Epidemiologi Dan Etiologi NH limfoma

8/17/2019 Epidemiologi Dan Etiologi NH limfoma

1/30


2/30

2

membuat laporan sekitar ()*, dan Hodgkin lymphoma %&$'+)* persen dari semua

limfoma ganas. N&$ muncul, dengan beberapa pengecualian, dari dua jenis limfosit

yang berbeda, sel ! atau T, dan heterogenitas tersebut setidaknya sebagian berkaitan

dengan banyak tahap diferensiasi normal dan pematangan selsel ini. enaikan drastis

insiden N&$ seluruh dunia selama dekade terakhir, hanya dilampaui oleh kanker

paruparu pada wanita dan melanoma ganas pada kedua jenis kelamin, telah memicu

upaya penelitian intensif untuk mengungkap penyebab kelompok keganasan serta

menjelaskan peningkatan di masa lalu. Meskipun beberapa faktor risiko yang kuat

telah diidentifikasi %termasuk gangguan immunodefisiensi primer, infeksi &-" dan

transplantasi organ', faktorfaktor penyebab di balik pasien N&$ yang paling baru

didiagnosis tetap tidak diketahui. Namun, hal itu telah menjadi jelas bahwa variasi

juga etiologi antara subtipe N&$ mungkin cukup besar. Tujuan dari kajian ini adalah

untuk menggambarkan epidemiologi N&$, untuk meringkas bukti terbaru

perkumpulan berbagai faktor etiologi yang mungkin dan diketahui, dan secara garis

besar dibentuk dan berpotensi mekanisme biologis limfomagenesis.

4ambaran +pidemiologi


3/30

3

*la#iika#i

N&$ saat ini diklasifikasikan menurut rganisasi /& yang diterima secara

universal, klasifikasi di mana 01 subtipe %2+ dari tipe sel ! dan +3 sel T' diakui, tidak

termasuk entitas potensi ganas yang belum pasti. $eukemia limfositik kronis %4$$'

saat ini termasuk kelompok N&$, bersamasama dengan nonleukemia limfositik

limfoma kecil. eganasan sel plasma sekarang juga diakui sebagai subtipe N&$

menurut /&. 5lasan ini berfokus pada N&$ tidak termasuk 4$$ dan keganasan sel

plasma. "ariasi dalam gejala klinis, pendekatan terapi dan prognosis antara subtipe

N&$ cukup besar. Meskipun ada kemajuan dalam pemahaman biologi limfoma

tercermin dalam klasifikasi /&, secara klinis jenis limfoma subdivisi menjadi

lamban, agresif dan sangat agresif masih bermakna. 6spekaspek lain yang

dipertimbangkan dalam pengaturan klinis termasuk lokasi dan penyebaran penyakit.

Menurut -ndeks 7rognosis -nternasional, yang diterbitkan pada tahun

+((0%berdasarkan usia, status kinerja, serum laktat dehidrogenase, jumlah lokasi

ekstranodal yang terlibat, tahap 6nn 6rbor' membedakan pasien ke dalam kelompok

yang berbeda secara klinis dengan berbagai prognosis. Teknologi yang lebih baru,

seperti microarray cDN6, dapat lebih membedakan pasien dalam kelompok

prognosis yang berbeda bahkan di dalam subtipe histologis. Misalnya, tampak ada

setidaknya dua subkategori limfoma sel! besar difus, tipe sel! germinal center dan

jenis sel! aktif yang kurang menguntungkan berdasarkan perbedaan dalam profil


4/30

4

ekspresi gen. Dengan demikian, skema klasifikasi limfoma saat ini digunakan hampir

pasti akan menjadi subyek penyempurnaan lebih lanjut di masa depan.

6n#iden#i

N&$ %tidak termasuk 4$$ dan keganasan sel plasma' lebih sering terjadi di negara

maju, dengan tingkat insiden tertinggi di 6merika #erikat, 6ustralia dan #elandia

!aru, dan Eropa, dan terendah di 6sia Tengah #elatan dan Timur. #ekitar tahun 2))),

usia standar %standar dunia' insidensi N&$ diperkirakan sekitar +8 per +)) ))) orang

per tahun di 6merika #erikat dan anada, +) per +)) ))) di Denmark dan #wedia,

dan 0 per +)) ))) di 6sia Tengah #elatan. Namun, neoplasma selT yang langka

lebih sering terjadi di 6sia daripada di daerah lain. Di seluruh dunia, N&$ merupakan

kesepuluh yang paling sering didiagnosis keganasan, sedangkan di negara maju di

peringkat tujuh. Di #wedia pada tahun 2))0, limfoma ganas %N&$ dan &$' adalah

diagnosa kanker baru kedelapan yang paling sering antara lakilaki dan kesepuluh

yang paling sering pada wanita. Di 6merika #erikat, N&$ telah naik ke kelima yang

paling sering didiagnosis keganasan dalam beberapa tahun terakhir. #ubtipe N&$

yang paling umum sejauh ini di negaranegara maju %dengan mengabaikan 4$$ dan

sel plasma entitas' adalah limfoma sel! besar difus %sekitar 0)*' dan limfoma

folikular %sekitar 2)*'. #emua subtipe N&$ lain memiliki frekuensi kurang dari

+)*. !anyak subtipe yang ditandai dengan sedikit dominan pada lakilaki, paling


5/30

5

menonjol di limfoma sel mantel %9)* lakilaki', sedangkan perempuan dominan pada

limfoma folikular.

