Epidemiologia e fattori di rischio IL CARCINOMA DELLA MAMMELLA

Epidemiologia e fattori di rischioEpidemiologia e fattori di rischio

IL CARCINOMA DELLA IL CARCINOMA DELLA MAMMELLAMAMMELLA

IL CARCINOMA MAMMARIO E' UNAIL CARCINOMA MAMMARIO E' UNAMALATTIA DI RILEVANZA SOCIALEMALATTIA DI RILEVANZA SOCIALE

E’ IL TUMORE MALIGNO PIU' FREQUENTENELLA DONNA.

E’ LA PRIMA CAUSA DI MORTE NELLE DONNEDI ETA' < 50 anni.

E’ LA SECONDA CAUSA DI MORTE DOPO LEMALATTIE CARDIOVASCOLARI NELLE DONNEDI ETA' > 50 anni

Dati epidemiologici dei tumori più frequenti Dati epidemiologici dei tumori più frequenti nelle donne, in Italia.nelle donne, in Italia.

27000

13500

8500

5000 4500 4000

0

5.000

10.000

15.000

20.000

25.000

30.000

1

n. casi/anno

Ca mammella

Ca colon-retto

Ca. stomaco

Ca. endometrio

Ca. ovaio

Ca. portio

IL CARCINOMA MAMMARIO E' UNAIL CARCINOMA MAMMARIO E' UNAMALATTIA DI RILEVANZA SOCIALEMALATTIA DI RILEVANZA SOCIALE

(dati epidemiologici in Italia)(dati epidemiologici in Italia)

27.000 NUOVI CASI OGNI ANNO(27% dei tumori femminili)

11.000 DECESSI OGNI ANNO(18% dei decessi per tumore)

PROBABILITA' DI AMMALARSI:1\13 DONNE (6,3%)

TASSI DI INCIDENZATASSI DI INCIDENZAL'INCIDENZA DEL

CARCINOMA DELLA MAMMELLA E'

MAGGIORE NEI PAESI INDUSTRIALIZZATI.

E’ 10 volte inferiore in AFRICA ed ASIA

rispetto a NORD AMERICA

e EUROPA OCC.

INCIDENZA DEL CARCINOMA DELLA INCIDENZA DEL CARCINOMA DELLA MAMMELLA NELL’UNIONE EUROPEAMAMMELLA NELL’UNIONE EUROPEA

81

72,8

68,1

65,6

60,9

53,7

40,6

0 20 40 60 80 100

Tassi per 100.000 abitanti

Olanda

Svezia

Regno Unito

Germania

U.E.

Italia

Grecia

TASSI DI INCIDENZATASSI DI INCIDENZA

In ITALIA : netto gradiente NORD-SUD

(donne di età > 50 anni)

Genova: 142142 per 100.000 donne/anno

Latina: 7070 per 100.000 donne/anno

Ragusa: 6464 per 100.000 donne/anno

20002000 OLTRE 40.00040.000 NUOVI CASI/ANNO



INCIDENZA IN ITALIA

L’INCREMENTO NEL NUMERO DEI NUOVI CASI NON PARE DETERMINATO DA UN AUMENTO DEL RISCHIO NEL CORSO DI QUESTI DECENNI, MA SEMBRA IL RISULTATO

DI COMPLESSI FENOMENI GENERAZIONALI.

SOPRAVVIVENZA RELATIVA IN ITALIASOPRAVVIVENZA RELATIVA IN ITALIA

68 %62 %55 %A 8 anni dalla diagnosiA 8 anni dalla diagnosi



95 %94 %93 %A 1 anno dalla diagnosiA 1 anno dalla diagnosi

64 %58 %52 %A 10 anni dalla A 10 anni dalla diagnosidiagnosi

1986-891986-891982-851982-851978-811978-81

Età al menarca ed alla menopausaEtà al menarca ed alla menopausa

Menarca precoce e Menopausa tardiva sono da tempo considerati importanti fattori di

rischio del carcinoma mammario.

