Upload
others
View
0
Download
0
Embed Size (px)
Citation preview
Dyslipidemia
Hadeel Al-Kofide
Atina Hussaana
Lipid Metabolism
• Cholesterol synthesis
• Lipoproteins:
VLDL
LDL
HDL
• Chylomicrons
• Apolipoproteins
• LDL receptor
What is Dyslipidemia?
• Dyslipidemias are disorders of lipoprotein metabolism including lipoprotein
overproduction & deficiency
• They may manifest as one or more of the following:
total cholesterol , low-density lipoprotein cholesterol (LDL) , & triglyceride levels or high-density lipoprotein cholesterol (HDL) level
Classification of Dyslipidemia
Fredrickson Classification
Type Elevated
particles
Associated clinical
disorders
Serum
TC
Serum
TG
I Chylomicrons Lipoprotein lipase
deficiency, apolipoprotein
C-II deficiency
↔ ↑↑
IIa LDL Familial
hypercholesterolemia,
polygenic
hypercholeterolemia,
nephrosis,
hypothyroidism, familial
combined hyperlipidemia
↑↑ ↔
IIb LDL, VLDL Familial combined
hyperlipidemia
↑↑ ↑
Fredrickson Classification
Type Elevated
particles
Associated clinical
disorders
Serum
TC
Serum
TG
III IDL Dysbetalipoproteinemia ↑ ↑
IV VLDL Familial
hypertriglyceridemia,
familial combined
hyperlipidemia, sporadic
hypertriglyceridemia,
diabetes
↔↑ ↑↑
V Chylomicrons,
VLDL
Diabetes ↑ ↑↑
LDL as a Primary Target of Therapy
• Epidemiological studies supported that the
increase in LDL is associated with increase in
CHD
• Studies showed that it is the most abundant &
clearly evident atherogenic lipoprotein
• The ultimate proof was in in clinical trials
Rationale for Treating Dyslipidemia
Diagnosis
Classification of Lipid Levels
Total cholesterol mg/dl LDL cholesterol mg/dl
< 200 Desirable < 100 Optimal
200-239 Border line high 100-129
Near
optima/Above
optimal
≥ 240 High
130-159 Borderline high
160-189 High
≥ 190 Very high
NCEP ATP III Classification of Blood Lipids
Diagnosis
Classification of Lipid Levels
Triglycerides mg/dl HDL cholesterol mg/dl
< 150 Normal
< 40 Low
150-199 Border line high
200-400 High
≥ 60 High
≥ 500 Very high
NCEP ATP III Classification of Blood Lipids
Diagnosis
Treatment Modalities
Treatment Modalities
Therapeutic Life Style Changes (TLC)
Drug Therapy
Therapeutic Life Style Changes
Nutrient Recommended intake
Total fat 25-35% of total calories
Saturated fat < 7% of total calories
Polyunsaturated fat Up to 10% of total calories
Monounsaturated fat Up to 20% of total calories
Carbohydrates 50-60% of total calories
Fiber 20-30 g/day
Cholesterol < 200 mg/day
Protein 15% of total calories
Therapeutic Life Style Changes
• Pembatasan lemak jenuh sebesar <10% kalori
kolesterol darah berkurang 3-14%
• Respon terhadap diet bervariasi
• Pasien yang mengikuti diet rendah lemak juga
memberikan respon pada dosis rendah obat
penurun lipid
Therapeutic Life Style Changes
Other life style changes include:
• Weight reduction specially in overweight
patients
• Increase physical activity
• Smoking cessation
Drug Therapy for Dyslipidemia
• Bile acid resins
• Ezetimibe
• Niacin
• Statins
• Fibric acid derivatives
• Fish oil
• Postmenopausal drug therapy
Bile Acid Resins
• Bile acid sequestrants (Pengikat asam empedu) : cholestyramine,
colestipol, colesevelam
• Tersedia bubuk & tablet
• Mengurangi LDL sebesar 15-18%
• Keuntungan: aman (tidak diserap dari GI sehingga tidak
memiliki toksisitas sistemik)
• Kekurangan: serbuk resin mempunyai tekstur bergranul yang
tidak nyaman
• Resin baru (colesvelam) efek samping GI lebih kecil, bentuk
tablet tapi besar
Drug Therapy
Bile Acid Resins Mechanism of action:
• Resin mengikat asam empedu di dalam usus
melalui pertukaran anion shg mengurangi
resirkulasi asam empedu enterohepatik terjadi
pengaturan umpan balik untuk mengkonversi
kolesterol menjadi asam empedu di hati.
• Penurunan kadar kolesterol hepatocyte yang
dihasilkan akan meningkatkan ekspresi reseptor
LDL, yang pada gilirannya menurunkan
konsentrasi kolesterol LDL serum.
