Epidemiologi och definition av akut och kronisk sinuit hos

INFORMATION FRÅN LÄKEMEDELSVERKET 2:2020INFORMATION FRÅN LÄKEMEDELSVERKET 2:2020BAKGRUNDSDOKUMENT – RINOSINUIT10

Definition

Rinit är en inflammatorisk reaktion i näsans slemhinnor och sinuit är en inflammation i sinus. Sinuit förekommer sällan utan en rinit och eftersom tillstånden överlappar varandra, använder de flesta riktlinjer nu termen rinosinuit (1).

Den eller snarare de definitioner som används idag är fortfarande de som återges i European Position Paper on Rhinosinusitis and Nasal Polyps (EPOS) från 2020. Här finns definitioner av rinosinuit som är anpassade såväl för barn och vuxna och för olika typer av vårdgivare som för olika typer av forskningsprojekt (se Faktaruta 1, 2, 3).

I primärvården (och i epidemiologiska studier) baseras diagnosen rinosinuit på kliniska symtom utan tillägg av röntgenologisk eller endoskopisk undersökning, vilket kan leda till överdiagnostik såväl som underdiagnostik. När patienten kommer till en ÖNH-läkare kompletteras de kliniska symtomen med undersökningsfynd som baserar sig på en endoskopisk undersökning eller CT. Alla läkare bör alltid undersöka näsan efter avsvällning för att kunna differentiera mellan olika former av rinosinuit. Det är viktigt att tydliggöra att näs/bihålesystemets olika sidor är att betrakta som två organ och att ensidiga besvär med en duration på ≥ 12 veckor alltid bör undersökas av specialist då det differentialdiagnostiskt kan röra sig om sinonasala maligniteter.

Akut rinosinuit

Definitionen av akut rinosinuit hos vuxna i primärvården är plötsligt påkomna besvär av två eller flera symtom där ett ska vara nästäppa eller snuva och det andra smärta eller tryck i ansiktet eller nedsatt/förlust av smak. Även hos

barn definieras diagnosen av plötslig debut av två eller flera av symtomen nästäppa, färgad snuva, hosta (1).

En vanlig övre luftvägsinfektion eller förkylning ger en akut inflammatorisk reaktion i näsa och sinus och är per definition en rinosinuit. Om symtomen försvinner på mindre än 10 dagar kallar vi det för förkylning (akut viral rinosinuit).

Sammanfattning

Rinosinuit är en inflammation i näsans slemhinnor och bihålor. Diagnosen rinosinuit baseras på en kombination av flera symtom och då diagnosen ställs hos organspecialist adderas även fynd vid endoskopi eller CT undersökning. Vid akut rinosinuit har symtomen en duration på 10 dagar upp till 12 veckor och vid en kronisk rinosinuit 12 veckor eller mer.

I primärvården sätts diagnosen akut sinuit hos cirka 15/1 000 listade patienter och endast en del av dessa får behandling med antibiotika. Hos barn i åldersgruppen upp till 8 år bedöms att förekomsten är 2–4 rinosinuiter/1 000 barn, varav endast en mindre del utgörs av akuta bakteriella rinosinuiter. Förekomsten av kronisk rinosinuit är svår att estimera men beräknas till cirka 10 % av befolkningen.

Epidemiologi och definition av akut

och kronisk sinuit hos barn och vuxna

FÖRFATTAT AV

KATARINA HEDIN, DOCENT, SPECIALIST I ALLMÄNMEDICIN

FUTURUM, REGION JÖNKÖPINGS LÄN, JÖNKÖPING

PÄR STJÄRNE, PHD, PROFESSOR

ÖRON- NÄS- HALSKLINIKEN, KAROLINSKA UNIVERSITETSSJUKHUSET, STOCKHOLM

Definition av rinosinuit

• Inflammation i näsan och paranasala sinus vilken karaktäriseras av två eller flera symtom, av vilken ett ska vara antingen nästäppa eller snuva (främre eller bakre):

• och/eller ansiktssmärta/ansiktstryck

• och/eller nedsatt lukt/avsaknad av lukt

Och ett eller båda fynd av nedanstående:

• Endoskopiska tecken på

• nasala polyper och/eller

• mukopurulent snuva från mellersta näs-gången och/eller

• ödem/obstruktion av mellersta näs-gången

• Förändringar på CT (slemhinneförändringar i meatus eller i sinus)

Hos barn inkluderas förekomst av hosta istället

för nedsatt lukt/avsaknad av lukt.

Faktaruta 1. Definition av rinosinuit enligt EPOS.

BAKGRUNDSDOKUMENT – RINOSINUITINFORMATION FRÅN LÄKEMEDELSVERKET 2:2020INFORMATION FRÅN LÄKEMEDELSVERKET 2:2020 11

Den vanliga förkylningen belyses inte ytterligare i detta dokument.

Om symtomen från en vanlig förkylning däremot ökar efter 5 dagar eller varar mer än 10 dagar men mindre än 12 veckor kallas det akut rinosinuit (akut postviral rinosinuit).

Termen akut rinosinuit används alltså då symtomen försvinner helt på mindre än 12 veckor och termen kronisk rinosinuit används då symtomen varat 12 veckor eller mer (1). Akut rinosinuit kan bestämmas med avseende på om infektionen är bakteriell eller inte. Detta är ur klinisk syn-vinkel en viktig distinktion och baseras i första hand på kliniken (se Faktaruta 2). Vetenskapliga data talar för att akut bakteriell rinosinuit är en mycket liten grupp, något som är viktigt att sprida till såväl läkarkåren som allmän-heten då det har implikationer för antibiotikaanvändning som behandling.

Kronisk rinosinuit

Kronisk rinosinuit har definitionsmässigt baserats på symtom och fynd av rinosinuit med en duration av ≥ 12 veckor. Man har definierat två huvudsakliga fenotyper: kronisk rinosinuit med respektive utan polyper. I kliniken i Sverige talar vi oftast om näspolypos respektive kronisk rinosinuit och menar så som ovan. Detta kan vara mycket förvirrande och leda till missförstånd, särskilt som polyper i näsan felaktigt associeras med en förstorad adenoid.

Uppdelningen i två fenotyper är en grov förenkling och har diskuterats mycket. I verkligheten är rinosinuit ett spektrum av olika inflammatoriska tillstånd som ofta över-lappar varandra när det gäller symtom och kliniska fynd. Man har försökt att skapa en definition som överbryggar olikheterna mellan inflammation i en enskild bihåla, dental sinuit, svampsinuit (som i sig är ett spektrum av sjukdomar) till en sjukdom som är ett delfenomen i en systemisk inflammation. När man i modern litteratur mer diskuterar etiologiska definitioner finns det författare som istället menar att en mer användbar indelning i fenotyper utgörs av allergisk, eosinofil och icke eosinofil kronisk rinosinuit (2). Man menar att den här indelningen är mer

kliniskt relevant då den har implikationer på vilken typ av behandling man kan förvänta sig vara effektiv på den enskilda patientens symtom. Ett annat sätt att dela in patienter med kronisk rinosinuit är att skilja på de som har astma och de som inte har det. Det finns mycket som talar för att en sådan metod också är en relativt användbar indelning som leder till förbättrad behandling.

Men såväl EPOS definition som den här typen av försök till en relativt grov indelning av patienter med kronisk rinosinuit kommer sannolikt inte vara tillfyllest nu när de moderna biologiska läkemedlen börjar bli tillgängliga också för delar av den här patientgruppen. Istället talar man om endotypning, en metod som ställer stora krav på tillgång till laborativa faciliteter och som idag inte är tillgänglig i den kliniska vardagen utan reserveras för forskningssituationen.

Sammanfattningsvis är definitionen av såväl akut som kronisk rinosinuit en kompromiss mellan att skapa ett användbart instrument som kan användas såväl i primärvården som av organspecialister, samt i epidemi-ologiska studier. Sensitiviteten är hög men det finns risk för överdiagnostik och att andra sjukdomsentiteter som allergisk rinit inkluderas. Bara när man kombinerar symtom och objektiva fynd kan man öka specificiteten.

Epidemiologi

Förekomsten av rinosinuit varierar beroende på hur man har definierat begreppet, vilka diagnostiska kriterier man har använt och i vilken population man har gjort under-sökningen (1). Med den mycket diffusa definition som förordas i EPOS får man en mycket hög prevalens när det gäller såväl akut som kronisk rinosinuit. Vidare är det en stor skillnad mellan de studier som bygger på läkardiag-nostiserad sjukdom och dem som bygger på patienter-nas symtomatologi. Det finns inga studier som studerat förekomsten av akut postviral rinosinuit och akut bakteriell rinosinuit: en anledning till detta kan vara att det inte finns ICD 10-koder som differentierar mellan dessa tillstånd.

Akut rinosinuit

• Symtom < 10 dagar = akut viral rinosinuit (förkylning)

• Symtom ≥ 10 dagar < 12 veckor akut postviral rinosinuit (vilket man också kan konstatera om symtomen förvärras efter 5 dagar)

Akut bakteriell rinosinuit kan misstänkas om:

• Missfärgad sekretion unilateralt

• Smärta unilateralt

• Feber > 38 grader

• Förhöjd sänka/CRP

• Dubbelt insjuknande

Faktaruta 2. Akut rinosinuit enligt EPOS.

Symtom ≥ 12 veckor

Två huvudfenotyper av kronisk rinosinuit beskrivs:1. Kronisk rinosinuit med näspolyper (CRSwNP) (näspolypos)

• Definition som ovan men med endoskopiskt verifierade bilaterala polyper i mellersta näsgången

2. Kronisk rinosinuit utan näspolyper (CRSsNP)

• Definition som ovan men utan bilaterala näspolyper i mellersta näsgången.

Näsan bör svällas av inför inspektionen!

Faktaruta 3. Kronisk rinosinuit enligt EPOS.


Akut rinosinuit

Det finns få studier som beskriver förekomsten av akut rinosinuit i befolkningen. I en systematisk review public-erad 2019 på studier om akut rinosinuit i öppen vård har diagnosen ställts med röntgen, ultraljud, datortomografi eller punktion. Den visar att prevalensen av akut rinosinuit varierar mellan 19 % och 63% hos vuxna som söker med symtom från näsan. Hos barn varierar prevalensen mellan 57 % och 79 % (3).

I andra epidemiologiska studier baseras diagnosen rinosinuit, i likhet med i primärvården, på symtom utan tillägg av radiologisk undersökning eller undersökning med endoskopi. Detta sätt att diagnostisera utgör en begränsning i möjligheten att differentiera mellan diagno-sen akut post viral rinosinuit och diagnosen akut bakteriell rinosinuit.

En svensk primärvårdsstudie baserad på diagnosdata från en population på 460 000–780 000 invånare visar en förekomst på 17 diagnoser akut sinuit/1 000 listade per-soner år 2008 och 12 diagnoser akut sinuit/1 000 listade personer år 2013. Antalet diagnoser med förkylning var under dessa år 103/1 000 och 86/1 000 listade personer. Antibiotika förskrevs till cirka 60 % av dem med diagnosen akut sinuit (4).

Även i en äldre studie som analyserat data från elek-troniska medicinska journaler i primärvården fann man en nedgång på cirka 2,5 % av antalet sinuitdiagnoser mellan åren 1999 och 2005. Under samma period minskade för-kylningsdiagnoserna med 3,7 % (5).

Data från 135 praktiker i primärvården i Holland visade att incidensraten av sinuiter hos barn var stabil mellan åren 2002 och 2008. I åldersgruppen 12–17 år var inci-densraten 18 sinuiter/1 000 barn, i åldersgruppen 0–4 år var den 2/1 000 barn och i gruppen 5–11 år noterades en signifikant minskning från 7 till 4 sinuiter/1 000 barn (6).

Bakteriell rinosinuit

Även förekomsten av akut bakteriell rinosinuit varierar beroende på vilken population som är studerad och vilka metoder som har använts då diagnosen ställdes. Det finns få studier som har värderat förekomsten av bakte-rier vid akut rinosinuit där diagnosen baserats på kliniska kriterier (7). Förekomsten av bakterier varierar mellan cirka 52 % i studier som utgått från en radiologiskt verifierad rinosinuit till 61 % i studier som varken krävt radiologiskt verifierad diagnos eller förekomst av purulens för diagno-sen rinosinuit. I en metaanalys av mer än 4 000 publika-tioner bedömdes att endast en kunde inkluderas för att bedöma betydelsen av kliniska symtom, som purulent sekretion och sjukdomsduration (8).

I studier där odling tagits från främre delarna av näsan förekom växt av bakterier i 61 %, medan växt av bakterier förekom i 33 % då odling tagits från meatus media via endoskopi (7).

Kronisk sinuit

Prevalensen av kronisk rinosinuit är, om möjligt, ännu mer komplicerad att värdera jämfört med akut rinosinuit. I tidigare studier, som ofta refereras till, anges 10–15 %, men dessa studier bygger ofta på olika definitioner. Med publi-ceringen av EPOS 2007 och 2012 infördes definitioner som bidragit till att man kan jämföra prevalenser i olika studier. Enligt EPOS accepteras den definition som enbart bygger på symtomatologi i epidemiologiska studier. Metoden har sannolikt en hög sensitivitet men låg specificitet och det finns stor risk att patienter som lider av såväl allergisk som icke allergisk rinit identifieras som individer med kronisk rinosinuit. Objektiva fynd är nödvändiga för att skilja dessa entiteter åt, men kräver antingen en endoskopi efter avsvällning, eller en datortomografi.

I enkätbaserade epidemiologiska studier från USA respektive Kanada, där patienter fick uppge om en doktor givet dem diagnosen rinosinuit, redovisades en förekomst på 12,1 % respektive 4,5 % (9,10). Med användande av EPOS kriterier fick man fortfarande mycket höga prevalenser i Europa på 10,9 %. I artikeln av Hastan el al. 2011 beskrivs också en intressant geografisk skillnad i prevalens mellan olika länder i Europa, där Finland har den lägsta pre-valensen med 6,9 % och Portugal har den högsta med 27,1 % (11). Såväl i kontinentala Nordamerika som i Europa förekommer alltså varierande prevalens och eftersom man i Nordamerika skulle kunna tillföra detta fenomen till olika diagnostiska kriterier så faller ett sådant argument i Europa där enkäten är symtombaserad. Men i alla dessa studier saknas objektiva data, vilket kan utgöra en bety-dande risk för sammanblandning med andra diagnoser. I en uppföljande studie till Hastans GA2LEN studie visade det sig när en ÖNH-läkare undersökte en subgrupp av patienterna ställde han diagnosen i 70 % av fallen men 15 % av patienterna som enligt enkätkriterierna inte hade kronisk rinosinuit fick diagnosen av specialisten (12).

I en intressant studie där man undersökt i vilken utsträckning patienter som har en självdiagnostiserad “bihåleutlöst huvudvärk” har objektiva fynd fann man att detta gällde endast 2 % (13).

Då prevalensstudier på kronisk rinosinuit är symtom-baserade går det inte att från dessa skilja ut de två fenotyper som diskuterats. Populationsbaserade studier med en sådan frågeställning är få och sällan popu-lationsbaserade. Enligt de flesta författare har kronisk rinosinuit med näspolyper (CRSwNP), eller näspolypos som det också benämns i Sverige, en prevalens på 2–4 % (14). Det finns en stark koppling till astma och man menar att 20–60 % har, i första hand en sent debuterande astma, och ett mindre antal har också en NSAID-intolerans (15).

Kronisk rinosinuit utan näspolyper är vanligare, san-nolikt den dubbla procentsatsen. Detta bekräftas i en studie från Korea där man fann en prevalens på 5,8 % för CRSsNP jämfört med 2,8 % för CRSwNP när patienterna utvärderades med endoskopisk undersökning (16).


Referenser

1. Fokkens WJ, Lund VJ, Hopkins C, Bachert C, Hellings PW, Kern R, Reltsma S et

al. EPOS 2020: European position paper on rhinosinusitis and nasal polyps 2020.

Rhinology. 2020;Suppl. 29:1-464.

2. Grayson1 JW, Cavada M, Harvey RJ. Clinically relevant phenotypes in chronic

rhinosinusitis. Journal of Otolaryngol-HeadNeckSurg 2019;48(1):23.

3. Ebell MH, McKay B, Dale A, Guilbault R, Ermias Y. Accuracy of Signs and

Symptoms for the Diagnosis of Acute Rhinosinusitis and Acute Bacterial Rhino-

sinusitis. Ann Fam Med 2019;17(2):164-72.

4. Tyrstrup M, Beckman A, Mölstad S, Engström S, Lannering C, Melander E,

Hedin K. Reduction in antibiotic prescribing for respiratory tract infections in

Swedish primary care- a retrospective study of electronic patient records.

2016;16(1):709.

5. Neumark T, Brudin L, Engstrom S, Molstad S. Trends in number of consulta-

tions and antibiotic prescriptions for respiratory tract infections between 1999

and 2005 in primary healthcare in Kalmar County, Southern Sweden. Scand J

Prim Health Care. 2009;27(1):18-24.

6. Uijen JH, Bindels PJ, Schellevis FG, van der Wouden JC. ENT problems in

Dutch children: Trends in incidence rates, antibiotic prescribing and referrals

2002–2008 Scand J Prim Health Care. 2011;29(2):75-9.

7. Smith SS, Ference EH, Evans CT, Tan BK Kern RC, Chandra RK. Prevalence of

Bacterial Infection in Acute Rhinosinusitis: A Systematic Review and Meta-Ana-

lysis. Laryngoscope, 2015;125(1):57–69.

8. van den Broek MF, Gudden C, Kluijfhout WP, Stam-Slob MC, Aarts MC, Kaper

NM, et al. No Evidence for Distinguishing Bacterial from Viral Acute Rhinosinu-

sitis Using Symptom Duration and Purulent Rhinorrhea: A Systematic Review of

the Evidence Base. Otolaryngology– Head and Neck Surgery 2014;150(4):533–7.

9. Blackwell DL, Lucas JW, Clarke TC. Summary health statistics for U.S. adults:

National health interview survey, 2012. Vital Health Stat 10 2014;(260):1–61.

10. Chen Y, Dales R, Lin M. The epidemiology of chronic rhinosinusitis in Canadi-

ans. Laryngoscope 2003;113(7):1199–205.

11. Hastan D, Fokkens WJ, Bachert C, Newson RB, Bislimovska J,Bockelbrink A

et al. Chronic rhinosinusitis in Europe: An underestimated disease. A GA2LEN

study. Allergy 2011;66(9):1216–23.

12. Tomassen P, Vandeplas G, Van Zele T, Cardell LO, Arebro J, Olze H el al.

Inflammatory endotypes of chronic rhinosinusitis based on cluster analysis of

biomarkers. J Allergy Clin Immunol 2016;137(5):1449-1456.e4.

13. Eross E, Dodick D, Eross M. The Sinus, Allergy and Migraine Study (SAMS).

Headache 2007;47(2):213–24.

14. Johansson L, Akerlund A, Holmberg K, et al. Prevalence of nasal polyps

in adults: The Skövdepopulation-based study. Ann Otol Rhinol Laryngol

2003;112:625–9.

15. Chaaban MR, Walsh EM, Woodworth BA. Epidemiology and differential

diagnosis of nasal polyps. Am J Rhinol Allergy 2013;27(6):473–8.

16. Cho S, Kim D, Gevaert P. Chronic Rhinosinusitis without Nasal Polyps. J Aller-

gy Clin Immunol Pract. 2016;4(4):575–82.


Akut rinosinuit (Acute Rhinosinusitis, ARS)

Vid akut rinosinuit ligger oftast ett virus till grund för inflammationen med påverkan av slemhinnan i såväl näsa som bihålor (1). I > 50 % är rinovirus orsaken men även parainfluensa- och influensavirus samt andra virus kan ses. Slemhinnesvullnad skapar förutsättning för nedsatt luftning av bihålorna med minskat syrgastryck, laktatack-umulering och sekretstagnation som följd. Likaså orsakar virus epitelskador, inklusive hämmad ciliefunktion och ökad adhesion av bakterier till nässlemhinnan, vilket kan ge förutsättningar för en bakteriell superinfektion i bihå-lorna. Aktuella bakterier, och vanligast, vid akut bakteriell rinosinuit är Pneumokocker, Haemophilus influenzae samt Moraxella catarrhalis och Staphyloccus aureus.

I en övervägande majoritet av fallen med ARS kan slemhinnans försvarsmekanismer (innata delen av immun-systemet) hindra den bakteriella infektionen. Första för-svarslinjen är nässlemhinnans skydd med epiteliala celler som fångar och oskadliggör virus samt innehåller anti- virala mediatorer såsom lysozym, defensin, C-reaktivt protein, interferoner och sekretoriskt IgA. Sekretbildning bidrar till att hindra virusangreppet från att invadera slemhinnan och mikroorganismerna kan transporteras bort med det mukociliära systemet. Det innata syste-met aktiverar också fagocyterande celler där neutrofiler, monocyter och makrofager fagocyterar virus. Vid bakteriell invasion rekryteras i första hand polynukle-ära granulocyter och makrofager. Andra försvarslinjen, det adaptiva immunsystemet, utgörs av receptorer som identifierar angriparen till exempel Toll-receptorer (TLR) som aktiverar cytokiner, kemokiner för eliminering av virus (TLR-4) samt inducerar ett Th1-immunsvar för eliminering av bakterier (TLR-9).

Inte bara virus utan även andra faktorer kan bidra till en akut inflammation i den övre luftvägsslemhinnan såsom allergisk rinit, gastroesofageal reflux, långvarigt horison-talläge och nedsatt mukociliär clearance. Hypotetiskt

kan dessa orsaker förstärka den virala inflammationen men vetenskapligt underlag för detta saknas. Respektive faktor kan dock ensamt skapa en inflammatorisk reaktion i slemhinnan.

Viral rinosinuit är i en majoritet av fallen självläkande inom 10 dagar. Endast 1–2 % anses övergå i en bakteriell infektion. Tecken och symtom på bakteriell rinosinuit tas upp i ett annat bakgrundsdokument. Vid tecken på rino-sinuit utan viral genes ska alltid dental sinuit övervägas. Dental sinuit är dessutom ett möjligt undantag från regeln att det alltid föreligger inflammation samtidigt i näsan och bihålorna eftersom dental sinuit kan uppträda utan tecken på inflammation i näsan.

Kronisk rinosinuit

(Chronic rhinosinusitis, CRS)

Vid CRS har symtomgivande inflammation förelegat i minst tre månader. Bakgrunden till denna diagnos är mer mångfacetterad än den vid ARS. Rhinovirus, som är vårt vanligaste förkylningsvirus, har även visat sig kunna vara kopplat till utveckling av CRS i vissa fall, dock utan att patogenesen klarlagts (2). Värdfaktorer och i synner-het störning i nässlemhinnans försvar spelar sannolikt en avgörande roll för utveckling av CRS. Härtill räknas: lokalt immunologiskt försvar, sekret och cilier, den normala slemhinnefloran (mikrobiom), neurogen reglering, med mera. Inflammation i slemhinnan kan ske lokalt utan att detta avspeglas i den systemiska cirkulationen Vid handläggning av CRS är det alltid viktigt att tänka på underliggande sjukdomar och samsjuklighet med andra tillstånd vilket berörs till del nedan.

Det finns ingen säker kunskap om de bakomliggande mekanismerna till CRS. Flera teorier finns lanserade (1–3 nedan). Det är absolut inte all CRS som drivs av bakteriell kolonisation utan CRS bör betraktas som ett tillstånd med störning i balansen mellan nässlemhinnan, dess normala flora, potentiella patogena agens (mikroorganismer,

Sammanfattning

Rinosinuit är en inflammatorisk sjukdom i näsan och bihålorna som kännetecknas av väl definie-rade symtom och tecken. Inflammationen kan ha olika orsaker vilket den undersökande läkaren måste ta ställning till vid utredning och behand-ling. Vid akut rinosinuit är detta oftast mindre

komplicerat än vid kronisk rinosinuit eftersom akut rinosinuit i en majoritet av fallen är av viral genes. Feno- och endotypning av patienter med kronisk rinosinuit är viktigt för att kunna ge en optimal behandling.

Patofysiologi vid rinosinuit

FÖRFATTAT AV

MATS HOLMSTRÖM, DOCENT, ÖVERLÄKARE

KAROLINSKA UNIVERSITETSSJUKHUSET, SOLNA


toxiner, allergen) och exogen stress. I de fall bakteriell etiologi finns så ses framför allt vid exacerbationer Haemophilus, Moraxella, Pseudomonas, Streptokock-

varianter och Staphylococcus aureus.

Hypoteser avseende patofysiologi vid CRS

Det är endast i få fall man kan föklara genesen till CRS och då oftast som en del i en systemisk sjukdom. I de flesta fall är orsaken idiopatisk. Några föreslagna teorier presenteras (1–3):

1. Immunbarriärhypotesen bygger på att något fel upp-står i det mekaniska skyddet i slemhinnan (sekret med specifik viskositet, fungerande cilier och tight junctions, epitelceller). Detta kan göra det möjligt för främmande mikroorganismer, allergen och partiklar att invadera slemhinnan. Störd barriärfunktion kan också förklara ökad jontransport över slemhinnan vilket kan bidra till ödem och eventuellt polypbildning (1). Slemhinnans mikrobiom är viktigt för att upprätthålla tight junctions och rekrytera försvarscytokiner. Från studier av tarmslemhinna och hud är känt att störningar i mikrobiomet kan mediera kronisk inflammation med bakterier som normalt skulle kont-rolleras av mikrobiomet (3). Vidare behövs epitelceller för aktivering av det innata försvaret genom Toll- receptorer. Epitelcellerna levererar också ett flertal antimikrobiella ämnen (lysozym, peroxidas) och defensin som är viktiga i den inflammatoriska reaktionen vid mikrobiella angrepp. Nedsatt produktion av antimikrobiella ämnen såsom lysozym och lactoferrin från körtelepitel i slemhinnan har ibland angivits som orsak till CRS (4). Det bildas också ett antal cytokiner och kemokiner i epitel-cellerna som är viktiga för aktivering av det adaptiva immunsystemet med rekrytering av leukocyter, eosino-filer, mastceller och dendritiska celler och plasmaceller som bildar bland annat IgE-staphylokock-enterotoxin och IgA. Denna rekrytering av celler kan vara olika hos olika CRS-fenotyper såsom hos asiater och kaukasier (se nedan). Defekter i nässlemhinnan eller brister i det innata immunsystemet kan bana väg för mikrobiell kolonisation eller inhalerade toxin. Denna teori förklarar inte varför det ibland uppstår ett Th1-svar och ibland ett Th2-svar men skulle teoretiskt kunna förklara varför biofilmer bildas. Teoretiskt skulle denna bakgrund även kunna förklara att slemhinnan ibland vid CRS är kolonialise-rad med S. Aureus som antingen kan bilda biofilm eller ibland också bilda enterotoxin, så kallat superantigen.

2. Superantigen från S. Aureus verkar på många olika celltyper såsom eosinofiler, fibroblaster, epitelceller och lymfocyter samt mastceller. När specifika IgE-anti-kroppar bildas mot dessa toxiner blir den inflammato-riska reaktionen ofta av Th2-typ och anses kunna vara en orsak till bildning av eosinofila polyper. Superantigen från S. Aureus anses i vissa fall också kunna styra mot Th2-inflammation via ändrad eicosanoidmetabolism.

I Asien är inte S. Aureus lika vanligt vid Chronic rhinosi-nusitis with nasal polyps CRSwNP som bland kaukasier och polyper i dessa delar av världen är mindre ofta av Th2-typ med eosinofili utan istället mer granulocytär. Man har dessutom funnit att S. Aureus vid näspolyper kan vara intracellulära i slemhinnan vilket ej ses vid chronic rhinosinusitis without nasal polyps CRSsNP eller i kontrollmaterial (1). Det har också visats att superanti-gener från S. Aureus kan modulera steroidreceptorn och bidra till minskad steroidkänslighet vid CRSwNP (1). S.