Rischio relativo

Menarca prima dei 12 anni > 1,5 volte Menarca dopo i 15 anni

Menopausa dopo i 55 anni > 2 volteMenopausa prima dei 45 anni

Etiopatogenesi delEtiopatogenesi delcarcinoma mammariocarcinoma mammario

Fattori di Rischioche predispongano sensibilmente allache predispongano sensibilmente alla

insorgenza di carcinoma mammarioinsorgenza di carcinoma mammario

Ipotetici fattori etiopatogeneticiIpotetici fattori etiopatogeneticidel carcinoma mammariodel carcinoma mammario

Ipotesi virale (Murine Mammary Tumor Virus)

Pesticidi

Fitoestrogeni

Radiazioni ionizzanti

Fattori di Rischio del carcinoma Fattori di Rischio del carcinoma mammariomammario

EtàEtà

FamiliaritàFamiliarità

Età al Menarca ed alla MenopausaEtà al Menarca ed alla Menopausa

Storia riproduttivaStoria riproduttiva

AllattamentoAllattamento

Uso di Contraccettivi oraliUso di Contraccettivi orali

Terapia estrogenica in menopausaTerapia estrogenica in menopausa

Abitudini di vita ed alimentazioneAbitudini di vita ed alimentazione

Rischio assoluto di carcinoma mammario in Rischio assoluto di carcinoma mammario in relazione all’etàrelazione all’età

Età Rischio %

20 – 40 anni20 – 40 anni 0,49%0,49%

35 – 55 anni35 – 55 anni 2,53%2,53%

50 – 70 anni50 – 70 anni 4,76%4,76%

65 – 85 anni65 – 85 anni 5,48%5,48%

FamiliaritàFamiliarità

Rischio Relativo

MADREMADRE 1,81,8

SORELLASORELLA 2,52,5

MADRE + SORELLAMADRE + SORELLA 5,65,6

5%10%

85%

EREDITARIOFAMILIARESPORADICO

Nonostante sia opinione da lungo tempo consolidata che la Nonostante sia opinione da lungo tempo consolidata che la familiaritàfamiliarità rappresenti un importante fattore di rischio, in più rappresenti un importante fattore di rischio, in più del del 90%90% dei casi il carcinoma mammario si presenta dei casi il carcinoma mammario si presenta in in

FORMA SPORADICAFORMA SPORADICA

Maggiore sensibilità dell’epitelio Maggiore sensibilità dell’epitelio ghiandolare mammario verso ghiandolare mammario verso gli stimoli cancerogeni esogeni.gli stimoli cancerogeni esogeni.

Teoria della “finestra estrogenica”

Periodo peri-menarcale e peri-menopausale

Alterazione equilibrio Alterazione equilibrio estroprogestinicoestroprogestinico

I cicli anovulatori sono più frequenti

Presenza di cicli mestruali più brevi

Prolungata esposizione Prolungata esposizione dell’epitelio ghiandolare dell’epitelio ghiandolare

mammario almammario al progesteroneprogesterone

Aumento della proliferazione Aumento della proliferazione ghiandolare.ghiandolare.

Teoria “estroprogestinica”

Età alla prima gravidanzaEtà alla prima gravidanza

La prima gravidanza dopo i 30 anni farebbe La prima gravidanza dopo i 30 anni farebbe aumentare di aumentare di circa 2 voltecirca 2 volte il rischio di insorgenza il rischio di insorgenza di carcinoma della mammella rispetto alle donne di carcinoma della mammella rispetto alle donne

con prima gravidanza prima dei 18 annicon prima gravidanza prima dei 18 anni

McMahon e coll, Bull WHO, 1970

Numero di gravidanzeNumero di gravidanzeLa protezione da gravidanza è comunemente interpretata come

conseguenza del potente stimolo differenziativo ormonale esercitato sull’epitelio mammario, che ridurrebbe il numero di

cellule suscettibili di trasformazione maligna.

