FIZIOLOGIA FIZIOLOGIA

ECHILIBRULUI ECHILIBRULUI

FLUIDO-COAGULANTFLUIDO-COAGULANT

= procesul de menţinere a fluidităţii sângelui - 2 procese antagonice

HemostazaHemostaza = procesul care asigură oprirea hemoragiilor ca urmare a distrucţiei/injuriei peretelui capilar prin formarea unei reţele de fibrină.

Hemostaza primara (timp vasculo-plachetar)

Hemostaza secundară (coagularea)

FibrinolizaFibrinoliza = procesul de degradare enzimatică a retelei de fibrină .

Echilibrul fluido-coagulant Echilibrul fluido-coagulant

Hemostaza fiziologicăHemostaza fiziologică

- 2 caracteristici: este efectivă numai in vivo opreşte numai hemoragiile vaselor

mici.- 2 timpi

I. Hemostaza primară

sau timpul vasculo-plachetar

1.Timp vascular = vasoconstricţie reflexă 2.Timp plachetar = formarea trombusului / dopului alb plachetar temporar

II.Hemostaza secundară sau

coagularea

1. Generarea complexului protrombinazic 2. Sinteza trombinei 3. Formarea şi stabilizarea fibrinei 4. Sinereza şi retracţia cheagului cheag roşu definitiv

HEMOSTAZA SECUNDARA

FIBRINOLIZAHEMOSTAZAPRIMARA

Fibrinogen

Factor tisular

VIIFT-VIIa

X

II IIa

Xa

XI a

IX

VIIIa IXa

XII -> XII a

Fibrina

VaV

VIII

XI

Plasminogen Plasmina

PDF

t -PA u -PA

Timp vascularTimp vascular

Timp plachetarTimp plachetar

Leziune perete vascular

AderareAderareAgregare tr.Agregare tr.

VasoconstricţieVasoconstricţie CoagulCoagulareare

Cheag stabil

Formarea reţelei de fibrină

Reducerea pierderilor de sânge

Dop trombocitar

= succesiune de reacţii care induc oprirea provizorie a sângerării, permiţând realizarea condiţiilor necesare formării cheagului definitiv.

I. TIMPUL VASCULARI. TIMPUL VASCULAR

II. TIMPUL PLACHETARII. TIMPUL PLACHETAR

HEMOSTAZA PRIMARĂ HEMOSTAZA PRIMARĂ

(TIMPUL VASCULO-PLACHETAR) (TIMPUL VASCULO-PLACHETAR)

HEMOSTAZA PRIMARĂ HEMOSTAZA PRIMARĂ (TIMPUL VASCULO-PLACHETAR)(TIMPUL VASCULO-PLACHETAR)

I. TIMPUL VASCULARI. TIMPUL VASCULAR - determinat de leziunea peretelui capilar.Normal: perete vascular integruPatologic: leziunea peretelui vascular

Vasoconstricţie localizată la nivel arteriole sfinctere precapilare

I. TIMPUL VASCULARI. TIMPUL VASCULAR

ConsecinţeConsecinţe:1. reducerea debitului sanguin la nivelul leziunii cu

diminuarea consecutivă a pierderilor sanguine

2. favorizarea aderării trombocitelor la nivelul structurilor subendoteliale expuse în urma denudării

3. permite acumularea precursorilor de coagulare activaţi la locul de formare a agregatului trombocitar => favorizarea hemostazei secundare.

Vasoconstricţia poate asigură hemostaza în vasele mici.