Aureus superantigen är beskriven hos 64 % av patienter med CRSwNP att jämföra med 30 % vid CRSsNP och i normalmaterial (1,5). 3. Biofilm som består av bakteriell kolonisering av slem-hinnan i en extracellulär matrix anses utgöra ett tecken på mer svårbehandlad CRS (1) men torde inte utgöra primär genes till sjukdomen. Biofilm skyddar bakterierna i filmen från såväl antibiotika som från värdens försvars-mekanismer och kan utgöra grunden för akuta exacer-bationer av CRSsNP. Biofilm med S. Aureus och Pseudo-

monas aeruginosa anses bidra till sämre behandlings-resultat vid kirurgi (6).

Eftersom CRS är en multifaktoriell sjukdom med olika immunologiska uttryck är det svårt att ge en förklarings-modell som passar alla former av sjukdomen. Mer finns att läsa i översiktsartiklarna (I-III).

Bidragande faktorer till CRS och samsjuklighet

Mukociliär dysfunktion ses vid Primär Ciliär Dysfunktion (PCD) som regelmässigt åtföljs av stagnerat sekret i bihålor och näskavitet. CRS förekommer sålunda regelmässigt vid PCD. Vissa bakterier (H. Influenzae, P. Aeruginosa och S. Aureus) avger toxin med ciliehämmande effekter. Sekundär muko-ciliär dysfunktion ses därför i samband med infektioner i övre luftvägarna med dessa bakterier, vilket kan fördröja utläkningstiden. Vid cystisk fibros ses också en sekrets-tagnation på grund av hög viskositet i sekretet och ökad risk för CRS med neutrofila polyper.

Immunbrist kan ibland konstateras hos patienter med refraktära eller upprepade bakteriella rinosinuiter. Dessa kan debutera även i medelåldern. Common Variable Immunodeficiency har konstaterats föreligga hos en del vuxna med recidiverande exacerbationer av CRS. Utred-ning bör omfatta serum-IgA, IgG och subklasser av IgG.

Specifik inflammation som granulomatös polyangit (GPA) bör uteslutas i refraktära fall av CRSsNP och speciellt vid förekomst av krustor i näsan, granulerad slemhinna eller spontana benerosioner eller septumperforation. Vid refraktär CRSwNP bör EPGA (eosinofil granulomatös polyangit) uteslutas. Likaså skall sarkoidos och Sjögrens syndrom hållas i åtanke vid ”svåra fall”.


Allergi är inte en primär orsak till CRS men kan vara en faktor som är bidragande till sjukdomens svårighetsgrad.

Astma har en stark koppling till CRS. Risken för astma är cirka fyra gånger högre bland patienter med CRSwNP än i kontrollgrupp (1) och CT-studier av bihålor hos astma-patienter har visat ett nära samband mellan astmans svårighetsgrad och förekomst av slemhinneförändringar på CT. Samband mellan CRS och astma är starkast för CRSwNP. Astma vid CRSwNP är en markör på mer allvarlig och svårbehandlad sjukdom (7).

Aspirinintolerans är också starkt kopplad till CRSwNP. Studier visar att 36–96 % av aspirinintoleranta har CRSwNP (1). Astma är klart överrepresenterad i denna grupp och triaden astma, CRSwNP och aspirinintolerans indikerar ofta mer aggressiv bihålesjukdom med påtagligt inslag av eosinofili och förhöjda leukotrien- nivåer i slemhinnan.

Gastrofaryngeal refluxsjukdom anses idag vara en riskfaktor för CRS hos både barn och vuxna (8). Sambandet är extra tydligt vid refraktär CRS (9). Emellertid är det endast få studier som har visat positiv behandlingseffekt på CRS med omeprazolbehandling (10).

Olika typer av CRS

Fenotyper av rinosinuit baserat på sjukdomsduration är den akuta (ARS) respektive den kroniska formen (CRS). Kronisk rinosinuit delas in i två olika fenotyper, med (CRSwNP) respektive utan (CRSsNP) näspolyper. Senare års forskning har visat att dessa båda diagnosgrupper är heterogena och ibland överlappar varandra och kan dessutom ha olika uttryck i olika etniska grupper. Detta kan också vara orsaken till uteblivna behandlingsresul-tat med rekommenderade behandlingar medicinskt och kirurgiskt. CRSwNP har betraktats som en eosinofilt driven icke-infektiös inflammation (Th2/Th1) av mer utbredd karaktär i slemhinnan, medan CRSsNP ansetts vara mer kopplad till bakteriell infektion (Th1) och lokal trängsel i det sinomeatala komplexet. Studier har visat att sanningen inte är så enkel. Behandlingsresultaten är varierande från bra till utebliven respons och bättre klassificering behövs som till exempel endotypning.

För riktad behandling av CRS kan fenotypning också omfatta acetylsalicylintolerans, allergisk fungal rinosinuit och cystisk fibros med mera (Figur 1).

Genotypning vid CRS har inte fått sitt genombrott än trots att man kunnat visa översjuklighet av CRSwNP hereditärt

Figur 1. Förslag till fenotypning av CRS

(Bayar Muluk N, et al. Americ J Rhinol & Allergy 2019; 33(1); 83-93) Publicerad med tillstånd från SAGE Publications.

Figur 1. Phenotypes of CRS. This shows the basic division of CRS into that with CRSwNPs, or without CRSsNPs, nasal polyps. It also includes further phenotypes

which can be clinically identified within these 2 divisions. Beneath this is the likely composition of inflammatory cells, with the most eosinophilic tissue occurring in

eosinophilic pauci-granulomatous disease (EGPA). AFS, allergic fungal sinusitis; AIDS, acquired immune deficiency disorder, due to HIV, the human immune defi-

ciency virus; CF, cystic fibrosis; CGD, chronic granulomatous disease; CVID, common variable immune deficiency; drug immune deficiency caused by medication,

eg. anti-TNF; DM, diabetes mellitus; EGPA, eosinophilic granulomatosis with polyangiitis; N-ERD, NSAID-exacerbated respiratory disease; PCD, primary ciliary

dyskinesia; SPAD, specific polysaccharide antibody deficiency.

Complications

Neutrophilic/TH17

EGPA AFS N-ERD+asthma

-asthma No immunedeficiency

Immunedeficiency

Inmate– CF– PCD– CGD- Taste receptors

Humoral– CVID– SPAD

Acquired– Drug– AIDS– DM

Structural problems, foreign body

CRS - NP

Eosinophils

Neutrophils

CRS

CRS + NP


med en relativ risk på 4,9 hos förstagradssläktingar (11). Genanalyser har dock ej säkert kunnat knyta sjukdomen till specifika gener även om uppreglering av vissa gener beskrivits (12).

Endotypning vid CRS är baserad på inflammationsuttryck, exempelvis eosinofil eller neutrofil inflammation, eller grad av Th2-uttryck eller förekomst av S. aureus-superantigen eller ej. För att bättre förstå sjukdomen i det enskilda fallet och för att välja rätt behandling kommer sannolikt endotypning bli viktigare i framtiden. Detta blir än mer aktuellt om/när biologiska läkemedel blir tillgängliga vid CRS såsom anti-cytokin-antikroppar och anti-IgE för mer precisionsinriktad behandling vilket redan kommit till bruk vid svår astma och svåra eksem. Detta kräver andra diagnoskriterier än de som är uppsatta i EPOS (1) vilka bara förutsätter endoskopi och/eller CT utöver anamnes. Exempelvis har kortison bättre effekt vid Th2-driven inflammation (13) vilket också är väl känt vid behandling av CRSwNP. Hos CF-patienter är oftast inflammationen driven av neutrofiler och Th1-övervikt och effekten av steroider är tveksam. Å andra sidan är resultat av kirurgi bättre vid Th1-driven inflammation än vid Th2-driven (14).

Det finns olika förslag på endotypning, ”precision med-icine”, av CRS. Bachert et al (14,15) föreslog endotypning i tre grupper baserat på kliniska tecken och inflammations-uttryck: 1. Icke typ 2 CRSsNP med låg risk för astma och recidiv, 2. Måttlig typ 2 med blandning av CRSsNP och CRSwNP med måttlig risk för astma och recidiv, 3. Svår typ 2-inflammation med CRSwNP och hög risk för astma

och recidiv. Endotypning kan även göras baserat på enbart

inflammationsuttryck, exempelvis baserat på IL-5- och IL-13-nivåer i slemhinnan för indelning av CRS i Th2 hög respektive låg (16). Thomassen et al (17) har undersökt ett CRS-material utan hänsyn till fenotyp (682 patienter och 187 kontroller i Europa) med analys av ett drygt tiotal inflammationsmarkörer inklusive IgE-S. aureus från näs-vävnad. IL-5-negativa motsvarar Th1-svar och IL-5-po-sitiva ett Th2-svar (Figur 2). Det framgår tydligt att ju mer Th2-övervikt som föreligger desto större är risken för CRSwNP och astma och störst risk ses vid samtidig före-komst av stafylokockenterotoxin-IgE. Man finner sålunda korrelationer mellan inflammationsuttryck och klinisk bild inklusive astma. Denna modell kan inte bara användas för selektion av patienter för behandling med monoklonala antikroppar utan har även använts vid kirurgi av CRSwNP. Extensiv kirurgi har visats ge bättre resultat vid konstate-rad Th2-sjukdom jämfört med konventionell bihålekirurgi (18). Som en serummarkör på Th2-driven inflammation vid CRSwNP har periostin visats vara en möjlig väg, vilket givetvis skulle vara enklare än provtagning från näsan (19). Klusteranalys av inflammationsmarkörer har presenterats av fler författare (20,21).

Det finns sålunda inte konsensus om klassificering baserat på endotyper men detta bedöms nödvändigt i framtiden. En bättre analys av endotyp vid CRS kommer förhoppningsvis att individualisera behandlingen och ge bättre resultat än idag.

Figur 2. Endotypning av CRS

(Tomassen P, et al. J Allergy Clin Immunol 2016; 137; 1449-56) Publicerad med tillstånd från Elsevier.

0 020 2040

1

5

3

7

9

2

6

4

8

10

40 40

4060

60 60

6080

80

80

80

100

100100 020 20

%CRSsNP % no

asthma

IFN-y

IL-22

MP0 IL8 IL6

MP0 IL8 IL6

IL-5

IL-5

IL-5

negative

IL-5

positive

IL-5

highS.aureus

super-

antingen

lgE

lgE +

SE-IgE

ECP

ECP

MP0 IL8 IL6

MP0 IL8 IL6

IL-17 + IL-22

IL-17 + IL-22

IL-17 + IL-22

IL-22

IFN-y

IFN-y

IFN-y

Figur 2. Summary graph. Simplified graphic depiction of the clusters and their characteristic cytokines, as well as the distribution of CRSsNP versus CRSwNP and

asthma. For cutokines, white indicates no increased concentrations, and dark colors indicate strongly increased concentrations. Horizontal lines indicate groups

of clusters, as determined by IL-5, SE-IgE, and CRSwNP and asthma characteristics.


Referenser

1. Fokkens W, Lund V, Mullol J, Bachert C, Alobid I, Baroody F et al. European

position paper on rhinosinusitis and nasal polyps 2012. Rhinology 2012; Suppl

23; 1-298

2. Basharat U, Aiche MM, Kim MM, Sohal M, Chang EH. Are rhinoviruses implica-

ted in the pathogenesis of sinusitis and chronic rhinosinusitis exacerbations? A

comprehensive review. Int Forum Allergy Rhinol 2019; 9(10); 1159-88

3. Lawley TD, Clare S, Walker AW, Goulding D, Stabler RA, Croucher N et al.

Antibiotic treatment of clostridium difficile carrier mice triggers a supersheddar

state, spore-mediated transmission and severe disease in immunocomprised

hosts. Infect Immunol 2009; 77; 3661-9

4. Tewfik MA, Latterich M, Di Falco MR, Samaha M. Proteomics of nasal mucus in

chronic rhinosinusitis: Am J Rhinol 2007; 21; 680-5

5. van ZeleT, Gevaert P, Watelet JB, Claeys G, Holtappels G, Claeys C et al.

Staphylococcus aureus colonization and IgE antibody formation to enterotox-

ins is increased in nasal polyposis. J Allergy Clin Immunol 2004; 114(4); 981-3

6. Psaltis AJ, Weitzel EK, Ha KR, Wormald PJ. The effect of bacterial biofilms on

post sinus surgical outcome. Americ J Rhinol 2008; 22(1); 1-6

7. Alobid I, Cardelus S, Benitez P, Guilemany JM, Roca-Ferrer J, Picado C et

al. Persistent asthma has an acculumative impact on the loss of smell in the

patients with nasal polyposis. Rhinology 2011; 49(5); 519-24

8. Leason SR, Barham HP, Oakley G, Rimmer J, Del Gaudio JM, Christensen

JM et al. Association of gastro-oesophageal reflux and chronic rhinosinusitis:

systematic review and meta-analysis. Rhinology 2017; 55; 3-16

9. Zelenik K, Formánek M, Matousek P, Kominek P. Chronic Rhinosinusitis and

extraesophageal reflux: Who is the candidate for antireflux treatment? Am J

Rhinol Allergy 2016; 30(2); 5-9

10. Anzic SA, Turkalj M, Zupan A, Labor M, Plavec D, Baudoin T. Eight weeks of

omeprazole 20 mg significantly reduces both laryngopharyngeal reflux and

comorbid chronic rhinosinusitis signs and symptoms: Randomised, double-blind

placebo-controlled study. Clin Otolaryngol2018; 43(2); 496-501

11. Bohman A, Oscarsson M, Holmberg K, Johansson L, Millqvist E, Nasie S. et al.

Heridity of nasal polyps. Rhinology 2015; 53(1); 25-8

12. Bohman A, Juodakis J, Oscarsson M, Bacelis J, Bende M, Torinsson-Naluai

Å. A family-based genom-wide association study of chronic rhinosinusitiswith

nasal polyps implicates several genes in the disease pathogenesis. PLoS One

2017; 12(12); e0185244

13. DeConde AS, Mace JC, Levy JM, Rudmik L, Alt JA, Smith TL. Prevalence of

polyp recurrence after endoscopic sinus surgery for chronic rhinosinusitis with

nasal polyposis. Laryngoscope 2017; 127; 550-5.

14. Bachert C, Zhang N, Hellings PW, Bousquet J. Endotype-driven care

pathways in patients with chronic rhinosinusitis. J Allergy Clin Immunol 2018; 141;

1543-51

15. Bachert, C.; Akdis, C.A. Phenotypes and Emerging Endotypes of Chronic

Rhinosinusitis. J Allergy Clin Immunol Pract 2016; 4; 621–628

16. Turner JH, Li P, Chandra RK. Mucus Th2 biomarkers predict chronic rhinosi-

nusitis disease severity and prior surgical intervention. Int Forum Allergy Rhinol

2018; 8(10); 1175-1183

17. Tomassen P, Vandeplas G, van Zele T, Cardell LO, Arebro J, Olze H et al.

Inflammatory endotypes of chronic rhinosinusitis based on cluster analysis of

biomarkers. J Allergy Clin Immunol 2016; 137; 1449-56

18. Alsharif S, Jonstam K, van Zele T, Gevaert P, Holtappels G, Bachert C. En-

doscopic sinus surgery for type-2 CRSwNP: An endotype-based retrospective

study. Laryngoscope 2019; 129(6); 1286-92

19. JonstamK, Westman M, Holtappels G, Holweg CTJ, Bachert C. J Allergy Clin

Immunol 2017; 140; 1705-8

20. Divekar R, Rank M, Squillace D, Kita H, Lal D. Unsupervised network mapping

of commercially available immunoassay yields three distinct chronic rhinosinu-

sitis endotypes. Intern Forum Allergy & Rhinology. 2017; 7; 373–379.

21. Liao B, Liu JX, Li ZY, et al. Multidimensional endotypes of chronic rhinosinusi-

tis and their association with treatment outcomes. Allergy 2018; 73(7): 1459–69.

Översiktsartiklar

I. Lam K, Schleimer R, Kern RC. The etiology and pathogenesis of chronic rhino-

sinusitis: a review of current hypotheses. Curr Allergy Asthma Rep 2015; 15(7)

II. Stevens WW, Lee RJ, Schleimer RP, Cohen NA. Chronic rhinosinusitis patho-

genesis. J Allergy Clin Immunol 2015; 136(6); 1442-53

III. Bayar Muluk N, Cingi C, Scadding GK, Scadding G. Chronic rhinosinusi-

tis-could phenotyping or endotyping aid therapy? Americ J Rhinol & Allergy

2019; 33(1); 83-93


Inledning

Den bakomliggande orsaken till akut rinosinuit (ARS) är oftast en virusinfektion och den allmänna uppfattningen är att bakterier spelar en mindre roll. Emellertid finns det studier som visar att upp emot 40 % av ARS involverar bakterier om adekvat prov tagits (sinusendoskopi) och diagnostik görs med molekylärbiologisk teknik (1, 2). Mikrobiologisk provtagning inom primärvården vid akut sinuit rekommenderas inte, varför svenska data från denna patientgrupp saknas. Samlade data talar för att antibiotika i de flesta fall inte har någon plats i terapin av okomplicerad ARS (3).

Enligt en meta-analys är de vanligaste bakterierna som diagnostiseras hos vuxna med ARS Streptococcus

pneumoniae (32,7 %), Haemophilus influenzae (31,6 %), Moraxella catarrhalis (8,8 %) och Staphylococcus aureus (10,1 %) (4). Dessa etiologiska agens är desamma som man kan finna vid ARS hos barn (5).

Mikrobiologi och antibiotikaresistens

vid rinosinuit

Sammanfattning

Den bakomliggande orsaken till akut rinosinuit (ARS) är oftast en virusinfektion och den efterföl-jande bakterieinfektionen är ofta polymikrobiell. Mikrobiologisk provtagning inom primärvården vid ARS rekommenderas inte, varför svenska data från denna patientgrupp saknas. Nasofarynxod-ling har ingen plats i diagnostiken. I studier med adekvat provtagning (endoskopi) påvisas bak-teriell infektion i upp emot 40 % av fallen, främst pneumokocker och Haemophilus influenzae som är följda av Moraxella catarrhalis och Staphylo-

coccus aureus. Vid komplicerade infektioner hos till exempel immunsupprimerade patienter kan ett flertal andra arter inkluderande anaeroba bakterier ses. En förändring av det mikrobiella spektrat kommer sannolikt att ske över tid då totala antalet infektioner med pneumokocker minskar på grund av vaccinering mot pneu-mokocker och ”flock-immunitet” i befolkningen.

Resistensnivåerna för de vanligaste luftvägs-antibiotika hos pneumokocker och H. influenzae

har varit väsentligen stabila de senaste åren och är relativt låga (< 10 %) med undantag för trimetoprim-sulfametoxazol där resistensen ligger på cirka 15 % för pneumokocker och 30 % för H. influenzae. Hos pneumokocker ses mot-svarande nivåer, cirka 15 % också för penicillin/amoxicillin. För H. influenzae är resistensnivåerna mot betalaktam-antibiotika svårtolkade av metodologiska skäl samt på grund av att flera olika resistensmekanismer förekommer i kombi-nation. Uppskattningsvis är resistensen mot oralt amoxicillin med klavulansyra för närvarande 10–15 % och mot enbart oralt amoxicillin 20–25 % hos nasofarynxisolat. Andelen invasiva pneumo-kocker med nedsatt känslighet mot makrolider ökar i Europa och överstiger oftast dem mot penicillin.

FÖRFATTAT AV

KRISTIAN RIESBECK, PROFESSOR, ÖVERLÄKARE

KLINISK MIKROBIOLOGI, LUNDS UNIVERSITET OCH LABORATORIEMEDICIN, REGION SKÅNE, MALMÖ/LUND

CHRISTINA ÅHRÉN, DOCENT, REGIONLÄKARE, ORDFÖRANDE STRAMA VÄSTRA GÖTALAND

KONCERNSTAB HÄLSO- OCH SJUKVÅRD, VÄSTRA GÖTALANDSREGIONEN, GÖTEBORG

• Den bakteriella rinosinuiten är ofta polymikro-biell och föregången av en virusinfektion.

• Vanligaste bakteriella agens är pneumokocker och Haemophilus influenzae tätt följda av Moraxella catarrhalis och Staphylococcus aureus.

• Vaccination mot pneumokocker kan ändra det mikrobiella panoramat inom en snar framtid.

• Resistensnivåerna mot konventionella luftväg-santibiotika har varit väsentligen stabila de senaste åren.

• Vid terapisvikt och misstanke på kronicitet bör odling tas från mellersta näsgången efter avsvällning, vilket kräver kunskap om provtag-ningsteknik, och anaeroba bakterier misstänkas.

• Nasofarynxodling har ingen plats i diagnostiken av rinosinuit.

Faktaruta 1.


Virus som orsak till akut rinosinuit

Vid den tidiga fasen av ARS ses i de flesta fall vanliga luftvägsvirus som etilogiska agens. Exempel på dessa är rhinovirus, influensa och parainfluensa (6). De flesta läker ut spontant efter 10 dagar medan en minoritet av patienterna (cirka 0,5 %) med ARS drabbas av bakteriella superinfektioner.

Bakterier vid akut rinosinuit

Streptococcus pneumoniae (pneumokocker), Haemop-

hilus influenzae och Moraxella catarrhalis är de vanligaste bakteriearter som orsakar både övre och nedre bakte-riella luftvägsinfektioner. Den bakteriella infektionen är ofta polymikrobiell och föregången av en virusinfektion (7). Nedan följer en genomgång av de vanligaste luftvägs-bakterierna. Den specifika mikrobiologin vid ARS influeras också av tidigare antibiotikabehandling, vaccination och skyddande mikrobiom (8).

I framtiden kan det tänkas att Staphylococcus aureus kommer att öka i incidens eftersom det finns en tendens till ett minskat antal ARS orsakade av S. pneumoniae efter det att vaccination mot pneumokocker introducerats. Det finns ett flertal bakteriella agens som kan drabba patien-ter med nedsatt immunförsvar, men denna patientgrupp bör inte handläggas i primärvården.

I Tabell I redovisas de agens som identifierats i prov-material definierat som bihålesekret vid 11 laboratorier i Sverige utifrån data inkomna till Svebar. Prov från all typ av vård är inkluderade.

Pneumokocker

Vaccinering mot influensa och pneumokocker minskar signifikant risken för att bli infekterad med bakterier, vilket i sin tur även minskar behov av antibiotikabehandling. Till exempel har administrering av konjugerat pneumokockvaccin visat på 67 % färre infektioner med penicillinresi- stenta pneumokocker i ett högendemiskt område i Afrika (9). Sannolikt bör incidensen av ARS orsakad av vissa bak-teriearter också minska sekundärt till preventiva åtgärder. Pneumokocker är grampositiva fakultativt anaeroba bak-terier som oftast ses i korta kedjor eller som diplokocker. De orsakar ett flertal olika sjukdomsbilder och kolonise-ring samt infektion i luftvägarna som kan leda till invasiv sjukdom (”invasive pneumococcal disease”; IPD) såsom sepsis och meningit. Från luftvägarna isoleras ofta en mer transparent fenotyp medan blodisolat är mörkare på odlingsplattorna. Detta utseende är associerat med en ökad produktion av kapsel genom så kallad fas-variation. Kapseln består av en polysacckarid och är en viktig viru-lensfaktor eftersom den bland annat motverkar fagocy-tos och komplementaktivering via både det klassiska och alternativa komplementsystemet (10). Det har beskrivits upp emot 100 olika serotyper baserade på kapselpoly-sacckariden medan cirka 1/3 av dem orsakar sjukdom hos människa. Förutom kapseln uttrycker pneumokockerna ett flertal olika virulensfaktorer inkluderande IgA-proteas och neuraminidas för bättre överlevnad i slemhinnorna och mellanörat, samt de tidigt beskrivna ”pneumococcal surface protein A” (PspA), pneumolysin och autolysin, vilka spelar en viktig roll för virulens och effektiv invasion (11, 12).

Tabell I. Artfördelning för provmaterial definierat som bihålesekret från 11 svenska laboratorier enligt Svebardata från

Folkhälsomyndigheten. Baserat på 5 817 prov under perioden 20160101–20190930.

ART Antal (n) Frekvens (%)

Negativa odlingar 2 132 36,7

Staphylococcus aureus 1 239 21,3

Haemophilus influenzae 506 8,7

Streptococcus pneumoniae 301 5,2

Pseudomonas aeruginosa 177 3,0

Moraxella catarrhalis 145 2,5

Streptococcus anginosus 132 2,3

Streptokocker tillhörande anginosus-gruppen 94 1,6

Escherichia coli 89 1,5

Staphylococcus epidermidis 79 1,4

Streptococcus pyogenes (GAS) 68 1,2

Övriga arter* 855 14,7

*Antal övriga arter var 124, varav 84 arter var 5 eller färre till antal (n).


Det finns för närvarande tre tillgängliga pneumokockvaccin på den svenska marknaden. Ett av vaccinerna innefattar 23 olika kapseltyper (1, 2, 3, 4, 5, 6B, 7F, 8, 9N, 9V, 10A, 11A, 12F, 14, 15B, 17F, 18C, 19F, 19A, 20, 22F, 23F, 33F) och är rekommenderat för vuxna individer som tillhör risk-grupper eller individer > 65 år. De 23 kapseltyperna täcker cirka 90 % av dagens cirkulerande pneumokocker som orsakar IPD. Det finns för närvarande två konjugerade pneumokockvaccin bestående av 10 respektive 13 olika kapselantigen. Det ena konjugerade pneumokockvaccinet är uppbyggt av polysackarid serotyp 1, 4, 5, 6B, 7F, 9V, 14, 18C, 19F samt 23F. Det andra konjugerade pneumokock-vaccinet består av samma polysackarid-serotyper men med tillägg av serotyp 3, 6A och 19A. Vaccinering med konjugerade pneumokockvaccin medför, förutom skydd mot pneumokocker tillhörande vaccinserotyperna, att andra serotyper och icke kapslade pneumokocker dyker upp i populationen (13), vilket nyligen också setts i en genomisk studie utförd i Wales och England (14).

Ett flertal studier har visat att inkludering av konjugerat pneumokockvaccin i allmänna barnvaccinationsprogram ger ett signifikant skydd mot serotyperna ingående i vaccinet inte bara hos barnen utan att det även utveck-las en ”flock immunitet” (herd immunity) hos den icke vaccinerade populationen eftersom det totala antalet pneumokocker som cirkulerar minskar (15, 16). Samman-fattningsvis ses således inte enbart ett minskat antal fall med IPD relaterade till vaccintyperna utan också färre luftvägsinfektioner inklusive öroninflammationer orsakade av pneumokocker.

Pneumokocker isoleras ofta tillsammans med både M.

catarrhalis och H. influenzae och bildar polymikrobiella biofilmer (17). Det finns några studier som beskriver de polymikrobiella förhållanden som existerar, men de är svårtolkade och ger lite divergerande resultat. Bärarska-pet av M. catarrhalis har visats minska i till exempel Hol-land efter introduktion av konjugerat pneumokockvaccin (18). Ytterligare studier talar för att prevalensen av H.

influenzae ökar i nasofarynx hos de barn som immunise-rats med konjugerat pneumokockvaccin (19, 20). I motsats till polymikrobiellt bärarskap har H. influenzae också visats ersätta pneumokocker som den vanligaste orsaken till bakteriell öroninflammation efter det att konjugerade pneumokockvaccin introducerats (21). Emellertid är detta skifte relativt eftersom det totala antalet luftvägsinfektio-ner med pneumokocker, H. influenzae och M. catarrhalis, oftast minskar efter introduktion av konjugerade pneumo-kockvaccin (22, 23).

Haemophilus influenzae

Den gramnegativa staven H. influenzae indelas i kapsel-typerna a till f, varav typ b (Hib) var den vanligaste tills det konjugerade Hib vaccinet infördes på 1990-talet. Intro-duktion av Hib vaccin har gjort att vi nu i stort sett inte har några fall av kapslade H. influenzae längre även om Hib kan förekomma i den vuxna ovaccinerade befolkningen.