Sembra tuttavia che la differenza di rischio tra le donne senza figli e quelle con meno di quattro figli sia in

realtà molto modesta.

N° figliN° figli 00 1-31-3 4-64-6 7-97-9 > 10> 10

R. R.R. R. 11 0,840,84 0,680,68 0,680,68 0,120,12

I.C.I.C. (0,5-1,43)(0,5-1,43) (0,39-1,17)(0,39-1,17) (0,31-1,04)(0,31-1,04) (0,05- 0,28) (0,05- 0,28)

AllattamentoAllattamento

Anche se dalla numerosa quantità degli studi che si Anche se dalla numerosa quantità degli studi che si sono succeduti dagli anni ‘60 – ‘70 ad oggi sono succeduti dagli anni ‘60 – ‘70 ad oggi

emergono opinioni contrastanti, emergono opinioni contrastanti,

l’allattamento può essere considerato come un l’allattamento può essere considerato come un

FATTORE PROTETTIVOFATTORE PROTETTIVO

Contraccettivi oraliContraccettivi orali

Nonostante i contraccettivi orali siano Nonostante i contraccettivi orali siano disponibili da oltre trenta anni e disponibili da oltre trenta anni e

nonostante il gran numero di studi nonostante il gran numero di studi epidemiologici, la loro correlazione epidemiologici, la loro correlazione

col carcinoma della mammella è col carcinoma della mammella è ancora molto incerta.ancora molto incerta.


Solo a partire dagli anni ‘80 si sono potute Solo a partire dagli anni ‘80 si sono potute considerare esposizioni di lunga durata e solo in considerare esposizioni di lunga durata e solo in donne giovani.donne giovani.

Gli studi finora disponibili riguardano tutti pillole Gli studi finora disponibili riguardano tutti pillole estroprogestiniche a contenuto estrogenico > 50 estroprogestiniche a contenuto estrogenico > 50 mg.mg.

Non sono disponibili studi sui preparati più Non sono disponibili studi sui preparati più recenti a contenuto inferiore di estrogenirecenti a contenuto inferiore di estrogeni.


Due studi prospettici randomizzati Due studi prospettici randomizzati condotti in Svezia e nel Regno Unito su condotti in Svezia e nel Regno Unito su

donne ammalatesi di carcinoma mammario donne ammalatesi di carcinoma mammario in età < 40 anni hanno evidenziato un in età < 40 anni hanno evidenziato un

significativo aumento del rischio in quelle significativo aumento del rischio in quelle che avevano assunto “estroprogestinici” per che avevano assunto “estroprogestinici” per

periodi prolungati (> 8 anni)periodi prolungati (> 8 anni)

E’ tuttavia verosimile che questo aumento del rischio relativo non influenzi

significativamente le statistiche generali di incidenza del carcinoma mammario

20%20%Età > 45 anniEtà > 45 anni

3-4%3-4%Età 35 – 40 anniEtà 35 – 40 anni

1% 1% Età < 35 anniEtà < 35 anni


Terapia estrogenica sostitutivaTerapia estrogenica sostitutivain menopausain menopausa

Il rapporto tra terapia estrogenica sostitutiva in menopausa ed insorgenza di carcinoma mammario

non è del tutto chiarito.

Alcuni importanti studi prospettici randomizzati e di tipo caso-controllo sembrano tuttavia

confermare un significativo aumento del R.R. nelle pazienti sottoposte a terapia estrogenica

sostitutiva in menopausa.

