi, in particolare da E.coli

• Odore strano

• Ittero persistente

• Dismorfie

• Cataratta

• Organomegalia

soprattutto in caso di

storia familiare suggestiva

Sindromi neurologiche:

• andamento cronico-progressivo con associazione con sintomi extraneurologici

• segni clinici quali

– ipotonia o ipertonia

– Apnea o tachipnea

– Convulsioni

– Letargia

– coma

DIAGNOSI DIFFERENZIALE TRA DANNO IPOSSICO-ISCHEMICO NEONATALEE ERRORI CONGENITI DEL METABOLISMO

DANNO IPOSSICO-ISCHEMICO

• Asfissia perinatale (criteri diagnostici)

• Liquido amniotico tinto• Parto distocico• segni sentinella al CTG• Patologie materne

(ipertensione, diabete)• Immediati segni di sofferenza alla nascita

ERRORI CONGENITI DEL METABOLISMO

• Anamnesi familiare

•Gravidanza e parto regolari

• Intervallo libero

• Segni extraneurologici

•Decorso progressivo

Sindromi muscolariipotonia o debolezza muscolare grave

disordini catena respiratoria mitocondrialedifetti beta-ossidazione acidi grassi

glicogenosi

Cardiomiopatia ipertrofica

difetti beta-ossidazione difetti catena respiratoria

glicogenosi

In questi pazienti infezioni intercorrenti o digiuni possono precipitare il quadro cardiaco con

sindrome della morte improvvisa del lattante

SCOMPENSO CARDIACO

• Cardiomiopatia ipertrofica dilatativa

• disturbi conduzione

(blocco AV, blocco di branca, tachicardia ventricolare)

• spesso associati a ipotonia muscolare

difetti catena respiratoria

difetti ossidazione acidi grassi (LCAD e VLCAD)

difetti glicosilazione

EPATOPATIA

• Con ipoglicemia e convulsioni: GLICOGENOSI

• Da scompenso epatico acuto, con ittero a bilirubina indiretta, coagulopatia, ipertransaminasemia, necrosi epatocellulare, incremento markers tumorali: (intolleranza al fruttosio), GALATTOSEMIA, TIROSINEMIA, DIFETTI CATENA RESPIRATORIA

• Da prevalente componente colostatica con arresto crescita: (deficit a-1-antitripsina), MALATTIE DEI PEROSSISOMI, DEFICIT GLICOSILAZIONE.

INDAGINI DI I LIVELLOSANGUE

• Emocromo

• Glicemia (<40 senza altre cause)

• Funzionalità epatica e renale

• Elettroliti

• Test emostasi

• EAB (AG>20)

• Lattato (>2,5mmol/L)

• Ammoniemia

URINE

Chimico-fisico

Chetonuria (nel neonato è sempre indicatore di malattie metaboliche)

ALTRO

Ecocardiogramma

Ecoencefalo

N.B. Conservare campioni di sangue ed urine (a -20°C) e cartoncini per screening.

ODORI INSOLITI DELLE URINE

Odore tipico Metabolita Malattia

Urine di topo Fenilacetato PKU

Zucchero

bruciato

Chetoisovalerico

chetoisocaproico

MSUD

Piedi sudati Isovalerato IVA

Urine di gatto 3-OH-valerato Metilcrotonilglic

Cavolo 2-OH-butirrato Mal.Metionina

Pesce marcio Trimetilamina Trimetilaminuria

Ammoniaca MMA, PA, UCD

aminoacidogramma plasmatico e urinario

piruvato

acilcarnitine

carnitinemia

acidi organici

oroticuria

sulfiti urinari

sostanze riducenti nelle urine

TEST DIAGNOSTICI AVANZATI (in centri di III livello e con il supporto di uno specialista del metabolismo)

EAB

ES.URINE

GLICEMIA

AMMONIEMIA

LATTATEMIA

SCREENING NEONATALICome si eseguono

• Prelievo di sangue capillare mediante puntura del tallone

• Il sangue viene adsorbito su un cartoncino di carta

adsorbente

• Il prelievo va eseguito

a 48-72 ore

• Il cartoncino viene inviato al Centro di Riferimento

La Legge 147/2013 ha stabilito l’avvio sperimentale

su tutto il territorio italiano dello screening neonatale (SNE)

per la diagnosi precoce di patologie metaboliche ereditarie

Il DM 13 ottobre 2016 contiene indicazioni su: la lista delle patologie, l’informativa e il

consenso, le modalità di raccolta e invio dei campioni, elementi della sua

organizzazione, dal test di I livello alla presa in carico del neonato confermato

positivo, modalità di comunicazione e richiamo per la conferma diagnostica e la

presa in carico del paziente, le iniziative di formazione e informazione nonché i criteri

per la ripartizione dello stanziamento.