Mecanisme mecanism miogen: leziunea determină direct

contracţia fibrelor musculare interesate mecanism reflex cu participarea fibrelor SNVS reflex de axon care apare la aplicarea unui stimul

nociv pe tegumente. mecanism umoral cu participarea

- amine vasoactive (serotonina din plachete şi catecolaminele din atmosfera periplachetară) - derivaţi ai acidului arahidonic (TxA2 sintetizat de trombocite)

mecanism cu participarea unor factori vasoactivi derivaţi din endoteliu eliberaţi în urma leziunii CE; ex. endotelina

I. TIMPUL VASCULARI. TIMPUL VASCULAR

vasoconstricţie

reducerea debitului sanguin la nivelul leziuniifavorizarea aderării trombociteloracumularea precursorilor coagulării

5. FACTORI ELIBERAŢI DE ENDOTELIUL LEZAT

endotelină TROMBOCITE

1. MECANISM MIOGEN

4. MECANISM UMORAL

5-HTATxA2

neuronsenzitiv

ORTODROMIC ANTIDROMIC

fibrenervoasesimpatice

3. REFLEX DE AXON

2. MECANISM REFLEX SIMPATIC

I. TIMPUL VASCULARI. TIMPUL VASCULAR

3. REFLEX DE AXON

2. MECANISM REFLEX

SIMPATIC

1. MECANISMMIOGEN

4. MECANISM UMORAL

5. FACTORI ELIBERATI DE ENDOTELIUL

LEZAT

Normal: trombocitele nu aderă de alte celule , de endoteliul intact deoarece:

- trombocitele nu sunt activate. - suprafetele celulare sunt negativ incarcate - mediatori locali (oxidul nitric, prostacicline)

promoveaza fluiditatea sangelui, mentinerea diametrului vascular opunandu-se stazei

Intervenţia trombocitelor presupune:1. distrugerea CE expunerea structurilor subendoteliale

(fibre colagen, elastină) 2. activarea trombocitelor = modificări funcţionale,

biochimice şi structurale → "inductori":-slabi: ADP, adrenalina, noradrenalina, serotonina

-puternici: trombina, tripsina-foarte puternici: colagen, virusuri, complexe Ag-Ac.

IIII.. TIMPUL PLACHETARTIMPUL PLACHETAR

1.1. Aderarea plachetelorAderarea plachetelor = fixarea trombocitelor la structuri subendoteliale strat monocelular.

Mecanism:- fenomen electrostatic: plachetele încărcate sunt

atrase de sarcinile ale moleculelor de colagen; - fenomen chimico-enzimatic: prin GP de pe membrana

trombocitară care se leagă de factorul von Willebrand fixat pe endoteliu.

Consecinţe: mărirea volumului plachetar (swelling ) modificări conformaţionale: pierderea formei de

disc + pseudopode modificări enzimatice => formare de PG şi TxA2,

care excită aparatul contractil al plachetei =>REACTIA ELIBERARE I = expulzarea conţinutului corpilor denşi: ADP, Ca2+, serotonină, PG, TxA2

IIII.. TIMPUL PLACHETARTIMPUL PLACHETAR - etape - etape

Direcţie flux sanguin

Normal

Aderare

Eliberarea constituenţilor din granulele trombocitare

2. Agregarea trombocitelor = fenomenul de asociere intertrombocitară sub acţiunea

unor factori proagreganţi expulzaţi (ADP, PG, Tx)

Mecanism- activarea trombocitelor expunerea GP care

funcţionează ca receptori pentru proteine adezive (ex. fibrinogen, factor von Willebrand) agregarea plachetelor activate.

- de plachetele aderate initial se fixează noi straturi de plachete agregat trombocitar

- Iniţial: agregare reversibilă ( inductori moderaţi)- Ulterior:agregare ireversibilă ( inductori puternici)

IIII.. TIMPUL PLACHETARTIMPUL PLACHETAR - etape - etape

Directie flux sanguin

Aderare Agregare

3. Metamorfoza vâscoasă= fenomen de transformare trombocitară, cu distrugerea ireversibilă a membranelor celulare (produsă de enzimele lizozomale) şi eliberarea tuturor constituenţilor trombocitari masă de plachete fuzionate cu aspect relativ omogen = trombus (dop)alb trombocitar temporartrombus (dop)alb trombocitar temporar

Un număr mic de trombocite agregate rămân nedistruse şi vor interveni în retracţia cheagului.

