日泌 尿 会誌, 90巻, 12号, 1999年: 901～905901

膀胱上皮内癌に対するBCG膀 胱内注入療法の

治療成績と尿細胞診による治療効果の予測

大阪警察病院泌尿器科(部長: 藤岡秀樹)

佐藤 英一* 新 井 浩樹** 後藤 隆康

三浦 秀信* 本多 正人 藤岡 秀樹

大阪警察病院病理科(部長: 辻本正彦)

浦 岡 孝 子 辻 本 正 彦

INTRAVESICAL BACILLUS CALMETTE-GUERIN INSTILLATION THERAPY FOR

CARCINOMA IN SITU OF THE URINARY BLADDER AND PREDICTION OF

EFFECTS BY URINARY CYTOLOGIC EXAMINATION

Eiichi Satoh, Hiroki Arai, Takayasu Gotoh, Hidenobu Miura,

Masahito Honda and Hideki FujiokaDepartment of Urology, Osaka Police Hospital

(Director: H. Fujioka)

Takako Uraoka and Masahiko TsujimotoDepartment of Pathology, Osaka Police Hospital

(Director: M. Tsujimoto)

(Purpose) We investigated the effects of intravesical BCG installations for carcinoma in situ (CIS)of the urinary bladder. And we have retrospectively analyzed the prediction of effects by fresh uri-

nary cytologic examinations before instillation.

(Material and methods) 33 patients were treated for bladder CIS (1991-1997) with a medianfollow-up of 30 months (range from 9 to 90 months). The patients (27 males and 6 females) ranged

in age from 46 to 91 (average 71 years) and received 6 to 12 weekly BCG Tokyo 172 strain 80mg in-

stillations. They were divided into 3 groups based on tumor history: primary (9), secondary (15),

concurrent (9). The prediction of effects were analized by scoring fresh urinary cytologic examina-

tions before instillation.

(Results) 22 cases (67%) were responded and they have remained free of disease for follow-up

period. The statistic evaluation proved to show the significance between the effects of treatment andthe sum of scoring (cellular appearance and existence of large nuclear cells).

(Conclusion) We confirmed the effects of this treatment. The prediction of effect of this treat-ment seemed to be indicative by fresh urinary cytologic examinations before instillation, especially

cellular appearance and existence of large nuclear cells.

Key words: carcinoma in situ of the urinary bladder, intravesical BCG instillation, prediction of

effect by urinary cytology

*現 大阪大学 医学部泌尿器科学教室

**現 国立大阪病 院泌尿器科

902

要旨: (目的)膀 胱上皮内癌に対するBCG膀 胱内注入療法の有効性について検討した. また同療法にお

ける有効性の予測について, 施行前の自然尿細胞所見により分析を試みた.

(対象と方法)1991年 から1997年 までに経験したBCG膀 胱内注入療法のみを行った33例 について分

析した. BCGは 週1回 毎, 6か ら12回 膀胱内に注入した. 上皮内癌の分類は原発性, 続発性, 随伴性と

した. また有効性の予測については, 施行前の自然尿細胞所見を点数化し検討した. 男性27例, 女性6

例, 年齢は46～91歳(中 央値71歳), 原発性9例, 続発性15例, 随伴性9例, 観察期間は9～90カ 月

(中央値30カ 月)で あった.

(結果)有 効例は22例(67%)で あり, 有効例は全例で経過観察中は再発を認めなかった. また細胞

の出現様式と大型核細胞の出現を点数化した両者の和と治療効果との間に有意差がみられた.

(考察)膀 胱上皮内癌に対するBCG膀 胱内注入療法の有効性は確認された. 治療効果は, 施行前自然

尿細胞所見, 特に細胞の出現様式と大型核細胞の有無により, 予測 し得る可能性のあることが示唆され

た.

キーワード: 膀胱上皮内癌, BCG膀 胱内注入療法, 尿細胞診による効果予測

緒 言

膀 胱 上 皮 内 癌(Carcinoma in situ以 下CISと 略

す)は, 40～80%の 割合 で浸 潤癌 に進 行す るmalignant

potentialityの 高 い疾 患 とされ1), 以前 は膀 胱 全摘 除術

が 行 われ て い た2). しか しMoralesら のBCG膀 胱 内

注 入療 法の発 表3)4)以来, CISに 対 す る保 存 的 治療 が 試

み られ てい る.