Även andra kapslade H. influenzae såsom typ f kan dyka upp och i andra delar av världen kan man bland annat finna typ a i större mängd (24).

I motsats till Hib, är nu de icke typbara och därmed okapslade H. influenzae (”non-typeable H. influenzae”; NTHi) de absolut vanligast förekommande Haemophilus som vi ser vid luftvägsinfektioner (25). NTHi bär på endo-toxin i cellväggen och har ett flertal andra virulensfak-torer inklusive IgA-proteas (26). Dessutom uttrycker NTHi adhesiner, till exempel protein E som binder in till extracel-lulär matrix och epitelceller (27, 28). Den klassiska, alter-nativa och terminala vägen av komplementsystemet kan hämmas av H. influenzae genom bindning av specifika komplementregulatorer till bakteriens yta. Ett exempel på en viktig virulensfaktor i H. influenzae är lipoprotein D, som ingår som ett icke lipiderat bärarprotein i ett av pneumo-kockvaccinerna . Det har enzymaktivitet som gör att Hae-

mophilus kan tillgodogöra sig kolin från epitelceller samt binda in till PAF (”platelet activating factor”)-receptorn på samma celltyp. Det finns ännu inget vaccin mot NTHi, men ett tre-komponentsvaccin som består av Protein D och ett fusionsprotein av PilA och Protein E är under utveckling med framför allt KOL-patienter som målgrupp (29, 30).

Moraxella catarrhalis

Moraxella catarrhalis är en gramnegativ diplokock och har endotoxin i cellväggen. Precis som pneumokocker och NTHi är den associerad med luftvägsinfektioner, men den orsakar nästan aldrig invasiv sjukdom. Man finner ofta M.

catarrhalis som en kommensal hos barn. M. catarrhalis är vid jämförelse med H. influenzae betydligt mer serum-resistent även om de båda arterna använder liknande strategier för att hämma komplementsystemet. Moraxella

catarrhalis manipulerar komplementsystemet på flera nivåer genom att binda olika komplementregulatorer till sin yta (31, 32). En intressant iakttagelse är att ”Morax-ella IgD-bindande protein” (MID), som är en ”trimeric autotransporter”, aktiverar B-lymfocyter via IgD B-cellsre-ceptorn. Detta medför att det sker polyklonal immunoglo-bulin (Ig)-produktion som inte riktas mot bakterien själv utan med denna undanmanöver avväpnas det adaptiva immunsystemet. I motsats till både pneumokocker och H. influenzae saknar M. catarrhalis ett IgA-proteas, men kan använda zymogenen plasminogen som proteas. Det finns inget vaccin mot M. catarrhalis, men de senaste 15 åren har ett flertal olika antigen definerats som potentiella vaccinkandidater ämnade för att skydda patienter med kronisk obstruktiv lungsjukdom (KOL) (30).

Övriga bakteriella agens

Förutom vid ARS ses Staphylococcus aureus inte van-ligtvis vid samhällsförvärvade luftvägsinfektioner utan är mer associerad med till exempel nosokomial pneumoni. Det har föreslagits att S. aureus kommer att bli ännu mer vanlig som orsak efter det att pneumokockerna till synes minskar i prevalens efter det att man introducerat konju-


gerade pneumokockvaccin i det allmänna barnvaccina-tionsprogrammet (33).

Anaeroba bakterier är sällsynta vid ARS och ses fram-föra allt i samband med dentala infektioner, som oftast är polymikrobiella och som utgår från munhålans mikro-biom (34). De vanligaste anaeroba arterna i detta sam-manhang är Prevotella, Porphyromonas, Fusobacterium

och Peptostreptococcus spp. Immunsupprimerade patienter kan drabbas av ett flertal olika mikrober inklusiver anaeroba bakterier. Den svampliknande ana-eroben Actinomyces spp. måste också övervägas som etiologiskt agens vid ARS i denna patientgrupp (35).

Kronisk rinosinuit defineras som en symtomatisk infektion i sinus som varar mer är tre månader och patofysiologin är mer komplicerad jämfört med ARS. Anaeroba bakte-rier spelar en större roll även om de klassiska luftvägs-patogenerna som beskrivs vid ARS också kan finnas i bakgrunden. Studier av kronisk sinuit har visat att > 200 olika mikrober som representerar 50 bakterie- familjer kan ses (36). Både patienter med kronisk sinuit och immunsupprimerade patienter bör remitteras till ÖNH för adekvat provtagning med endoskopi med tanke på att polymikrobiella infektioner är mer regel än undantag.

Mikrobiologisk diagnostik

Odlingen tas från mellersta näsgången efter avsväll-ning och kräver kunskap om provtagningsteknik. Prov via endoskopi är att föredra. Begäran av både aerob och anaerob odling bör göras vid terapisvikt och vid

misstanke på kronisk rinosinuit. Enbart nasofarynxodling rekommenderas inte och ger inte en adekvat bild av vilka mikrober som orsakar infektionen. Dagens mikro-biologiska tekniker innefattar typning med MALDI-ToF och med relativt stor säkerhet kan agens diagnostiseras samt resistensbestämning utföras.

Antibiotikaresistens

Resistens hos pneumokocker

Pneumokocker med nedsatt känslighet för penicillin kallas också PNSP – ”penicillin non-susceptible pneumococci”, det vill säga pneumokocker med minsta hämmande kon-centration (MIC) för bensylpenicillin > 0,12 mg/L. Brytpunk-ten för ”R” varierar med dosering av bensylpenicillin och typ av infektion som ska behandlas. Definitionen har inte varit enhetlig i litteraturen genom åren och den har varie-rat med använd resistensmetodik, vilket försvårar jämfö-relsen av resistensdata mellan länder. Vid behandling av sinuit och normaldosering är MIC > 2 mg/L att betrakta som ”R”. Pneumokocker med MIC för bensylpenicillin (PcG) > 1 mg/L är anmälningspliktiga enligt smittskyddslagen. Incidensen (0,9 fall per 100 000 invånare och år [2018]) har i stort varit oförändrad sedan falldefinitionen för anmäl-ningspliktig penicillinresistens ändrades 2012 (37). Dessför-innan var gränsen MIC > 0,5 mg/L. Incidensen fördelad på kön och åldersgrupp ses i Figur 1.

Nedsatt känslighet för penicillin hos pneumokocker beror på förändringar i de penicillinbindande proteinerna

Figur 1. Incidens av anmälningspliktiga pneumokocker (MIC bensylpenicillin (PcG) > 1 mg/L) för respektive åldersgrupp

och kön, 2018 (37). Av de 91 rapporterade fallen var drygt hälften av isolaten påvisade i NPH-odling, och 64 % av fallen

rapporterades som klinisk infektion.

8

7

6

5

4

3

2

1

0

70-7960-6950-5940-4930-3925-29

Åldersgrupp

Källa: Folkhälsomyndigheten

Incidens (antal fall/100 000 invånare)

20-2415-1910-145-91-40 80-

Kvinnor Män


(PBP) som medför nedsatt affinitet för penicillin och andra betalaktam-antibiotika (penicilliner, ampicillin, cefa-losporiner och karbapenemer) (38, 39). Pneumokocker har sex olika PBP. Förändringar i PBP1A, 2B och 2X har störst betydelse för utveckling av penicillinresistens (40). PNSP är alltid resistenta mot fenoximetylpenicillin (PcV) däremot kan känsligheten hos PNSP variera mot övriga betalakta-mantibiotika och måste testas för varje enskild substans. Resistens för amoxicillin kan tolkas utifrån resistens mot ampicillin. Även isolat som är ”I” för ampicillin/amoxicillin kan oftast behandlas med amoxicillin förutsatt att en adekvat, oftast förhöjd dosering används. Betalakta-maser har inte kunnat påvisas hos pneumokocker, varför tillägg av klavulansyra till amoxicillin inte ger någon tera-peutisk vinst jämfört med enbart amoxicillin.

Makrolider (exempelvis erytromycin och azitromycin), lin-kosamid (klindamycin) och streptogramin B tillhör gruppen MLSB-antibiotika. Den vanligaste orsaken till MLSB-resis-tens är förvärv av en erm-gen som kodar för ett metylas som förändrar antibiotikas bindningsställe på riboso-men och medför korsresistens mot alla dessa antibiotika inklusive azitromycin och telitromycin (41). För klindamycin kan denna resistens vara inducerbar och uppstå under pågående behandling. I Sverige analyseras rutinmässigt för denna typ av resistens och vid påvisad inducerbar resistens rapporteras känslighet för klindamycin som ”R”. Den näst vanligaste resistensmekanismen kodas av mefA-genen och leder till efflux av makrolider ut ur bakte-riecellen. Denna mekanism påverkar inte klindamycin (42). Behandling med makrolider ska om möjligt undvikas vid infektioner orsakade av pneumokocker på grund av risk för selektion av resistenta bakteriestammar. Makrolidre-

sistensen hos invasiva isolat är idag högre än den är för penicillin i flertalet europeiska länder (43).

Trimetoprim-sulfametoxazol (TMP-SMZ) verkar genom att stegvis blockera bakteriers syntes av folsyra. Resis-tensen är relativt vanlig och förekommer ofta ihop med resistens mot andra luftvägsantibiotika. Den kan vara riktad mot endera eller båda komponenterna (44). För resistens mot luftvägspatogener analyseras TMP-SMZ endast i kombination.

Två typer av resistensmekanismer förekommer mot tetracykliner, där den ena kan beskrivas som en aktiv effluxmekanism, och den andra blockerar den ribosomala angreppspunkten för tetracyklin (45). Korsresistens förelig-ger mellan samtliga tetracykliner.

Det finns flera såväl kromosomala som plasmidmedie-rade resistensmekanismer mot kinoloner. Resistens mot en fluorokinolon leder som regel till resistens mot övriga flu-orokinoloner (46). Det är välkänt att fluorokinoloner driver resistensutvecklingen för flera olika patogener, till exempel i tarmfloran, varför användningen bör vara restriktiv. De aktuella resistensnivåerna hos pneumokocker i Sverige redovisas i Tabell II. Resistensen hos luftvägsisolaten har ökat långsamt för samtliga preparat med något ökad takt under 2018 (Figur 2).

Multiresistenta pneumokocker påvisades redan 1970 och sedan dess har multiresistenta kloner spritts globalt med varierande framgång. På Island, där man periodvis haft mycket hög förekomst av multiresistenta PNSP, har detta studerats närmare (47). Två multiresistenta kloner har följt på varandra. Den första av serotyp 6B tros ha gynnats av hög användning av TMP-SMZ och den andra av serotyp 19F av hög användning av azitromycin istället

Figur 2. Andel invasiva pneumokocker med nedsatt känslighet för makrolider i länder som rapporterar till ECDC (43).


Tabell II. Andel (%) pneumokocker resistenta för de vanligaste luftvägsantibiotika enligt data från Svebar 2018.

Modifierad utifrån Swedres-Svarm 2018 (37).

AntibiotikaAndel (%) resistenta isolat från blod

(n = 675)

Andel (%) resistenta isolat från

nasofarynx-sekret (n = 3 194)

Klindamycin nd 7,7

Erytromycin 4,6 10,5

Norfloxacin 1,1 nd

Bensyl-penicillin (I + R) 4,8 12,6

Fenoximetyl-penicillin* nd 14,4

Tetracyklin nd 10,4

TMP-SMZ** 7,4 14,3

*Fenoximetyl-penicillin-resistens baseras på resistens mot oxacillin utan MIC-bestämning

**Trimetoprim-sulfametoxazol

för amoxicillin, i båda fallen till barn som vistas på förskola. Figur 4 visar den klonala fördelningen av PNSP i Sverige idag.

Resistens hos Haemophilus influenzae

Resistens mot betalaktamantibiotika hos H. influenzae orsakas antingen av ett betalaktamas (vanligtvis TEM-1) eller av kromosomal resistens eller av båda mekanismerna samtidigt (48). Betalaktamasresistensen är plasmid-medierad och betalaktamaset bryter ned penicillin och ampicillin (amoxicillin), men inte övriga betalaktamer och det kan blockeras av klavulansyra.

Den kromosomala resistensen beror på förändrade PBP och kan medföra resistens mot alla betalaktamer, men i varierande grad, varför varje betalaktamantibiotika måste testas var för sig. Den kromosomala resistensen kan följaktligen inte hämmas av klavulansyra. Den vanli-gaste typen av kromosomal resistens beror på aminosy-rasubstitution i PBP3 på grund av mutation i ftsI-genen (49-51). Beroende på vilken aminosyra som påverkas kan den PBP3-medierade resistensen (rPBP3) vara låg- eller höggradig. Låggradig rPBP3 är vanligast och ökar i incidens i Skandinavien (52), men även höggradig rPBP3 förekommer, inte sällan klonalt det vill säga kopplat till

Figur 3. Resistens hos pneumokocker isolerade i nasofarynx i Sverige 2009–2018. Data baseras på cirka 2 500 testade isolat/år (37).

*Resistens mot fenoximetylpenicillin (penicillin V) baseras på resistens mot oxacillin utan MIC-bestämning. Modifierad från Swedres-Svarm 2018 (37).

20

18

16

14

12

10

8

6

4

2

0fre

kv

en

s (

%)

re

sis

te

nta

iso

lat

Penicillin V* Penicillin G

Erythromycin Clindamycin

Tetracycline Trimethoprim-sulfamethoxazole

2009

År

2010 2011 2012 2013 2014 2015 2016 2017 2018


H. influenzae-isolat tillhörande sekvenstyp (ST) 14 och närbesläktade ST inom ramen för det klonala komplexet ST14CC (53). Även mindre svenska utbrott har förekommit med denna klon (54).

Påvisande av kromosomal resistens är enkelt men tolkningen av fyndet, särskilt för ampicillinresistens, har begränsningar och isolat med låggradig rPBB3 kan ha MIC för ampicillin ≤ 1 mg/L, som är den kliniska brytpunk-ten för ”S” (52). Sedan 2015 saknas nationella data för hur stor andel av H. influenzae som är betalaktamasproduce-rande respektive har förvärvade kromosomala resistents-mekanismer mot betalaktamer, men preliminära data från en insamling 2017 talar för att andelarna är jämnstora (Folkhälsomyndigheten, Petra Edqvist). Samtidig annan resistens hos isolat med betalaktamresistens är vanligt, särskilt mot TMP-SMZ.

Resistens hos H. influenzae mot TMP-SMZ är vanlig. Trettio procent av testade nasofarynxisolat var resistenta 2018 (37) och denna resistens är vanligare än betalaktamresis-tens. Azitromycin har liksom övriga makrolider otillräcklig aktivitet mot H. influenzae (alltid ”R”) liksom klindamycin som enbart angriper grampositiva bakterier. Det som är beskrivet ovan för pneumokocker och resistens mot tetra-cykliner och kinoloner gäller även för H. influenzae. Resis-tensnivåerna för de två sistnämnda antibiotikagrupperna är låga, < 2 % ”R” för nasofarynxisolat 2018 (37). Resisten-sen hos luftvägsisolaten har varit stabil de senaste åren.

Resistens hos Moraxella catarrhalis

Mer än 90 % av M. catarrhalis är betalaktamasproduce-rande, vanligtvis som följd av kromosomala BRO-1- eller

BRO-2-betalaktamaser. De medför resistens mot penicil-liner och ampicilliner, men inte mot amoxicillin + klavulan-syra. Resistensbestämning för M. catarrhalis utförs mycket sällan i luftvägsodlingar och resistens mot övriga antibio-tika är ovanligt vid luftvägsinfektioner. Kinolonresistens kan utvecklas under pågående behandling (55).

Resistens hos Staphylococcus aureus

Incidensen av meticillinresistenta S. aureus (MRSA) som är resistenta mot så gott som alla beta-laktamantibio-tika ökar i Sverige både i primär- och slutenvård, om än i långsam takt. År 2018 var andelen MRSA 1,9 % av det totala antalet S. aureus-isolat från blododlingar i Sverige (37). Andelen MRSA från hud- och mjukdelsinfektioner var densamma. I en europeisk studie från 2010 studerades bärarskap i näsa av S. aureus (56). Provtagna svenskar (n = 3 273) var koloniserade i 18,8 % av fallen. Resistens- nivåerna var generellt låga i Sverige och inga MRSA påvisades bland de svenska isolaten.

Resistens hos grupp A-streptokocker (GAS)

Resistens hos grupp A-streptokocker (Streptococcus

pyogenes mot betalaktamantibiotika har nu för första gången påvisats hos två närbesläktade invasiva isolat från Seattle (USA), där en punktmutation hos PBP2x gav upphov till 8-faldigt förhöjt MIC mot ampicillin (0,25 mg/mL) (57). Resistens mot övriga perorala luftvägsantibio-tika analyseras mer sällan för GAS i luftvägsodlingar från primärvård, varför dessa resistensdata är otillförlitliga på grund av selektion av analyserade isolat. Bland blodisolat i Svebar 2018 var cirka 3–4 % resistenta mot makrolider

Figur 4. Frekvens av olika serotyper hos anmälningspliktiga PNSP (MIC bensylpc > 1 mg/L) i Sverige 2018 (37).

*I gruppen 19A ingår 18 fall från ett lokalt utbrott på daghem. Modifierad från Swedres-Svarm 2018 (37).

35,0

30,0

25,0

20,0

15,0

10,0

5,0

0,0

2 mg/L

6B* 14* 6C

Serotyper (*ingår i konjugutvaccinerna)

9N 11A 15C 17F 35B NT19A* 19F* 23F*

4 mg/L

fre

kv

en

s (

%)


respektive klindamycin och cirka 6–7 % mot tetracyklin respektive TMP-SMZ (37).

Nya definitioner för S/I/R

Alla brytpunkter (gränsvärden) som används av mikro-biologiska laboratorier för att skilja mellan S, I och R är relaterade till dos och administrationssätt. Sedan 2019 tillämpas en ny definition för S/I/R såväl i Europa som i Sverige, med syfte att öka möjliga behandlingsalternativ hos bakterier med nedsatt känslighet för ett eller flera antibiotika (58). Huvudändringen består i att ”I”-gruppen (tidigare ”intermediär”) numera kallas ”känslig vid ökad antibiotikaexponering”. Om ”I” förekommer i resistens-beskedet innebär det att antibiotikumet är ett fullgott behandlingsalternativ, men man måste säkerställa att doseringen anpassas för att klara av den lägre känslighe-ten som ”I” innebär, exempelvis bör amoxicillin i normalfal-let alltid användas i förhöjd dos (750 mg x 3) vid påvisad H. influenzae-infektion.

Resistensövervakning

Grundpelare i svensk resistensövervakning har länge varit ResNet och den svenska delen av EARSS-NET (the European Antimicrobial Resistance Surveillance Network). Sedan 2015 har allt fler svenska mikrobiologiska laborato-rier anslutit sig till Svebar (Svensk bevakning av antibioti-karesistens) som administreras av Folkhälsomyndigheten. Det är beslutat att Swedres-Svam från och med 2016 ska basera sina data på Svebar och 2018 var 25/26 laborato-rier anslutna vilket motsvarar 95 procent av populationen (37). Svebar laddar dagligen över samtliga bakteriefynd och resistensdata från de anslutna laboratorierna. Enbart antibiotika-bakteriekombinationer som testats på minst 90 procent av isolaten från respektive laboratorium och provtyp ingår i statistiken vilket medför att data i vissa fall utgår från ett mer begränsat antal laboratorier. För detta expertmöte har data från 2016-2019 hämtats för fynd i bihålesekret ur Svebar från 11 laboratorier (Tabell I). Odlingsprov vid sinuit rekommenderas inte inom primär-vård varför nationella resistensdata för dessa patienter saknas. Redovisade resistensdata har hämtats för luft-vägssekret (framför allt nasofarynx-sekret) från Swedres 2018 (37) eftersom de sannolikt bättre reflekterar resistens- nivåer hos luftvägspatogener inom öppen vård än de hos bihålesekret som utgör en selekterad patientgrupp huvudsakligen från öron-, näs- och halskliniker. Ett obser-vandum är dock att ett stort antal nasofarynxprov härrör från barn och sannolikt vuxna med KOL.

Referenser

1. Smith SS, Ference EH, Evans CT, Tan BK, Kern RC, Chandra RK. The prevalence

of bacterial infection in acute rhinosinusitis: a Systematic review and meta-ana-

lysis. Laryngoscope. 2015;125(1):57-69.

2. Autio TJ, Tapiainen T, Koskenkorva T, Narkio M, Lappalainen M, Nikkari S, et al.

The role of microbes in the pathogenesis of acute rhinosinusitis in young adults.

Laryngoscope. 2015;125(1):E1-7.

3. Lemiengre MB, van Driel ML, Merenstein D, Liira H, Makela M, De Sutter AI.

Antibiotics for acute rhinosinusitis in adults. Cochrane Database Syst Rev.

2018;9:Cd006089.

4. Payne SC, Benninger MS. Staphylococcus aureus is a major pathogen in acute

bacterial rhinosinusitis: a meta-analysis. Clin Infect Dis. 2007;45(10):e121-7.

5. Badr DT, Gaffin JM, Phipatanakul W. Pediatric Rhinosinusitis. Curr Treat Op-

tions Allergy. 2016;3(3):268-81.

6. Gwaltney JM, Jr., Sydnor A, Jr., Sande MA. Etiology and antimicrobial treat-

ment of acute sinusitis. Ann Otol Rhinol Laryngol Suppl. 1981;90(3 Pt 3):68-71.

7. Bakaletz LO. Viral-bacterial co-infections in the respiratory tract. Curr Opin

Microbiol. 2017;35:30-5.

8. Brook I. The role of bacterial interference in otitis, sinusitis and tonsillitis. Oto-

laryngol Head Neck Surg. 2005;133(1):139-46.

9. Klugman KP, Black S. Impact of existing vaccines in reducing antibio-

tic resistance: Primary and secondary effects. Proc Natl Acad Sci U S A.

2018;115(51):12896-901.

10. Paton JC, Trappetti C. Streptococcus pneumoniae Capsular Polysaccharide.

Microbiol Spectr. 2019;7(2).

11. Loughran AJ, Orihuela CJ, Tuomanen EI. Streptococcus pneumoniae: Invasion

and Inflammation. Microbiol Spectr. 2019;7(2).

12. Subramanian K, Henriques-Normark B, Normark S. Emerging concepts in the

pathogenesis of the Streptococcus pneumoniae: From nasopharyngeal coloni-

zer to intracellular pathogen. Cell Microbiol. 2019:e13077.

13. Naucler P, Galanis I, Morfeldt E, Darenberg J, Ortqvist A, Henriques-Nor-

mark B. Comparison of the Impact of Pneumococcal Conjugate Vaccine 10 or

Pneumococcal Conjugate Vaccine 13 on Invasive Pneumococcal Disease in

Equivalent Populations. Clin Infect Dis. 2017;65(11):1780-9.

14. Sheppard CL, Groves N, Andrews N, Litt DJ, Fry NK, Southern J, et al. The

Genomics of Streptococcus Pneumoniae Carriage Isolates from UK Children and

Their Household Contacts, Pre-PCV7 to Post-PCV13. Genes (Basel). 2019;10(9).

15. Devine VT, Cleary DW, Jefferies JM, Anderson R, Morris DE, Tuck AC, et al.

The rise and fall of pneumococcal serotypes carried in the PCV era. Vaccine.

2017;35(9):1293-8.

16. Littorin N, Ahl J, Udden F, Resman F, Riesbeck K. Reduction of Streptococcus

pneumoniae in upper respiratory tract cultures and a decreased incidence of

related acute otitis media following introduction of childhood pneumococcal

conjugate vaccines in a Swedish county. BMC Infect Dis. 2016;16(1):407.

17. Dunne EM, Smith-Vaughan HC, Robins-Browne RM, Mulholland EK, Satzke C.

Nasopharyngeal microbial interactions in the era of pneumococcal conjugate

vaccination. Vaccine. 2013;31(19):2333-42.

18. van Gils EJ, Veenhoven RH, Rodenburg GD, Hak E, Sanders EA. Effect of

7-valent pneumococcal conjugate vaccine on nasopharyngeal carriage with

Haemophilus influenzae and Moraxella catarrhalis in a randomized controlled

trial. Vaccine. 2011;29(44):7595-8.

19. Boelsen LK, Dunne EM, Lamb KE, Bright K, Cheung YB, Tikoduadua L, et al.

Long-term impact of pneumococcal polysaccharide vaccination on nasopha-

ryngeal carriage in children previously vaccinated with various pneumococcal

conjugate vaccine regimes. Vaccine. 2015;33(42):5708-14.

20. Cleary D, Devine V, Morris D, Osman K, Gladstone R, Bentley S, et al.

Pneumococcal vaccine impacts on the population genomics of non-typeable

Haemophilus influenzae. Microb Genom. 2018;4(9).

21. Kaur R, Morris M, Pichichero ME. Epidemiology of Acute Otitis Media in the

Postpneumococcal Conjugate Vaccine Era. Pediatrics. 2017;140(3).

22. Ben-Shimol S, Givon-Lavi N, Leibovitz E, Raiz S, Greenberg D, Dagan R.

Impact of Widespread Introduction of Pneumococcal Conjugate Vacci-

nes on Pneumococcal and Nonpneumococcal Otitis Media. Clin Infect Dis.

2016;63(5):611-8.

23. Sveinsdottir H, Bjornsdottir JB, Erlendsdottir H, Hjalmarsdottir MA, Hrafnkels-

son B, Haraldsson A, et al. The Effect of the 10-Valent Pneumococcal Nonty-

peable Haemophilus influenzae Protein D Conjugate Vaccine on H. influenzae in

Healthy Carriers and Middle Ear Infections in Iceland. J Clin Microbiol. 2019;57(7).

24. Mansson V, Gilsdorf JR, Kahlmeter G, Kilian M, Kroll JS, Riesbeck K, et al. Cap-

sule Typing of Haemophilus influenzae by Matrix-Assisted Laser Desorption/Ioni-

zation Time-of-Flight Mass Spectrometry. Emerg Infect Dis. 2018;24(3):443-52.

25. Van Eldere J, Slack MP, Ladhani S, Cripps AW. Non-typeable Haemophilus

influenzae, an under-recognised pathogen. Lancet Infect Dis. 2014;14(12):1281-92.

26. Resman F, Manat G, Lindh V, Murphy TF, Riesbeck K. Differential distribution

of IgA-protease genotypes in mucosal and invasive isolates of Haemophilus

influenzae in Sweden. BMC Infect Dis. 2018;18(1):592.


27. Su YC, Mattsson E, Singh B, Jalalvand F, Murphy TF, Riesbeck K. The Laminin

Interactome: A Multifactorial Laminin-Binding Strategy by Nontypeable

Haemophilus influenzae for Effective Adherence and Colonization. J Infect Dis.

2019;220(6):1049-60.

28. Su YC, Jalalvand F, Thegerstrom J, Riesbeck K. The Interplay Between

Immune Response and Bacterial Infection in COPD: Focus Upon Non-typeable

Haemophilus influenzae. Front Immunol. 2018;9:2530.

29. Jalalvand F, Riesbeck K. Update on non-typeable Haemophilus influ-

enzae-mediated disease and vaccine development. Expert Rev Vaccines.

2018;17(6):503-12.

30. Van Damme P, Leroux-Roels G, Vandermeulen C, De Ryck I, Tasciotti A,

Dozot M, et al. Safety and immunogenicity of non-typeable Haemophilus

influenzae-Moraxella catarrhalis vaccine. Vaccine. 2019;37(23):3113-22.

31. Perez Vidakovics ML, Riesbeck K. Virulence mechanisms of Moraxella in the

pathogenesis of infection. Curr Opin Infect Dis. 2009;22(3):279-85.

32. Perez AC, Murphy TF. A Moraxella catarrhalis vaccine to protect against

otitis media and exacerbations of COPD: An update on current progress and

challenges. Hum Vaccin Immunother. 2017;13(10):2322-31.

33. Benninger MS, Manz R. The impact of vaccination on rhinosinusitis and

otitis media. Curr Allergy Asthma Rep. 2010;10(6):411-8.

34. Brook I. The role of anaerobic bacteria in sinusitis. Anaerobe. 2006;12(1):5-

12.