IIII.. TIMPUL PLACHETARTIMPUL PLACHETAR - etape - etape

Celulele lezate eliberează tromboplastină

coagulare prin mecanism extrinsec

mici cantităţi de trombină

permeabilitatea membranei

trombocitare

pătrunderea Ca2+ plasmatic + activarea ATP-azei trombocitare

REACTIA DE ELIBERARE II

= expulzarea conţinutului granulelor, lizozomilor

eliberarea trombosteninei.

Metamorfoza vascoasaMetamorfoza vascoasa

- realizează hemostaza permanentă= modificare a stării fizice a sângelui care trece din stare

lichidă în stare de gel- implică o succesiune de reacţii enzimatice în cascadă, cu

participarea factorilor plasmatici ai coagulării sângelui.

În procesul coagulării sunt implicaţi factori cu origine : plasmatică (factorii plasmatici ai coagulării)plasmatică (factorii plasmatici ai coagulării) tisulară (tromboplastina tisulară)tisulară (tromboplastina tisulară) plachetară (factorii plachetari) plachetară (factorii plachetari)

II. HEMOSTAZA SECUNDARĂ II. HEMOSTAZA SECUNDARĂ (COAGULAREA)(COAGULAREA)

NUMĂR DENUMIREI FibrinogenII ProtrombinăIII Tromboplastină tisularăIV Ca2+

V ProaccelerinăVI anulatVII ProconvertinăVIII Factor antihemofilic AIX Factor antihemofilic BX Factor Stuart-ProwerXI Factor antihemofilic CXII Factor HagemanXII Factor stabilizator al fibrinei

FACTORII PLASMATICI AI COAGULÃRIIFACTORII PLASMATICI AI COAGULÃRII

XIII

Factori ai fazei de contact (XI, XII)Factori ai fazei de contact (XI, XII) = factori activaţi prin contactul cu structurile subendoteliale expuse în urma leziunii peretelui

Factori trombinosensibili (I, V, VIII, XIII)Factori trombinosensibili (I, V, VIII, XIII) = factorii activaţi de mici cantităţi de trombină. !!Acţiunea prelungită a trombinei inactivarea lor

Factori dependenţi de vitamina K (II, VII, IX, X)Factori dependenţi de vitamina K (II, VII, IX, X) = factori sintetizaţi la nivel hepatic în prezenţa vit. K. • Caracteristica principală: pot lega Ca2+, capacitate dată

de prezenţa acidului -carboxi-glutamic. • În lipsa vitaminei K (malabsorbţie intestinală, tratament

cu antivitamine K) sunt sintetizaţi în formă inactivă ( resturile de acid glutamic necarboxilate în poziţia ).

Factorul III = tromboplastina tisularăFactorul III = tromboplastina tisulară

Factorul IV = Ca2+Factorul IV = Ca2+

FACTORII FACTORII PLASMATICI AI PLASMATICI AI COAGULACOAGULARIIRII- GRUPE- GRUPE::

Cale extrinseca (cateva secunde)

• Necesita prezenta unei proteine non-enzimatice = factorul tisular (FT, factorul III).

• FT → celule endoteliale, ţesut cerebral, celule musculare netede, plaman

• In prezenta FT, factorul VII se activeaza VIIa • Factorul VII + FT + Ca2+ activarea factorului X

Calea intrinseca (cateva minute)

•Declansata de contactul plasmei cu supafeţe neregulate, încărcate negativ (colagen)•Factorul XIIa poate activa factorul XI •Factorul XIa activeaya factorul IX •Factorul IXa (enzima), in prezenta factorului VIIIa (cofactor enzimatic)(de catre trombina), determina activarea factorului X factor Xa.

a = activ

La thrombinoformationTrombino-formarea

Fibrino-formarea

Trombino-formarea Factorul Xa participa la formarea unui complex =

protrombinaza = factor Xa, factor Va (activat de catre trombina), PL plachetareCa2+

Protrombinaza induce proteoliza factorului II (protrombina) trombina.