Tren Waktu

#elama beberapa dekade, telah terjadi peningkatan dramatis dalam insidensi N&$ di

seluruh dunia, dari sekitar 28* setiap tahunnya. enaikan tertinggi diamati di

Denmark, di mana meningkat dua kali lipat antara tahun +(9) dan +(:3. Di

#kandinavia pada umumnya peningkatan insidensi sudah jelas pada tahun +(3), dan

di 4onnecticut, 6merika #erikat, bahkan di tahun +(0)an. Menariknya, peningkatan

ini tidak terbatas pada negaranegara maju, tetapi telah diamati juga di misalnya

-ndia, ;epang, !raambar +', dan Denmark. Di 6merika

#erikat, data dari 7rogram Surveillance, Epidemiology, and End Results %#EE='

menunjukkan stabilisasi di keseluruhan tingkat insidensi N&$ di awal +(()an dan

kemudian penurunan berikutnya. Namun, dalam kelompok populasi berisiko rendah

infeksi human immunodeficiency virus %&-"' dan acquired immunodeficiency

syndrome %6-D#', seperti lakilaki di atas usia 33 tahun dan wanita dari segala usia,

kenaikan tingkat masih terlihat tahun +(()an.


6/30

6

>ambar +. -nsidensi Non&odgkin $ymphoma %N&$' di #wedia tahun +(1)2))0

pada lakilaki dan perempuan, usiastandar untuk populasi #wedia pada tahun 2)))

%-4D? 2))'

#edikit yang diketahui tentang tren waktu untuk subtipe N&$. -nformasi yang

tersedia berasal dari penelitian menggunakan data 5#6 #EE=. Dengan demikian,

antara tahun +(98 dan +((2, peningkatan pesat tercatat untuk limfoma sel besar difus,

yang sebagian dipicu oleh wabah 6-D#. =isiko moderat lebih meningkat diamati

untuk prekursor leukemia limfoblastik @ limfoma, !urkitt atau !urkittlike limfoma

dan limfoma folikular, sedangkan tidak ada perubahan tercatat untuk 4$$ @ limfoma

limfositik kecil atau limfoma limfoplasmasitik. !eberapa subtipe seperti sel mantel

dan limfoma


7/30

7

epidemiologi langka. $imfoma ekstranodal primer, terutama terletak di sistem saraf

pusat, telah meningkat lebih cepat daripada bentuk nodal sejak tahun +(9)an.

Namun, penurunan tingkat limfoma sistem saraf pusat telah dicatat sejak pertengahan

+(()an di 6merika #erikat,bersamaan dengan penurunan insidensi 6-D#.

7ada tahun +((2, perkumpulan ini diselenggarakan oleh -nstitusi anker Nasional

6merika #erikat untuk mengevaluasi tren waktu N&$. 7ada pertemuan ini,

disimpulkan bahwa kenaikan sementara tren memang nyata, dan bahwa faktor risiko

yang diketahui dan diduga tidak bisa menjelaskan kenaikan yang diamati dari waktu

ke waktu. Dengan demikian, setelah memperhitungkan efek kemungkinan kesalahan

klasifikasi diagnosis, masuknya entitas baru N&$, dan faktor risiko ditetapkan %lihat

di bawah', diperkirakan hampir 3)* dari kenaikan diamati pada kedua jenis kelamin

tetap tak dapat dijelaskan. Mengingat tidak adanya terobosan utama tentang etiologi

N&$ sejak itu %dengan pengecualian dari peran beberapa agen infeksi dalam bentuk

limfoma tertentu, terutama &elicobacter pylori di limfoma lambung, namun mewakili

beberapa kasus dalam populasi', kesimpulan dari pertemuan tahun +((2 masih

berlaku.


8/30

8

+tiologi Non-Hodgkin Lymphoma

7atogenesis

$imfosit ! dan T adalah anggota penting dari sistem kekebalan tubuh untuk

melindungi dari agen infeksi. #ecara umum, sel ! memproduksi antibodi dengan

kemampuan mengikat antigen, sedangkan sel T mengenali antigen yang dibawakan

oleh selsel lain. !erbagai protein sekresi yang berbeda, atau sitokin, yang

dikeluarkan oleh sel T aktif %terutama sel T helper, atau 4D8' berfungsi untuk

mengingatkan dan mengkoordinasikan respon imun lokal. Mengingat pentingnya sel

T dalam mengendalikan sel! serta fungsi kekebalan tubuh secara keseluruhan, itu

mungkin tidak mengherankan bahwa faktor risiko terkuat yang paling mapan untuk

limfoma ganas ditandai dengan disregulasi atau penekanan fungsi sel T %&-" @ 6-D#,

transplantasi organ, lihat di bawah' yang memungkinkan untuk virus Epstein!arr

%E!"' didukung proliferasi dan transformasi sel!.

#eperti dalam perkembangan kanker pada umumnya, transformasi neoplastik dari sel

T atau ! merupakan proses tahapan dengan akumulasi progresif lesi genetik yang

mengakibatkan ekspansi klonal dan pembentukan tumor padat atau leukemia.