35. Valour F, Senechal A, Dupieux C, Karsenty J, Lustig S, Breton P, et al. Ac-

tinomycosis: etiology, clinical features, diagnosis, treatment, and manage-

ment. Infect Drug Resist. 2014;7:183-97.

36. Ivanchenko OA, Karpishchenko SA, Kozlov RS, Krechikova OI, Otvagin

IV, Sopko ON, et al. The microbiome of the maxillary sinus and middle nasal

meatus in chronic rhinosinusitis. Rhinology. 2016;54(1):68-74.

37. Swedres. Consumption of antibiotics and occurrence of resistance in

Sweden. Solna/Uppsala https://www.folkhalsomyndigheten.se/conten-

tassets/d8f6b3d187a94682a1d50a48f0a4fb3d/swedres-svarm-2018.pdf:

ISSN1650-6332 2018 [

38. Hakenbeck R, Tarpay M, Tomasz A. Multiple changes of penicillin-binding

proteins in penicillin-resistant clinical isolates of Streptococcus pneumoniae.

Antimicrob Agents Chemother. 1980;17(3):364-71.

39. Zighelboim S, Tomasz A. Penicillin-binding proteins of multiply antibio-

tic-resistant South African strains of Streptococcus pneumoniae. Antimicrob

Agents Chemother. 1980;17(3):434-42.

40. Sanbongi Y, Ida T, Ishikawa M, Osaki Y, Kataoka H, Suzuki T, et al. Comple-

te sequences of six penicillin-binding protein genes from 40 Streptococcus

pneumoniae clinical isolates collected in Japan. Antimicrob Agents Che-

mother. 2004;48(6):2244-50.

41. Leclercq R. Mechanisms of resistance to macrolides and lincosamides:

nature of the resistance elements and their clinical implications. Clin Infect

Dis. 2002;34(4):482-92.

42. Sutcliffe J, Tait-Kamradt A, Wondrack L. Streptococcus pneumoniae and

Streptococcus pyogenes resistant to macrolides but sensitive to clindamy-

cin: a common resistance pattern mediated by an efflux system. Antimicrob

Agents Chemother. 1996;40(8):1817-24.

43. Control ECfDPa. Surveillance of antimicrobial resistance in Europe https://

www.ecdc.europa.eu/en/publications-data/surveillance-antimicrobial-resi-

stance-europe-2017: Stockholm: ECDC. ; 2017 [

44. Cherazard R, Epstein M, Doan TL, Salim T, Bharti S, Smith MA. Antimicrobial

Resistant Streptococcus pneumoniae: Prevalence, Mechanisms, and Clinical

Implications. Am J Ther. 2017;24(3):e361-e9.

45. (RAF) Rfa. Antibiotikakompendium https://www.sls.se/globalassets/raf/

ovriga-dokument/antibiotikakompendium.pdf 2018 [

46. EUCAST. Pneumococcus expert rules http://www.eucast.org/fileadmin/

src/media/PDFs/EUCAST_files/Expert_Rules/2019/Pneumococcus_ExpertRu-

les_V3.2_20190613.pdf2019 [

47. Hjalmarsdottir MA, Kristinsson KG. Epidemiology of penicillin-non-suscep-

tible pneumococci in Iceland, 1995-2010. J Antimicrob Chemother.

2014;69(4):940-6.

48. Tristram S, Jacobs MR, Appelbaum PC. Antimicrobial resistance in Hae-

mophilus influenzae. Clin Microbiol Rev. 2007;20(2):368-89.

49. Skaare D, Anthonisen IL, Caugant DA, Jenkins A, Steinbakk M, Strand L,

et al. Multilocus sequence typing and ftsI sequencing: a powerful tool for

surveillance of penicillin-binding protein 3-mediated beta-lactam resistance

in nontypeable Haemophilus influenzae. BMC Microbiol. 2014;14:131.

50. Skaare D, Anthonisen IL, Kahlmeter G, Matuschek E, Natas OB, Steinbakk

M, et al. Emergence of clonally related multidrug resistant Haemophilus

influenzae with penicillin-binding protein 3-mediated resistance to exten-

ded-spectrum cephalosporins, Norway, 2006 to 2013. Euro Surveill. 2014;19(49).

51. Heinz E. The return of Pfeiffer's bacillus: Rising incidence of ampicillin resi-

stance in Haemophilus influenzae. Microb Genom. 2018;4(9).

52. Skaare D, Lia A, Hannisdal A, Tveten Y, Matuschek E, Kahlmeter G, et

al. Haemophilus influenzae with Non-Beta-Lactamase-Mediated Be-

ta-Lactam Resistance: Easy To Find but Hard To Categorize. J Clin Microbiol.

2015;53(11):3589-95.

53. Mansson V, Skaare D, Riesbeck K, Resman F. The spread and clinical impact

of ST14CC-PBP3 type IIb/A, a clonal group of non-typeable Haemophilus in-

fluenzae with chromosomally mediated beta-lactam resistance-a prospective

observational study. Clin Microbiol Infect. 2017;23(3):209.e1-.e7.

54. Andersson M, Resman F, Eitrem R, Drobni P, Riesbeck K, Kahlmeter G, et al.

Outbreak of a beta-lactam resistant non-typeable Haemophilus influenzae

sequence type 14 associated with severe clinical outcomes. BMC Infect Dis.

2015;15:581.

55. EUCAST. Moraxella Expert Rules v 3.2 http://www.eucast.org/fileadmin/

src/media/PDFs/EUCAST_files/Expert_Rules/2019/Moraxella_ExpertRules_

V3.2_20190613.pdf2019 [

56. den Heijer CD, van Bijnen EM, Paget WJ, Pringle M, Goossens H, Bruggeman

CA, et al. Prevalence and resistance of commensal Staphylococcus aureus,

including meticillin-resistant S aureus, in nine European countries: a cross-sec-

tional study. Lancet Infect Dis. 2013;13(5):409-15.

57. Vannice K, Ricaldi J, Nanduri S, Fang FC, Lynch J, Bryson-Cahn C, et al.

Streptococcus pyogenes pbp2x Mutation Confers Reduced Susceptibility to

beta-lactam antibiotics. Clin Infect Dis. 2019.

58. Giske C, Hanberger H, Kahlmeter G. [A new SIR definition for antimicrobial

susceptibility testing]. Lakartidningen. 2019;116.


Bakgrund

Övre luftvägsinfektion (ÖLI) är en vanlig sökorsak i pri-märvården. Vid ÖLI inflammeras slemhinnorna i de övre luftvägarna och sekretion av mukus stimuleras. Detta kan leda till symtom från bihålorna såsom smärta, tryck-känsla och sänkt allmäntillstånd. Symtomen kan tala för en bakteriell bihåleinflammation. Akut bakteriell rinosinuit (ABRS) definieras av akut insättande symtom som har gett besvär över 10 dagar eller förvärras efter 5 dagar och att var i bihåla påvisas. En vanlig orsak till antibiotikaför-skrivning till vuxna är ABRS samtidigt som ABRS ofta är överdiagnostiserat (1,2).

Bihåleinflammation anges i anglosaxisk litteratur som Akut rinosinuit (ARS) och är vanligen virusorsakad men kan leda till en bakteriell infektion i bihålorna – ABRS (0,5–2 % av de virusorsakade) (3). Det kan vara svårt att skilja mellan virusorsakade bihålebesvär och en bakteriell bihåleinflammation. Gold standard för diagnostik av akut maxillarsinuit är punktion av maxillarsinus och analys av sekret men denna metod används sällan i klinisk vardag och, som ska visa sig i följande text, också sällan i forsk-ningssammanhang. Den diagnostiska träffsäkerheten i klinik av akut bakteriell bihåleinflammation när punktion av sinus inte används varierar i några äldre studier mellan 38 och 63 % (4-7).

Antal studiepatienter där odling på maxillpunktat har gjorts är endast 330. Lägger vi till studier där referens- metoden är odling från nasofarynx mellersta näsgång tillkommer 610 deltagare, totalt alltså knappt 1 000 patienter som ligger till grund för framtagande av

diagnostiska riktlinjer. Målsättningen med detta arbete är att komma fram till

ett uppdaterat diagnosstöd som kan användas i öppen-vården för att urskilja patienter med ABRS som eventuellt kan ha nytta av antibiotikabehandling.

Definition

En akut symtomatisk inflammation i bihålorna – sinus maxillaris, frontalis, etmoidalis och/eller sfenoidale - som orsakas av virus eller bakterier med en varaktighet över tio dagar men kortare än tolv veckor. Symtomfrihet kan

Akut rinosinuit – diagnostik

Sammanfattning

Diagnostik av akut bakteriell rinosinuit – bak-teriell bihåleinflammation – är en diagnostisk utmaning men den är viktig för att säkra att eventuell antibiotika skrivs ut till den patient som bäst behöver den. Symtom som är aktuella vid bakteriell bihåleinflammation förekommer även vid en vanlig förkylning, varför det är svårt att differentiera mellan de två åkommorna. Om symtom föreligger över tio dagar talar det för bakteriell bihåleinflammation alternativt om symtomen förvärras efter fem dagar.

Röntgen, skiktröntgen och ultraljud saknar stöd för att användas inom primärvård eller sjukhus-driven öppenvård. Diagnostiken baseras istället på anamnes och klinisk undersökning där fynd av var i mellersta näsgången har hög träffsäker-het men en kombination av flera olika symtom och kliniska fynd har högst träffsäkerhet, se faktaruta 1 och 2.

FÖRFATTAT AV

THORBJÖRN LUNDBERG, PHD, SPECIALIST ALLMÄNMEDICIN

BACKENS HÄLSOCENTRAL, UMEÅ

ANNIKA TÖRNGREN, ÖVERLÄKARE

ÖRON- NÄS- HALSKLINIKEN, LÄNSSJUKHUSET I KALMAR

Symtom och fynd som talar för akut bakteriell bihåleinflammation är: • kakosmi (dålig lukt i näsa) • smärta i tänder • fynd av var i mellersta näsgången• ensidig smärta/ömhet över sinuslokal • temperatur > 38 grader • läkarens sammanlagda kliniska bedömning av patientens tillstånd

Symtom och fynd som talar mot akut bakteriell bihåleinflammation är: avsaknad av symtomet ”anamnes på dubbelinsjuknande” och avsak-nad av fyndet ”svullen nässlemhinna”.

Faktaruta 1.


dock förekomma tillsammans med fynd av täta bihålor. De diagnostiska kriterier vi hittills har arbetat efter i vår kliniska vardag baseras på Läkemedelsverkets senaste genomgång 2005, se Tabell I.

Det har därefter kommit två sammanställningar, Euro-pean Position Paper on Rhinosinuitis and Nasal Polyps (EPOS) 2012 och 2020 (se Tabell I) (8), där diagnostik av ABRS är väsentligen oförändrad mellan sammanställning-arna. De överensstämmer också i stora drag med Läke-medelsverkets definition av ABRS från 2005 men där även feber > 38 grader anges som indikator. Den amerikanska varianten IDSA 2012 (9), se Tabell I, baserar sin diagnostik-genomgång i princip enbart på två studier av Berg och Hansen från 1988 respektive 1995 (5,10). I en uppdaterad version från 2015 (11) anges att ABRS definieras som en ARS som inte förbättras på 10 dagar eller mer, alternativt att ÖLI-symtomen förvärras igen inom 10 dagar efter en period av förbättring (dubbelinsjuknande).

Diagnostik

I följande avsnitt går vi igenom olika symtom och kliniska fynd och deras relation till diagnosen Akut bakteriell rinosinuit.

Symtom

Symtom vid akut bakteriell rinosinuit kan i många fall vara desamma som vid en övre luftvägsinfektion och gräns-dragningen blir därför svår, vilket tydligt visas i samman-ställningen av den diagnostiska träffsäkerheten för vart och ett av dessa symtom (Tabell II).

Ebell et al. visade 2019 (12) i en metaanalys att sym-tomen kakosmi, smärta i tänder och varig snuva hade högst specificitet (0,66–0,93) medan istället nästäppa, hosta och smärta vid framåtböj hade högst sensitivitet (0,64–0,71). Något enstaka, eller en kombination av, fynd eller symtom kunde inte påvisa tydlig tillförlitlighet för diagnostik av ABRS. Läkarens kliniska bedömning (overall clinical impression) visade sig ha hög både sensitivitet och specificitet, 0,74 respektive 0,80 (13). Autio och Hansen påvisar i sina studier att ensidig ansiktssmärta och max-illär tandvärk är de viktigaste symtomen för att diagnosti-sera ABRS. Frånvaro av varig snuva kan fungera som stöd för att utesluta ABRS.

Ansiktssmärta och färgad snuva visade sig ha bäst säkerhet för att förutsäga fynd av bakterier i en prospek-tiv studie av Lacroix et al. 2009 (14) med OR 1,86 (1,06–3,29) respektive 2,52 (1,38–4,60). Författarnas konklusion var dock att symtom inte kan prediktera fynd av bakteriell infektion. Referensmetod i studien var rinoendoskopiskt ledd odling. Svagheter med studien var bland annat selektionsbias. Endast patienter med milda symtom undersöktes och de patienter som bedömdes vara i behov av antibiotika exkluderades. Det framgår inte om inklusionskriteriet symtom > 10 dagar användes.

När det gäller parametern ”Duration > 10 dagar (eller försämring efter 5 dagar med ÖLI)” som anges i guidelines finns data från tre studier. Ebell gjorde en beräkning av sensitivitet och specificitet på 5, 10 eller 25 dagar och kunde inte påvisa en säker gränsdragning (sensitivitet anges variera mellan 25 % och 70 % och specificitet mellan 15 % och 75 %) (12).

Symtomskalor

En symtomskala – Major symptom score (MSS) – använ-des av Stjärne et al. 2012 (15) i en prospektiv studie på patienter med ABRS. Författarna fann viss korrelation mellan MSS, VAS och resultatet på den förenklade Quality of Life-enkäten EQ-5D mellan dag 0 och dag 15.

Inom ÖNH-kirurgin används idag validerade formulär för utvärdering av behandlingseffekt före och efter till exempel sinuskirurgi vid kronisk sinuit. Health-Related Quality of Life HRQL, Sino Nasal Outcome Test-22 (SNOT-22) (16) och Rhinogram förekommer, där SNOT-22 är det vanligaste i Sverige. I litteraturen hänvisas till tre olika formulär vid akut rinosinuit: SNOT-16 (17), Rhinosinusitis QoL Survey - RhinoQoL (18) och MARS (19). Stöd saknas för att använda något av dessa formulär som diagnostiskt stöd även om de tar upp symtom som finns med bland de diagnostiska kriterier som idag används (19,20).

Utredning av akut rinosinuit i primärvård eller pediatrisk öppenvård består av:

• Anamnes: Värk över maxill/panna/näsrot, feber, tandvärk, nästäppa, varig snuva, dubbelin-sjuknande, föregående ÖLI, avsaknad av luktsinne.

• Klinisk undersökning efter avsvällning

av näsan: Inspektion av ansikte: rodnad, svullnad. Visualisering av mun och svalg, näshålor: Varig snuva, vargata i mellersta näsgång eller på bakre svalgvägg, slemhinnesvullnad, polyper. Perkussion av tänder. Tandstatus. Palpation av lymfkörtlar, palpation av bihåle- lokaler: Förstorade lymfkörtlar, palpationsöm-het över maxill, frontalt eller näsrot.

• Laboratorieprover:

Temperatur. Odling tagen från mellersta näs-gången (meatus media) efter avsvällning kan göras i komplicerade fall eller vid behand-lingsresistens, rådgör med ÖNH. CRP kan övervägas i särskilda fall.

• Bilddiagnostik:

Ej aktuellt om inte misstanke om komplikation, rådgör med ÖNH.

Faktaruta 2.


Kliniska undersökningsfynd

Enligt Ebells review har följande kliniska undersöknings-fynd redovisats i olika studier och vi har sammanställt resultaten i Tabell Ill. Vargata i mellersta näsgången har bäst specificitet och en lätt ökning av oddset (LR+ 3,2). Temperatur över 38 grader har även den en hög speci-ficitet men ingen ökning av oddset (LR+ 0,94). Inget fynd uppvisar signifikant LR-.

Det finns endast två studier som med odling som referensmetod specifikt har undersökt diagnostiskt värde av olika symtom och fynd vid akut bakteriell rinosinuit, Hansen et al. 1995 och Autio et al. 2015. Båda dessa studier anger att kliniska fynd har bättre träffsäkerhet än bedömning av symtombilden. Enligt Autio var de vikti-gaste kliniska fynden varig sekretion i näshålan eller var-gata på bakre svalgväggen (LR+ 3,1 respektive 5,3), pal-pationsöm sinuslokal och förstorade lymfkörtlar (LR+ 2,3 respektive 3,0). Om vargata i mellersta näsgången kunde påvisas med endoskopi erhölls LR+ till 11. Hansen anger bäst diagnostisk träffsäkerhet för palpationsömhet över

maxill (ensidig) vad gäller kliniska fynd, OR 2,5 (1,2–5,2). När Ebell sedan använder data från ytterligare fyra studier med referensmetod sinuspunktat (10, 21-23) försvinner en del av stödet för palpationsöm sinuslokal. Dessa fyra stu-dier var dock inte designade för att utvärdera eventuell diagnostisk träffsäkerhet av symtom och kliniska fynd.

Laboratorieundersökningar

Provtagning kan vara ett stöd i diagnostiken om det är enkelt att utföra den på plats på kliniken och om det inte innebär stor tidsfördröjning eller negativ påverkan på patienten. Här följer ett flertal olika laboratorietester och en genomgång av deras eventuella styrka i diagnostiskt hänseende, se Tabell lV.

SR

I ett arbete av Savolainen (25) undersöktes 176 personer med misstänkt ABRS och hos 137 av dessa påvisades bakterier vid odling av punktat från sinus maxillaris. Fynden visar på hög specificitet men låg sensitivitet,

Läkemedelsverket 2005 EPOS 2020 IDSA 2012

Symtom

Symtom > 10 dagarFörsämring av ÖLI efter 5 dagar

Symtom > 10 dagarFörsämring av ÖLI efter 5 dagar

Symtom och tecken förenliga med sinuit > 10 dagar eller svåra symtom 3–4 dagar (feber > 39 grader, varig snuva eller ansiktssmärta.Försämring av ÖLI efter 5 dagar (huvudvärk, ökad snuva).

Purulent snuva – –

Lokal smärta kinder/tänder – –

Kliniska fynd

Vargata i mellersta näsgången eller i epifarynx

1. purulent sekret påvisat i näshåla 2. uttalad smärta i tänder eller ansikte3. ensidighet4. dubbelinsjuknande, minst 3 av 4 fynd

1. missfärgad snuva med ensidig dominans och purulent sekretion i cavum nasi2. svår lokal smärta med ensidig dominans, 3. feber > 38o 4. dubbelinsjuknande5. förhöjd CRP/SR

1. Varig snuva eller ansiktssmärta 2. Dubbelinsjuknande

Uttalad smärta i tänderna och förhöjd CRP/SR

Tabell I. Översikt av behandlingsriktlinjer


Sensitivitet Specificitet LR+ LR- OR

Smärta i tänder* 0,38(0,10–0,78)

0,80 (0,37–0,97)

2,0 (1,1–3,7)

0,77 (0,50–0,96)

2,7 (1,3–4,6)

Smärta maxillärt, unilateral* 0,30 (0,14–0,52)

0,80 (0,51–0,94)

1,50 (0,96–2,60)

0,90 (0,79–1,00)

1,70 (0,92–3,00)

Smärta vid framåtböj* 0,64 (0,4–0,79)

0,38 (0,20–0,60)

1,0 (0,87–1,3)

0,95 (0,69–1,3)

1,2 (0,69–1,8)

Snuva* 0,64 (0,45–0,79)

0,50 (0,36–0,63)

1,3 (0,99–1,6)

0,74 (0,47–1,0)

1,8 (0,98–3,2)

Kakosmi* 0,23 (0,11–0,42)

0,93 (0,59–0,99)

4,3 (0,94–14)

0,86 (0,76–0,99)

5,0 (0,74–18,0)

Dubbelinsjuknande** 0,74 (0,32–0,95)

0,41 (0,13–0,77)

1,30 (0,77–2,40)

0,69 (0,20–1,50)

2,70 (0,49–8,50)

Hyposmi/anosmi* 0,61 (0,52–0,70)

0,54 (0,46–0,61)

1,3 (1,1–1,5)

0,72 (0,59–0,87)

1,9 (1,3–2,5)

Hosta* 0,69 (0,57–0,80)

0,40 (0,27–0,55)

1,3 (1,0–1,7)

0,78 (0,60–0,98)

1,5 (1,0–2,2)

Nästäppa* 0,71 (0,57–0,82)

0,25 (0,10–0,52)

0,98 (0,83–1,3)

1,3 (0,70–2,3)

0,88 (0,38–1,8)

Tabell II. Översikt av symtom och dess diagnostiska träffsäkerhet.

Värden tagna från Ebell et als. översikt från 2019 (12). *Referensmetod sinuspunktat. **Referensmetod kan vara UL, röntgen, CT, punktat av olika slag.


Palpöm sinuslokal* 0,33 (0,13–0,61)

0,57 (0,40–0,73)

0,86 (0,23–2,2)

1,2 (0,55–2,1)

0,97 (0,11–3,9)

Varig snuva* 0,27 (0,20–0,35)

0,66 (0,45–0,82)

0,88 (0,36–1,9)

1,2 (0,57–1,8)

0,83 (0,22–2,3)

Temp > 38 grader* 0,11 (0,07–0,19) )

0,87 (0,79–0,92)

0,94 (0,42–1,90)

1,00 (0,91–1,10)

0,94 (0,37–2,10)

Vargata i mellersta näsgången vid rinoskopi**

0,15 (0,07–0,28)

0,95 (0,87–0,98)

3,2 (1,4–6,6)

0,90 (0,78–0,97)

3,7 (1,5–7,6)

Transillumination** 0,69 (0,63–0,75)

0,56 (0,50–0,62)

1,6 (1,4–1,9)

0,55 (0,44–0,67)

3,0 (2,0–4,2)

Svullen nässlemhinna** 0,82 (0,27–0,98)

0,30 (0,15–0,51)

1,10 (0,49–1,40)

0,68 (0,09–1,60)

3,00 (0,32–13,00)

Läkarens kliniska bedömning 0,74 (0,61–0,84)

0,80 (0,72–0,87)

3,9 (2,4–5,9)

0,33 (0,20-0,50)

13,0 (5,0–27)

Tabell Ill. Översikt av kliniska fynd och dess diagnostiska träffsäkerhet.

*Referensmetod sinuspunktat ABRS. **Referensmetod av olika slag ARS. Värden tagna från Ebell et al. (12).


det vill säga att en normal SR kan inte utesluta en ABRS men en förhöjd nivå kan stödja misstanken. Hansen et al. visade i sin studie från 1995 (5) att en kombination av SR och CRP uppvisade sensitivitet på 0,82, specificitet på 0,57, positivt prediktivt värde (ppv) på 0,68 samt ett negativt prediktivt värde (npv) på 0,74. Förhöjd sänka (SR) kan tala för bakteriell bihåleinflammation (4, 26).

CRP

Även förhöjd CRP stödjer diagnostiken av ABRS i flera studier men kan inte användas för att screena fram de bakteriella, eftersom sensitiviteten bedöms för låg. Savolainen et al. redovisar (25) att normala värden inte är ovanliga vid ABRS, vilket även stärks av en review från 2018 (29). Precis som för SR påvisas en låg sensitivitet men hög specificitet, se Tabell lV.

Autio et al. (24) följde 43 militärer med symtom på ARS och analyserade högsensitiv CRP och nasal kväveoxid (nNO). Högsensitiv CRP och nNO reflekterade förändring

bäst (52 % hade förhöjda CRP-nivåer efter 2–3 dagar, 66 % hade sänkta nNO-nivåer). Efter 9–10 dagar, predikt- erade lätt förhöjd (≥ 11 mg/L) och moderat förhöjd CRP (≥ 49 mg/L) ABRS väl (likelihood ratio [LR]+ 3,3 respektive LR+ 15,8). Sensitiviteten befanns låg. Författarna kon-kluderar att förhöjd CRP kan användas för att styrka misstanken om ABRS.

Hansen et al. påvisade att CRP > 49 mg/l hade ett OR på 8,2 för ABRS.

Blodstatus

Savolainen (25) visade på låg sensitivitet men god specificitet på LPK över 10, likelihood ratios var dock låga, se Tabell lV.

Kväveoxid

Nasalt kväveoxid (nNO) anses ha en effekt på blodflöde, cilier och antibakteriell effekt i näsan och mätning av kväveoxid skulle teoretiskt kunna kopplas till infektion


CRP > 11(24) – – 2,7–8,9 0,5 2,7–8,9

CRP 25–49(24) – – – – 3,5

CRP > 49(24) – – 15,8 0,6 7,4–10,5

CRP > 40(25) 0,20 (0,1–0,27)

0,92 (0,79–0,98)

2,6 (0,8–8,0)

0,9 (0,8–1,0)

CRP > 20(25) 0,37 (0,29–0,45)

0,90 (0,76–0,97)

3,6 (1,4–9,4)

0,6 (0,6–0,8)

Sänka > 10(25) 0,66 (0,58–0,74)

0,59 (0,11–0,24)

1,6 (1,1–2,4)

0,6 (0,4–0,8)

Sänka > 30(26) – – – – 4,9

Sänka > 40(25) 0,19 0,96 5,5 (0,8–39,0)

0,8 (0,8–0,9)

–

LPK > 10 0,26 0,87 2,0 (0,8–4,7)

0,85 (0,7–1,0)

Leukocytesteras > 1(27) 0,83 0,95 18,4 0,17 108

Protein > 2(27) 0,96 0,79 4,5 0,05 91

Nitrit > 1(27) 0,52 0,93 7,6 0,52 14,7

pH > 7(27) 0,96 0,42 1,7 0,09 18,6

Rapid sinus test(28) 0,83 0,07 0,56 0,25 –

Tabell lV. Översikt av laboratorieprover och dess diagnostiska träffsäkerhet.

(x) Referens där data hämtats från.


i övre luftvägarna. Höga värden har tidigare kunnat påvisas vid allergi och övre luftvägsinfektion. Bakteriell infektion ger dock sänkta värden. Det finns viss korrelation mellan låga nivåer vid ABRS men, enligt Autio et al. (24), finns ingen tydlig indikation på att nNO kan användas i kliniska sammanhang på grund av osäkerhet vid provtag-ning och att inget tydligt gränsvärde har kunnat anges.

Prokalcitonin

I en review av Dilger et al. (30) från 2016 (6 studier varav 2 RCT och 4 observationella, 303 patienter) undersöktes om prokalcitonin har en roll i diagnostik av ARS. Endast en av studierna (24) använde sinuspunktat, diagnos sattes i övriga studier baserat på överensstämmelse med kriterier enligt kliniska guidelines. Att använda prokalcitonin som avgränsare för om antibiotikabehandling skulle ges eller ej tycktes leda till lägre antibiotikaförskrivning. Mer studier efterfrågas dock i konklusionen.

Autio et al. (24) fann att endast en av åtta patienter med positiv odling på punktatet hade förhöjda prokalcitonin-nivåer efter 9–10 dagar med symtom. Autio et al. har även genomfört en review 2018 (29) som inte tillförde något nytt.

Odling från näshåla

I en liten klinisk studie på 13 patienter visades endoskopisk ledning för sinonasalt aspirat och odling ha överensstäm-melse i 94 % av fallen jämfört med odling på sinuspunktat (16 punktat) (31). Shaik et al. (32) undersökte i en studie på 204 barn om det fanns samband mellan normal sinusrönt-gen och negativ nasofarynxodling men kunde inte visa på något sådant samband.

Benninger et al. redovisar i sin review att endoskopiskt guidad odling från mellersta meatus hade sensitivitet 80,9 %, specificitet 90,5 %, positivt prediktivt värde 82,6 %, negativt prediktivt värde 89,4 %, och en övergripande träffsäkerhet på 87,0 % (33). Endoskopiskt guidad odling bedöms ha en högre sensitivitet jämfört med odling från maxillaspirat.