Abitudini alimentariAbitudini alimentari

Sin dagli inizi degli anni ‘40, in alcuni studi sperimentali condotti sui ratti si dimostrò che l’insorgenza di carcinoma mammario negli animali da laboratorio era favorita

dalla

DIETA IPERCALORICA

ed in particolare dagli

acidi grassi polinsaturi

Rischio Relativo di carcinoma della mammella in Rischio Relativo di carcinoma della mammella in relazione al peso corporeorelazione al peso corporeo

EtàEtà < 60 Kg< 60 Kg 60 - 69 Kg60 - 69 Kg > 70 Kg> 70 Kg

35- 49 11 0.940.94 1.161.16

50 – 59 11 1.221.22 1.431.43

60 - 69 11 1.611.61 1.811.81

RAPPORTI TRA DISPLASIA ERAPPORTI TRA DISPLASIA ECARCINOMA DELLA MAMMELLACARCINOMA DELLA MAMMELLA

Nonostante la pletora di ricerche e di studi prodotti negli ultimi settant’anni, la definizione di un vero e proprio

”stato precanceroso”

della mammella resta ancora uno degli aspetti più controversi ed indagati in tema di

patologia mammaria

Eradicato l’assunto che la displasia rappresenta un precursore

obbligato del carcinoma non si deve tuttavia cadere nell’eccesso opposto di una sua categorica negazione


Oggi si preferisce parlare di

lesioni “a rischio”:

“MIN”Mammary Intraepitelial Neoplasia

Iperplasia duttale atipicaIperplasia lobulare atipica


Caratteristiche morfologiche delle Caratteristiche morfologiche delle lesioni mammarie “a rischio” lesioni mammarie “a rischio” (border-line)(border-line)

Margini nucleari irregolari

Ipocromia dei nuclei

Alterato rapporto N/C, a favore del nucleo

Discoesività della proliferazione cellulare

Tendenza dei nuclei a sovrapporsi

Presenza di voluminosi nucleoli

Molto difficili da stabilire sono i criteri morfologici sulla base dei quali viene posta

la diagnosi differenziale tra le MIN ed i carcinomi “in situ” sia duttali che lobulari.

Solitamente vengono impiegati criteri di tipo quantitativo, basati sull’estensione delle

lesioni, anche se molto spesso questi stessi criteri sono del tutto soggettivi.

Caratteristiche morfologiche delle Caratteristiche morfologiche delle lesioni mammarie “a rischio” lesioni mammarie “a rischio” (border-line)(border-line)

Rapporti tra displasia e carcinoma Rapporti tra displasia e carcinoma della mammelladella mammella

Rischio relativo di sviluppare Rischio relativo di sviluppare un carcinoma infiltranteun carcinoma infiltrante

DISPLASIA +/- DISPLASIA +/- IPERPLASIA LIEVEIPERPLASIA LIEVE

00

DISPLASIA +/- DISPLASIA +/- IPERPLASIA SEVERAIPERPLASIA SEVERA

1,5 –2 volte1,5 –2 volte

DISPLASIA + DISPLASIA + IPERPLASIA ATIPICAIPERPLASIA ATIPICA

5 volte5 volte

CARCINOMA IN SITUCARCINOMA IN SITU 10 volte10 volte

Neoplasie benigne

Fibroadenoma della mammellaFibroadenoma della mammella

Neoplasie maligne

Carcinoma della mammellaCarcinoma della mammella

Carcinoma significa tumore, che nella mammella può presentare vari gradi di malignità distinti

principalmente dalle definizioni in situ e infiltrante

Carcinoma in situIn situ, significa che il tumore è ancora contenuto dentro gli spazi ghiandolari,

duttali e lobulari, della struttura mammaria e che, quindi, non può

essersi disseminato e aver prodotto metastasi in altre parti del corpo.

Carcinoma infiltranteInfiltrante, talora definito anche invasivo,

significa che il tumore ha superato il confine degli spazi ghiandolari della

struttura mammaria, e potenzialmente può essersi disseminato e aver prodotto

metastasi in altre parti del corpo. In questo caso si deve procedere a valutare gli altri

organi (procedura detta stadiazione ) cominciando dai linfonodi ascellari.