Mekanisme mungkin melibatkan disregulasi pertumbuhan sel, jalur sinyal sel dan

program kematian sel %apoptosis'. 7enyusunan ulang yang rumit dalam

immunoglobulin sel! atau reseptor gen selT selama diferensiasi normal dan

adaptasi dari selsel ini merupakan tahap rentan secara genetik. #elama proses ini,


9/30

9

secara fisiologis terjadi DN6 doublestrand membuka jalan bagi translokasi

kromosom menyimpang, yang khas dari tumor N&$. !ahkan, translokasi kromosom

telah diamati hingga ()* dari kasus N&$. Translokasi ini, dengan atau tanpa lesi

genetik tambahan, dapat memicu aktivasi onkogen atau inaktivasi supresor gen

tumor. "irus onkogenik menyediakan mekanisme lain yang mungkin untuk lesi

genetik, serta karsinogenesis langsung oleh faktor lingkungan. Meskipun pentingnya

faktor genetik dalam pengembangan limfoma jelas, kenaikan secara geografis merata

dalam insidensi N&$ melibatkan peran penting dari satu atau beberapa agen

lingkungan dalam etiologi N&$.

-munosupresi

!aik gangguan primer atau genetik dari disfungsi kekebalan tubuh dan kondisi yang

diperoleh dari imunosupresi berat %&-" @ 6-D# dan transplantasi organ' merupakan

faktor risiko yang kuat dan mapan untuk N&$, tapi menjelaskan beberapa kasus baru

pada populasi umum. >ambaran klinis oleh sebagian besar limfoma terkait

imunodefisiensi adalah histologi sel! besar difus, lokasi ekstranodal terutama di

saluran pencernaan dan sistem saraf pusat, gejala klinis agresif, dan hubungan dengan

E!". Telah disarankan bahwa derajat kecil imunodefisiensi juga dapat memediasi

perkembangan limfoma. Namun, dilihat dari limfoma yang terjadi pada &-" @ 6-D#

dan setelah transplantasi organ, hal itu akan diprediksi bahwa E!" paling sering

didukung limfoma. #eperti kebanyakan limfoma yang terjadi dalam populasi tidak


10/30

10

positif E!", &-" @ 6-D# dan pascatransplantasi mungkin tidak menawarkan

penyebab yang ideal untuk studi etiologi limfoma pada populasi umum.

>angguan utama dari disfungsi kekebalan tubuh

elainan bawaan yang paling sering dikaitkan dengan risiko besar N&$ termasuk

ataksia-telangiectasia, sindrom iskott-!ldrich, variabel umum immunodeficiency,

imunodefisiensi gabungan yang berat, gangguan limfoproliferatif Alinked, sindrom

kerusakan Ni"megen, sindrom hiper-gM dan sindrom limfoproliferatif autoimun.

Telah diperkirakan bahwa sampai 23* dari pasien dengan gangguan ini akan

mengalami tumor, terutama limfoma sel !, selama hidup mereka dan seringkali pada

masa anak. Mekanisme limfomagenesis terkait dengan gangguan yang mendasari dan

melibatkan hilangnya control sel T %iskott-!ldrich syndrome', defek apoptosis

%sindrom limfoproliferatif autoimun', perbaikan fungsi DN6 yang abnormal %ataksia-

telangiectasia, sindrom kerusakan Ni"megen', interaksi defek sel !@T %sindrom hiper

-gM', dan stimulasi antigen kronis %defisiensi imun variabel umum'. 7engawasan

defek kekebalan tubuh dari infeksi E!" adalah kofaktor penting dalam

perkembangan limfoma dalam kasus ini.

&-"@6-D#

=isiko N&$ keseluruhan diperkirakan akan meningkat sekitar 1) 2)) kali lipat pada

orang positif &-" dibandingkan dengan populasi umum, dengan risiko rendah


11/30

11

meningkat untuk jenis N&$ indolen dan risiko lebih tinggi untuk N&$ sel besar

difus, khususnya dari jenis immunoblastik. 7enurunan insidensi limfoma berkaitan

dengan 6-D# telah dicatat sejak diperkenalkannya terapi antiretroviral %6=T',

namun, N&$ masih menyumbang lebih dari 2)* kematian terkait 6-D# di negara

maju. ;enis klasik limfomagenesis terkait &-" mengusulkan stimulasi antigenik

kronis dari limfosit ! dan makrofag dipicu terutama oleh E!", tetapi juga human

herpes virus : %&&":', dari adanya gangguan fungsi selT dan jumlah 4D8 yang

rendah. Namun, hampir 3)* dari limfoma yang berkaitan dengan 6-D#, negatif

untuk E!" atau &&":. leh karena itu, faktor lain juga harus mempengaruhi

limfomagenesis terkait &-" seperti kelainan genetik, disregulasi sitokin dan

gangguan sel dendritik yang disebabkan oleh &-" itu sendiri. Meskipun &-" tidak

ditandai dengan potensi onkogenik khas oleh mutagenesis insersional, integrasi non

acak dari genom virus mungkin bisa berkontribusi untuk transformasi onkogenik

dalam kelompok pasien.

Transplantasi rgan

7eningkatan risiko relatif N&$ dalam hubungannya dengan terapi imunosupresif

ampuh berikut ini transplantasi ginjal, hati, jantung atau sumsum tulang telah

dilaporkan secara konsisten. =isiko relatif limfoma ganas meningkat sekitar +)

sampai 2) kali lipat pada penerima allograft ginjal dan sampai sekitar 2)) kali lipat

pada penerima transplantasi jantung, dibandingkan dengan populasi umum.