これ まで の諸家 の報 告 に よれ ば, BCG膀 胱 内注 入 療

法 はお よそ65%の 高 い効 果が 認 め られ て いる5). これ

らの成績 か ら現在 で はCISに 対 す る治療 と して, まず

BCG膀 胱 内注入 療法 が選 択 され るが, 排 尿痛 や発 熱 を

始 め とす る激 しい 副作 用 も比 較 的多 く経験 され る.

従 っ てBCG注 入前 にそ の効 果 が あ らか じめ 正確 に予

測 されれ ば, 不 要 な治療 を避 け得 る ことがで き, そ の

意義 は大 きい と考 え られ る.

今 回 わ れ わ れ は, 治 療 前 自然 尿 細 胞 所 見 に よ り,

BCG注 入 療法 の効 果 が予測 し得 るか につ い て, 自験 例

の 臨床 的分 析 を も とにretrospeCtiveに 検 討 したの で

報 告す る.

対象 と方 法

(1)対 象

1991年 か ら1997年 まで に当科 で 経験 した膀 胱 上 皮

内癌51例 の うち, BCG膀 胱 内注 入療 法 の み を行 った

33例 につい て分析 した. 上皮 内癌 の定義 は, 膀胱 癌 取

扱 い規約6)(第2版, 1993年)に 従 い膀胱 粘膜 内 に限 局

し内腔 へ の乳 頭状 増 殖 を示 さな い, いわ ゆ るflat car-

cinoma in situと した. また組 織学 的異 型 度 はG3の そ

れ をCISと 規 定 した. 上皮 内癌 の 分 類 は垣 添 らの 報

告7)に従 い, 原 発性, 続 発性, 随伴性 と した. す なわ ち

原 発性 は, 乳頭 状癌 の既往 を もた ないCISの こ とで,

続発性は, 乳頭状癌あるいは非乳頭状癌を治療した既

往があるものでいずれの場合も, 膀胱鏡では隆起性の

病変の存在を認めない. 随伴性はTURよ り根治と考

えられた腫瘤形成性膀胱腫瘍に随伴したCISと した.

CISの 診断方法は無作為多部位粘膜生検(後壁, 左右

側壁, 三角部, 前壁)を全例に行い, 適宜TURに よる

生検を追加し判定した.

(2)方 法

BCGは 乾燥BCGワ クチン(東京172株)80mgを 生

理食塩水40m1に 溶解し, 膀胱腔内に注入した. 注入後

2時 間保持とし週1毎, 6か ら12回 施行した.

近接効果の検討では, 膀胱癌取扱い規約6)(第2版,

1993年)の 効果判定に基づき, 有効例, 無効例に分類

した. すなわち有効とはCR(3回 連続で尿細胞診が陰

性化した)を, 無効とはNC(尿 細胞診が陽性または偽

陽性であるか, あるいは生検にて癌を認める), PD(膀

胱鏡にて腫瘤形成を認めるかあるいは生検にて浸潤性

表1自 然尿細胞所見の点数化

903

癌 を認 め る)と した.

効果 発 現時期 は治療 開始 日よ り起 算 した. 累積 生存

率 はKaplan-Meiyer法 に よ り算 定 し, 有 意 差の検 定 に

はX2検 定 を用い た.

有効性 の予測 につ い て は, 施 行前 の尿 細胞 所見 を点

数 化 し分析 した(表1). 分析 項 目は, 細 胞像 と して,

1)細 胞 の出現 様式, 2)大 型核 細 胞(15μm以 上)の2

点, さ らに3)相 互封 入体像 の有 無 につ いて着 目 し分析

した.

1)細 胞 の出現 様式 につ い て は, 0点: 集 団形 成 を認

め な い か, また は小 集 団(1～10/hpf)を 認 め る. 1

点: 中集 団(11～30/hpf)を 認 め る, 2点: 大 集団(>

30/hpf)ま たは5集 団以上 の 中集 団 を認め る, 3点: 5

集 団以上 の 大集 団 を認 め る場合 とした(図1).