Urinsticka

Urinsticka på snuva skulle kunna vara ett snabbt och enkelt test att använda som vägledning vid diagnostik av ABRS enligt en studie av Huang et al. (27), se Tabell lV för resultat och Tabell V för poängsättningen.

Leukocytesteras > 1, nitrit > 1, protein > 2, pH > 7 anger tämligen god träffsäkerhet i deras studie. Tyvärr motsägs detta i en annan studie (28) på 29 patienter där nasofarynxodling, odling från mellersta meatus, gramfärgning och ett ”rapid sinus test” användes. Testet som beskrivs som ”rapid sinus test” motsvarar en urinsticka och sensiti-viteten var 83 % men specificitet 7 %.

Urinsticka på snuva användes nyligen i en studie (34) och uppvisade stöd för att påvisa ABRS hos barn med hosta längre än fyra veckor, poängsättningen enligt Tabell V. Urinsticka har fördelar i lågt pris, enkelt och snabbt att använda samt att det redan finns i användning ute i primärvården. Baserat på ovanstående studier så skulle urinsticka kunna användas som stöd för att det föreligger en ABRS men inte säkert kunna utesluta en ABRS. Det ser alltså lovande ut men fler och bättre studier behövs för att säkerställa klinisk relevans.

Radiologiska undersökningar och andra

tekniska undersökningsmetoder

Slätröntgen

Sinusröntgen har i flera studier jämförts mot punktat av sinus och sensitiviteten och specificiteten varierar mellan 0,76 och 0,85 respektive 0,56 och 0,89 (reviews, se Tabell VI). Lacroix genomförde en klinisk studie som visade OR 2,64.

DT-sinus

I en studie av Autio et al. 2016 (39) undersöktes 31 personer med misstänkt ARS med sinuspunktion som referensmetod och DT utfördes vid tre tillfällen, efter 2–3 dagar, 5–6 dagar och 8–9 dagar. Sensitiviteten var 75–100 % och specificiteten 0–17 % PPV 33–44 %, NPV 0–100 % och LR+ 0,75–1,2 men LR- ej möjligt att beräkna. Fynd av ockluderad bihåla har alltså ingen relation till om bihålan är varfylld eller fylld av polypös slemhinna, det vill säga ingen säker koppling till bakte-riell rinosinuit.

Nackdelar med röntgen är strålningsdoser, vårdkost-nad och tidskostnad och uppenbara begränsningar i akut handläggning i primärvården.

Ultraljud

Baserat på en klinisk diagnos ARS jämförde Hsu et al. 2018 hur väl ultraljud, sinonasal endoskopi och slätrönt-gen överensstämde (40). Studien använde rinonasal endoskopi som referensmetod, men det framgår inte tydligt hur och på vilka grunder. Resultatet visar i alla fall på ett kappavärde på 0,55 mellan endoskopisk referens och bedömning med ultraljud, vilket motsvarar måttlig överensstämmelse.

Puhakka et al. (38) redovisar en sensitivitet 64 % och specificitet på 95 % när ultraljud jämfördes med referens-metod magnetröntgen. Studien är gjord på 40 patienter med övre luftvägssymtom.

Poäng 0 1 2 3

Leukocytesteras < 1+ = 0 1+ ≥ 2+

Protein < 2+ 2+ 3+ 4+

Nitrit ofärgad ljust rosa

mörkt rosa

pH < 7,5 7,5 8,0 8,5

Tabell V. Poängsättning av resultat på urinsticka,

enligt Huang et al. (27).


Tabell VI. Översikt av olika bilddiagnostiska metoder.

*Review

År Sensitivitet Specificitet LR+ LR–

Röntgen

Lau (35)* 1999 0,76 0,79 – –

Varonen (36) 2000 0,87 0,89 3,36 0,26

Ebell (37)* 2016 0,80–0,85 0,56–0,84 2,01–9,37 0,27–0,28

UL

Puhaka (38) 2000 0,64 0,95 – –

Ebell (37)* 2016 0,53–0,79 0,53–0,98 1,64–38,4 0,26–0,69

UL

Autio (39) 2016 0,75–1,00 0–0,17 0,75–1,2 ?

Ebell (37)* 2016 0,88 0,89 9,0 0,2

ReferensmetodOdling på

punktat

Punktat med

fynd av var

DT med tät

bihåla

Föregående ÖLI 1 1 2

Ensidig ömhet över maxillarsinus 2 1 2

Maxillär tandvärk 2 1

Varig snuva 1

CRP > 15 2 3 4

Anosmi 1

Föregående Sinuit -1 -2 -2

Totalpoäng -1–8 -2–6 -2–9

Bedömning av totalpoäng LR

Låg risk -1–3 p -2–0 -2–1 0,29–0,35

Intermediär risk 4–6 p 1–4 2–4 0,80–1,80

Hög risk 7–8 p 5–6 5–9 3,40–42,00

Tabell VII. Förslag på poängsättning av symtom och fynd som stöd för diagnostik av ABRS – Sinus score.


Nackdelar med ultraljud är vårdkostnad och tidskostnad och metoden har i dagsläget uppenbara begränsningar i akut handläggning i primärvården. På sikt kan enklare och billigare ulltraljudsapparater utvecklas vilket i det läget skulle kunna vara ett tillägg till diagnostik i primärvården. I dags- läget inte aktuellt.

Artificiell intelligens vid diagnostik av sinuit

I den teknologiska utvecklingen som sprider sig exponen-tiellt över världen är artificiell intelligens på stark fram-marsch men än så länge finns inget för kliniskt bruk (41, 42). Kliniska beslutsstöd

Ett kliniskt beslutsstöd kan vara ett sätt att förenkla diagnostik samtidigt som det ökar samstämmigheten mellan olika bedömare. Ebell et al. redovisar i sin metaa-nalys 2019 några kliniska beslutsstöd men endast två finns för ABRS (10, 43). En av dessa (43) redovisar förslag på poängsättning av symtom och fynd vid och risk för ABRS, författarna använde data från studie av Hansen et al. från 1995, se Tabell VII.

Förutom denna Sinus Score tog författarna även fram ett beslutsträd som skulle fungera som stöd för om anti-biotika ska ges eller ej, baserat på en så kallad CART-mo-dell. Beslutsträdet bedöms dock inte lämpligt för praktisk användning i primärvård.

Berg et al. (10) presenterade en fyrgradig poängskala (0–4) där poäng 3–4 motsvarar LR 7,0 och 0–1 poäng LR 0,1. En poäng gavs för vardera ”Purulent rhinorrhea with unilateral predominance”, “Local pain with unilateral predominance”, “Bilateral purulent rhinorrhea” och “Pus in nasal cavity”.

Ebell går även igenom beslutsstöd som avser ARS och som baseras på poängsättningar av symtom och kliniska fynd. De visar på likelihood ratios mellan 5 och 127. Fynden är svåra att jämföra då de har baserats på olika referens-standarder, till exempel radiologi, DT, ultraljud, varig sekre-tion på sinuspunktat och positiv bakterieodling. Odling får anses som säkraste metod att bekräfta bakteriell infektion, DT ger sannolikt högre nivå av falskt positiva utfall.

Diagnosstöd för akut bakteriell rinosinuit

Akut bakteriell rinosinuit är en svårdiagnostiserad infektion som saknar enstaka obligata symtom eller fynd. Det handlar istället om en sammanvägning av många olika symtom och fynd för att nå diagnostisk träffsäkerhet. En rimlig ingång i diagnostiken är då att försöka ringa in om ABRS är Sannolik (hög risk), Osäker (intermediär risk) eller Osannolik (låg risk). Dessa distinktioner kan också vara vägledning för om antibiotikabehandling ska ges eller inte eller om ”vänta och se” kan vara ett alternativ. En poängskala enligt Tabell VII är för dagen det mest konkreta beslutsstödet som finns och som har tydlig vetenskap-lig grund (43). Genomgången visar tydligt behovet av prospektiva studier för att validera hur väl till exempel ett symtom eller lab-värde följer förloppet i sjukdomen för att visa på prediktiv validitet och förloppsvaliditet.

Referenser

1. Saust LT, Bjerrum L, Siersma V, Arpi M, Hansen MP. Quality assessment in

general practice: diagnosis and antibiotic treatment of acute respiratory tract

infections. Scandinavian journal of primary health care. 2018;36(4):372-9.

2. Saust LT, Bjerrum L, Arpi M, Hansen MP. Quality indicators for the diagnosis and

antibiotic treatment of acute respiratory tract infections in general practice: a

RAND Appropriateness Method. Scand J Prim Health Care. 2017;35(2):192-200.

3. Fokkens WJ, Lund VJ, Hopkins C, Hellings PW, Kern R, Reitzma S, et al. Exe-

cutive summary of EPOS 2020 including integrated care pathways. Rhinology.

2020;58(2):82-111.

4. Lindbaek M, Hjortdahl P, Johnsen UL. Use of symptoms, signs, and blood tests

to diagnose acute sinus infections in primary care: comparison with computed

tomography. Fam Med. 1996;28(3):183-8.

5. Hansen JG, Schmidt H, Rosborg J, Lund E. Predicting acute maxillary sinusitis

in a general practice population. BMJ. 1995;311(6999):233-6.

6. Williams JW, Jr., Simel DL, Roberts L, Samsa GP. Clinical evaluation for sinusi-

tis. Making the diagnosis by history and physical examination. Annals of internal

medicine. 1992;117(9):705-10.

7. van Duijn NP, Brouwer HJ, Lamberts H. Use of symptoms and signs to diagnose

maxillary sinusitis in general practice: comparison with ultrasonography. Bmj.

1992;305(6855):684-7.

8. Fokkens WJ, Lund VJ, Mullol J, Bachert C, Alobid I, Baroody F, et al. EPOS 2012:

European position paper on rhinosinusitis and nasal polyps 2012. A summary for

otorhinolaryngologists. Rhinology. 2012;50(1):1-12.

9. Chow AW, Benninger MS, Brook I, Brozek JL, Goldstein EJ, Hicks LA, et al.

IDSA clinical practice guideline for acute bacterial rhinosinusitis in children and

adults. Clin Infect Dis. 2012;54(8):e72-e112.

10. Berg O, Carenfelt C. Analysis of symptoms and clinical signs in the maxillary

sinus empyema. Acta Otolaryngol. 1988;105(3-4):343-9.

11. Rosenfeld RM, Piccirillo JF, Chandrasekhar SS, Brook I, Ashok Kumar K, Kram-

per M, et al. Clinical practice guideline (update): Adult sinusitis. Otolaryngology

- Head and Neck Surgery (United States). 2015;152:S1-S39.

12. Ebell MH, McKay B, Dale A, Guilbault R, Ermias Y. Accuracy of Signs and

Symptoms for the Diagnosis of Acute Rhinosinusitis and Acute Bacterial Rhinosi-

nusitis. Annals of family medicine. 2019;17(2):164-72.

13. Dale AP, Marchello C, Ebell MH. Clinical gestalt to diagnose pneumonia, si-

nusitis, and pharyngitis: a meta-analysis. The British journal of general practice :

the journal of the Royal College of General Practitioners. 2019;69(684):e444-e53.

14. Lacroix JS, Ricchetti A, Lew D, Delhumeau C, Morabia A, Stalder H, et al.

Symptoms and clinical and radiological signs predicting the presence of patho-

genic bacteria in acute rhinosinusitis. Acta Otolaryngol. 2002;122(2):192-6.

15. Stjarne P, Odeback P, Stallberg B, Lundberg J, Olsson P. High costs and bur-

den of illness in acute rhinosinusitis: real-life treatment patterns and outcomes

in Swedish primary care. Prim Care Respir J. 2012;21(2):174-9; quiz 10p following 9.

16. Kennedy JL, Hubbard MA, Huyett P, Patrie JT, Borish L, Payne SC. Sino-nasal

outcome test (SNOT-22): a predictor of postsurgical improvement in patients

with chronic sinusitis. Ann Allergy Asthma Immunol. 2013;111(4):246-51 e2.

17. Garbutt J, Spitznagel E, Piccirillo J. Use of the modified SNOT-16 in primary

care patients with clinically diagnosed acute rhinosinusitis. Arch Otolaryngol

Head Neck Surg. 2011;137(8):792-7.

18. Atlas SJ, Metson RB, Singer DE, Wu YA, Gliklich RE. Validity of a new

health-related quality of life instrument for patients with chronic sinusitis. La-

ryngoscope. 2005;115(5):846-54.

19. Hornackova Z, Jezek Z, Kastner J, Pitrova K, Hahn A, Schalek P. The

MARS questionnaire: quality of life survey for acute rhinosinusitis. B-ENT.

2014;10(3):209-13.

20. Schalek P, Hornáčková Z, Hahn A. The relationship of C-reactive protein levels

and positive culture with quality of life in acute rhinosinusitis. Patient Preference

and Adherence. 2015;9:185-9.

21. van Buchem L, Peeters M, Beaumont J, Knottnerus JA. Acute maxillary

sinusitis in general practice: The relation between clinical picture and objective

findings. European Journal of General Practice. 1995;1(4):155-60.

22. Laine K, Maatta T, Varonen H, Makela M. Diagnosing acute maxillary sinusitis

in primary care: a comparison of ultrasound, clinical examination and radio-

graphy. Rhinology. 1998;36(1):2-6.

23. Berg O, Bergstedt H, Carenfelt C, Lind MG, Perols O. Discrimination of puru-

lent from nonpurulent maxillary sinusitis. Clinical and radiographic diagnosis.


Ann Otol Rhinol Laryngol. 1981;90(3 Pt 1):272-5.

24. Autio TJ, Koskenkorva T, Leino TK, Koivunen P, Alho OP. Longitudinal ana-

lysis of inflammatory biomarkers during acute rhinosinusitis. Laryngoscope.

2017;127(2):E55-E61.

25. Savolainen S, Jousimies-Somer H, Karjalainen J, Ylikoski J. Do simple

laboratory tests help in etiologic diagnosis in acute maxillary sinusitis? Acta

Otolaryngol Suppl. 1997;529:144-7.

26. Hansen JG, Hojbjerg T, Rosborg J. Symptoms and signs in culture-pro-

ven acute maxillary sinusitis in a general practice population. Apmis.

2009;117(10):724-9.

27. Huang SW, Small PA, Jr. Rapid diagnosis of bacterial sinusitis in patients

using a simple test of nasal secretions. Allergy Asthma Proc. 2008;29(6):640-3.

28. Lee S, Woodbury K, Ferguson BJ. Use of nasopharyngeal culture to deter-

mine appropriateness of antibiotic therapy in acute bacterial rhinosinusitis. Int

Forum Allergy Rhinol. 2013;3(4):272-5.

29. Autio TJ, Koskenkorva T, Koivunen P, Alho OP. Inflammatory Biomarkers During

Bacterial Acute Rhinosinusitis. Current Allergy and Asthma Reports. 2018;18(2).

30. Dilger AE, Smith SS. Procalcitonin in rhinosinusitis: A systematic review. Oto-

laryngology - Head and Neck Surgery (United States). 2017;157(1):P164.

31. Vogan JC, Bolger WE, Keyes AS. Endoscopically guided sinonasal cultures: a

direct comparison with maxillary sinus aspirate cultures. Otolaryngology--head

and neck surgery : official journal of American Academy of Otolaryngolo-

gy-Head and Neck Surgery. 2000;122(3):370-3.

32. Shaikh N, Hoberman A, Colborn DK, Kearney DH, Jeong JH, Kurs-Lasky M, et

al. Are nasopharyngeal cultures useful in diagnosis of acute bacterial sinusitis in

children? Clin Pediatr (Phila). 2013;52(12):1118-21.

33. Benninger MS, Appelbaum PC, Denneny JC, Osguthorpe DK, Stankiewicz

JA. Maxillary sinus puncture and culture in the diagnosis of acute rhinosinusi-

tis: The case for pursuing alternative culture methods. Otolaryng Head Neck.

2002;127(1):7-12.

34. Song C, Chorath J, Pak Y, Redjal N. Use of Dipstick Assay and Rapid PCR-

DNA Analysis of Nasal Secretions for Diagnosis of Bacterial Sinusitis in Children

With Chronic Cough. Allergy Rhinol (Providence). 2019;10:2152656718821281.

35. Lau J, Zucker D, Engels EA, Balk E, Barza M, Terrin N, et al. Diagnosis and

treatment of acute bacterial rhinosinusitis. Evid Rep Technol Assess (Summ).

1999(9):1-5.

36. Varonen H, Kunnamo I, Savolainen S, Makela M, Revonta M, Ruotsalainen

J, et al. Treatment of acute rhinosinusitis diagnosed by clinical criteria or

ultrasound in primary care. A placebo-controlled randomised trial. Scand J Prim

Health Care. 2003;21(2):121-6.

37. Ebell MH, McKay B, Guilbault R, Ermias Y. Diagnosis of acute rhinosinusitis in

primary care: A systematic review of test accuracy. British Journal of General

Practice. 2016;66(650):e612-e32.

38. Puhakka T, Heikkinen T, Makela MJ, Alanen A, Kallio T, Korsoff L, et al. Validity

of ultrasonography in diagnosis of acute maxillary sinusitis. Arch Otolaryngol

Head Neck Surg. 2000;126(12):1482-6.

39. Autio TJ, Koskenkorva T, Närkiö M, Leino TK, Koivunen P, Alho OP. Imaging

follow-up study of acute rhinosinusitis. Laryngoscope. 2016;126(9):1965-70.

40. Hsu CC, Sheng C, Ho CY. Efficacy of sinus ultrasound in diagnosis of acute

and subacute maxillary sinusitis. J Chin Med Assoc. 2018;81(10):898-904.

41. Liang H, Tsui BY, Ni H, Valentim CCS, Baxter SL, Liu G, et al. Evaluation and

accurate diagnoses of pediatric diseases using artificial intelligence. Nat Med.

2019;25(3):433-8.

42. Murata M, Ariji Y, Ohashi Y, Kawai T, Fukuda M, Funakoshi T, et al. Deep-lear-

ning classification using convolutional neural network for evaluation of maxillary

sinusitis on panoramic radiography. Oral Radiol. 2019;35(3):301-7.

43. Ebell MH, Hansen JG. Proposed Clinical Decision Rules to Diagnose Acute

Rhinosinusitis Among Adults in Primary Care. Annals of family medicine.

2017;15(4):347-54.


Inledning

Akut rinosinuit (ARS) är vanligt och de flesta patienter söker aldrig för tillståndet som oftast förbättras spontant utan behandling. Antibiotika bör begränsas till fall med svåra symtom såsom hög feber eller svår ensidig ansiktssmärta (1). Patienter som söker vård för sinuit-symtom kommer i de flesta fall till primärvården, men antalet patienter som sökte och fick diagnosen akut sinuit och andel som förskrevs antibiotika minskade i svensk primärvård mellan 2008 och 2013 (2). Det är sannolikt att överförskrivning av antibiotika vid ARS är stor. Överförskrivning av antibiotika är ett globalt folkhälsoproblem och bidrar till den ökade förekomsten av antibiotikaresistens (3). Med anledning av att det i den kliniska diagnostiken kan vara svårt att skilja mellan vanlig förkylning och ARS är det viktigt att ta i beaktande att patientpopulationen i vissa studier inom området består både av patienter med vanlig förkylning och patienter med ARS. ARS är i det flesta fall orsakat av övre luftvägsvirus som ger inflammation i slemhinnorna i och kring bihålorna. Det är ovanligt med komplikationer. De uppträder oftast tidigt i förloppet med svåra, akuta symtom. Observationsstudier har visat att antibiotikabehandling i primärvården oftast inte kan förebygga denna form av komplikationer (4,5).

Egenvård

Koksaltsköljning

I en systematisk översiktsartikel (6) undersökte förfat-tarna effekten av tillägg av nasala koksaltsköljningar eller koksaltspray till sedvanlig behandling eller placebo bland barn och vuxna som hade haft förkylnings- och influensasymtom i mindre än fyra veckor. Man undersökte om koksalt minskade graden av symtom och om per-soner som utförde behandlingen blev friska snabbare. De flesta studier som har gjorts inom området var små och bedömdes av författarna vara av låg kvalitet. Nasal koksaltsbehandling i upp till 28 dagar minskade inte tiden till symtomfrihet bland vuxna. Sammanfattningsvis behövs fler, större studier inom området med tydliga, jämförbara effektmått.

Slemhinneavsvällande medel

Det saknas randomiserade studier avseende effekten av såväl lokala som systemiska slemhinneavsvällande preparat vid akut rinosinuit bland vuxna (7). En studie som undersökte vuxna med ARS och dessutom allergisk rinit visade att behandling med peroral loratadin gav en signifikant förbättring avseende nysningar och nästäppa efter 14 respektive 28 dagar (8). Det finns således ingen indikation för att använda antihistaminer vid ARS förutom om samtidig allergisk rinit föreligger (1).

Behandling av akut rinosinuit

Sammanfattning

Symtom på akut rinosinut (ARS) är vanligt före-kommande och spontanläkningsfrekvensen är mycket hög. Då komplikationer är ovanliga kan symtomlindring i första hand provas. Egenvård i form av nässköljning med koksalt, slemhinne-avsvällande nässprayer och antiflogistika kan användas, men få studier finns och evidensen för behandlingseffekt i dessa är tveksam. Det finns få studier avseende behandling med nasala steroider vid ARS och de studier som finns visar att den uppmätta effekten är liten. Det finns därför ingen indikation för användning av nasala steroider vid ARS. De studier och översikter

som finns avseende effekten av antibiotika vid ARS visar sammantaget att antibiotika inte har någon övertygande plats i handläggningen hos i övrigt friska patienter med okomplicerad ARS. Om man väljer antibiotikabehandling bör kortast möjliga behandlingstid väljas. I Sverige finns en lång tradition av käkhålepunktion/spolning vid maxillarsinuit. Den vetenskapliga evidensen är svag samtidigt som den kliniska erfarenheten är god. Peroral kortisonbehandling kan också tänkas vara en del i behandlingsarsenalen, men få studier finns och effekten är oklar.

FÖRFATTAT AV

HELENA KORNFÄLT ISBERG, SPECIALIST I ALLMÄNMEDICIN, DISTRIKTSLÄKARE

KÄRRÅKRA VÅRDCENTRAL, REGION SKÅNE

HEIDI LINDBÄCK, SPECIALIST I ALLMÄNMEDICIN, DISTRIKTSLÄKARE

ULTUNA VÅRDCENTRAL, UPPSALA

OLA SUNNERGREN, DOCENT, ÖVERLÄKARE

ÖRON- NÄS- HALSKLINIKEN, LÄNSSJUKHUSET RYHOV, JÖNKÖPING


Slemhinneavsvällande nässprayer kan vid långvarig behandling ge medikamentellt utlöst nästäppa (rhinitis medicamentosa). Även andra former av läkemedel kan ge nästäppa som biverkan (9).

Andra behandlingar

Vi har inte kunnat finna några systematiska översiktsartik-lar eller randomiserade kontrollerade studier som beskri-ver behandling med inhalation av vattenånga, orala slemhinneavsvällande medel, antihistaminer eller slem- lösande mediciner vid ARS.

Det finns inte heller några studier avseende paraceta-mols eller ibuprofens effekt vid behandling av ARS. Prepa-ratenär dock sedan länge beprövade vid behandling av smärta och feber i samband med övre luftvägsinfektioner.Små studier avseende växtbaserade läkemedel visar tveksam effekt (10).

Nasala steroider

I en systematisk översiktsartikel från 2013 undersöktes den symtomlindrande effekten av nasal kortisonbehand-ling vid ARS hos barn och vuxna. Akut sinuit definierades genom klinisk diagnos och verifierades med radiologisk undersökning eller nasal endoskopi. Fyra studier med totalt 1 943 patienter mötte inklusionskriterierna. Studierna bedömdes som väldesignade och undersökte intranasal kortisonbehandling jämfört med placebo eller ingen behandling i 15 eller 21 dagar. De patienter som fick intranasal kortisonbehandling hade större sannolikhet att uppleva symtomlindring eller förbättring än de som fick placebo (73 % versus 66,4 %; risk ratio (RR) 1,11; 95 % CI 1,04–1,18). Högre behandlingsdoser med kortison hade bättre effekt på symtom och tillfrisknande. För mometa-sonfuroat 400 mikrogram jämfört med 200 mikrogram (RR 1,10; 95 % CI 1,02–1,18 versus RR 1,04; 95 % CI 0,98–1,11). Inga allvarliga biverkningar rapporterades och det var ingen skillnad avseende bortfall och återfallsfrekvens för de två behandlingsgrupperna eller för dem som fick den högre dosen nasala steroider (11). För att en patient med akut sinuit skulle förbättras eller helt bli av med sina symtom krävdes att 17 patienter behandlades med hög dos nasal kortison jämfört med placebo (NNT = 17) Lägre doser var inte signifikant bättre än placebo.

I en randomiserad kontrollerad studie undersöktes säkerheten och skillnad i symtom mellan två olika dose-ringar av flutikasonfuroat nässpray (110 mikrogram 1 x 1 versus 1 x 2) och placebo (737 patienter). Man såg en skill-nad i graden av självskattade symtom mellan de två olika doseringarna av nasala steroider och placebobehandling men ingen skillnad i antalet dagar med symtom (12).

I ytterligare en studie som undersökte säkerhet och effekt av nasala steroider, jämfördes mometasonfuroat med amoxicillin eller placebo hos patienter med ARS. Behandling med 200 mikrogram mometason två gånger dagligen gav signifikant bättre effekt på upplevda symtom vid rinosinuit jämfört med både amoxicillin och

placebo. Rapporterade biverkningar skiljde sig inte mellan grupperna. Behandling med mometason en gång dag-ligen gav bättre effekt än behandling med placebo men det förelåg ingen signifikant skillnad i behandlingseffekt mellan mometason en gång dagligen och amoxicillin.

Sammantaget är data avseende nasala steroider vid ARS sparsamma och den uppmätta effekten av behand-ling liten. Det finns ingen indikation för användning av nasala steroider vid ARS och eventuell användning/ordina-tion sker därför ”off label”. Val av behandling bör som alltid baseras på individuell bedömning av varje patient avseende anamnestiska faktorer och individuella önskemål.

Antibiotikabehandling av akut rinosinuit

hos vuxna

Sedan 1970 har 19 mer eller mindre välgjorda studier publ-icerats rörande antibiotikabehandling av ARS (Tabell I). Samtliga studier utom en jämför antibiotika mot placebo. Åtta av de 19 artiklarna har ett nordiskt ursprung och endast två är publicerade 2010 eller senare. De allra flesta studierna har genomförts i öppenvård på patientgrupper som är väl jämförbara med de patientgrupper som söker svensk primärvård med misstänkt ARS. De flesta av studi-erna har utgått från kliniskt diagnostiserad ARS, även det jämförbart med förhållandena i svensk primärvård.

I såväl Läkemedelverkets (LV) rekommendationer från 2005 (13) som i rekommendationerna i state of the art-dokumentet European Position Paper on Rhinosinu-sitis and Polyps (EPOS) från 2012 (1) rekommenderades att antibiotika skulle ges först när symtom förelegat i 10 dagar (alternativt efter 5 dagar och symtomen förvärrats). I cirka hälften av artiklarna (Tabell I) anges inte någon undre gräns för symtomduration vid inklusion. I endast 7 av studierna går det att säkerställa att patienterna med ÖLI/ARS-symtom haft symtom i 5 dagar eller mer. Symtomdurationen i studierna gör att många av dem inte uppenbart kan användas för att analysera utfall enligt rekommendationerna för när antibiotikabehandling skulle sättas in enligt LV- och EPOS-dokumenten. Fyra publikationer har använt fenoximetylpenicillin (peni-cillin V, PCV) i liknande regim som dem som beskrivs i LV:s behandlingsrekommendationer från 2005 (PCV 1,6 g x 2,3 i 7–10 dagar). I studier med andra antibiotika som amox-icillin eller azitromycin har doser och behandlingslängd som överensstämmer med svenska rekommendationer (LV, FASS) använts.