12/30


13/30

13

ini tidak dapat diabaikan, bagaimanapun, bahwa pengelompokan familial disebabkan

paparan lingkungan daripada kecenderungan genetik. !eberapa studi telah dijelaskan

kecenderungan risiko limfoma diferensial dengan jenis tingkat pertama, yaitu, risiko

yang lebih tinggi di saudara dibandingkan dengan orang tua dan indeks keturunan

dengan limfoma atau kanker hematopoetik. &al ini dapat menunjukkan bahwa kedua

faktor genetik dan lingkungan berkontribusi pada keseluruhan hubungan yang

diamati.

Dalam beberapa tahun terakhir, beberapa studi variasi genetik umum yang bisa

memberi kerentanan terhadap limfoma ganas pada populasi umum telah

dipublikasikan. 4ontoh gen spesifik yang diselidiki termasuk pengkodean mereka

untuk tumor nekrosis faktor alpha dan sitokin lainnya, protein p30, protein perbaikan

DN6, en


14/30

14

keluarga virus polyoma masih belum jelas. !akteri terkait termasuk Helicobacter

pylori %&. pylori' dan mungkin juga 'orrelia burgdorferi.

E!"

Meluas di semua populasi manusia, E!" tetap dalam sebagian besar individu sebagai

infeksi asimtomatik seumur hidup dari limfosit!. -nfeksi primer dengan E!"

biasanya terjadi pada masa kanakkanak, tetapi jika ditunda sampai masa remaja hal

itu menyajikan mononukleosis infeksius sekitar setengah dari mereka terinfeksi. 7ada

individu yang sehat, keseimbangan ada antara infeksi E!" laten dan sistem

kekebalan tubuh host, di mana pengawasan berlanjut selT adalah penting khusus.

Namun, dengan imunodefisiensi parah, mekanisme kontrol yang terganggu dapat

menyebabkan E!" didorong proliferasi sel! dan pengembangan limfoma sel!.

Cang penting, gen laten pengkodeanE!" mampu mengubah limfosit ! in vitro

dengan mengubah transkripsi gen seluler dan prosesus sinyal sel penting. Terlepas

dari hubungan yang kuat dengan limfoma dalam immuno-compromised hosts, infeksi

E!" awal juga dikaitkan dengan limfoma !urkitt di 6frika tapi jarang di bagian

dunia lain, dan dengan beberapa jenis langka tapi spesifik limfoma selN Tand

%terutama terjadi di 6sia'. adangkadang, DN6 E!" telah ditemukan dalam tumor

sel! selain limfoma !urkitt di host imunokompeten, tetapi hanya sampai batas kecil

%kurang dari 3*', dan tanpa bukti keterkaitan ke tipe N&$ sel! tertentu.


15/30

15

&&":

;uga disebut (aposi sarcoma virus herpes %#&"', &&": terdeteksi di sebagian

besar utama pleura atau rongga tubuh limfoma. ;enis limfoma langka ini terjadi

hampir seluruhnya pada individu yang terinfeksi &-", tapi kadangkadang dapat

berkembang di tidak adanya immunodefisiensi di prevalensi tinggi &&":, seperti

Mediterania. arena pasien dengan limfoma pleura primer sering koinfeksi dengan

E!", penggambaran dari peran etiologi dari masingmasing virus sulit. Namun,

pengamatan tumor menjadi ekspansi monoclonal dari sel tunggal yang terinfeksi

mendukung peran etiologi &&":.

&T$"+

=etrovirus manusia ini secara kausal terkait dengan leukemia@limfoma selT di

aribia dan ;epang, di mana infeksi endemik. "irus ini menyebabkan infeksi

persisten laten dalam sirkulasi limfosit T. $eukemia@limfoma selT berkembang

dalam 2 sampai 3* dari individu yang terinfeksi &T$"+ setelah periode laten yang

panjang, menunjukkan multi tahap sebuah proses transformasi selT dan keterlibatan

faktor patogenetik tambahan. -nfeksi &T$"+ jarang di Eropa dan 6merika #erikat,

tetapi beberapa studi dari 6merika #erikat telah menunjukkan hubungan yang

mungkin antara &T$"+ dan mikosis fungoides atau Se)*ary #indrom.


16/30

16

&4"

7eneliti telah melaporkan 2 sampai +8 kali lipat peningkatan risiko relatif N&$ sel!

dalam hubungan dengan infeksi hepatitis 4, tetapi hasilnya tidak konsisten.

&ubungan positif sebagian besar dilaporkan dari wilayah geografis dengan prevalensi

&4" tinggi, seperti Eropa selatan dan timur, ;epang dan 6merika #erikat bagian

selatan, sedangkan tidak ada asosiasi umumnya telah dicatat dalam studi dari Eropa

pusat dan utara, 6merika #erikat bagian utara atau anada. Dengan demikian, telah

diperkirakan bahwa proporsi kasus limfoma sel ! kemungkinan disebabkan infeksi

&4" di negaranegara dengan prevalensi tinggi sekitar 3 sampai +)*, tetapi jauh

lebih rendah jika ada di negara lain. &4" bersifat limfo dan hepatotropik serta

mengalami replikasi dalam sel darah mononuklear. #ebuah protein &4" tertentu %E2'

mungkin bertanggung jawab untuk proliferasi sel! poliklonal yang didorong antigen

kronis dapat menyebabkan perkembangan limfoma dengan adanya kofaktor genetik

atau lingkungan yang tak dikenal. Menariknya, laporan kasus menunjukkan bahwa

tingkat rendah limfoma sel! yang terkait dengan infeksi &4" dapat mengalami

kemunduran setelah keberhasilan terapi antivirus dan interferon. 4ampuran

cryoglobulinemia, gangguan kompleks imun vaskulitis, berkembang di sebagian kecil

individu yang terinfeksi &4" dan sering dikaitkan dengan lymphoproliferations jinak

dalam hati dan sumsum tulang. $imfoma ganas jelas terjadi pada sekitar +)* dari

kasuskasus ini.