Trombina (factorul IIa) = enzima care determina transformarea fibrinogenului (factorul I) in fibrina

Calea comuna

Fibrino-formarea Sub actiunea trombinei, din fibrinogen sunt eliberate 2

peptide = fibrinopeptide A si B. Monomerii ramasi polimerizeaza.

Cheag de fibrina instabila (solubila)

XIIIa XIII Cheag de fibrina stabila (insolubila) = CHEAG ROSU =

retea de fibrina in ochiurile careia exista elem. figurate

Calea comuna

SinerezaSinereza = proces spontan de concentrare, prin care lichidul de imbibiţie este expulzat din ochiurile reţelei de fibrină

volumului cheagului cu 15-20%. cheag laxcheag lax (în ochiurile retelei există ser şi elemente figurate).

Mecanism creşterea densităţii filamentelor de fibrină (nu prin scurtarea lor).

Retracţia cheaguluiRetracţia cheagului = procesul de scurtare a lungimii filamentelor de fibrină sub acţiunea trombosteninei din trombocite.

Mecanism- prin contracţia trombosteninei conţinute de trombocitele intacte

localizate în ochiurile retelei reducerea lungimii filamentelor de fibrină fixate de acestea cu expulzarea componentelor sanguine din interiorul cheagului.

- = proces cu consum de ATP (din citoplasma plachetelor) - există energie doar pentru o singură retracţie, finală şi ireversibilă.

cheag de fibrină ferm, definitiv.cheag de fibrină ferm, definitiv.

Sinereza şi retracţia cheaguluiSinereza şi retracţia cheagului

Intrinsecă Extrinsecă

Comună

Hemostaza secundarăHemostaza secundară(Coagularea)(Coagularea)

Comună

Extrinsecă

XII XIIa

XI XIa

IX IXa

VIII VIIIa+

+

+PL

Ca++

Contact activator (cu structurile subendoteliale)

IIa (Trombină)

CALEA INTRINSECĂ

II

XII XIIa

XI XIa

IX IXa

VIII VIIIa+

+

+PL

Ca++

Extrinsecă

VII VIIa

+

+

Ca++

III

Tromboplastina tisulara

(III)

Comună

Intrinsecă

ContactActivator

CALEA EXTRINSECĂ

Cale

extrinsecă

Cale

comună

Cale intrinsecă

XII XIIa

XI XIa

IX IXa

VIII VIIIa+

+

+PL

Ca++

Contactactivator

Prekalikreină

Sistem kinine

Kalikreină

SISTEMUL KININELORSISTEMUL KININELOR

Kininogen Kininogen KininăKininăIXa

VIIIa

CalecomunăIXa

VIIIa+

+

+PL

Ca++

CaleIntrinsecă

X

XaV Va ++ +PL Ca++

IIIIaIIa

FibrinogenFibrină

XIII(FSF)

XIIIa

Caleextrinsecă

VIIa

+

+

Ca++

TF

(Trombină) (Protrombină)

instabila

Fibrină stabila

1. Declansarea unor mecanisme care limiteaza reactia de transformare a protrombinei in trombina:

activarea limitata si localizata a factorilor XII si VII care initiaza coagularea pe cale intrinseca si respectiv extrinseca;

activarea limitata a factorilor V si VIII (excesul de trombina duce la degradarea acestora);

fluxul sanguin intervine prin antrenarea si dilutia factorilor activati la locul leziunii;

sistemul de clearance hepatic care limiteaza coagularea prin indepartarea precursorilor activati.