I knappt en tredjedel av de 19 artiklarna rapporterar författarna att antibiotika har fördelar jämfört med pla-cebo. I fem av studierna har bilddiagnostisk patologi på DT/CT eller slätröntgen ingått i inklusionskriterierna. Det är inte uppenbart att resultaten i PCV-studierna skiljer sig från de andra studierna avseende antibiotikas effekt vid ARS. Utifrån studieresultaten är det heller inte uppenbart att en viss typ av antibiotika är mer effektiv än någon annan.

Sammantaget framkommer inte i de studier som redovi-sas i Tabell I något övertygande stöd för att antibiotika


har någon plats i behandlingsarsenalen vid okomplicerad ARS hos vuxna. I några få av studierna redovisas tenden-ser och utfall som pekar i en positiv riktning för antibiotika men statistiskt signifikanta skillnader i det primära utfalls-måttet uteblir. I några av studierna redovisas signifikanta skillnader avseende biverkningar till antibiotikas nackdel. Biverkningarna som redovisas, vanligen gastrointesti-nala, var lindriga och ledde endast i undantagsfall till att behandlingen avbröts. Det är viktigt att notera att det, i princip, inte förekom några allvarliga komplikationer i pla-cebogrupperna. Endast en allvarlig komplikation rappor-terades (14), där en patient erhöll symtomatisk behandling i två veckor följt av amoxicillin-klavulansyra i en vecka och sedan insjuknade med en hjärnabscess.

Artiklarna som presenteras i Tabell I har i olika antal och konstellationer varit föremål för metaanalyser och översiktsartiklar (Tabell II). De viktigaste torde vara Cochrane-översikten ”Antibiotics for acute rhinosinusitis in adults” från 2018 (15). I översikten jämfördes antibiotika mot placebo eller symtomatisk behandling hos vuxna med ARS i öppenvård. I översikten inkluderades 15 studier, publicerade mellan 1970 och 2012. Man valde att endast inkludera studier där diagnosen ställdes rent kliniskt (11 studier) och/eller med hjälp av slätröntgen eller DT/CT (fyra studier). I den samlade studiepopulationen ingick 3 057 patienter (varav 60 % kvinnor), medelåldern var 36 år. I de inkluderade studierna fanns behandlingsarmar med amoxicillin, doxycyklin, penicillin V, amoxicillin med klavulansyra, azitromycin, pivampicillin och linkomycin. I 14 av 15 studier ingick placebo. I den grupp som inte erhöll antibiotika tillfrisknade 46 % inom en vecka och 64 % inom två veckor. Författarna sammanfattar att antibiotika kan förkorta tiden till tillfrisknande, men att endast 5–11/100 patienter kommer att tillfriskna tidigare med antibiotika jämfört med placebo. Andelen tillfrisknande med antibio-tika ökade om CT/DT visat någon bihåla med vätskenivå eller total förtätning. Biverkningar var vanligare i den anti-biotikabehandlade gruppen, medan komplikationer i den icke behandlade gruppen var mycket sällsynta. Konklu-sionen var att fördelarna med antibiotikabehandling vid klinisk eller radiologiskt diagnostiserad ARS är marginell. Med tanke på risken för antibiotikabiverkningar, resistens-utveckling och den mycket låga incidensen av komplika-tioner till obehandlad ARS blev slutsatsen att antibiotika inte har någon plats i handläggningen hos i övrigt friska patienter med okomplicerad ARS.

Konklusionerna i de övriga översiktsartiklarna (16-18) skiljer sig inte nämnvärt från konklusionen i Cochrane- översikten möjligen med undantag för Burgstaller et al. (16). I Burgstallers översikt, som också är den senast publicerade av de tre, har författarna som inklusionskriterium kravet att patienterna i studierna ska ha haft en symtomduration på ≥ 7 dagar. Detta medför att antalet artiklar i denna översikt är avsevärt färre än i de övriga. Författarnas intention var från början att bara inkludera studier där patienterna haft symtom ≥ 10 dagar i enlighet med EPOS-riktlinjerna för

antibiotikabehandling från 2012 (1). Som tidigare påpekats finns inga studier gjorda där EPOS-rekommendationerna använts. Burgstaller konkluderar, i likhet med slutsatsen i Cochrane-översikten, att det finns stöd för att antibiotika leder till en snabbare symtomlindring än placebo. Viktigt att notera är att detta gäller efter 3 och 7 dagars behand-ling men inte efter 10 dagar.

I februari 2020 publicerades ett uppdaterat EPOS- dokument (19). Avseende antibiotikabehandling vid ARS redovisas endast en ny studie (20) jämfört med EPOS 2012. Författarna gör en analys av sammanlagt sju studier, varav samtliga finns med i Tabell I (20-26). Konklusionen skiljer sig inte från vad som redovisats tidigare i denna text.

Behandlingslängd

I en systematisk översiktsartikel studerades skillnader i behandlingseffekt mellan kort (3–7 dagar) och lång anti-biotikabehandling (6–10 dagar). Ingen skillnad beträf-fande bot eller förbättring noterades mellan kort respek-tive lång behandling. Om man väljer antibiotikabehand-ling bör kortast möjliga behandlingstid väljas (27).

Punktion och spolning av käkhåla

I Sverige finns en lång tradition av käkhålepunktion/spol-ning vid maxillarsinuit. Ingreppet används både i diag-nostiskt och terapeutiskt syfte. Framför allt gäller detta vid radiologiskt verifierade vätskenivåer eller helt för-tätade käkhålor. Aspirat kan användas för mikrobiologisk diagnostik och doften kan avslöja en dental genes. Enligt Socialstyrelsens statistikdatabas utfördes nästan 2 000 käkhålepunktioner/spolningar i svensk öppenvård 2018. Stora geografiska skillnader förelåg. Vid behov av uppre-pade spolningar har tidigare det så kallade Sinoject-in-strumentet kunnat användas. Fördelen med instrumentet var att en spolningsslang lämnades kvar inne i näsan mellan spolningarna vilket gjorde att upprepade punktio-ner inte behövdes. Engångsmaterialet till Sinoject-instru-mentet tillverkas dock inte längre och detta kan möjligen innebära att ingreppet kommer att minska i användande. Den vetenskapliga evidensen för ingreppet som behand-ling vid ARS är svagt samtidigt som den kliniska erfaren-heten är god. En av få studier är Axelsson et al. från 1970 (28) (se Tabell I). Här jämfördes upprepade spolningar av käkhålan med såväl antibiotika som enbart avsvällande nässpray. Behandlingseffekten mellan spolning och anti-biotika var likvärdig men samtidigt bättre än med enbart avsvällande nässpray.

Glukokortikoider

Vid akut sinuit sker en svullnad av slemhinnan i näsa och bihålor. Svullnaden medför svårigheter för slem att dräneras från bihålorna, ventilation och mukociliär trans-port från bihålorna påverkas, vilket leder till de typiska symtomen (tjock snuva, nästäppa, påverkan av luktsinne, huvud-ansiktsvärk) (12). I de flesta fall orsakas akut sinuit


av virus och endast 0,5–2 % av virala övre luftvägsin-fektioner kompliceras av akut sinuit (1). Teorin bakom systemisk kortisonbehandling vid akut sinuit är att man kan påverka det inflammatoriska svaret i slemhinnorna och därmed minska slemhinnesvullnad och förbättra luftningen av bihålorna. I en systematisk översiktsartikel har effekten av peroral eller injicerad kortisonbehandling jämförts med placebo eller sedvanlig behandling vid akut sinuit (39). Fem randomiserade kontrollerade stu-dier inkluderades varav en bedömdes ha hög kvalitet, övriga fyra moderat kvalitet. Tre av studierna utfördes på öron-näsa halsmottagningar och där användes förutom klinisk diagnostik även radiologisk diagnostik som inklusionskriterium. Patienterna randomiserades till peroral kortisonbehandling (prednisolon 24 mg till 80 mg dagligen eller betametason 1 mg dagligen) eller kontroll-behandling (placebo i fyra försök, och NSAID i ett försök). I fyra av studierna förskrevs antibiotika som tillägg till kortisonbehandlingen och i en studie förskrevs kortison som monoterapi. När man kombinerade data från de fem olika studierna hade patienter som behandlades med peroral kortison större sannolikhet att förbättras snabbare än de som fick kontrollbehandling. Endast i en av studierna undersöktes kortison som monoterapi utan antibiotika. Ingen studie rapporterade kortisoneffekt på antal återfall i sinuit. Biverkningar som rapporterades från studierna var milda (illamående, kräkningar, magbesvär) och skilde sig inte signifikant från placebo. Författarna drog slutsatsen att peroralt kortison är ineffektivt som monoterapi vid behandling av kliniskt diagnostiserad akut sinuit och att det finns begränsat med studier avseende effekten av peroral kortison i kombination med antibiotika och nästan alla studier är utförda på öron-näsa-hals-kli-niker/mottagningar vilket medför en signifikant risk för bias. I kombination med antibiotika kan peroralt kortison ge viss kortvarig symtomlindring (NNT 7). Det är sedan tidigare känt att långvarig systemisk kortisonbehandling är behäftad med risk för biverkningar. Större studier inom primärvården behövs om man vill utvärdera om peroral kortisonbehandling tillför något utöver antibiotika vid akut sinuit (1).



Författare, publikationsår,

studielandMin. ålder Diagnos Min. symtomduration vid studiestart Antibiotika Resultat

Axelsson, 1970, Sverige (28) ≥13 Klinisk och radiologisk* Ej redovisat PCV 400mgx3xX,Lincomycin 500mg x3xVIII

Antibiotika gav bättre effekt än enbart avsvällande nässpray

Gananca, 1973, Brasilien (29) ≥18 Ej tydligt angivet Ej redovisar Cyclacillin 500mgx3xVII Ab var signifikant bättre än placebo

Rantanen, 1973, Finland (30) ? Klinisk + pos. käkhålespoln. Ej redovisat Doxycyclin 200mgx1xI + 100mgx1xV Tiden till återhämtning vid akut maxillarsinuit kan inte kortas med AB

Norrelund, 1978, Danmark (31) ≥14 Klinisk Ej redovisat Pivampicillin ”…naeppe nogen större gevinst ved at anvende pivampicillin…”

Lindbæk, 1996, Norge (32) ≥16 Klinisk och radiologisk** ≥7 d PCV, Amoxicillin Antibiotika är signifikant bättre än placebo

Stalman, 1997, Nederländerna (21) ≥15 Klinisk ≥5 d Doxycyclin 200mgx1xI + 100mgx1xIV Ingen statistisk signifikant skillnad mellan AB och placebo

Van Buchem, 1997, Nederländerna (22) ≥18 Klinisk + radiologisk*** Ej redovisat Amoxicillin 750mgx3xVIII AB påverkade inte sjukdomsförloppet vid akut maxillarsinuit

Lindbæk, 1998, Norge (24) ≥15 Klinisk och radiologisk**** ≥7 d PCV 1320mgx3xX,Amoxicillin 500mgx3xX

Antibiotika är inte bättre än placebo

Haye, 1998, Norge (23) ≥18 Klinisk+ normal radiologi***** 0 d# Azithromycin 500mgx1xIII AB gav bättre effekt jämfört med placebo vid ARS

Hansen, 2000, Danmark (33) ≥18 Klinisk+ CRP>10 el. SR>10 Ej redovisat PCV 1333mgx2xVII Ab var effektivare än placebo vid behandling av akut maxillarsinuit men bara hos patienter med uttalad smärta

Kaiser, 2001, Schweiz (34) ≥18 Klinisk ≥1d Azithromycin 500mgx1xIII Antibiotika är av nytta vid ARS/ förkylning men bara om vid pos. odling på nasofaryngealt sekret°

De Sutter, 2002, Belgien (35) ≥12 Klinisk Ej redovisat Amoxicillin 500mgx3xX Antibiotika hade en positiv effekt på purulent snuva men inte på allmän återhämtning

Bucher, 2003, Schweiz (14) ≥18 Klinisk >2d Amoxicillin + Klavulansyra875mg/125mgx2xVII

Antibiotika gav inga fördelar

Varonen, 2003, Finland (36) ≥18 Klinisk Ej redovisat Amoxicillin 750mgx2xVII, PCV 1500IUx2xVII, Doxycyclin 100mgx2xVIII

AB ger snabbare symtomlättnad dag 3, men ingen skillnad i utläkning vid 2 veckor

Meltzer, 2005, flera länder (25) ≥12 Klinisk ≥7 d Amoxicillin 500mgx3xX Ingen skillnad mellan AB och placebo vid ARS

Merenstein, 2005, USA (26) ≥18 Klinisk ≥7 d Amoxicillin 500mgx2xX Ingen förbättring med AB jämfört med placebo

Williamson, 2007, UK (37) ≥16 Klinisk Ej redovisat Amoxicillin 750mgx2xVIII AB var inte effektivt vid behandling av akut sinuit

Hadley, 2010, USA (38) ≥18 Klinisk + radiologisk****** + pos. odl. fr. käkhåla^

≥7 d Moxifloxacin 400mgx1xV AB gav inte bättre klinisk nytta än placebo

Garbutt, 2012, USA (20) ≥18 Klinisk ≥7 d## Amoxicillin 500mgx3xX Antibiotika minskade inte symtom jämfört med placebo

Tabell I. Sammanfattning av randomiserade antibiotikastudier vid ARS (samtliga utom Axelsson med placeboarm).

I samtliga studier var andelen kvinnor 50–74 %.

* Slätrtg: tät sinus eller vätskenivå,

**DT/CT: helt tät sinus (vilken som) eller vätskenivå,

*** Slätrtg: maxillarsinus m. slemhinnesvullnad, total förtätning eller vätskenivå,

****DT/CT m. slemhinnesvullnad men ej helt tät sinus eller vätskenivå,

*****Slätrtg ej tät sinus., ingen vätskenivå och slh <6mm

****** slätrtg: vätskenivå eller helt förtätad sinus,

^ Streptococccus pyogenes, Moraxella catarrhalis,Haemophilus influenzae, Streptococcus pyogenes, Staphylococcus aureus

# Inklusionskriterier Nässekretion >10 - <30d eller käkhåleömhet/smärta <30d,

## Pat. med symtom <7d. inkluderades om symtomen förvärrats (14% av studiepopulationen),

°Steptococcus pneumoniae, Haemophilus inluenzae, Moraxella catarrhalis, Streptococcus pyogenes


Författare, publikationsår,

studielandMin. ålder Diagnos Min. symtomduration vid studiestart Antibiotika Resultat

Axelsson, 1970, Sverige (28) ≥13 Klinisk och radiologisk* Ej redovisat PCV 400mgx3xX,Lincomycin 500mg x3xVIII

Antibiotika gav bättre effekt än enbart avsvällande nässpray

Gananca, 1973, Brasilien (29) ≥18 Ej tydligt angivet Ej redovisar Cyclacillin 500mgx3xVII Ab var signifikant bättre än placebo

Rantanen, 1973, Finland (30) ? Klinisk + pos. käkhålespoln. Ej redovisat Doxycyclin 200mgx1xI + 100mgx1xV Tiden till återhämtning vid akut maxillarsinuit kan inte kortas med AB

Norrelund, 1978, Danmark (31) ≥14 Klinisk Ej redovisat Pivampicillin ”…naeppe nogen större gevinst ved at anvende pivampicillin…”

Lindbæk, 1996, Norge (32) ≥16 Klinisk och radiologisk** ≥7 d PCV, Amoxicillin Antibiotika är signifikant bättre än placebo

Stalman, 1997, Nederländerna (21) ≥15 Klinisk ≥5 d Doxycyclin 200mgx1xI + 100mgx1xIV Ingen statistisk signifikant skillnad mellan AB och placebo

Van Buchem, 1997, Nederländerna (22) ≥18 Klinisk + radiologisk*** Ej redovisat Amoxicillin 750mgx3xVIII AB påverkade inte sjukdomsförloppet vid akut maxillarsinuit

Lindbæk, 1998, Norge (24) ≥15 Klinisk och radiologisk**** ≥7 d PCV 1320mgx3xX,Amoxicillin 500mgx3xX

Antibiotika är inte bättre än placebo

Haye, 1998, Norge (23) ≥18 Klinisk+ normal radiologi***** 0 d# Azithromycin 500mgx1xIII AB gav bättre effekt jämfört med placebo vid ARS

Hansen, 2000, Danmark (33) ≥18 Klinisk+ CRP>10 el. SR>10 Ej redovisat PCV 1333mgx2xVII Ab var effektivare än placebo vid behandling av akut maxillarsinuit men bara hos patienter med uttalad smärta

Kaiser, 2001, Schweiz (34) ≥18 Klinisk ≥1d Azithromycin 500mgx1xIII Antibiotika är av nytta vid ARS/ förkylning men bara om vid pos. odling på nasofaryngealt sekret°

De Sutter, 2002, Belgien (35) ≥12 Klinisk Ej redovisat Amoxicillin 500mgx3xX Antibiotika hade en positiv effekt på purulent snuva men inte på allmän återhämtning

Bucher, 2003, Schweiz (14) ≥18 Klinisk >2d Amoxicillin + Klavulansyra875mg/125mgx2xVII

Antibiotika gav inga fördelar

Varonen, 2003, Finland (36) ≥18 Klinisk Ej redovisat Amoxicillin 750mgx2xVII, PCV 1500IUx2xVII, Doxycyclin 100mgx2xVIII

AB ger snabbare symtomlättnad dag 3, men ingen skillnad i utläkning vid 2 veckor

Meltzer, 2005, flera länder (25) ≥12 Klinisk ≥7 d Amoxicillin 500mgx3xX Ingen skillnad mellan AB och placebo vid ARS

Merenstein, 2005, USA (26) ≥18 Klinisk ≥7 d Amoxicillin 500mgx2xX Ingen förbättring med AB jämfört med placebo

Williamson, 2007, UK (37) ≥16 Klinisk Ej redovisat Amoxicillin 750mgx2xVIII AB var inte effektivt vid behandling av akut sinuit

Hadley, 2010, USA (38) ≥18 Klinisk + radiologisk****** + pos. odl. fr. käkhåla^

≥7 d Moxifloxacin 400mgx1xV AB gav inte bättre klinisk nytta än placebo

Garbutt, 2012, USA (20) ≥18 Klinisk ≥7 d## Amoxicillin 500mgx3xX Antibiotika minskade inte symtom jämfört med placebo


Huvudförfattare,

publikationsårSyfte Inkl. studier Ålder Studieselektionskriterier

Sammanfattning av resultaten och

författarnas egna konklusioner

Rosenfeld et al. 2007 (17) Att beskriva naturalförloppet vid ARS och effekten av antibiotika

Gananca 1973Lindbaek 1996, 1998Stalman 1997Van Buchem 1997Haye 1998Hansen 2000Kaiser 2001De Sutter 2002Bucher 2003Varonen 2003Meltzer 2005Merenstein 2005

≥12år Dubbelblinda, randomiserade, kontrollerade studier som jämför antibiotika mot placebo vid okomplicerad ARS hos patienter i åldern 12 år eller äldre

I placebogrupperna var 8% helt återställda efter 3 till 5 dagar, 35% efter 7 till 12 dagar och 45% efter 14 till 15 dagar. I antibiotikagrupperna ökade andelen utläkta patienter efter 7 till 12 dagar, med en absolut skillnad på 15% (95% CI, 4% -25%). 30% av patienterna som erhöll placebo var kliniskt förbättrade efter 3 till 5 dagar, 73% efter 7 till 12 dagar och 14 till 15 dagar. I antibiotikagrupperna ökade andelen kliniskt förbättrade efter 7 till 12 dagar med 14% (95% Cl, 1% -28%) och efter 14 till 15 dagar med 7% (95% Cl, 2% -13%). Diarré och andra biverkningar var cirka 80% vanligare hos patienter som fick antibiotika.

“Over 70% of patients with acute rhinosinusitis are improved after 7 days, with or without antibiotics. About 7 patients must be treated to achieve one additional positive outcome at 7 to 12 days above and beyond spontaneous resolution.”

Young* et al. 2008 (18) Att undersöka huruvida vanliga symptom och kliniska tecken kan identifiera en subgrupp av patienter som drar nytta av antibiotika

Stalman 1997Norrelund 1998Kaiser 2001De Sutter 2002Bucher 2003Varonen 2003Meltzer 2005Merenstein 2005Williamson 2007

≥12år Randomiserade studier där antibiotika jämförs med placebo i vuxna patienter med ARS

15 patienter skulle behöva antibiotikabehandlas för att ytterligare en patient ska bli helt återställd (95% CI NNT [benefit] 7 till NNT [harm] 190). Patienter som var äldre, rapporterade längre symptomduration eller rapporterade svårare symtom tog också längre tid att bota, men var inte mer benägna att dra nytta av antibiotika än andra patienter

“Antibiotics are not justified even if a patient reports symptoms for longer than 7-10 days”

Burgstaller et al. 2016 (16) Att sammanställa resultaten av studier som undersöker effekten av antibiotika hos patienter med måttlig sannolikhet för akut bakteriell ARS

Lindbaek 1996, 1998Haye 1998Merenstein 2005Hadley 2010Garbutt 2012

≥18år Randomiserade kontrollerade studier av antibiotika mot placebo vid ARS. Endast studier med inklusionskriteriet symtomduration ≥7d

Antibiotika gav en högre andel förbättrade patienter jämfört med placebo efter 3 [OR 2,78 (95% CI 1,39–5,58)] och 7 [OR2,29 (95% CI 1,19–4,41)] dagars behandling. Efter 10 dagar förelåg ingen signifikant skillnad i andelen förbättrade patienter i antibiotika och placebogrupperna [OR 1,36 (95% CI 0,66–2,90)].

“Compared to placebo, antibiotic treatment relieves symptoms in significantly higher proportions of patients within the first days of treatment.”

Lemiengre et al. 2018 (Cochrane) (15) Att jämföra effekten av antibiotika mot placebo hos vuxna med RAS I öppenvård

Axelsson 1970Rantanen 1973Norrelund 1978Lindbaek 1996, 1998Stalman 1997Van Buchem 1997Kaiser 2001De Sutter 2002Bucher 2003Varonen 2003Meltzer 2005Merenstein 2005Williamson 2007Garbutt 2012

≥12år Randomiserade kontrollerade studier av antibio-tika kontra placebo (eller ingen behandling) hos personer kliniskt eller radiologiskt diagnostiserad rhinosinuit.

Utan antibiotika botades 46% av patienterna med ARS efter 1 vecka och 64% efter 14 dagar. Antibiotika kan förkorta tiden till bot, men bara 5–11 fler personer per 100 kommer att botas snabbare om de får antibiotika i stället för placebo eller ingen behandling. Detta gäller såväl om diagnosen satts kliniskt (OR 1,25, 95% CI 1,02-1,54) eller radiologiskt (OR 1,57, 95% Cl 1,03 till 2,39)..

“...we conclude there is no place for antibiotics for people with uncomplicated acute rhinosinusitis.”

Tabell II. Reviewartiklar antibiotikabehandling vid ARS.

*Young inkluderade även data från en opublicerad studie.


Huvudförfattare,

publikationsårSyfte Inkl. studier Ålder Studieselektionskriterier

Sammanfattning av resultaten och

författarnas egna konklusioner

Rosenfeld et al. 2007 (17) Att beskriva naturalförloppet vid ARS och effekten av antibiotika

Gananca 1973Lindbaek 1996, 1998Stalman 1997Van Buchem 1997Haye 1998Hansen 2000Kaiser 2001De Sutter 2002Bucher 2003Varonen 2003Meltzer 2005Merenstein 2005

≥12år Dubbelblinda, randomiserade, kontrollerade studier som jämför antibiotika mot placebo vid okomplicerad ARS hos patienter i åldern 12 år eller äldre

I placebogrupperna var 8% helt återställda efter 3 till 5 dagar, 35% efter 7 till 12 dagar och 45% efter 14 till 15 dagar. I antibiotikagrupperna ökade andelen utläkta patienter efter 7 till 12 dagar, med en absolut skillnad på 15% (95% CI, 4% -25%). 30% av patienterna som erhöll placebo var kliniskt förbättrade efter 3 till 5 dagar, 73% efter 7 till 12 dagar och 14 till 15 dagar. I antibiotikagrupperna ökade andelen kliniskt förbättrade efter 7 till 12 dagar med 14% (95% Cl, 1% -28%) och efter 14 till 15 dagar med 7% (95% Cl, 2% -13%). Diarré och andra biverkningar var cirka 80% vanligare hos patienter som fick antibiotika.

“Over 70% of patients with acute rhinosinusitis are improved after 7 days, with or without antibiotics. About 7 patients must be treated to achieve one additional positive outcome at 7 to 12 days above and beyond spontaneous resolution.”

Young* et al. 2008 (18) Att undersöka huruvida vanliga symptom och kliniska tecken kan identifiera en subgrupp av patienter som drar nytta av antibiotika

Stalman 1997Norrelund 1998Kaiser 2001De Sutter 2002Bucher 2003Varonen 2003Meltzer 2005Merenstein 2005Williamson 2007

≥12år Randomiserade studier där antibiotika jämförs med placebo i vuxna patienter med ARS

15 patienter skulle behöva antibiotikabehandlas för att ytterligare en patient ska bli helt återställd (95% CI NNT [benefit] 7 till NNT [harm] 190). Patienter som var äldre, rapporterade längre symptomduration eller rapporterade svårare symtom tog också längre tid att bota, men var inte mer benägna att dra nytta av antibiotika än andra patienter

“Antibiotics are not justified even if a patient reports symptoms for longer than 7-10 days”

Burgstaller et al. 2016 (16) Att sammanställa resultaten av studier som undersöker effekten av antibiotika hos patienter med måttlig sannolikhet för akut bakteriell ARS

Lindbaek 1996, 1998Haye 1998Merenstein 2005Hadley 2010Garbutt 2012

≥18år Randomiserade kontrollerade studier av antibiotika mot placebo vid ARS. Endast studier med inklusionskriteriet symtomduration ≥7d

Antibiotika gav en högre andel förbättrade patienter jämfört med placebo efter 3 [OR 2,78 (95% CI 1,39–5,58)] och 7 [OR2,29 (95% CI 1,19–4,41)] dagars behandling. Efter 10 dagar förelåg ingen signifikant skillnad i andelen förbättrade patienter i antibiotika och placebogrupperna [OR 1,36 (95% CI 0,66–2,90)].

“Compared to placebo, antibiotic treatment relieves symptoms in significantly higher proportions of patients within the first days of treatment.”

Lemiengre et al. 2018 (Cochrane) (15) Att jämföra effekten av antibiotika mot placebo hos vuxna med RAS I öppenvård

Axelsson 1970Rantanen 1973Norrelund 1978Lindbaek 1996, 1998Stalman 1997Van Buchem 1997Kaiser 2001De Sutter 2002Bucher 2003Varonen 2003Meltzer 2005Merenstein 2005Williamson 2007Garbutt 2012

≥12år Randomiserade kontrollerade studier av antibio-tika kontra placebo (eller ingen behandling) hos personer kliniskt eller radiologiskt diagnostiserad rhinosinuit.

Utan antibiotika botades 46% av patienterna med ARS efter 1 vecka och 64% efter 14 dagar. Antibiotika kan förkorta tiden till bot, men bara 5–11 fler personer per 100 kommer att botas snabbare om de får antibiotika i stället för placebo eller ingen behandling. Detta gäller såväl om diagnosen satts kliniskt (OR 1,25, 95% CI 1,02-1,54) eller radiologiskt (OR 1,57, 95% Cl 1,03 till 2,39)..

“...we conclude there is no place for antibiotics for people with uncomplicated acute rhinosinusitis.”


Referenser

1. Fokkens WJ, Lund VJ, Mullol J, Bachert C, Alobid I, Baroody F, et al. European

Position Paper on Rhinosinusitis and Nasal Polyps 2012. Rhinol Suppl. 2012;23:3 p

preceding table of contents, 1-298.