Carcinoma duttale o lobulareLa classificazione istologica dei carcinomi infiltranti dellla mammella elenca 18 diversi tipi di tumore. Duttale e Lobulare definiscono i due tipi più frequenti di carcinoma della mammella (65-70% circa duttali, 10-15% circa lobulari, a volte anche misti duttali-lobulari) sulla base degli aspetti istologici osservati al microscopio dall'anatomopatologo.In generale, questi due tipi di carcinoma infiltrante non comportano significative differenze cliniche, prognostiche e terapeutiche tra loro.

Carcinoma tubulare, mucinoso, cribriforme, papillare

La classificazione istologica dei carcinomi infiltranti della mammella elenca 18 diversi

tipi di tumore. Tubulare, Mucinoso, Cribriforme, Papillare definiscono tipi tumorali non frequenti (2-4% circa ciascuno) ma con una prognosi migliore

dei tipi duttale e lobulare, con cui però talora si associano

Grado istologicocodificato con G, definisce la probabile aggressività del carcinoma che viene valutata al microscopio dall'anatomopatologo e identificata con i gradi 1,2,3 usando criteri standardizzati. Grado 1 significa che il tumore è ben differenziato, cresce lentamente ed ha una migliore prognosi; Grado 2 significa che il tumore ha caratteristiche e prognosi intermedie tra i gradi 1 e 3 Grado 3 significa che il tumore è poco differenziato, cresce più rapidamente ed ha una prognosi peggiore..

Invasione vascolare

Invasione vascolare, talora definita anche come Carcinosi endovasale , significa che le cellule tumorali sono entrate nei vasi ematici o linfatici circostanti il tumore. Questo comporta una maggiore propensione alla disseminazione (metastasi) soprattutto ai linfonodi ascellari, che comunque devono essere asportati in parte (linfonodo sentinella) od in toto (linfoadenectomia) , secondo le indicazioni del medico specialista che riceve questa diagnosi.

Margini

Per evitare le recidive locali è importante che tutto il tumore venga completamente asportato; per cui lo specialista anatomopatologo adotta una procedura particolare per identificare e valutare i margini della resezione chirurgica.

.

La prognosi probabile e la scelta del trattamento oncologico si basano sulla stadiazione che significa misurazione della estensione del tumore nella mammella e negli altri organi sede di possibili metastasi; tra questi all'inizio i più importanti sono i linfonodi ascellari, asportati in parte (linfonodo sentinella) od in toto (linfoadenectomia) secondo le indicazioni del medico specialista.

Stadiazione I°

Stadiazione II°L'anatomopatologo interviene nella stadiazione dopo l'asportazione del tumore e dei linfonodi con procedure standardizzate, contribuendo;a) misura dei diametri del tumore infiltrante e valutazione dei rapporti che contrae con le strutture vicine (codificate nella sigla pT da 1 a 4, maggiore è il numero più grande è il tumore); b) assenza, presenza e misurazione di eventuali metastasi linfonodali e, qualora siano stati asportati più linfonodi, numero dei linfonodi esenti od interessati da metastasi (situazione codificata con la sigla pN da 0 a 3 con sottoclassi specificate con lettere alfabetiche, maggiore è il numero più numerosi sono i linfonodi metastatici).

Stadiazione III°

I valori di pT e pN diagnosticati dall'anatomopatologo forniscono la base per la definizione dello stadio TNM (da 1 a 4 con progressivo peggioramento prognostico) di ciascuna singola paziente, stadio che si ottiene con la diversa combinazione dei vari valori di pT e pN, oltre che con altri elementi in possesso del medico specialista che riceve questa diagnosi, e che potrà anche spiegare come lo stadio influenzi la prognosi.

Recettori per estrogeni e progesterone

La crescita della maggior parte dei carcinomi della mammella è sostenuta dagli ormoni estrogeni e progestinici prodotti dall'ovaio e che agiscono tramite molecole chiamate recettori, presenti nelle cellule tumorali. I recettori vengono dosati per accertare l'indicazione all'uso terapeutico di farmaci che inibiscono l'azione di questi ormoni. Il dosaggio dei recettori viene effettuato dall'anatomopatologo mediante procedure standardizzate ed espresso in percentuale di cellule positive: maggiore è il numero, maggiore è la sensibilità del tumore al trattamento anti-ormonale.