17/30

17

#"8)

"irus polyoma pada kera #"8) dikenal untuk menginduksi berbagai jenis kanker

pada laboratorium hewan, termasuk limfoma, oleh inaktivasi gen supresor tumor p30

dan p=!. "irus ini sengaja terkontaminasi vaksin polio Salk diberikan selama tahun

+(33+(12. Namun, infeksi ini juga ada di antara penerima vaksin non

terkontaminasi 31. Dalam beberapa studi pada manusia, urutan DN6#"8) tertentu

telah terdeteksi dalam proporsi yang lebih tinggi pada jaringan tumor N&$

dibandingkan sampel kontrol dari jaringan normal limfoid atau tumor lainnya, namun

beberapa penelitian lain telah gagal untuk mengkonfirmasi keberadaan virus pada lesi

limfoma. #elanjutnya, tingkat serum dari antibodi #"8) belum dikaitkan dengan

risiko limfoma. ;uga, perbandingan risiko limfoma pada penerima yang

terkontaminasi dibandingkan tidak terkontaminasi vaksin polio tidak ada hubungan.

esimpulannya, bukti yang ada untuk peran #"8) di etiologi N&$ lemah.

Helicobacter pylori

7atogen lambung ini menyebabkan gastritis kronis, dan hubungannya dengan

limfoma lambung utama dari jenis M6$T tingkat rendah sudah terbentuk. Dalam

salah satu studi pertama dan paling penting, infeksi &. pylori pada jaringan lambung

terdeteksi di lebih dari ()* kasus limfoma M6$T lambung. =isiko relatif limfoma

M6$T lambung telah diperkirakan akan meningkat sekitar enam kali lipat dalam

hubungan dengan bukti serologis infeksi &. pylori. 7enelitian in vitro telah


18/30

18

menunjukkan bahwa proliferasi sel! dalam menanggapi &. pylori dimediasi oleh

infiltrasi tumor sel T.

5ji klinis lebih lanjut mendukung hubungan sebab akibat,

karena sekitar 93* dari limfoma M6$T lambung mengalami kemunduran pada

pemusnahan &. pylori dengan pengobatan antibiotik.

7atogen $ainnya

-nfeksi 'orrelia burgdorferi telah dikaitkan dengan perkembangan limfoma sel!

kutaneous dalam studi dari negaranegara Eropa. Namun, tidak ada hubungan yang

telah diamati di 6merika 5tara. 7erbedaan tersebut mungkin karena perbedaan

genetik dan fenotipik antara 'orrelia burgdorferi strain di Eropa dan 6merika

#erikat. #ebuah etiologi bakteri juga diduga untuk penyakit intestinal kecil

immunoproliferatif yang jarang %juga dikenal sebagai penyakit rantai alpha' yang

timbul dari mukosa intestinal kecil terkait jaringan limfoid %M6$T'. $esi stadium

awal mungkin menanggapi pengobatan antibiotik, dan isolasi +ampylobacter "e"unei

dari jaringan tumor barubaru ini dilaporkan dalam kasus seri kecil. +hlamydia

psittaci telah dikaitkan dengan limfoma adneksa okular. #elain itu, sejumlah

gangguan infeksi kronis termasuk tuberkulosis, malaria, pielonefritis dan herpes


19/30

19

>angguan -nflamasi ronis dan 6utoimun

=isiko berlebih limfoma ganas telah secara konsisten dilaporkan dalam rheumatoid

arthritis %=6', sindrom #jogren, lupus eritematosus sistemik %#$E', penyakit celiac,

dermatitis herpetiformis, polyand dermatomiositis, dan tiroiditis kronis. >angguan

inflamasi kronis dan autoimun lainnya, seperti psoriasis dan inflammatory boel

disorders, kadangkadang, tapi tidak selalu, dikaitkan dengan peningkatan risiko

limfoma. 6sosiasi positif palsu bisa muncul dalam konteks ini karena kesalahan

klasifikasi, seperti limfoma dapat meniru gangguan inflamasi dan disertai dengan

fenomena paraneoplastik autoimun.

ebanyakan terdokumentasi dengan baik adalah hubungan dengan N&$ pada pasien

dengan sindrom #jogren. enaikan dilaporkan di berbagai risiko relatif dari 8.3 ke

88 kali lipat, dengan perkiraan lebih tinggi untuk penyakit utama daripada sekunder

ke =6, #$E atau miositis. 7enyakit yang lebih parah yang ditandai dengan

pembesaran kelenjar parotid, hypocomplementemia dan jumlah 4D8 rendah telah

dikaitkan dengan risiko N&$, tetapi tidak ada hubungan yang telah dilaporkan

dengan pengobatan imunosupresif. $aporan kasus dan seri kasus telah menunjukkan

hubungan yang kuat dengan limfoma M6$T, terutama di kelenjar parotis, tapi risiko

limfoma sel! besar difus mungkin juga akan meningkat. 7atogenesis lokal di

jaringan glandula yang terkena melibatkan peradangan kronis dan stimulasi antigen

sel T dependen. ;ika mekanisme ini bertanggung jawab juga bagi perkembangan

limfoma nonorgan tertentu dalam sindrom #jogren, bagaimanapun, tidak jelas.


