Monitorización de Fármacos en

NeurologíaDra. Raquel Ferreirós Martínez

QIR 1 Sº Análisis Clínicos

XX Jornada de Formación Interhospitalaria del

Laboratorio Clínico:

“El laboratorio Clínico en las Enfermedades

Neurológicas”

UTILIZACIÓN DE FÁRMACOS EN NEUROLOGÍA

ANTIBIÓTICOS

ANALGÉSICOS

ANTIEPILÉPTICOS

ANTIPSICÓTICOS

INHIBIDORES COLINESTERASA

(Alzheimer)

ANTIPARKINSONIANOS

(P. Ej. Levodopa)

Combatir la enfermedad

Minimizar los síntomas

Retrasar los síntomas

(Infecc. SNC)

(Enf. Crónicas)

(Enf. Degenerativas)

ESTABLECIMIENTO DE LA DOSIS DE FÁRMACOS

Antiguamente:

MÉTODO DE ENSAYO Y ERROR

Observación de los cambios en el estado clínico

del paciente

Actualidad:

-No adecuado en todos los casos

P. ej Epilepsia Tratamiento profiláctico

Ataques a intervalos irregulares

MÉTODO QUE OFREZCA MAYORES GARANTÍAS

Monitorización Terapéutica de Fármacos

MONITORIZACIÓN DE FÁRMACOS:

DEFINICIÓN Y OBJETIVOS

“Therapeutic drug monitoring is defined as the measurement made in the laboratory of a

parameter that, with appropriate interpretation, will directly influence prescribing

procedures. Commonly, the measurement is in a biological matrix of a prescribed xenobiotic,

but it may also be of an endogenous compound prescribed as a replacement therapy in an

individual who is physiologically or pathologically deficient in that compound”

IATDMCT (International Association for Therapeutic Drug Monitoring and Clinical

Toxicology):

• Máxima eficacia terapéutica

• Mínimos efectos adversos

DETERMINACIÓN INTERPRETACIÓNRespuesta farmacoterapéutica

eficaz y segura.

(concentración del fármaco en

fluido biológico)

MONITORIZACIÓN DE FÁRMACOS:

PRIMEROS PASOS

Aspects of the Pharmacology of Phenytoin (Dilantin®) and Phenobarbital

Relevant to their Dosage in the Treatment of Epilepsy. FRITZ BUCHTHAL, OLE

SVENSMARK. EpilepsiaVol 1 (1-5) 374-384, 1960

“The serum concentration of these drugs can be considered an

adequate expression of their concentration in the brain and

henceof their anticonvulsant effect”.

“Toxic side-effects (fatigue and signs of incoordination) were not

seen with phenytoin serum concentrations below 14 μg/ml. Half

of the patients with phenytoin serum levels of 30 μg/ml showed

side-effects”.

EXISTENCIA DE RELACIÓN ENTRE LA CONCENTRACIÓN SÉRICA Y LOS

EFECTOS TERAPÉUTICOS Y ADVERSOS

The relation of anticonvulsant drug levels to complete seizure control.

FELDMAN RG, PIPPENGER CE. J Clin Pharmacol ., 16, 51–9, 1976

“It demonstrated that some patients remain completely seizure

free with DPH and/or phenobarbital serum concentrations which

are well below the reported "optimal" therapeutic ranges”.

“Medicating patients with anti-convulsant drugs solely on the

basis of mg/kg of body weight does not assure optimal ACD levels

in any given patient”.

MONITORIZACIÓN DE FÁRMACOS:

PRIMEROS PASOS

LOS EFECTOS CLÍNICOS SE CORRELACIONAN MEJOR CON LA

CONCENTRACIÓN EN SANGRE QUE CON LA DOSIS

PRINCIPALES FÁRMACOS MONITORIZADOS

EN NEUROLOGÍA

Analgésicos

• Acetaminofeno

• Salicilato

Antibióticos

• Amikacina

• Gentamicina

• Tobramicina

• Vancomicina

• Ciprofloxacino

Anticonvulsivos

• Fenitoína

• Carbamacepina

• Fenobarbital

• Primidona

• Ác. Valproico

• Metosuximida

• Clonazapam

• Gabapentina

• Zonisamide

• Lamotrigine

Antidepresivos

• Litio

• Amitriptilina

• Doxepina

• Imipramine

• Clomipramine

• Fluoxetina

• Haloperidol

¿POR QUÉ ES NECESARIA LA MONITORIZACIÓN

DE ALGUNOS FÁRMACOS?