2)大 型核 細胞(15μm以 上)の 出現 の有 無 につ いて

は, 0点: 認 め ない, 1点: 認 め る, 2点: 多 数 認め る

(90%以 上/全 視 野), 3点: 巨核 細胞(50μm以 上)を

認 め る場 合 と した(図2).

3)相 互封 入体 の 有無 につ い ては, 0点: 認 め ない,

1点: 認め る, 2点: 多 数認 め る(3個 以上/全 視 野)場

合 と した(図3).

なお検 体 は いず れ も自然尿(各 症例 につ き3検 体以

上 の検 討)で, 肉眼 的 に細胞 数 の多 い もの は1. 500～

2, 000回 転 で遠 心後 す り合 わせ 法 に よ り処 理 し, 少 ない

もの はオ ー トス メ ア に て処 理 し, 各 々Papanicolaou

染色 を行 った, また細胞 診 に用 いた尿 の量 は1検 体 に

つ き約20mlと した,

患 者背 景 は, 男 性 対女性 が27対6, 年齢 は46か ら91

歳 までで 中央 値 は71歳 であ った. 原発性, 続 発性, 随

伴性 は各 々9対15対9で あ った. 無 作 為多 部位 粘 膜生

検 は原発性, 続発 性症 例 で は5～12箇 所 に施行 され,

CIS陽 性 部位 の数 は45%で あ っ た. また随 伴性 症 例 に

つ い て は5箇 所 の 生 検 が 行 わ れ, 陽性 部 位 の数 は44

図1 自然尿細胞診の点数化(細 胞の出現様式): 集団

を形成 した細胞 を認める(Pap染 色, 対物40倍).

図2 自然尿細胞診の点数化(大 型核 細胞の出現の有

無): 大型核 を有す る異 型細胞 を認める(Pap染 色,

対物100倍).

図3 自然尿細胞診 の点数化(相 互封入体像の有無):

相互封入体像 を認め る(Pap. 染色, 対物100倍).

図4 膀胱CISの 生存率.

904

%で あ っ た. 観 察期 間は9か ら90カ 月 までで 中央 値 は

30カ 月で あ っ た. BCG投 与 前 の尿 細 胞 診 は1例 を 除

き全 て 陽性 で あっ た.

結 果

本 検 討 に お け るdisease specific survival rateを 示

す(図4). 癌 死 は2例 に(1例 は手術 拒 否)認 め られ,

1年 生存 率 は100%, 3年 生存 率 は92%で あっ た.

近 接効 果 の検討 で は, 有 効例 は22例(67%)に み ら

れ た. 一 方無 効例 は11例(33%)で あ った. 治療 効果

と性 差, 上皮 内癌 の 分類, 注 入 回数 の各 変数 問 には有

意差 を認 め なか っ た.

次 にBCG療 法 の 有効 性 の予 測 につ い て, 施行 前 自

然尿細 胞所 見 を表1に 基 づ き点 数化 し分析 した.

評価 可 能 な29例 につ い て の 自然尿 細 胞所 見 の検 討

結 果 を表2に 示 す. 細 胞 の 出現様 式 と大型核 細 胞 の出

現 を点数化 した両 者 の和 と治 療効 果 との 間 に有 意差 が

み られ た. 特 に 随 伴 性 を 除 い た22例 につ い て は, 4

点以 上の場 合有 効 例 は認 め られ なか った. この と き有

効 例 を尿細 胞所 見 におい て も有効 と診 断す る率, す な

わ ちsensitivityは100%, specificityは56%で あ っ

た. 一 方相 互封 入体 の有 無 と治療 効果 との問 には有 意

差 を認 め なか った. なおCIS陽 性 部位 の数 と効 果 ある

い は尿細 胞所 見 の 点数 との 関係 につ いて は, 一 定の傾

向 を認 め なか った.