20/30

20

#ejumlah penelitian juga menunjukkan risiko peningkatan N&$ pada pasien dengan

=6. =atarata, risiko berlebih N&$ dilaporkan kisaran antara +,3dan 8 kali lipat

peningkatan. 6lasan yang mendasari untuk risiko N&$ yang meningkat pada pasien

=6 tetap menjadi bahan perdebatan. 7erhatian khusus telah diajukan untuk

pengobatan dengan imunosupresan, dan barubaru juga untuk agen faktorblocking

tumor nekrosis biologi. Dalam beberapa penelitian dengan informasi tentang penanda

aktivitas inflamasi serta pengobatan, tingkat peradangan namun disarankan untuk

menjadi lebih penting daripada pengobatan. E!" telah terdeteksi pada frekuensi

rendah limfoma terkait =6 dan karena itu tidak menjadi sangat penting.

anker ulit dan 7aparan =adiasi 5ltraviolet

#ejumlah penelitian telah dijelaskan peningkatan risiko &$, N&$ dan 4$$ setelah

diagnosis kanker kulit, termasuk melanoma ganas, karsinoma sel skuamosa dan

karsinoma sel basal. #ebaliknya, peningkatan risiko tiga jenis kanker kulit telah

dicatat mengikuti sejarah limfoma. bservasi ini, bersama dengan tren waktu paralel

dalam insiden kanker kulit dan N&$, menimbulkan hipotesis popular sebelumnya

bahwa paparan radiasi ultraviolet akan meningkatkan risiko, tidak hanya dari kanker

kulit, tetapi juga N&$. Namun, dua penelitian terbaru di berbagai belahan dunia

sebaliknya diamati hubungan terbalik antara frekuensi paparan radiasi 5" dan risiko

N&$. Dengan demikian, penjelasan mekanisme alternatif untuk hubungan antara

kanker kulit dan N&$ perlu dipertimbangkan, termasuk kerentanan genetik umum,


21/30

21

efek pascapengobatan dan@atau deteksi bias. Temuan mengejutkan bahwa paparan

radiasi 5" dapat berbanding terbalik dikaitkan dengan risiko N&$ perlu dikonfirmasi

di studi tambahan. emungkinan mekanisme seperti adanya hubungan termasuk

modulasi sistem imun yang ditimbulkan 5" atau fotoaktivasi produksi vitamin D.

6lergi

#erupa dengan insidensi N&$, insidensi gangguan alergi meningkat esecara epidemi

selama dekade terakhir. Namun, bukti menunjukkan bahwa beberapa kondisi alergi

dapat dikaitkan dengan penurunan risiko N&$. 7enurunan risiko telah diamati

berulang kali dalam studi kontrol kasus pada individu dengan kondisi kulit alergi atau

dengan riwayat alergi terhadap rumput atau serbuk sari, namun sebagian besar studi

ini telah melaporkan riwayat alergi, dan perbedaan antara kondisi nonallergic dan

alergi tidak selalu jelas. ;uga, penelitian kohort barubaru ini dengan data prospektif

yang dikumpulkan pada alergi tidak bisa menegaskan penurunan risiko limfoma

antara pasien ini. =eaksi alergi telah diusulkan berhubungan dengan pengurangan

risiko N&$ melalui promosi diferensiasi sel! dan@atau skeing respon imun sel T

helper terhadap peningkatan aktivitas T helper tipe 2.

Eksposur erja

7eningkatan risiko N&$ telah diusulkan dalam berbagai kelompok pekerjaan, seperti

petani, aplikator pestisida, pabrik gandum, pekerja kayu dan kehutanan dan pekerja di


22/30

22

minyak bumi, karet, plastik, dan industri sintetis. 7otensi eksposur membahayakan di

antara kelompokkelompok ini meliputi pestisida %asam fenoksi, organofosfat,

organoklorin dan lainlain', ben


23/30

23

daya rendah penilaian paparan. #enyawa kimia lain yang menjadi perhatian adalah

dioksin, yang terdaftar sebagai kelompok + karsinogen oleh !adan -nternasional

untuk 7enelitian anker %-6=4'. Namun, penetapan ini telah dikritik sebagian

berdasarkan pengamatan peningkatan risiko kanker secara keseluruhan bukan dari

satu atau beberapa bentuk kanker tertentu. !eberapa studi epidemiologi menunjukkan

peningkatan risiko N&$ dalam hubungan dengan paparan dioksin, tapi data yang

tersedia tidak konsisten.

Merokok Tembakau

&asil studi pada kemungkinan peran merokok tembakau di etiologi N&$ adalah

berlawanan. !anyak laporan telah menunjukkan tidak ada risiko berlebih N&$

keseluruhan dalam tembakau atau perokok, tetapi ada beberapa pengecualian.