Metodiche accessorieImmunoistochimica

Carcinoma della mammella

La presenza di recettori perLa presenza di recettori perestrogeni e progesterone estrogeni e progesterone

in una neoplasia mammariain una neoplasia mammariadefinisce una tumoredefinisce una tumore

responsivo al trattamentoresponsivo al trattamentoormonaleormonale

Indice proliferativo

Indice proliferativo è una misura della proliferazione cellulare del tumore

effettuata dall'anatomopatologo mediante procedure standardizzate ed espressa in

percentuale di cellule positive: maggiore è il numero, maggiore è la proliferazione

cellulare.

Espressione di HER-2/Neu

Una parte minore dei carcinomi della mammella (circa il 15-20%) presenta una aumentata espressione di una proteina cellulare che è codificata dal gene HER-2/Neu. Il dosaggio viene effettuato dall'anatomopatologo mediante due diverse procedure standardizzate:a) Espressione di HER-2/Neu: dosaggio della proteina stessa espresso con una scala semiquantitativa da 0 a 3: 0 significa assenza, 1+ positività debole ininfluente, 2+ positività moderata da accertare ulteriormente, 3+ significa positività certa;

Espressione di HER-2/Neu

b) Dual Color SISH HER-2/Neu; nei casi di positività uguale a 2+, si procede ad una ulteriore dosaggio diretto del gene stesso, espresso mediante un valore in base al quale si valuta se il gene è presente in eccesso (amplificato).Il medico specialista che riceve questa diagnosi può disporre l'uso di trattamenti specifici basati su questi dosaggi che sono predittivi della risposta a queste terapie.

Metodiche accessorieImmunoistochimica

• Carcinoma della mammella

L’espressione in una neoplasia L’espressione in una neoplasia mammaria dell’oncogene mammaria dell’oncogene

CERBB2-NEU definisce un CERBB2-NEU definisce un tumore aggressivo con alto tumore aggressivo con alto

rischio di metastasi a distanza rischio di metastasi a distanza ed è in genere associato a ed è in genere associato a

recettori ormonali negativirecettori ormonali negativi

Linfonodi ascellari: linfonodo sentinella e linfoadenectomia I°

Per la stadiazione, su cui si basa la previsione prognostica e la successiva scelta della terapia più appropriata, è indispensabile valutare lo stato dei

linfonodi ascellari, poiché a questo livello si producono eventualmente le prime

metastasi.

Linfonodi ascellari: linfonodo sentinella e linfoadenectomia II°Il linfonodo (detto linfonodo sentinella perché è il primo ad essere eventualmente interessato dalle metastasi) od i linfonodi ascellari (linfoadenectomia parziale o totale) asportati dal chirurgo vengono studiati dall'anatomopatologo con una procedura standardizzata e molto accurata che consente di escludere la presenza di metastasi, ma anche di identificare cellule tumorali singole o in piccoli gruppi (cosiddette Cellule tumorali isolate) e le micrometastasi (sino a 2 mm) oltre che le metastasi.Il medico specialista che riceve questa diagnosi dall'anatomopatologo potrà spiegare come lo stato del/i linfonodo/i possa comportare ulteriori provvedimenti e influenzi la prognosi e le indicazioni alla terapia.

Nottingham Prognostic Index

L' Indice Prognostico Nottingham (così chiamato dalla città inglese in cui lavorano i colleghi anatomopatologi che l'hanno messo a punto) è un valore numerico ricavato con una formula matematica che combina la dimensione del tumore, il grado istologico e lo stato dei linfonodi ascellari del singolo caso.

Per convenzione i numeri risultanti vengono raggruppati in tre classi prognostiche: basso rischio, rischio intermedio, alto rischio.

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