Endometrium Kanserinin Moleküler ve Genetik Sınıflaması, Ne Değişti?

Dr. Şevki Göksun Gökulu

Hatay Devlet Hastanesi

Endometrium kanseri

Bokhman Dualistik Sınıflaması

Bokhman JV, Gynecol oncol 1983

Tip1 Endometrium Kanserinde Sinyal Yolakları

Tip 2 Endometrium Kanserinde Sinyal Yolakları

Histolojik Tiplere Göre Moleküler Sınıflama

Morrice P, Lancet 2016

The Cancer Genome Atlas

• n: 373

• Somatik kopya sayısı

n:363 SCNA

• Gen bölgesinde tekrarlayan amplifikasyon / delesyon

Candot C, Nature 2013

TCGA

TCGA Endometrium Kanseri

Morrice P, Lancet 2016

TCGA Sinyal Yolakları

Candot C, Nature 2013

Leiden/ TransPORTEC Moleküler Sınıflaması

• 116 olgu

• TP53 mutasyon testi,

p53 IHC

• Promega MSI analiz sistem MSI

• DNA kalitesi düşük IHC mismatch repair (MMR) protein

– (MLH1, MSH2, MSH6, PMS2).

• POLE EDM mutasyonları Sanger sekanslama.

• 13 gen analizi

Stelloo E, Mod Pathol. 2015

Leiden/ TransPORTEC Moleküler Sınıflaması

Leiden/ TransPORTEC Moleküler Sınıflaması

ProMisE/ Vancouver Grup Moleküler Sınıflaması

• ProMisE (Proactive Molecular Risk Classifier for Endometrial Cancer)

• MMRD (deficient) alt grubu IHC – (MMR) protein: MSH6 ve PMS2

• POLE exonuclease domain mutasyonu – POLE EDM digital PCR

• IHC – p53 normal / null veya missense

mutasyonu; ‘p53wt’ ‘p53abn’,.

Talhouk A, Br J cancer 2015

ProMisE/ Vancouver Grup Moleküler Sınıflaması

L1CAM /STATHMİN

• Stathmin mikrotübül depolirizan proteini, mikrotübül regülatörü, taksan direncini göstermede potansiyel biomarker

• L1 cell adhesion molecule (L1CAM) negatif prognostik marker

– Tip I, evre I endometrial kanser 1021 hasta

• PORTEC 1 ve PORTEC 2 çalışmaları 835 hasta

– L1CAM uzak metastaz için kuvvetli belirteç Murali R, Lancet Oncol 2014 Werner HM, PLoS One 2014 Reyes HD, Gynecol Oncol 2017 Zeimet AG, J Natl Cancer Inst 2013 Bosse T, Eur J Cancer 2014

Estrogen reseptör alfa lenf nodu tutulumu RR: 2.37 % 6,5 ERα + lenf nodu +

ESR1 Mutasyonu

ESR1 mutasyonu BMI < 30 kadınlarda endometrial kanser gelişimi için risk faktörümü ?

• MoMaTEC: Molecular Markers for Treatment of Endometrial Cancer

• 832 hasta

• Düşük risk histoloji, ER+,PR+: % 8 LN

• Yüksek risk histoloji, ER-,PR- : % 23 LN

Epithelial- Mesenchymal Transition (EMT)

Kent C.N. Clin Transl Oncol 2016

Endometrium Kanserinde EMT PI3K /Akt Yolağı

• PI3K/Akt sinyalizasyonu mTOR aktivasyonu hücre büyümesi, proliferasyon, migrasyon ve invazyonu kontrol eder .

• Tip I EK PTEN kaybı (PI3K/Akt yolağını aktive eder), PIK3CA mutasyonu ( p110 subunit kodlar) sıktır.