!eberapa penelitian telah mengusulkan hubungan tertentu dengan risiko subtipe N&$

folikular. Merokok tembakau tampaknya menginduksi translokasi onkogen bcl2

dalam limfosit perifer atau individu yang sehat. Translokasi ini juga hadir dalam

jaringan tumor dari 9)@(3* limfoma folikular. Namun, satu studi secara khusus

mengevaluasi bahwa penggunaan tembakau dan risiko N&$ positif t gagal

menunjukkan hubungan yang jelas.


24/30

24

Baktor Diet dan 6lkohol

7eran alkohol dalam perkembangan N&$ tidak pasti. #tudi sebelumnya dari asupan

alkohol telah menunjukkan tidak ada hubungan, atau peningkatan atau penurunan

risiko N&$ keseluruhan. arena kebiasaan diet di negaranegara barat telah berubah

secara dramatis dari waktu ke waktu, pengaruh potensial diet pada risiko N&$

menjadi perhatian. !eberapa penelitian telah menunjukkan bahwa konsumsi daging

yang berlebih, terutama daging merah, dan produk susu dapat dikaitkan dengan

peningkatan risiko N&$, dan bahwa peningkatan asupan sayuran dan buahbuahan

dapat mengurangi risiko N&$. Diet dapat mempengaruhi risiko N&$ melalui

perubahan keseimbangan energi, melalui kontak langsung dengan diet karsinogen dan

antikarsinogen atau dengan modulasi sistem imun, meskipun bukti untuk mekanisme

biologi terbatas.

Transfusi Darah

epentingan dalam transfusi darah dan N&$ muncul setelah temuan dari hubungan

positif dalam penelitian kohort pada tahun +((0. Transfusi darah mungkin

mendukung limfomagenesis melalui transmisi virus onkogenik, transfusi terkait

imunosupresi dan@atau engraftment sel limfoma dari donor dengan limfoma subklinis.

Meskipun beberapa penelitian awal diidentifikasi peningkatan risiko N&$ terkait

dengan transfusi produk darah, penelitian selanjutnya dan lebih besar tidak dapat

menegaskan hubungan ini. ;uga, penelitian kohort dengan penyesuaian untuk


25/30

25

kemungkinan pembaur oleh indikasi transfusi, dilaporkan tidak ada hubungan dengan

jenis produk darah, jumlah darah yang ditransfusikan atau masa laten dan risiko N&$

atau 4$$. ;adi, meskipun hubungan antara N&$ dan transfusi darah secara biologis

masuk akal, bukti epidemiologi dari hubungan keduanya lemah.

batbatan

$iteratur yang ada tentang penggunaan obat yang berbeda dan risiko N&$ tersebut

bertentangan. studi terdahulu telah menemukan risiko yang meningkat signifikan dari

limfoma dalam hubungan dengan penggunaan antibiotik, obat anti inflamasi non

steroid %N#6-D' dan analgesik lainnya, kortikosteroid, antagonis reseptorhistamin2,

psikotropika, antikonvulsan, terapi penggantian estrogen, obat antidepresan atau

antikecemasan, amfetamin, dan@atau digitalis atau digitoksin. #ebaliknya, banyak

penelitian tidak terdeteksi atau bahkan hubungan terbalik antara risiko N&$ dan obat

yang sama. #eperti beberapa penyakit, termasuk imunosupresi acquired , gangguan

autoimun, alergi dan infeksi juga tampak dikaitkan dengan risiko N&$, sulit untuk

menentukan apakah hubungan yang jelas antara obat dan risiko limfoma adalah

karena efek dari obat sendiri, atau lebih tepatnya mendasari gangguan. Dalam studi

besar kasus kontrol #kandinavia, penggunaan kortikosteroid, antagonis reseptor

histamin2, N#6-D atau antikonvulsan tidak terkait dengan risiko N&$ atau subtipe

utama. Namun, penggunaan antibiotik seumur hidup adalah positif berhubungan

dengan risiko N&$, tetapi belum jelas apakah hubungan itu karena menggunakan


26/30

26

satu obat antibiotik itu sendiri, infeksi dimaksudkan untuk mengobati atau sebaliknya,

mendasari kerentanan terhadap infeksi.

7engukuran 6ntropometri

7revalensi obesitas telah diperluas menjadi global epidemi selama beberapa dekade

terakhir, secara paralel dengan kenaikan insidensi N&$. !eberapa penelitian

menemukan hubungan positif yang signifikan antara obesitas dan insiden limfoma,

tapi ratarata banyak penelitian telah mengamati tidak ada hubungan. &asil terbaru

dari studi kasuskontrol #kandinavia menunjukkan tidak ada hubungan antara indeks

massa tubuh orang dewasa dan risiko N&$ secara keseluruhan, tetapi diusulkan

peningkatan risiko limfoma sel! besar difus di antara individu dengan indeks massa

tubuh tinggi. Namun, dalam penelitian kohort, tidak ada hubungan yang diamati

dengan risiko dari limfoma difus %nF+09'. Dengan demikian, berdasarkan pada bukti

yang tersedia, tampaknya tidak mungkin bahwa meluasnya obesitas dan kelebihan

berat badan di seluruh dunia memberikan kontribusi bermakna terhadap peningkatan

insidensi N&$.