2. Tyrstrup M, Beckman A, Molstad S, Engstrom S, Lannering C, Melander E, et al.

Reduction in antibiotic prescribing for respiratory tract infections in Swedish pri-

mary care- a retrospective study of electronic patient records. BMC infectious

diseases. 2016;16(1):709.

3. Goossens H, Ferech M, Vander Stichele R, Elseviers M, Group EP. Outpatient

antibiotic use in Europe and association with resistance: a cross-national data-

base study. Lancet. 2005;365(9459):579-87.

4. Hansen FS, Hoffmans R, Georgalas C, Fokkens WJ. Complications of acute

rhinosinusitis in The Netherlands. Family practice. 2012;29(2):147-53.

5. Babar-Craig H, Gupta Y, Lund VJ. British Rhinological Society audit of the role

of antibiotics in complications of acute rhinosinusitis: a national prospective

audit. Rhinology. 2010;48(3):344-7.

6. King D, Mitchell B, Williams CP, Spurling GK. Saline nasal irrigation for

acute upper respiratory tract infections. Cochrane Database Syst Rev.

2015(4):CD006821.

7. Rosenfeld RM, Piccirillo JF, Chandrasekhar SS, Brook I, Kumar KA, Kramper M,

et al. Clinical practice guideline (update): Adult Sinusitis Executive Summary.

Otolaryngol Head Neck Surg. 2015;152(4):598-609.

8. Braun JJ, Alabert JP, Michel FB, Quiniou M, Rat C, Cougnard J, et al. Adjunct

effect of loratadine in the treatment of acute sinusitis in patients with allergic

rhinitis. Allergy. 1997;52(6):650-5.

9. Sten Hellström CN. Läkemedelsboken. Öron-, näs- och halssjukdomar https://

lakemedelsboken.se/kapitel/andningsvagar/oron-_nas-_och_halssjukdomar.

html?search=n%C3%A4sspray&id=n1_44#n1_44: Läkemedelsverket; [cited 2019.

Available from: https://lakemedelsboken.se/kapitel/andningsvagar/oron-_

nas-_och_halssjukdomar.html?search=n%C3%A4sspray&id=n1_44#n1_44.

10. Koch AK, Klose P, Lauche R, Cramer H, Baasch J, Dobos GJ, et al. [A Syste-

matic Review of Phytotherapy for Acute Rhinosinusitis]. Forsch Komplementmed.

2016;23(3):165-9.

11. Zalmanovici Trestioreanu A, Yaphe J. Intranasal steroids for acute sinusitis.

Cochrane Database Syst Rev. 2013(12):CD005149.

12. Keith PK, Dymek A, Pfaar O, Fokkens W, Yun Kirby S, Wu W, et al. Fluticasone

furoate nasal spray reduces symptoms of uncomplicated acute rhinosinusitis: a

randomised placebo-controlled study. Prim Care Respir J. 2012;21(3):267-75.

13. Läkemedelsverket. Läkemedeslbehandling av rinosinuit-Behandlingsrekom-

mendation. Information från Läkemedelsverket. 2005;3(3).

14. Bucher HC, Tschudi P, Young J, Periat P, Welge-Luussen A, Zust H, et al. Effect

of amoxicillin-clavulanate in clinically diagnosed acute rhinosinusitis: a place-

bo-controlled, double-blind, randomized trial in general practice. Archives of

internal medicine. 2003;163(15):1793-8.

15. Lemiengre MB, van Driel ML, Merenstein D, Liira H, Makela M, De Sutter AI.

Antibiotics for acute rhinosinusitis in adults. Cochrane Database Syst Rev.

2018;9:CD006089.

16. Burgstaller JM, Steurer J, Holzmann D, Geiges G, Soyka MB. Antibiotic effica-

cy in patients with a moderate probability of acute rhinosinusitis: a systematic

review. Eur Arch Otorhinolaryngol. 2016;273(5):1067-77.

17. Rosenfeld RM, Singer M, Jones S. Systematic review of antimicrobial therapy

in patients with acute rhinosinusitis. Otolaryngol Head Neck Surg. 2007;137(3

Suppl):S32-45.

18. Young J, De Sutter A, Merenstein D, van Essen GA, Kaiser L, Varonen H, et al.

Antibiotics for adults with clinically diagnosed acute rhinosinusitis: a meta-ana-

lysis of individual patient data. Lancet. 2008;371(9616):908-14.

19. Fokkens WJ, Lund VJ, Hopkins C, Hellings PW, Kern R, Reitsma S, et al.

European Position Paper on Rhinosinusitis and Nasal Polyps 2020. Rhinology.

2020;58(Suppl S29):1-464.

20. Garbutt JM, Banister C, Spitznagel E, Piccirillo JF. Amoxicillin for acute rhino-

sinusitis: a randomized controlled trial. JAMA. 2012;307(7):685-92.

21. Stalman W, van Essen GA, van der Graaf Y, de Melker RA. The end of antibio-

tic treatment in adults with acute sinusitis-like complaints in general practice?

A placebo-controlled double-blind randomized doxycycline trial. The British

journal of general practice : the journal of the Royal College of General Practi-

tioners. 1997;47(425):794-9.

22. van Buchem FL, Knottnerus JA, Schrijnemaekers VJ, Peeters MF. Primary-ca-

re-based randomised placebo-controlled trial of antibiotic treatment in acute

maxillary sinusitis. Lancet. 1997;349(9053):683-7.

23. Haye R, Lingaas E, Hoivik HO, Odegard T. Azithromycin versus placebo in

acute infectious rhinitis with clinical symptoms but without radiological signs

of maxillary sinusitis. European journal of clinical microbiology & infectious

diseases : official publication of the European Society of Clinical Microbiology.

1998;17(5):309-12.

24. Lindbaek M, Kaastad E, Dolvik S, Johnsen U, Laerum E, Hjortdahl P. Antibiotic

treatment of patients with mucosal thickening in the paranasal sinuses, and

validation of cut-off points in sinus CT. Rhinology. 1998;36(1):7-11.

25. Meltzer EO, Bachert C, Staudinger H. Treating acute rhinosinusitis: comparing

efficacy and safety of mometasone furoate nasal spray, amoxicillin, and place-

bo. J Allergy Clin Immunol. 2005;116(6):1289-95.

26. Merenstein D, Whittaker C, Chadwell T, Wegner B, D'Amico F. Are antibiotics

beneficial for patients with sinusitis complaints? A randomized double-blind

clinical trial. The Journal of family practice. 2005;54(2):144-51.

27. Falagas ME, Karageorgopoulos DE, Grammatikos AP, Matthaiou DK. Effec-

tiveness and safety of short vs. long duration of antibiotic therapy for acute

bacterial sinusitis: a meta-analysis of randomized trials. Br J Clin Pharmacol.

2009;67(2):161-71.

28. Axelsson A, Chidekel N, Grebelius N, Jensen C. Treatment of acute max-

illary sinusitis. A comparison of four different methods. Acta Otolaryngol.

1970;70(1):71-6.

29. Gananca M, Trabulsi LR. The therapeutic effects of cyclacillin in acute sinu-

sitis: in vitro and in vivo correlations in a placebo-controlled study. Curr Med Res

Opin. 1973;1(6):362-8.

30. Rantanen T, Arvilommi H. Double-blind trial of doxicycline in acute maxillary

sinusitis. A clinical and bacteriological study. Acta Otolaryngol. 1973;76(1):58-62.

31. Norrelund N. [Treatment of sinusitis in general practice. A controlled investi-

gation of pivampicillin (Pondocillin)]. Ugeskr Laeger. 1978;140(45):2792-5.

32. Lindbaek M, Hjortdahl P, Johnsen UL. Randomised, double blind, placebo

controlled trial of penicillin V and amoxycillin in treatment of acute sinus infec-

tions in adults. Bmj. 1996;313(7053):325-9.

33. Hansen JG, Schmidt H, Grinsted P. Randomised, double blind, placebo con-

trolled trial of penicillin V in the treatment of acute maxillary sinusitis in adults in

general practice. Scandinavian journal of primary health care. 2000;18(1):44-7.

34. Kaiser L, Morabia A, Stalder H, Ricchetti A, Auckenthaler R, Terrier F, et al.

Role of nasopharyngeal culture in antibiotic prescription for patients with com-

mon cold or acute sinusitis. European journal of clinical microbiology & infectious

diseases : official publication of the European Society of Clinical Microbiology.

2001;20(7):445-51.

35. De Sutter AI, De Meyere MJ, Christiaens TC, Van Driel ML, Peersman W, De

Maeseneer JM. Does amoxicillin improve outcomes in patients with purulent

rhinorrhea? A pragmatic randomized double-blind controlled trial in family

practice. The Journal of family practice. 2002;51(4):317-23.

36. Varonen H, Kunnamo I, Savolainen S, Makela M, Revonta M, Ruotsalainen J,

et al. Treatment of acute rhinosinusitis diagnosed by clinical criteria or ultra-

sound in primary care. A placebo-controlled randomised trial. Scandinavian

journal of primary health care. 2003;21(2):121-6.

37. Williamson IG, Rumsby K, Benge S, Moore M, Smith PW, Cross M, et al.

Antibiotics and topical nasal steroid for treatment of acute maxillary sinusitis: a

randomized controlled trial. JAMA. 2007;298(21):2487-96.

38. Hadley JA, Mosges R, Desrosiers M, Haverstock D, van Veenhuyzen D, Her-

man-Gnjidic Z. Moxifloxacin five-day therapy versus placebo in acute bacterial

rhinosinusitis. Laryngoscope. 2010;120(5):1057-62.

39. Venekamp RP, Thompson MJ, Hayward G, Heneghan CJ, Del Mar CB, Perera

R, et al. Systemic corticosteroids for acute sinusitis. Cochrane Database Syst

Rev. 2014(3):CD008115.


Bakgrund

Barn blir ofta sjuka i förkylningar, men det är ovanligt att dessa utvecklas till bakteriella rinosinuiter som behöver antibiotikabehandlas. Mycket få bakteriella rinosinuiter leder till långdragna eller allvarliga infektioner, med risk för komplikationer, som behöver parenteral antibiotikabehandling och kirurgi.

Underlaget till detta arbete är dels hämtat från guidelines från EPOS, European Position Paper on Rhinosinusitis and Nasal Polyps, och American Academy of Pediatrics. Vi har genom hjälp av Läkemedelsverket gjort en sökning på orden barn, sinuit, rinosinuit samt diagnostik och behandling. Denna sökning gav 251 referenser.

Definitioner

Rinosinuit är en inflammation och svullnad av slemhinnan i näsan och paranasala sinus. Eftersom näsan och bihå-lorna är klädda med samma typ av epitel och slemhinnan generellt är engagerad vid inflammation och infektion har termen sinuit de senaste åren ersatts med termen rinosinuit. Dessutom föregår en infektion i näsan – rinit, en bihåleinfektion – sinuit, och symtomen är desamma – nästäppa och sekretion. Rinosinuit kan vara orsakad av virus och/eller bakterier och kan vara akut eller kronisk. Symtomens duration avgör om rinosinuiten är akut eller kronisk. Viral rinosinuit är vanligtvis övergående inom 10

dagar. Den kroniska rinosinuiten definieras som symtom som fortgår 12 veckor eller längre. Den virala rinosinuiten föregår ofta den bakteriella rinosinuiten och dessa över-lappar ofta varandra i klinisk presentation och inflamma-toriska mekanismer samt epitelial skada (1).

EPOS har tagit fram definitioner för akut rinosinuit hos barn. Definitionen av rinosinuit hos barn som kan använ-das för primärvård eller där endoskopisk undersökning eller radiologi inte utförs (1) är plötslig debut av två eller fler av följande symtom:

• Nästäppa/obstruktion

• Missfärgad snuva

• Hosta (dagtid och nattetid)Symtomen är ihållande mindre än 12 veckor och allergiska besvär bör uteslutas.

När endoskopisk undersökning eller radiologi finns att tillgå är definitionen för akut rinosinuit (1) en inflamma-tion av näsa och paranasala sinus som kännetecknas av två eller fler symtom av vilken ett ska vara antingen nästäppa/obstruktion eller snuva/sekret (framåt/bakåt):

+/– ansiktssmärta/tryck

+/– hosta

och antingen:

Rinosinuit hos barn

– diagnostik och behandling

Sammanfattning

Akut viral rinosinuit är mycket vanligt hos barn och en liten del av dessa progredierar till behand-lingskrävande bakteriell rinosinuit. Mycket få av de bakteriella rinosinuiterna blir långdragna infektioner eller infektioner som sprids till omkringliggande vävnader och ger komplikationer. Det finns framtagna definitioner för akut respektive kronisk rinosinuit hos barn, och definierade kliniska och anamnestiska tecken som talar för bakteriell rinosinuit. Lokalisation på komplikatio-ner till bakteriell rinosinuit varierar i olika åldrar beroende på sinusutvecklingen under barnets uppväxt. Det är svårt att få fram exakta siffror på förekomsten av rinosinuit hos barn, men det

finns studier som uppskattar att barn i genom-snitt har 7–14 övre luftvägsinfektioner per år och att cirka 8 % av dessa blir bakteriella rinosinuiter. I en svensk studie av barn 0–4 år behövde 18,8 per 100 000 barn och år inneliggande vård på grund av bakteriell rinosinuit, där 13,5 % av dessa hade en allvarligare, postseptal, orbital kompli-kation. Diagnostiken av bakteriell rinosinuit och orsakande patogener kan vara svår att göra och bygger till stor del på anamnes och klinisk undersökning. Efter införandet av konjugerat pneumokockvaccin har den bakteriella etiologin vid rinosinuit förändrats.

FÖRFATTAT AV

PERCY NILSSON WIMAR, MD, ÖVERLÄKARE BARNMEDICIN

SKÅNES UNIVERSITETSSJUKHUS, MALMÖ

SOFIA HULTMAN DENNISON, SPECIALISTLÄKARE ÖNH, SEKTIONSCHEF RINOLOGI

ÖRON- NÄS- HALSKLINIKEN, KAROLINSKA UNIVERSITETSSJUKHUSET, STOCKHOLM


• Endoskopiska tecken till:

• näspolyper, och/ eller

• mukopurulent sekret främst från mellersta näsgången, och/eller

• slemhinneödem/obstruktion främst i mellersta näsgången

och/eller

• Computer Tomography (CT)-förändringar:

• slemhinneförändringar i osteomeatala komplexet och/eller sinus

Den akuta rinosinuiten, som oftast är en viral rinosinuit i samband med en övre luftvägsinfektion eller förkylning, kan övergå till en akut bakteriell rinosinuit (ABRS), när balansen i den nasala floran rubbas. ABRS föreslås före-ligga när minst tre av följande symtom förekommer (1):

• Färgad snuva (med unilateral dominans) och purulent sekret i näskaviteten

• Svår lokal smärta (med unilateral dominans)

• Feber (> 38°C)

• Förhöjt LPK/CRP

• “Dubbel-insjuknande” (försämring efter en initial förmildring av symtom)

Komplikationer till bakteriell rinosinuit

Bakteriell rinosinuit kan spridas till vävnader kring näsa och sinus och ge komplikationer i ben, blod, kärl, öga, hud och hjärna. Benet som omger sinus är i vissa områ-den tunt och innehåller perforerande blodkärl, som till exempel mellan orbita och ethmoidalsinus. Under bar-nets uppväxt utvecklas de olika sinus gradvis, ethmoi-dal- och maxillarsinus utvecklas först och frontal- och sphenoidalsinus sist. Enstaka ethmoidala celler och små maxillarsinus finns vid födseln och är fullt utvecklade kring 15–16 års ålder, medan sphenoidal- och frontalsi-nus inte är färdigutvecklade förrän efter puberteten (se Tabell I). Det är av vikt att betona att det finns stora variationer mellan individer vad gäller sinusutvecklingen.

Orbitala komplikationer orsakade av infektion i ethmoi-dal- och maxillarsinus är på grund av sinusutvecklingen vanligare hos yngre barn (2), och komplikationer från infektion i frontal- och sphenoidalsinus, som intrakraniell abscess, sinus cavernosustrombos och subkutan abscess i pannan (Potts puffy tumor), sker typiskt hos äldre barn och tonåringar (3, 4). Av komplikationerna är de orbitala komplikationerna de mest förekommande och represen-terar 60–75 % av totala antalet komplikationer hos barn i litteraturen, medan intrakraniella komplikationer represen-terar 15–20 % och ossiösa komplikationer 5–10 % (1, 5).

Förekomst

Förekomsten av rinosinuit, viral/bakteriell, akut/kronisk, varierar i litteraturen beroende på hur tillståndet

definieras och vilken population som har studerats, vilket gör att det är svårt att få exakta prevalens-siffror. Den virala rinosinuiten är vanligast och förekommer i en majoritet av övre luftvägsinfektioner eller förkylningar.

Virala övre luftvägsinfektioner är vanliga hos barn. Två studier publicerade på 70-talet estimerade att skol-barn har 7–10 övre luftvägsinfektioner per år (6, 7) och en studie från 1981 presenterade upp till 14 episoder per år för förskolebarn (8). Det finns få studier som klargör hur stor andel av akuta virala rinosinuiter eller övre luftvägsinfek-tioner som utvecklas till bakteriell rinosinuit. En amerikansk prospektiv studie från 2014 av 294 barn (6–35 månader vid inkludering) som följdes på pediatrisk klinik under ett år fann att 8 % av övre luftvägsinfektionerna (103 av totalt 1 295 episoder) progredierade till akut bakteriell rinosinuit (9). En holländsk studie från primärvårdscentra under åren 2002–2008 rapporterade en incidens av bakteriell rino-sinuit till 22–27 fall per 1 000 barn i åldern 0–17 år (10). De flesta fallen av bakteriell rinosinuit är självläkande.

Att bakteriell rinosinuit sprids till omkringliggande vävnader och leder till komplikationer och/eller behov av inneliggande vård är ovanligt. Det finns få populations-baserade studier. En populationsbaserad studie från Stockholms län publicerad i februari 2019, med insamlade data under perioden 2008–2016 och som inkluderade åldrarna 0–4 år, visade att 18,8 per 100 000 barn och år lades in för inneliggande vård på grund av akut rinosinuit (14,6 per 100 000 barn för flickor och 22,8 för pojkar) (11). I 96 % av de 217 inläggningarna fanns en orbital komplika-tion med rodnad och/eller svullnad runt ögat, preseptal cellulit, och 13,5 % av de inlagda barnen hade en djupare orbital komplikation (orbital cellulit/abscess). Detta resul-terande i en medelincidens på 1,8 per 100 000 flickor samt 3,2 per 100 000 pojkar och år i regionen. (11). Vad gäller äldre barn finns ännu inga populationsbaserade studier publicerade som klargör förekomsten av komplikationer.

Diagnostik

Att diagnostisera bakteriell rinosinuit hos barn kan vara svårt. En endoskopisk undersökning av näsa och bihålor hos barn sker vanligtvis inte inom primärvård och pedi-atrik. Det är svårt att endoskopera barn som inte med-verkar till undersökning. Att utföra radiologi på ett barn är inte motiverat med syftet att diagnostisera en bakteriell rinosinuit om inte misstanke om komplikation eller allvar-lig infektion finns, eftersom slemhinnan i barns sinus i stor grad är svullen och påverkad även av en viral rinosinuit eller övre luftvägsinfektion. Vidare finns tekniska svårighe-ter att genomföra radiologi på barn och det är av vikt att inte utsätta barn för omotiverad strålning. Andra infek-tioner än de som kommer från sinus kan också orsaka en klinisk bild av preseptal cellulit och orbital cellulit. Hudin-fektioner, ögoninfektioner, insektsbett och dakrocystit bör beaktas som differentialdiagnoser.

Det är svårt att få en representativ bakterieodling från sinus hos barn. Barn har en rik bakteriell flora i naso-


Tabell I. Paranasala sinusutveckling hos barn.

Sinus Förekommer vid födelse Full storlek Första radiologiska fynden

Maxillarsinus Ja 0–5 månader 15 år

Ethmoidalsinus Ja 0–1 år 15–16 år

Sphenoidalsinus Nej 4–5 år Efter pubertet

Frontalsinus Nej 6–8 år Efter pubertet

farynx som försvårar processen att bestämma orsakande patogen. En övre luftvägsinfektion tillåter både specifik bakteria att öka i förekomst och förändrar sammansätt-ningen av den mikrobiologiska profilen i näsans mukosa (12, 13). Hos ett äldre barn eller en vuxen finns möjlighet att genom käkspolning få en odling från maxillarsinus i vaket tillstånd, vilket inte finns hos yngre barn. I en metaanalys från 2006 analyserades fyra studier på vuxna, som sammantaget visade att bakterieodlingar som riktas mot mellersta näsgången (området mellan den nedre och mellersta näsmusslan där maxillar-, ethmoidal-, och frontalsinus tömmer sig), gav en representativ bakteriell profil av de bakterier som fanns i punkterade sinus (14). I genomsnitt var överensstämmelsen 87 % (14). Vad gäller barn finns endast enstaka studier. I en studie från Taiwan jämfördes endoskopiska odlingar från mellersta näs-gången med punktion från maxillarsinus i 41 bakterieod-lingspar, där man fann en överensstämmelse mellan de båda odlingarna i 78 % av fallen (15).

Radiologi rekommenderas endast om det finns kliniska tecken till allvarliga komplikationer till bakteriell rinosinuit eller om ställningstagande till kirurgisk åtgärd behövs. En utebliven förbättring eller försämring av symtom efter 48 timmars behandling med intravenös antibiotika är också ett argument för radiologi. CT med intravenös kontrast eller magnetisk resonanstomografi (MRI) är de rekom-menderade radiologiska metoderna. MRI föredras om det misstänkts föreligga en intrakraniell komplikation som meningit, intrakraniell abscess eller sinustrombos. CT är den mest använda metoden, MRI är ofta mer svåråtkom-ligt och kräver ofta anestesi.

Sammantaget bygger en stor del av diagnostiken av bakteriell rinosinuit på anamnes och klinisk undersökning, samt i vissa fall att följa ett kliniskt förlopp. Den kliniska diagnosen ställs med störst precision genom att under-söka barnets näsa endoskopiskt efter avsvällning av slemhinnan i näsan. Odling ska helst tas riktad mot mel-lersta näsgången. Symtomen på akut bakteriell rinosinuit kan skilja sig åt hos yngre jämfört med äldre barn, både med och utan komplikation, på grund av sinusutveck-lingen i olika åldrar. Hos äldre barn kan svår huvudvärk utan andra tydliga symtom vara det främsta kliniska tecknet på bakteriell rinosinuit.

Mikrobiologi

Innan det konjugerade pneumokockvaccinet infördes dominerade Streptococcus pneumoniae hos barn med rinosinuit, tätt följt av Haemophilus influenzae, Moraxella

catarrhalis, Streptococcus pyogenes och Staphylococcus

aureus (16). Redan efter det att det första 7-valenta konju-gerade pneumokockvaccinet hade införts i USA såg man en minskad incidens av S. pneumoniae från 44 % till 27 %. Incidensen av H. influenzae, S. pyogenes och S. aureus ökade, men i denna studie var incidensen av M. catarr-

halis oförändrad (16). Konjugerat pneumokockvaccin infördes i det allmänna

vaccinationsprogrammet i Sverige från och med 2007 och var rikstäckande 2009. I en svensk studie rörande bärarskap av pneumokocker i nasofarynx hos barn, har man efter införd pneumokockvaccination sett ett skifte till pneumokocker med serotyper som inte ingår i konjugatvaccinet (17) Även invasiva pneumokocksjukdomar hos barn orsakas numera huvudsakligen av pneumokocker med serotyper som inte ingår i konjugatvaccinet (18).

I Sverige har sjukhusinläggningar för barn under 2 år på grund av rinosinuit minskat kraftigt. I en studie från Stockholm såg man en minskning med 66 %, efter att pneumokockvaccinationen hade införts (19). Man har också noterat i en annan studie på sjukhusvårdade barn med komplikationer till rinosinuit att M. catarrhalis och H. influenzae var vanligare än pneumokocker efter infö-randet av det konjugerade pneumokockvaccinet. Hos CT-verifierade orbitala komplikationer var inga odlingar positiva för pneumokocker, utan man fann hos dessa framför allt S. pyogenes, H. influenzae och S. aureus som bakteriella agens. (11). I flera andra studier avseende rinosinuit med komplikationer har man kunnat påvisa en större förekomst av S. viridans/anginosus (20, 21). I många fall utfaller odlingar negativt, men det förekommer även att odlingar visar förekomst av flera bakterier. Det är också viktigt att beakta att i många fall har odlingarna tagits efter påbörjad antibiotikabehandling, vilket kan komplicera bedömningen.

Pneumokocker har fortfarande låg andel med nedsatt känslighet för penicillin, 5–10 %. H. influenzae är uppemot 30 % betalaktamasproducerande eller kromosomalt resi-stent mot penicillin. Majoriteten av M. catarrhalis (> 90 %) betalaktamasproducerande. Det är fortfarande ovanligt


med MRSA bland S. aureus i Sverige (1–2 %). S. pyogenes är alltid penicillinkänsliga. (18, 22).

Differentialdiagnoser

Om ett barn har ensidig purulent snuva som inte svarar på antibiotika, kan främmande kropp misstänkas. Vid ihållande ensidig andningsobstruktion genom näsan kan tumör eller koanalatresi misstänkas. Vid kronisk sinuit eller upprepade sinuiter ska man även tänka på cystisk fibros och primär ciliedyskinesi som möjlig riskfaktor att utreda (23, 24). Barn med två eller flera bakteriella rinosinuiter per år ska man även överväga att utreda för immunbrist, särskilt om de även har haft flera andra svåra bakteriella infektioner (25).

Behandling

Bakteriell rinosinuit hos barn är i de flesta fall en okompli-cerad infektion som är självläkande och som inte behöver antibiotikabehandling. I de fall där ett barn är påverkat eller har kraftiga eller långvariga symtom bör barnet undersökas av pediatriker eller ÖNH-läkare för under-sökning och ställningstagande till antibiotikabehandling. Anamnes och klinisk undersökning är det som avgör diag-nos och differentialdiagnoser ska uteslutas. Symtom som talar för antibiotikabehandling är till exempel allmänpå-verkan, hög feber, kvarstående besvär efter 10 dagar eller en snabb försämring av symtom, svullnad i ansiktet samt svår lokal smärta. Behandlande läkare ska vara medveten om att symtomen vid en bakteriell rinosinuit kan skilja sig åt väsentligt hos äldre jämfört med yngre barn på grund av sinusutvecklingen i olika åldrar.

Barn med komplikationer till följd av bakteriell rinosinuit ska antibiotikabehandlas. Intravenös behandling rekom-menderas om det finns risk för komplicerat förlopp eller om barnet försämrats trots peroral antibiotikabehand-ling, samt om komplikationen i sig kräver det. Cefotaxim förordas enligt STRAMA:s slutenvårdsrekommendationer, då det täcker Staphylococcus aureus, Streptococcus

pyogenes, Haemophilus influenzae, Streptococcus pneu-

moniae, Streptococcus viridans/anginosus och Moraxella

catarrhalis. Det penetrerar vidare väl till CNS och är bak-teriedödande. Kirurgisk intervention behövs för utläkning av en del komplikationer. De flesta barn som läggs in för komplicerad bakteriell rinosinuit med komplikation svarar bra på intravenös behandling och kan skrivas hem med peroralantibiotika efter några dygn (26).

Referenser

1. Fokkens WJ, Lund VJ, Mullol J, Bachert C, Alobid I, Baroody F, et al. EPOS 2012:

European position paper on rhinosinusitis and nasal polyps 2012. A summary for

otorhinolaryngologists. Rhinology. 2012;50(1):1-12.


rhinosinusitis in The Netherlands. Fam Pract. 2012;29(2):147-53.

3. Rosenfeld EA, Rowley AH. Infectious intracranial complications of sinusitis,

other than meningitis, in children: 12-year review. Clin Infect Dis. 1994;18(5):750-4.

4. Kombogiorgas D, Seth R, Athwal R, Modha J, Singh J. Suppurative intracranial

complications of sinusitis in adolescence. Single institute experience and review

of literature. Br J Neurosurg. 2007;21(6):603-9.