• Tip II EK PIK3CA amplifikasyonu ve PI3K aktivasyonu • PI3K/Akt BMI-1, Snail ve Slug, aktivasyonu ile EMT

indükler • Snail slug aracılı E-cadherin hücre adezyon

molekülün baskılanması motililite artışı ve hücre polarite kaybı .

Hou X, Oncol Rep. 2014 Salvasen HB, Am Soc Clin Oncol Educ Book ,2013 Grille SJ, Caner RES, 2003

Endometrium Kanserinde EMT PI3K /Akt Yolağı

Kent C.N. Clin Transl Oncol 2016

Endometrium Kanserinde EMT PI3K /Akt Yolağı

• GPER ( GPR30) estrojen ve tamoksifen bağlar.

• 3. estrojen reseptörü

• GPER 7-transmembran G protein-reseptörü (GPCR) intraselüler membranda yer alır.

• GPER ekspresyonu yüksek dereceli invaziv endometrium kanserlerinde artmıştır, sağ kalım düşük.

Petri WK, Obstet Gynecol Int, 2013 Smith HO, Obstet Gynecol, 2007

ENDOMETRİUM KANSERİNDE EMT

Bilky O. et al,Front. Oncol 2017

MicroRNA

• MicroRNA hedef mRNA 3 ‘UTR bağlanarak translasyonu engeller ya da mRNA transkriptini yok eder.

• Küçük non-coding RNA molekülleri transkripsiyon sonrası mRNA translasyonu ve stabilitesini kontrol eder.

• miR-194 ve miR-200c BMI- 1 hedefler ve baskılar, PTEN inhibisyonu engelleyerek endometrium kanserinde epitelyal fenotipin korunmasını sağlar.

• miR-194 seviyeleri ileri evre Tip I endometrium kanserinde erken evre olgulara göre daha düşüktür.

• miR-194 seviyesi yüksek olgularda histolojik tipten bağımsız olarak survey daha iyidir.

Zhai H, Biomarker Res . 2013

MicroRNA

• Transkripsiyon faktörleri ZEB1 ve ZEB2 E-cadherin promoter üzerinden gen ekspresyonu inhibe eder.

• miR-200c, BMI-1, ZEB1 ve ZEB2 faktörlerini inhibe eder.

• Yüksek dereceli andiferansiye endometrium kanserlerinde ZEB1 aşırı ekspresyonu, miR-200c ve E-cadherin kaybı görülür.

• miR-200c tümör migrasyonunda görev alan fibronectin and moesin inhibe eder

Panda H, Reprod Sci. 2012 Romero-pererz L, Mod pathol. 2013 Howe EN, Breast Cancer Res. 2011

Rodriguez-Frexionos V, Curr Oncol rep 2016

• İmmün kontrol noktası düzenleyicisi : programmed cell death 1 (PD1)

• PD1 aracılı immun sistemden kaçış ‘’adaptif rezistans’’

• EK % 80’ni PD1 ve ligand PDL1

• Yüksek mutasyon yükü PD1

• POLE-mutasyonu ,MSI

• Faz 1 çalışması PD1/PDL1 inhibitör (MSI) – CTLA-4 (Cytotoxic T Lymphocyte

Antigen-4)

– LAG-3 (Lymphocyte Activation Gene-3)

– IDO (indoleamine 2,3-dioxygenase

Howitt BE, JAMA Oncol 2015

Sonuç

• POLE mutant endometrial kanserler iyi prognozlu.

• TP53 mutasyonu + yüksek kopya sayısı ve POLE mutasyonu izlenmeyen grup da yüksek dereceli endometrial kanser ve metastaz riskinde artış izlenir.

• Entegre klinik patolojik ve moleküler değerlendirme erken evre kanserde risk değerlendirmesine artırır.

• Kopya sayısı yüksek endometrium kanserinde adjuvan tedavinin kemoterapi veya radyoterapi seçiminde prospektif klinik çalışmalar gerekli

• Tedavilere yanıtı değerlendirmek için yeni biomarker çalışmaları gerekli