CONTROLUL COAGULARIICONTROLUL COAGULARII

CONTROLUL COAGULARIICONTROLUL COAGULARII

2. Interventia unor inhibitori fiziologici ai coagularii

FACTORI FACTORII COAGULĂRII INHIBAŢI

Antitrombinele Trombina

Cofactorul II al heparinei

Trombina

Proteina C Va, VIIIa

Proteina S Va, VIIIa (indirect prin amplificarea acţiunii proteinei C)

C1-inhibitorul XIa, XIIa

2-antiplasmina Trombina, XIa

Trombomodulina Trombina (direct), Va, VIIIa (indirect, prin activarea

proteinei C)

FIZIOLOGIA FIBRINOLIZEIFIZIOLOGIA FIBRINOLIZEI

= procesul de proteoliză dirijată a cheagului de fibrină

Sistemul fibrinolitic - componente:Sistemul fibrinolitic - componente: plasminogenul - precursorul inactiv, existent în plasmă

plasmina - enzimă proteolitică a reţelei de fibrină; se formează în urma modificărilor structurale ale moleculei de plasminogen

activatorii fiziologici ai plasminogenului iniţiază transformarea plasminogenului în plasmină

inhibitorii naturali ai fibrinolizei modulează funcţia sistemului fibrinolitic: substanţe exogene şi endogene

FIBRINOLIZAFIBRINOLIZA

Plasminogen

Plasmină

ActivatoriActivatori tisulariActivatori plasmaticiUrokinază Streptokinază

Fibrină Fragmente X

Y + D

D + E

InhibitoriPAI-antiplasmina-macroglubulina-antitripsina

(t-PA)

(u-PA)

1. Plasminogenul1. Plasminogenul = globulină sintetizată de ficat şi prezentă în

plasmă - are afinitate pentru reţeaua de fibrină

2. Plasmina2. Plasmina = proteină bicatenară cu lanţuri peptidice inegale

legate prin punţi disulfidice. = endopeptidază cu rol în degradarea fibrinei şi

a unor factori procoagulanţi (V, VIII).

Rol: limitează extinderea trombusului de fibrină şi previne coagularea intravasculară.

Sistemul fibrinolitic - componenteSistemul fibrinolitic - componente

3. Activatorii plasminogenului3. Activatorii plasminogenului: Activatorul tisular al plasminogenului (t-PA) = GP prezentă în ficat, uter, prostată, tiroidă, SR, plămân, + la nivelul peretelui vascular (endoteliu). - activează plasminogenul legat Activatorii plasmatici ai plasminogenului = factorul XIa şi de kalicreină. Urokinaza (descoperită iniţial în urină) (u-PA)- există în celulele endoteliale, macrofage, epit. căi urinare,

muc. gastrică, celule tumorale. = serinprotează care activează plasminogenul circulant Streptokinaza stimulează capacitatea fibrinolitică a

plasmei; determină desfacerea legăturii peptidice, inducând formarea plasminei.

Sistemul fibrinolitic - componenteSistemul fibrinolitic - componente

4. Inhibitorii naturali ai fibrinolizei4. Inhibitorii naturali ai fibrinolizei: Inhibitorii activatorului plasminogenului (PAI): - PAI-1 (din endoteliu, hepatocit, fibroblaste); inhiba t-PA- PAI-2 (de tip placentar); inhiba u-PA- PAI-3 îşi potenţează activitatea în prezenţa heparinei.

2-antiplasmina = glicoproteină - rol major- roluri: - efect inhibitor asupra plasminei

- rol în adsorbţia plasminogenului pe reţeaua de fibrină

-macroglobulina, sintetizată în ficat, acţionează lent, după intervenţia 2-antiplasminei

Sistemul fibrinolitic - componenteSistemul fibrinolitic - componente

1. Activarea plasminogenului1. Activarea plasminogenului Mecanism: t-PA (eliberat din endoteliul vascular) se fixează

pe cheagul de fibrină prin intermediul situsurilor de legare pentru lizină.