5. Wald ER, Applegate KE, Bordley C, Darrow DH, Glode MP, Marcy SM, et al. Cli-

nical practice guideline for the diagnosis and management of acute bacterial

sinusitis in children aged 1 to 18 years. Pediatrics. 2013;132(1):e262-80.

6. Monto AS, Ullman BM. Acute respiratory illness in an American community. The

Tecumseh study. JAMA. 1974;227(2):164-9.

7. Fox JP, Hall CE, Cooney MK, Luce RE, Kronmal RA. The Seattle virus watch. II.

Objectives, study population and its observation, data processing and summa-

ry of illnesses. Am J Epidemiol. 1972;96(4):270-85.

8. Stahlberg MR. [Effect of the type of day care on the occurence of acute respi-

ratory tract infections among young children]. Duodecim. 1981;97(17):1394-403.

9. Marom T, Alvarez-Fernandez PE, Jennings K, Patel JA, McCormick DP, Chon-

maitree T. Acute bacterial sinusitis complicating viral upper respiratory tract

infection in young children. Pediatr Infect Dis J. 2014;33(8):803-8.

10. Uijen JH, Bindels PJ, Schellevis FG, van der Wouden JC. ENT problems in

Dutch children: trends in incidence rates, antibiotic prescribing and referrals

2002-2008. Scand J Prim Health Care. 2011;29(2):75-9.

11. Dennison SH, Ask LS, Eriksson M, Granath A, Hertting O, Bennet R, et al. Se-

rious complications due to acute rhinosinusitis in children up to five years old in

Stockholm, Sweden - Still a challenge in the pneumococcal conjugate vaccine

era. Int J Pediatr Otorhinolaryngol. 2019;121:50-4.

12. DeMuri GP, Gern JE, Eickhoff JC, Lynch SV, Wald ER. Dynamics of Bacterial

Colonization With z, Haemophilus influenzae, and Moraxella catarrhalis During

Symptomatic and Asymptomatic Viral Upper Respiratory Tract Infection. Clin

Infect Dis. 2018;66(7):1045-53.

13. Xu Q, Wischmeyer J, Gonzalez E, Pichichero ME. Nasopharyngeal polymi-

crobial colonization during health, viral upper respiratory infection and upper

respiratory bacterial infection. J Infect. 2017;75(1):26-34.

14. Benninger MS, Payne SC, Ferguson BJ, Hadley JA, Ahmad N. Endoscopically

directed middle meatal cultures versus maxillary sinus taps in acute bacte-

rial maxillary rhinosinusitis: a meta-analysis. Otolaryngol Head Neck Surg.

2006;134(1):3-9.

15. Hsin CH, Tsao CH, Su MC, Chou MC, Liu CM. Comparison of maxillary sinus

puncture with endoscopic middle meatal culture in pediatric rhinosinusitis. Am J

Rhinol. 2008;22(3):280-4.

16. Brook I, Gober AE. Frequency of recovery of pathogens from the nasopharynx

of children with acute maxillary sinusitis before and after the introduction of

vaccination with the 7-valent pneumococcal vaccine. Int J Pediatr Otorhinola-

ryngol. 2007;71(4):575-9.

17. Lindstrand A, Galanis I, Darenberg J, Morfeldt E, Naucler P, Blennow M, et al.

Unaltered pneumococcal carriage prevalence due to expansion of non-vaccine

types of low invasive potential 8years after vaccine introduction in Stockholm,

Sweden. Vaccine. 2016;34(38):4565-71.

18. Folkhälsomyndigheten. Statistik A–Ö om smittsamma sjukdomar 2019 [Avai-

lable from: https://www.folkhalsomyndigheten.se/folkhalsorapportering-statis-

tik/statistik-a-o/sjukdomsstatistik/.

19. Lindstrand A, Bennet R, Galanis I, Blennow M, Ask LS, Dennison SH, et al.

Sinusitis and pneumonia hospitalization after introduction of pneumococcal

conjugate vaccine. Pediatrics. 2014;134(6):e1528-36.

20. Hwang SY, Tan KK. Streptococcus viridans has a leading role in rhinosinusitis

complications. Ann Otol Rhinol Laryngol. 2007;116(5):381-5.

21. Liao JC, Harris GJ. Subperiosteal abscess of the orbit: evolving pathogens

and the therapeutic protocol. Ophthalmology. 2015;122(3):639-47.

22. RegionSkåne. Smittskydd: Region Skåne; 2019 [Available from: https://vard-

givare.skane.se/vardriktlinjer/smittskydd/.

23. Fundakowski C, Ojo R, Younis R. Rhinosinusitis in the pediatric patient with

cystic fibrosis. Curr Pediatr Rev. 2014;10(3):198-201.

24. Fitzgerald DA, Shapiro AJ. When to suspect primary ciliary dyskinesia in

children. Paediatr Respir Rev. 2016;18:3-7.

25. Berger M, Geng B, Cameron DW, Murphy LM, Schulman ES. Primary immune

deficiency diseases as unrecognized causes of chronic respiratory disease.

Respir Med. 2017;132:181-8.

26. Schollin Ask L, Hultman Dennison S, Stjarne P, Granath A, Srivastava S,

Eriksson M, et al. Most preschool children hospitalised for acute rhinosinusitis

had orbital complications, more common in the youngest and among boys. Acta

Paediatr. 2016.


Introduktion

Kronisk rinosinuit (KRS) har tidigare huvudsakligen delats in i KRS med eller utan polyper vilket i sin tur också till stor del kommit att få styra behandlingen. Denna indelning har man dock frångått i ett nyutkommet europeiskt konsensusdokument (EPOS 2020 – European Position Paper on Rhinosinusitis and Nasal Polyps 2020), där man istället delar upp sjukdomen beroende på förmodad etiologisk typ av inflammation och där man utarbetat en särskild behandlingsalgoritm utifrån detta (1). Den pato-fysiologiska huvudteorin bygger på att immunförsvaret aktiveras på olika sätt beroende på vilket agens (virus, parasiter eller bakterier/svamp) som invaderar näs- och bihåleslemhinnan och vilken remodulering detta i sin tur leder till såsom bägarcellshyperplasi, skada på epitel-cellsbarriären och eventuell polypbildning.

Prevalensen i befolkningen är fortfarande inte helt klarlagd men beräknas vara någonstans mellan 3 och 28 % beroende på om man utgår från enbart symtom eller lägger till objektiva undersökningsfynd. Sannolikt råder dock ett stort mörkertal (1).

Diagnostik

KRS definieras enligt följande (1):Inflammation i näsa och bihålor med minst två symtom, varav ett är

• nästäppa och/eller missfärgad snuva

• +/- ansiktssmärta/tryckkänsla över ansiktet

• +/- nedsatt eller förlorat luktsinneSymtomen skall ha funnits i minst 12 veckor.

Noggrann anamnes är viktigt för att kunna ställa korrekt diagnos. Symtom enligt ovan samt förekomst av eventu-

ell allergi, rökning, aktuella läkemedel, tidigare näs- eller bihålekirurgi, tidigare medicinering mot näs- eller bihåle-besvär, tidigare radiologi, övriga sjukdomar såsom astma eller immunbrist bör efterfrågas. Ospecifika symtom såsom yrsel, irritation i näsa och/eller hals, trötthet, sjuk-domskänsla, hosta, sömnbesvär, öronvärk och/eller tryck, dålig andedräkt, tandvärk samt dysfoni förekommer men är svåra att använda i diagnostiken. En studie inklude-rande 211 patienter som sökte sjukvård på grund av före-komst av bihåletryck, ansiktsvärk eller huvudvärk belyser det svåra att värdera dessa symtom. Studien visade att 56 % av patienterna hade KRS medan 49 % visade sig ha en primär huvudvärkssjukdom (2). KRS kan också ha en signifikant påverkan på livskvaliteten. Tidigare studier har visat att patienterna har sämre social funktion, fysik och total hälsa jämfört med andra och i nivå med patienter med kronisk lungsjukdom och hjärtsjukdom (3,4). I en stor sydkoreansk studie fann man dessutom en ökad incidens av ångest och depression hos patienter med KRS (5).

Undersökning av patienten inkluderar sedvanligt ÖNH-status. Näsan undersöks före och efter avsväl-lande spray via främre rinoskopi med nässpekulum (eller med otoskop) alternativt med hjälp av fiberendoskopi. Endoskopisk undersökning via ÖNH-specialist skärper diagnostiken ytterligare och kan i vissa fall vara indice-rat. Tecken på inflammation i näs- och bihåleslemhinnan innefattar svullnad och/eller sekret i mellersta näsgången samt eventuell förekomst av polyper. Polyper är genom-skinliga, gul/grå/vita blänkande förändringar med tunna kärl på ytan bestående av gelatinöst inflammatoriskt material som kommer från bihålan eller näsan. Polyperna är oömma vid palpation med bomullspinne, relativt rörliga samt sväller inte av efter avsvällande spray till skillnad

Kronisk rinosinuit

Sammanfattning

Kronisk rinosinuit (KRS) är en inflammation i näsans och bihålornas slemhinnor som varar längre än 12 veckor. Etiologin är sannolikt multifaktoriell och till stora delar fortfarande okänd, sjukdomen är relativt vanligt förekommande i befolkningen och någon botande behandling finns i dagsläget inte. Ofta ses ett otydligt insjuknande över veckor eller månader, men ibland debuterar sjukdo-

men som vid en akut rinosinuit. Behandling kan i första hand skötas via patienten själv alternativt primärvården, är huvudsakligen medikamentell men kirurgi via ÖNH-klinik kan bli aktuell i utvalda fall. Vaksamhet vad gäller eventuell förekomst av alarmsymtom är av stor vikt och kan kräva akut utredning och omhändertagande.

FÖRFATTAT AV

OLA GÄRSKOG, ÖVERLÄKARE

NORRLANDS UNIVERSITETSSJUKHUS, UMEÅ

HENRIK BERGQUIST, DOCENT, ÖVERLÄKARE

ÖRON- NÄS- OCH HALSKLINIKEN, SAHLGRENSKA UNIVERSITETSSJUKHUSET, GÖTEBORG


från näsmusslorna som är rosa likt övrig nässlemhinna, ömmar och är fasta vid palpation med bomullspinne och sväller av efter avsvällande spray.

Vissa patienter har en kombination av polyper, astma och NSAID-intolerans (Sampters triad). Dessa patien-ter är ofta sjukare och mer svårbehandlade. En annan särskild undergrupp till KRS är antifungal rinosinuit (AFRS) (6). Typiska CT-fynd är i dessa fall polypoid slemhinneför-tjockning samt minst en förtätad bihåla med högatte-nuerande partier trots medicinsk behandling. Operation med biopsitagning och odling krävs för att fastställa denna diagnos. Ensidiga polypfynd ska föra tanken till inverterat papillom eller annan tumör och bör utredas skyndsamt såsom tumörsjukdom. Observans vad gäller andra eventuella fynd talande för differentialdiagnos enligt nedan förordas.

CT-undersökning utförs gärna enligt lågdos-protokoll och/eller navigationsprotokoll i de fall framtida kirurgisk behandling kan bli aktuell. CT-förändringar inkluderar slemhinneförändringar inom ostiemeatala komplexet och/eller bihålorna och är typiskt bilaterala vid KRS. En hög korrelation mellan kliniska undersökningsfynd och CT-fynd föreligger (7). Magnetresonansundersökning (MR) kan ibland vara ett komplement men är inte förstahandsval vid misstanke om KRS. Slätröntgen liksom ultraljudsunder-sökning av bihålorna har dålig diagnostisk precision och utförs i regel inte längre.

Differentialdiagnoser till KRS är flera och inkluderar följande:

• Kronisk huvud-/ansiktsvärk såsom vid migrän, spän-ningshuvudvärk och Hortons huvudvärk (8,9). Typiskt är smärtan det största besväret i dessa fall och CT visar normala sinus. Tillstånden kan dock existera parallellt med KRS vilket kan komplicera det hela.

• Käkledsbesvär.

• Allergisk och icke-allergisk rinit inklusive rinitis medika-mentosa.

• Andra sjukdomar som påverkar luktförmågan såsom ÖLI och skalltrauma samt hög ålder. Kakosmi är inte typiskt för KRS, däremot vid odontogent orsakad anae-rob infektion.

• Gastroesofageal refluxsjukdom (GERD) vilken ibland kan ge känslan av baksnuva. Andra samtida symtom kan vara halsbränna, kronisk harkling, heshet (10).

• Systemsjukdomar såsom granulomatös polyangit (GPA, tidigare Wegeners granulomatos), sarkoidos, primär ciliär dyskinesi (PCD) och cystisk fibros.

• Ovanliga men viktiga tillstånd såsom likvorläckage, tumörer, inverterat papillom och främmande kropp. Typiskt är fynden i dessa fall unilaterala.

• CT förändringar utan symtom. Flera studier (11,12) har visat att röntgenförändringar i bihålor är vanliga hos asymtomatiska patienter. Fråga efter samtidiga sym-tom på KRS samt rådgör gärna med ÖNH-läkare kring CT-bilderna.

Alarmtecken som kan kräva en snabbare, alternativ handläggning är (1):

• unilaterala symtom

• blödning

• krustor

• kakosmi (upplevelse av dålig lukt från näsan/bihålorna)

• ögonsymtom (periorbitalt ödem, periorbital rodnad, ändrat läge på ögonglob, dubbelseende, nedsatt syn, påverkad ögonmuskulatur)

• svår frontal huvudvärk

• frontal svullnad

• tecken på meningit eller sepsis

• andra neurologiska tecken

• systempåverkan

Behandling

Patienter med debut av symtom överensstämmande med KRS bör i första hand inleda egenvård bestående av (1):

• att lära sig mer om sjukdomen på exempelvis 1177.se

• rökstopp om aktuellt

• regelbundna koksaltssköljningar/-sprayningar av näsan

• receptfri nasal steroidbehandling

• att undvika antibiotikabehandling

• att undvika faktorer som kan förvärra sjukdomen

Om förbättring inte skett inom 6–12 veckor kan patienten söka vidare hjälp inom primärvården där man, förutom noggrant anamnesupptagande och undersökning enligt ovan:

• följer upp teknik och följsamhet vad gäller redan påbörjad behandling

• kan förskriva nasal steroidbehandling

• undviker antibiotikabehandling

• har en vaksamhet vad gäller eventuella differentialdiagnoser eller alarmsymtom enligt ovan

Om förbättring trots detta inte sker bör patienten remit-teras till ÖNH-klinik där skärpt diagnostik med bland annat endoskopisk och radiologisk undersökning kan ske. Odling och blodprovstagning kan vara aktuellt i utvalda fall. Vidare behandling, där det sammantagna målet är att minimera bördan av symtom samt reducera antalet exacerbationer, kan innefatta:

• ytterligare utbildning om sjukdomen inklusive behandlingsteknik

• fortsatt frekventa koksaltssköljningar med spruta eller kanna

• intensifierad nasal steroidbehandling

• systemisk kortisonbehandling

• långtids antibiotikabehandling

• bihålekirurgi (FESS – funktionell endoskopisk bihålekirurgi)

• immunterapi inkluderande monoklonala antikroppar i särskilt svårbehandlade fall


Evidensgraden för nyttan av de ovan föreslagna behandlingsregimerna varierar och finns väl samman-fattade i det europeiska konsensusdokumentet (1).

Referenser

1. Fokkens W.J., Lund V.J. , Hopkins C., Hellings P.W., Kern R., Reitsma S., et al. Eu-

ropean Position Paper on Rhinosinusitis and Nasal Polyps 2020 Rhinology. 2020

Suppl. 29:1-464. https://www.rhinologyjournal.com/Documents/Supplements/

supplement_29.pdf

2. Lal D, Rounds A, Dodick DW. Comprehensive management of patients pre-

senting to the otolaryngologist for sinus pressure, pain, or headache. Laryngos-

cope. 2015 Feb;125(2):303-10.

3. Senior BA, Glaze C, Benninger MS. Use of the Rhinosinusitis Disability Index

(RSDI) in rhinologic disease. Am J Rhinol. 2001 Jan-Feb;15(1):15-20.

4. Bhattacharyya N. Functional limitations and workdays lost associated

with chronic rhinosinusitis and allergic rhinitis. Am J Rhinol Allergy. 2012 Mar-

Apr;26(2):120-2.

5. Kim JY, Ko I, Kim MS, Yu MS, Cho BJ, Kim DK. Association of Chronic Rhinosinu-

sitis With Depression and Anxiety in a Nationwide Insurance Population. JAMA

Otolaryngol Head Neck Surg. 2019 Apr 1;145(4):313-9.

6. Rodney J Schlosser, MDDaniel L Hamilos, MDSection Editor:Jonathan Corren,

MDDeputy Editor:Anna M Feldweg, MD . Allergic fungal rhinosinusitis UpToDate

Literature review current through: Oct 2019.

7. Kim DH, Seo Y, Kim KM, Lee S, Hwang SH. Usefulness of Nasal Endoscopy for

Diagnosing Patients With Chronic Rhinosinusitis: A Meta-Analysis. Am J Rhinol

Allergy. 2019.

8. Jones NS. The prevalence of facial pain and purulent sinusitis. Curr Opin

Otolaryngol Head Neck Surg. 2009 Feb;17(1):38-42.

9. Jayawardena ADL, Chandra R. Headaches and facial pain in rhinology. Am J

Rhinol Allergy. 2018 Jan 1;32(1):12-5.

10. Ozturk O, Oz F, Karakullukcu B, Oghan F, Guclu E, Ada M. Hoarseness and

laryngopharyngeal reflux: a cause and effect relationship or coincidence. Eur

Arch Otorhinolaryngol. 2006 Oct;263(10):935-9.

11. von Kalle T, Fabig-Moritz C, Heumann H, Winkler P. Incidental findings in para-

nasal sinuses and mastoid cells: a cross-sectional magnetic resonance imaging

(MRI) study in a pediatric radiology department. Rofo. 2012 Jul;184(7):629-34.

12. Kroll KE, Camacho MA, Gautam S, Levenson RB, Edlow JA. Findings of

chronic sinusitis on brain computed tomography are not associated with acute

headaches. J Emerg Med. 2014 Jun;46(6):753-9.


Bakgrund

Rinosinuit är en vanlig sjukdom hos både barn och vuxna. Frekvensen av okomplicerad sjukdom varierar mycket i olika studier beroende på vilken definition man använder på den primära infektionen. Komplikationer till rinosinuit är ovanliga men kan förekomma i alla åldrar. I en svensk registerstudie var risken för svåra lokalt invasiva infek-tionskomplikationer < 1 på 10 000 sjukdomsepisoder (2) och samma storleksordning på frekvensen av komplikationer blev resultatet i en liknande studie gjord i Holland (1, 2).

De vanligast förekommande komplikationerna är lokal spridning kombinerad med mer eller mindre allvarliga allmänna sjukdomstecken. Dessa komplikationer är idag väldigt ovanliga i Sverige men fortfarande vanliga i andra områden av världen. Risken finns att symtom på kompli-kationer lättare förbises numera eftersom de är ovanliga.

Symtom och behandling

Den vanligaste av dessa komplikationer med lokal spridning är periorbital eller orbital cellulit, ofta kallad ethmoidit, som oftast förekommer hos barn (3). Symtomen inkluderar smärta från ögat, svullnad framför allt i mediala övre ögonlocket och kanske feber och snuva. Om sjuk-domen inte behandlas kan symtom med nedsatt syn och blindhet snabbt tillstöta (4).

Spridning till orbitan kan också ske från frontalsinus med liknande symtombild. Genombrott kan även ske genom frontalsinus framvägg med svullnad i pannan som följd. Vid svår infektion i sphenoidalsinus är symtomen oftast svår huvudvärk med lokalisation i nacken och synpåver-

kan. Från alla dessa bihålor kan också infektionen sprida sig intrakraniellt och kan resultera i subduralt empyem, epidural abscess, hjärnabscess, meningit och/eller sinus cavernosus-trombos. Symtom på sådan intrakraniell spridning är påverkad kognition och vakenhet, svår huvudvärk, samt tecken till sepsis med organdysfunktion (5).

Komplikationer verkar vara vanligare hos barn än hos vuxna. Lokala komplikationer till rinosinuit hos små barn drabbar ethmoidalsinus (se ovan) eftersom det är de enda bihålorna som är utvecklade hos små barn. Hos lite äldre barn och hos vuxna drabbar komplikationer oftast frontalsinus och sphenoidalsinus och sjukdomen drabbar ofta samtliga sinus, så kallad pan-sinuit (se Figur 1 för lokalisering av de olika bihålorna).

En svensk studie på barn sjukhusvårdade på grund av rinosinuit visade att svullnad och rodnad runt ögat var det viktigaste kliniska fyndet som orsakade inläggning hos små barn. Nästan alla förbättrades inom två dygn på konservativ behandling med intravenös bredspek-trumantibiotika och i enbart tre av totalt 213 inlagda fall i studien diagnostiserades en orbital abscess. Endast en av dessa behövde kirurgisk behandling (6). Bland barn 0–14 år med akut rinosinuit är det de lite äldre (> 5 år) som främst riskerar svårare komplikationer med lokal spridning till orbita eller intrakraniellt (7). Diagnostiken är också extra komplicerad bland barn då man vill undvika strålning mot hjärnan i görligaste mån eftersom det finns studier som talar för att detta ger problem senare i livet (8). Däremot är de som i första hand kräver kirurgisk handläggning patienter 10–19 år gamla. Dessa patienter har oftast infektioner som drabbar samtliga bihålor (9).

Komplikationer till rinosinuit

Sammanfattning

Komplikationer till rinosinuit är ovanliga, men potentiellt allvarliga i de få fall som det hand-lar om. Vanligaste komplikationen ses hos barn och är en periorbital eller orbital cellulit (ofta benämnt ethmoidit i Sverige). De initiala sym-tomen är rodnad, svullnad, ömhet i mediala delen av ögonlocket och kan vara svårtydda.

Potentiellt allvarligare komplikationer hos äldre barn och vuxna förekommer ännu mer sällan

men kan drabba personer i alla åldrar och även drabba tidigare friska utan anamnes på näs-bihålebesvär. Det handlar om till exempel subduralt empyem, epidural abscess, hjärn- abscess, meningit och/eller sinus cavernosustrombos. Symtom på intrakraniell spridning är påverkad kognition och vakenhet, svår huvudvärk, samt tecken till sepsis med organ-dysfunktion.

FÖRFATTAT AV

ANDERS TERNHAG, DOCENT, ÖVERLÄKARE

FOLKHÄLSOMYNDIGHETEN, SOLNA

ANN HERMANSSON, PROFESSOR, ÖVERLÄKARE

ÖRON- NÄS- HALSKLINIKEN, SKÅNES UNIVERSITETSSJUKHUS, LUND


Figur 1. Lokalisering av de olika bihålorna.

I ett sjukhusmaterial där man retrospektivt undersökte komplikationer till rinosinuit hos patienter inremitterade på grund av behandlingssvikt (n = 649) såg man intrakraniella komplikationer hos 24 patienter (3,7 %). Vanligaste komplikationen var hjärnabscess lokaliserad till frontalloben (10). En senare liknande genomgång av enbart vuxna patienter hade en lägre frekvens av komplikationer hos inremitterade patienter (1,7 %) och vanligaste fyndet var en pan-sinuit lokaliserad till den sida av huvudet som hade ögonpåverkan (11).

Det är ofta förvånansvärt svårt att säkert isolera patogener vid komplikationer till sinuiter. En bidragande faktor är att patienterna i de flesta fall genomgått flera antibiotikakurer före provtagningen och att odlingar kan innehålla många species varav flera möjligen utgör normalflora. I en färsk amerikansk kohortstudie isolerades i de flesta fall mer än en bakterie med olika streptokock- och stafylokockspecies som de vanligast förekommande (12).

Andra studier har visat att hos barn med komplikatio-ner till akut rinosinuit utgör viridansgrupp-streptokocker återkommande fynd i djupa odlingar (särskilt arter som tillhör S. anginosus-gruppen) som tas vid kirurgi (13, 14, 15).

Hos vuxna med lokala infektiösa komplikationer till rinosinuit är det till skillnad mot hos barn flera som har haft kroniska bihålebesvär som försämrats och i endoskopiskt tagna odlingar påträffades S. aureus och en polymikrobiell flora i relativt hög frekvens (11).

Referenser


rhinosinusitis in The Netherlands. Family practice. 2012;29(2):147-53.

2. Cars T, Eriksson I, Granath A, Wettermark B, Hellman J, Norman C, et al.

Antibiotic use and bacterial complications following upper respiratory tract

infections: a population-based study. BMJ open. 2017;7(11):e016221.

3. Fokkens WJ, Lund VJ, Mullol J, Bachert C, Alobid I, Baroody F, et al. European

Position Paper on Rhinosinusitis and Nasal Polyps 2012. Rhinology Supplement.

2012;23:3 p preceding table of contents, 1-298.

4. Torretta S, Guastella C, Marchisio P, Marom T, Bosis S, Ibba T, et al. Sinona-

sal-related orbital infections in children: A clinical and therapeutic overview.

Journal of Clinical Medicine. 2019;8(1).

5. Desrosiers M, Evans GA, Keith PK, Wright ED, Kaplan A, Bouchard J, et al. Ca-

nadian clinical practice guidelines for acute and chronic rhinosinusitis. Allergy,

asthma, and clinical immunology : official journal of the Canadian Society of

Allergy and Clinical Immunology. 2011;7(1):2.

6. Schollin Ask L, Hultman Dennison S, Stjärne P, Granath A, Srivastava S, Eriksson

M, et al. Most preschool children hospitalised for acute rhinosinusitis had orbital

complications, more common in the youngest and among boys. Acta Paediatri-

ca, International Journal of Paediatrics. 2017;106(2):268-73.

7. Trivič A, Cevik M, Folič M, Krejovic-Trivič S, Rubino S, Micič J, et al. Management

of Orbital Complications of Acute Rhinosinusitis in Pediatric Patients: A 15-Year

Single-Center Experience. The Pediatric infectious disease journal. 2019.

8. Pearce MS, Salotti JA, Little MP, McHugh K, Lee C, Kim KP, et al. Radiation ex-

posure from CT scans in childhood and subsequent risk of leukaemia and brain

tumours: a retrospective cohort study. Lancet. 2012;380(9840):499-505.

9. Marchiano E, Raikundalia MD, Carniol ET, Echanique KA, Kalyoussef E, Baredes

S, et al. Characteristics of patients treated for orbital cellulitis: An analysis of

inpatient data. The Laryngoscope. 2016;126(3):554-9.

10. Clayman GL, Adams GL, Paugh DR, Koopmann CF, Jr. Intracranial complica-

tions of paranasal sinusitis: a combined institutional review. The Laryngoscope.

1991;101(3):234-9.

11. El Mograbi A, Ritter A, Najjar E, Soudry E. Orbital Complications of Rhinosinu-

sitis in the Adult Population: Analysis of Cases Presenting to a Tertiary Medical

Center Over a 13-Year Period. Annals of Otology, Rhinology and Laryngology.

2019;128(6):563-8.

12. Mulvey CL, Kiell EP, Rizzi MD, Buzi A. The Microbiology of Complicated Acute

Sinusitis among Pediatric Patients: A Case Series. Otolaryngology--head and

neck surgery : official journal of American Academy of Otolaryngology-Head

and Neck Surgery. 2019;160(4):712-9.

13. Schupper AJ, Jiang W, Coulter MJ, Brigger M, Nation J. Intracranial compli-

cations of pediatric sinusitis: Identifying risk factors associated with pro-

longed clinical course. International journal of pediatric otorhinolaryngology.

2018;112:10-5.

14. Flam JO, Platt MP, Sobel R, Devaiah AK, Brook CD. Association of oral flora

with orbital complications of acute sinusitis. American Journal of Rhinology &

Allergy. 2016;30(4):257-60.

15. Faden HS. Infections Associated with Streptococcus intermedius in Children.

Pediatr Infect Dis J. 2016;35(9):1047-8.