1. Amplia variabilidad interindividual

Ausencia de correlación dosis-eficacia terapeútica

FACTORES

GENÉTICOSFACTORES

FISIOPATOLÓGICOS

SEXO

FÁRMACOS

Liberación

Absorción

Distribución

Metabolismo

Excreción

FACTORES

AMBIENTALES

EDAD

FARMACODINÁMICA

Efecto

terapéutico

INCUMPLIENTO

ERRORES MEDICACIÓN

Dosis

prescrita

Concentraciones

plasmáticas(LADME)

Dosis

administrada

FARMACOCINÉTICA

2. Margen terapeútico estrecho

Rango de concentraciones del fármaco

asociadas a la mejor respuesta terapéutica en

una persona dada.

rango de referenciaMargen terapeútico

(CONCEPTO ESTADÍSTICO)

¿POR QUÉ ES NECESARIA LA MONITORIZACIÓN

DE ALGUNOS FÁRMACOS?

Si Cmín. Tóxica < 2 Cmín Terapéutica

Rango de concentraciones dentro del cual

existe una probabilidad elevada de conseguir

eficacia con la mínima toxicidad en la

mayoría de pacientes.

Según FDA :

Existen pocas diferencias entre las dosis terapéuticas y las dosis tóxicas.

(CONCEPTO INDIVIDUAL)

Antibiotics

3. Cinética de eliminación no lineal

Un pequeño aumento en la dosis produce un aumento inesperado en los

niveles séricos del fármaco.

¿POR QUÉ ES NECESARIA LA MONITORIZACIÓN

DE ALGUNOS FÁRMACOS?

Dosis del fármaco

Co

nce

ntr

ació

n

en

pla

sma

4. Producción de metabolitos activos

RESPUESTA FARMACOLÓGICA

¿POR QUÉ ES NECESARIA LA MONITORIZACIÓN

DE ALGUNOS FÁRMACOS?

TOXICIDAD POR ACUMULACIÓN

DEL METABOLITO ACTIVO

Carbamacepina 10, 11 epóxidoCarbamacepina

clomipramina norclomipramina

fluoxetina norfluoxetina

MONITORIZAR TAMBIÉN METABOLITO

ACTIVO

¿CÚANDO SE APLICA LA MONITORIZACIÓN DE

FÁRMACOS EN NEUROLOGÍA?

Solamente en aquellas situaciones en las que el nivel de fármaco va a contribuir

a un mejor cuidado del paciente

Para individualizar la dosis

• Al inicio del tratamiento o cambio de dosis (variabilidad interindividual)

• Aparición de factores fisiopatológicos que afectan a la farmacocinética (embarazo,

insuficiencia renal, cardíaca, enfermedad pulmonar…)

• Adición de un nuevo fármaco (interacciones medicamentosas)

Sospecha de toxicidad (síntomas no claros)

Control del cumplimiento terapéutico (Enf. Crónicas, pacientes psiquiatricos : elevado % de abandono)

Retirada tratamiento farmacológico

(P. Ej. Antidepresivos) Adicción/síndrome de abstinencia)

¿QUÉ INFORMACIÓN SE REQUIERE PARA UNA

CORRECTA INTERPRETACIÓN?

Edad, peso, altura y sexo del paciente

Listado de todos los fármacos administrados al paciente

Dosis total diaria de todos los fármacos

Momento de la última dosis administrada

Momento de la toma de muestra para la monitorización

Estado clínico del paciente

DETERMINACIÓN INTERPRETACIÓNMONITORIZACIÓN

PAUTAS PARA LA OPTIMIZACIÓN DE LA

MUESTRA

Equilibrio de distribución del fármaco entre la sangre y el resto de fluidos, tejidos

y órganos

Depende de la vida media de

eliminación t1/2 del fármaco

Corresponde con un periodo

de tiempo de 4 - 5 vidas medias

Toma de muestra inmediatamente antes de la próxima dosis (concentración valle)

Situación de estado estacionario

Nivel de la concentración pico si se sospecha toxicidad

Monitorización de antibióticos Cpico y Cvalle (nefrotoxicidad y ototoxicidad)

CVALLE

CPICO

TIPOS DE MUESTRAS EMPLEADOS

Evitar tubos con separadores de gel con antidepresivos o benzodiacepinas ya

que favorecen procesos de absorción (5-30%).

Está absorción es mínima en el caso de antiepilépticos y antibióticos (0-5%)

• No presenta ningún aditivo, ni anticoagulantes (algunos anticoagulantes provocan

variaciones en la unión fármaco-proteína)

• El fármaco está en equilibrio con las proteínas séricas

• Los fabricantes suelen validar sus métodos empleando suero

SUERO (preferiblemente)

TIPOS DE MUESTRAS EMPLEADOS

PLASMA (la correcta elección del anticoagulante es fundamental)

• La heparina de litio no debe utilizarse:

• La heparina de litio no provoca grandes cambios en el pH como otros anticoagulantes,

por lo que no produce cambios en la relación fármaco libre-fármaco proteína por este

mecanismo.

• En la monitorización de fenitoína y ác. valproico no debe utilizarse citrato u oxalato

ya que producen una disminución de la concentración.