în paralel are loc fixarea plasminogenului pe suprafaţa reţelei de fibrină, chiar în timpul formării acesteia.

pe suprafaţa reţelei de fibrină atât activatorul cât şi plasminogenul suferă modificări care facilitează interacţiunea lor şi formarea plasminei active care rămâne fixată pe cheag exercitându-şi astfel efectul local.

ETAPELE FIBRINOLIZEIETAPELE FIBRINOLIZEI

2. Degradarea fibrinei2. Degradarea fibrinei - are loc progresiv :I. îndepărtarea peptidelor mici de la capătul carboxi-

terminal a lanţurilor fragmente mari coagulabile, sub influenţa trombinei.

II. îndepărtarea altor fragmente peptidice din lanţurile => fragmentul X, coagulabil.

III. din fragmentul X fragmentele Y şi D. IV. din fragmentul Y fragment D şi un fragment E.

ETAPELE FIBRINOLIZEIETAPELE FIBRINOLIZEI

FIBRINA lant lant

PlasminaFragmente mari coagulabile

Fragment X Fragment Y Fragmente D + E Fragment D

ETAPELE FIBRINOLIZEIETAPELE FIBRINOLIZEI

3. Inactivarea plasminei3. Inactivarea plasminei- Pe măsura degradării fibrinei, plasmina se

desprinde de pe fragmentele proteice şi este inactivată de:

2-antiplasmina - inactivare rapida 2-macroglobulina - inactivare lentă, dupa

interventia antiplasminei

- La nivelul microcirculaţiei: fibrinoliză pentru menţinerea permanentă în stare liberă a căilor patului vascular.

- În timpul efortului fizic: fibrinoliză - La nou-născut, în sarcină şi în menopauză: fibrinoliză

Fibrinoliza exagerată => tulburări hemoragice diseminate severe

VARIATII FIZIOLOGICE

PERTURBĂRI ALE SISTEMULUI PERTURBĂRI ALE SISTEMULUI FIBRINOLITICFIBRINOLITIC

Fibrinoliza exagerată => hemoragii- în insuficienţă hepatică, - postoperator, - în accidente transfuzionale

Coagularea intravasculară diseminată (CID) Cauza: alterări endoteliu + stază capilară + factori

trombogeni. - Etapa I: agregate trombotice mici, diseminate,

datorită activării difuze a trombinei. - Etapa II: consumul anormal de factori procoagulanţi

stare de hipocoagulabilitate + fibrinoliză

Medicatie

ANTIAGREGANTE PLACHETARE

Aspirina Mod de actiune: inhiba COX productie TxA2 ↓

agregarii plachetare nu se formeaza trobusul alb plachetar

Dipiridamol Mod de actiune: inhibarea fosfodiesterazei AMPc

fosfolipazei C plachetare inhibarea formarii trombusului alb plachetar

Clopidogrel Mod de actiune: reducerea agregarii plachetare prin

modificari ale membranei celulare (nr. GP) via ADP

Indicatii: prevenirea trombozei

ANTICOAGULANTE – Antivitamine KMod de actiune: Inhiba ciclul de regenerare al vitaminei K ↓ sintezei

factorilor dependenti de vitamina KII, VII, IX, X

Exemple:Acénocoumarol= Sintrom®Fluindione = Previscan®Warfarine = Coumadine®

Indicatii: prevenirea hemoragiilor prevenirea si tratamentul trombozelor

Medicatie

FIBRINOLITICEStreptokinaza, Urokinaza= induc dizolvarea trombusului dupa constituirea luiIndicatii: tratamentul emboliilor si trombozelor

ANTIFIBRINOLITICE Acidul aminocaproic= actioneaza asupra activatorilor plasminogenului

previne formarea plasminei Aprotinin (Trasylol)- Inhiba plasmina reducerea fibrinolizeiIndicatii: fibrinoliza exagerata

Medicatie