考 察

CISの 病 変部 位 は膀胱 粘 膜 に広 汎 にみ られ る こ とが

多 く, 浸潤 癌 へ の移 行 も40～83%と 高率 に され て い

る1)ことか ら, 膀 胱全 摘 除術 が 治療 の 第一 選 択 で あ っ

た2). しか し, 1980年Moralesら は4)膀胱CIS7例 に対

しBCG膀 胱 内 注 入 療 法 を 施 行 し, 5例 に2年 間CR

が 得 られた こ と を発 表 して以来, 有 効 な膀胱 温存療 法

と して現 在 で は同療 法 が第 一選 択 となって い る8).

治療 の近接 効 果 につ い て, 今 回 の検討 で は有効率 が

67%で あ っ た. 諸 家 の 報 告 を ま と め る と1995年

Lammら の報 告9)で72%, 1997年Herrら の 報 告10)で

65%, 1997年Ovesenら の 報 告11)で64%と な っ て お

り, おおむね満足できる結果となった. 症例数, 経過

観察期間いずれも不十分ながらCISに 対する保存的

治療としての有用性を示唆するものと考えられる.

膀胱CISに 対する膀胱温存療法であるBCG療 法の

有効性を予測する指標としては, すでにBCG療 法前

後におけるPPD皮 内反応の変化があげられてい

る12). BCG療 法の前後の病理組織像におけるp53の

集積の変化から予後を判定 し得るとの報告もある13).

最近ではBCG膀 胱内注入中の尿中IL6, IL8分 泌が

予後 因子 と関連 している とす る報告 も散見 され

る14)15). 陽性率が高く診断に欠くことができない尿細

胞診も現在のところは, 単に癌細胞の消失を指標とし

たCISの 治療効果の判定に用いられているのが現状

で, 治療前の尿細胞所見から治療効果を予測し得るか

どうかについての考察は少ない.

BCG療 法中の尿細胞所見については1990年 平沢

ら16)が8例について検討しているが, BCG投 与前の細

胞像, 出現様相, 背景所見はBCG投 与有効例, 無効例

との間に著明な差を認めなかったとしている. しかし

投与中の背景所見としては有効例において, 炎症性細

胞, 特に好中球の増加, 類上皮細胞, 多核巨細胞を認

め, これらの存在が治療効果の推定に有用な可能性が

あるものとしている. またこのことはBCG療 法の作

用機序とされている免疫応答の賦活化の反映と思われ

る.

CISの 尿細胞所見としては, N/Cも 核 も大きく, ク

ロマチンの増量した異型の強い癌細胞が出現し, さら

に浸潤癌に比して孤立散在性の細胞が多いとされてい

る17). われわれは, BCG注 入療法の効果を予測する尿

細胞所見として前述の3項 目に着目した. そして細胞

の出現様式と大型核細胞の出現の有無により, 予測し

得る可能性のあることが示唆された. これは孤立散在

性を示すCISの 細胞のなかで, 集団形成を呈し, 言い

換えれば剥離傾向の乏しいタイプや, 大型核を多数有

する細胞がみられた場合には, 無効例が多いことを意

味するものと考えられる.

相互封入像については, 有意差がみられなかったが,

金城らはこれは癌細胞を癌細胞がとりまいめている状

態で, 増殖傾向を示す形態学的表現形 と考えてお

り18), CISの悪性度を細胞学的に評価する意味におい

て注 目すべきと思われる.

尿細胞診は炎症, 結石, ウイルス感染などの良性疾

患による影響も強く, その判定に難渋する症例が多 く

みられる. 今後は今回われわれが作成 した診断基準を

表2細 胞の出現様式 と大型核細胞の出現の有無の和

と治療効果(29例)の 検討(特 に随伴性 を除いた場合

22例)

p=0.01 (p=0.004)

905

もとに, さらに症例を重ねprospectiveに 検討するこ

とが必要である.

結 語

1)膀 胱上皮内癌に対 してBCG膀 胱内注入療法を施

行した33例 について検討 した.

2)有 効例は27例(67%)で あった. BCG療 法の治

療効果は, 施行前自然尿細胞所見, 特に細胞の出現様

式と大型核細胞の出現の有無により, 予測し得る可能

性のあることが示唆された.

(本論文の要旨は第86回 日本泌尿器科学会総会および第

48回 日本泌尿器科学会中部総会において発表した.)

文 献

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(1999年4月16日 受付, 9月9日 受理)