7ewarna =ambut

=isiko tinggi N&$ telah diusulkan di hubungan dengan penggunaan pewarna rambut,

terutama pada perempuan dan untuk pewarna warna gelap, tapi hasilnya tidak

konsisten. Dalam populasi berbasis studi kasuskontrol, peningkatan risiko N&$


27/30

27

tercatat hanya dalam kaitannya dengan penggunaan pewarna rambut sebelum +(:).

7engamatan ini mungkin mencerminkan durasi penggunaan yang panjang, tetapi juga

mungkin berhubungan dengan penghapusan senyawa karsinogenik dalam pewarna

rambut setelah peringatan dari ederal .rug !dministration 6merika #erikat pada

tahun +(9(.

Baktor $ingkungan $ainnya

arena kehamilan menyebabkan perubahan imunologi, telah dinyatakan bahwa

faktorfaktor reproduksi bisa mempengaruhi insidensi limfoma. Namun, tidak ada

gambar yang jelas dari hubungan yang telah muncul. !ukti juga tak meyakinkan

berkaitan dengan sejarah vaksinasi. 6ktivitas fisik bisa menjadi sangat penting di

limfomagenesis saat olahraga disertai dengan perubahan transien fungsi limfosit.

Namun, baik hubungan positif maupun negative antara aktivitas fisik dan risiko N&$

telah dilaporkan. 7aparan radiasi pengion, baik pada individu terkena terapi, radiasi

diagnostik atau pekerjaan atau korban selamat bom dalam atom, tampaknya tidak

meningkatkan risiko N&$, meskipun mungkin meningkatkan risiko 4$$. #tres

psikologis akut dan kronis memiliki efek penekan pada fungsi kekebalan tubuh yang

mungkin mempengaruhi pengawasan imun dari tumor yang berkembang. &ubungan

antara stres dan perkembangan kanker payudara telah ditunjukkan, tetapi jika

peristiwa kehidupan yang penuh stres mempengaruhi perkembangan limfoma ganas

tidak diketahui.


28/30

28

Ringka#an +tiologi 7on-8odgkin ('mp&oma

Meskipun upaya penelitian intensif dalam beberapa tahun terakhir, penyebab banyak

kasus N&$ tetap kurang dipahami. Ditetapkan faktor risiko N&$ keseluruhan, atau

satu atau beberapa subtipe N&$, saat ini meliputi gangguan imunodefisiensi

herediter, keadaan diperoleh dari imunosupresi yang kuat %&-" @ 6-D#, transplantasi

organ', beberapa agen infeksius %E!", &T$"+, &&":, &. pylori', beberapa

gangguan autoimun %=6, sindrom #jogren, #$E, myositis, tiroiditis &ashimoto,

penyakit celiac@dermatitis herpetiformis' dan riwayat keluarga positif keganasan

hematolimfoproliferatif. Meskipun daftar faktor risiko yang mungkin dan jelas, bukti

masih tak meyakinkan untuk potensi eksposur limfomagenik. !arubaru ini dilakukan

studi yang sedang berlangsung dari etiologi limfoma di berbagai negara, maupun

internasional mengupaya penyatuan hasil %http? @@epi.grants.cancer.gov@-nter$ymph',

diharapkan dapat meluruskan beberapa ketidakpastian ini. Terobosan paling penting

dalam beberapa tahun terakhir adalah temuan bahwa infeksi lokal &. pylori yang

terlibat dalam pengembangan limfoma M6$T lambung, sebuah model dapat

berfungsi untuk menggambarkan pentingnya mempertimbangkan faktor risiko

biologis yang masuk akal untuk memisahkan entitas limfoma di saat ini dan

penelitian yang akan datang.

6ni#iati +tiologi (imoma pada Skandina%ia

#ebuah studi kasuskontrol besar %#46$E, studi Etiologi $imfoma #kandinavia'

dilakukan di Denmark dan #wedia antara tahun +((( dan 2))2 untuk menyelidiki


29/30

29

faktor risiko limfoma ganas. #ingkatnya, individu berusia +: hingga 98 tahun dengan

pertama, baru didiagnosis limfoma ganas %N&$, termasuk 4$$, atau &$ menurut

klasifikasi /& yang memenuhi syarat sebagai pasien kasus, dan diidentifikasi

melalui jaringan kontak dokter di semua klinik rumah sakit di mana limfoma ganas

didiagnosis dan diobati %total +39 departemen di kedua negara'. #ubyek kontrol

adalah sampel acak dari seluruh populasi Denmark dan #wedia %+:98 tahun'

menggunakan registrasi populasi, dan frekuensimatch dalam setiap negara pada

distribusi kasus N&$ berdasarkan jenis kelamin dan usia %dalam interval +) tahun'.

5lasan materi tumor berlangsung dalam $ymphoma =egistry rgani


30/30

30

Tabel -. ;umlah peserta dalam #46$E yang %Etiologi $imfoma #kandinavia' studi

sesuai dengan status keganasan limfoma dan klasifikasi /&.

#ubtipe $imfoma ;umlah

7artisipian

$imfoma@leukemia limfoblastik sel! 7rekursor 0

Neoplasma sel! matur

$imfoma sel! besar difus $imfoma limfositik kecil@leukemia limfositik

kronik

$imfoma Bolikular

$imfoma sel mantel $imfoma

Documents

Epidemiologi Dan Etiologi NH limfoma