Las concentraciones de ác. Valproico y TCA (y sus metabolitos ) en suero y plasma

heparinizado son comparables.

-En la determinación de aminoglicosidos por los métodos EIA homogéneo y ensayos

radioenzimáticos debido a la unión de heparina a las enzimas de detección.

- En la monitorización de litio ya que produce interferencia positiva.

SALIVA

• Sencilla obtención de la muestra (no requiere personal cualificado)

• Refleja la concentración libre del fármaco, por tanto la farmacológicamente activa.

Sólo relevante si la unión fármaco-proteína > 80%

TIPOS DE MUESTRAS EMPLEADOS

• No es válida en todos los casos

fármacos lipofílicos y no onizados

significativamente en el rango de

pH de la saliva

Carbamacepina, fenitoína, primidona y etosuximida

Ácido valproico

OTROS: LCR, ORINA…

•Técnica no invasiva (niños, neonatos)

TÉCNICAS ANALÍTICAS EMPLEADAS EN LA

MONITORIZACIÓN DE FÁRMACOS

Criterios selección técnicas analíticas empleadas en TDM:

• Primer método empleado en la determinación de las concentraciones de

varios fármacos en fluidos biológicos (Fármacos Antiepilépticos 1960)

CROMATOGRAFÍA

• Método de elección en la monitorización de TCA

CROMATOGRAFÍA

INMUNOANÁLISIS

OTRAS

• Útil en la determinación de metabolitos activos

EXACTITUD

PRECISIÓN

SENSIBILIDAD

SELECTIVIDAD

TÉCNICAS ANALÍTICAS EMPLEADAS EN LA

MONITORIZACIÓN DE FÁRMACOS

INMUNOANÁLISIS

• 1970 disponibles para la determinación de varios fármacos en suero y plasma

• Facilidad de operación, simplicidad y velocidad (métodos rutina)

• Interferencias por metabolitos de fármacos, otros fármacos con estructuras similares,

suplementos y varios factores endógenos

• Alteraciones en la concentración real debidas a hemólisis , bilirrubina y lipemia.

MONITORIZACIÓN DE LITIO

Falsos positivos en la determinación sérica de TCA usando FPIA debido a

la presencia de carbamacepina.

ABSORCIÓN ATÓMICA

POTENCIOMETRÍA

• No existen inmunoensayos para todos los fármacos (aprobados recientemente)

• Requieren poca cantidad de muestra (< 100 L)

FUTURO DE LA MONITORIZACIÓN DE

FÁRMACOS EN NEUROLOGÍA

Objetivo Monitorización

Individualización del tratamiento para obtener una respuesta farmacólogica eficaz y

segura.

VARIABILIDAD

INTERINDIVIDUALGENÉTICA

EDAD, SEXO, FÁRMACOS

DIETA, ALCOHOL…

FACTORES FISIOPATOLÓGICOS

DOSIS EFECTO

FARMACOGENÉTICA

FARMACOGENÓMICA

FUTURO DE LA MONITORIZACIÓN DE

FÁRMACOS EN NEUROLOGÍA

Individualización del tratamiento basada en el análisis de variaciones genéticas que sirva de

guía en el uso de fármacos.

FARMACOGENÓMICAContribución de múltiples genes en la

Variabilidad de la respuesta farmacológica

FARMACOGENÉTICAContribución de un único gen en la

variabilidadde la respuesta farmacológica

RECEPTORES DE DOPAMINA

TRANSPORTADOR DE SEROTONINA

antidepresivos, neuropsiquiátricos y

antiparkinsonianos.

CITOCROMO P450

(CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19 , CYP2D6…)

57 genes humanos que codifican isoformas

CYP (15 asociados con el metabolismo de

xenobióticos)

FUTURO DE LA MONITORIZACIÓN DE

FÁRMACOS EN NEUROLOGÍA

Podemos encontrarnos con cuatro fenotipos:

• Metabolizadores normales

• Metabolizadores intermedios

• Metabolizadores pobres debido a mutaciones o deleciones.

• Metabolizadores ultrarápidos debido a una amplificación del gen.

Dosis menores para una respuesta

terapéutica óptima

Asociados a la acumulación de sustratos

específicos en el cuerpo

Las dosis habituales suelen ser demasiado

bajas

TESTS FARMACOGENÉTICOS

Información valiosa :

• Selección inicial fármaco o dosis

• Identificación individuos no respondedores

MONITORIZACIÓN

NECESARIA

FARMACOGENÉTICA MONITORIZACIÓNMejor y más efectiva

individualización del

tratamiento

(Fármaco y dosis) (otras causas de variabilidad)

• No tienen en cuenta otras causas de

Variabilidad interindividual

Sin embargo:

FUTURO DE LA MONITORIZACIÓN DE

FÁRMACOS EN NEUROLOGÍA

MUCHAS GRACIAS POR

VUESTRA ATENCIÓN