La Legge 167/2016, entrata in vigore il 15 settembre 2016, prevede l’inserimento

dello SNE nei nuovi Livelli Essenziali di Assistenza così da poter garantire lo SNE a

tutti i nuovi nati e appena entrerà in vigore il DPCM dei nuovi LEA,

il sistema screening dalla fase sperimentale andrà a regime

con obbligatorietà dello SNE su tutto il territorio nazionale.

Nel 2013 in Italia sono stati sottoposti a screening esteso circa un terzo dei

neonati italiani e sono stati diagnosticati 58 bambini con malattia metabolica, con

un'incidenza di 1 caso ogni 2500 nati.

Le Malattie Metaboliche sottoposte a screening esteso sono:

- difetti nel metabolismo degli aminoacidi

- difetti nel metabolismo degli acidi organici

- difetti del ciclo dell' urea

- difetti della beta ossidazione degli acidi grassi

Se questa pratica fosse stata disponibile sull'intero territorio nazionale per

tutti i neonati, circa 150-200 bambini ne avrebbero beneficiato

evitando il fenomeno della cosiddetta "postcode lottery", per cui il

destino di due neonati affetti dalla medesima malattia metabolica può

essere determinato dal nascere a pochi chilometri di distanza.

Quali malattie vengono screenate e perché?

Nel 2006 la Società Americana di Genetica Clinica ha per prima definito i criteri su cui basare

lo screening e con cui fornire raccomandazioni ed ha è assegnato un punteggio ad ogni

malattia e, in base al risultato ottenuto, le varie condizioni sono state suddivise in tre classi di

malattie:

a) Malattie nelle quali la diagnosi precoce può prevenire un danno irreversibile attraverso

interventi precoci (malattie del metabolismo intermedio)

b) Malattie in cui al momento è meno evidente il beneficio di una diagnosi e trattamento

precoci (malattie lisosomiali)

c) Malattie in cui il danno non è mai prevenibile anche possedendo una diagnosi precoce.

Su queste basi sono state definite

45 malattie metaboliche ereditarie suscettibili di screening mediante MS/MS

di queste, 25 vengono indicate con forza di raccomandazione elevata.

Tra queste malattie poi, ogni nazione può decidere quante e quali inserire nello screening

in base all'opinione degli esperti, all’incidenza di malattia in quella zona, alla possibilità di

cure e alle condizioni organizzative .

Le potenzialità dello screening tra benefici e criticità

screenare tutto ciò che si può misurare

o soltanto ciò che si conosce bene e si può efficacemente curare?

problemi etici:

• diagnosticare una malattia metabolica in un neonato,

annunciarla alla famiglia con l'ansietà e il bisogno di informazione e di sostegno che ne

deriva, senza poter offrire una prognosi chiara e soprattutto una terapia

completamente efficace.

• “etichettare” un neonato come affetto da una malattia rara,

con la medicalizzazione che ne consegue

senza sapere se effettivamente quell'individuo presenterà dei sintomi clinici.

Le opinioni degli esperti, nonché delle famiglie, possono essere molto diverse.

Sul piano medico-scientifico,

la diagnosi di una malattia, anche se attualmente poco prevedibile e/o incurabile, fa

verosimilmente avanzare le conoscenze e le possibilità di cura per il futuro.

Consenso informato

• adeguata campagna di informazione con il personale sanitario

• esauriente informazione ai genitori prima del test (idealmente prima della nascita).

l’informazione dovrebbe essere chiara, corretta e precisa

nello spiegare il razionale, la metodica e gli obiettivi dello screening

senza essere troppo articolata nei dettagli delle patologie.

Comunicazionepositività dello screening

professionalità ed esperienza.

l’impatto a lungo termine sulle famiglie dei soggetti falsi positivi allo screening,

In termini di ansia nei confronti della salute del proprio figlio,

tasso di ospedalizzazione negli anni successivi tre volte maggiore

Altri studi non hanno confermato questi dati,

in ragione probabilmente di una diversa qualità di informazione prenatale,

e di un migliore supporto sia nella fase di comunicazione della positività dello screening

che durante la successiva fase diagnostica.

PREVENZIONE

Fase libera Fase preclinica Decorso clinico

Prevenzione

primaria

Prevenzione

secondaria

Prevenzione

terziaria

Fattori di rischioDiagnosi precoce

Trattamento

tempestivo

Monitoraggio e

riabilitazione