Drug Therapy
Bile Acid Resins
Adverse effects:
• GI: sembelit, kembung, epigastric fullness, mual & perut
kembung (khusus resin model lama)
• Meningkatkan TGs (resin lama)
• Untuk mengatasi gangguan GI campurkan serbuk resin
dengan jus pulpy noncarbonated, telanlah tanpa menelan udara
(gunakan sedotan) & pertahankan asupan cairan & serat dalam
makanan.
Drug Therapy
Bile Acid Resins
Drug interactions:
• Pengikatan pada GI dapat mengurangi
penyerapan obat anionik (warfarin, thyroxin,
digitoxin, beta-blocker & thiazide diuretik)
• interaksi tersebut dapat dikurangi dengan cara :
pemberian 1 jam sebelum / 4 jam setelah resin
• Colesevelam memiliki spesifisitas yang lebih
tinggi untuk mengikat asam empedu sehingga
jarang terjadi interaksi obat
Drug Therapy
Ezetimibe
• Cholesterol absorption inhibitor
• New agent, came to the market at 2003
• It reduces LDL by 18-22%
• Little effect on TG or HDL
• LDL effect enhanced when adding a statin by
10-20%
• It has the advantage of minimum systemic
absorption
Drug Therapy
Ezetimibe
Mechanism of action:
• Ezetimibe mengganggu absorbsi aktif
kolesterol dari lumen intestinal ke dalam
enterosit
• Kolesterol yang diangkut dari usus ke hati
berkurang sekitar 50%, yang menyebabkan
penurunan cadangan kolesterol hepatik &
peningkatan kliren kolesterol dari darah.
Drug Therapy
Ezetimibe
Adverse effects:
• Diare, artralgia (nyeri sendi), batuk &
kelelahan
Drug Therapy
Niacin
• Vitamin B larut air yang memperbaiki semua lipid
• Telah digunakan sejak lama
• Tersedia dalam 3 bentuk sediaan :
• Bentuk kristal : menyebabkan flushing
• Sustained release : sedikit flushing; dosis maksimal 2
gm untuk mencegah toksisitas hati
• Extended release: Obat baru, Niaspan adalah formula
lepas-lambat yang lebih baik dari bentuk lainnya
karena efek sampingnya lebih kecil
Drug Therapy
Niacin
• Decreases LDL by 15-25%
• Decreases TGs by 30-40%
• Increases HDL by 20-30%
• The strongest in increasing HDL
• Also useful in hypertriglyceridemia
Drug Therapy
Niacin
Mechanism of action:
• Menghambat mobilisasi asam lemak bebas
dari jaringan adiposa perifer ke hati yang
mengurangi sintesis & sekresi partikel VLDL
oleh hati.
• Karena LDL adalah produk degradasi VLDL,
maka mengurangi VLDL akan menurunkan
LDL
Drug Therapy
Niacin Adverse effects:
• Flushing & headache: pada sediaan immediate release, bisa
dikurangi dengan memberi aspirin
• Meningkatkan glukosa darah sebesar 10-20%
• Hepatotoksisitas (3 kali batas atas enzim hati & dapat dikaitkan
dengan gejala seperti kelelahan, anoreksia, malaise & mual)
dari formulasi sediaan sustained release.
• Niasepam: memberikan efek terbaik, risiko flushing lebih kecil
tapi lebih banyak efek GI seperti mual, dispepsia & aktivasi tukak
lambung, efek samping tsb dapat dikurangi jika diberikan bersama
makanan. Toksisitas hati berkurang pada dosis ≤ 2gm / hari
Drug Therapy
Statins
• HMG-CoA reductase inhibitors
• Most potent cholesterol lowering drugs
• 6 different agents:
Rosuvastatin
Atorvastatin
Simvastatin
Lovastatin
Pravastatin
Fluvastatin
They are all powerful in
decreasing LDL levels
but some have greater
effect on LDL than
others
Drug Therapy
Statins
Agent Dose (mg) LDL lowering (↓)
Atorvastatin
10 39%
20 43%
40 50%
80 60%
Rosuvastatin
10 46%
20 52%
40 55%
5 26%
Simvastatin
10 30%
20 38%
40 41%
80 47%
Drug Therapy
↑ dose ↑ LDL lowering
effect
Statins
Mechanism of actions:
• Statin bertindak sebagai penghambat enzim HMG-
CoA reduktase, enzim yang mengontrol “the first
committed step” pada sintesis kolesterol di hati.
• Dengan mengurangi kolesterol hepatoseluler maka
akan meningkatkan regulasi reseptor LDL dan
meningkatkan kliren LDL
• Statin mengurangi TGs dengan mengurangi sekresi
partikel VLDL & meningkatkan kliren VLDL
Drug Therapy
Pathway of cholesterol biosynthesis. Synthesis begins with the transport of acetyl-CoA ffrom the mitochondrion to the cytosol. The rate limiting step occurs at the 3-hydroxy-3-methylglutaryl-CoA (HMG-CoA) reducatse catalyzed step. The phosphorylation reactions are required to solubilize the isoprenoid intermediates in the pathway. Intermediates in the pathway are used for the synthesis of prenylated proteins, dolichol, coenzyme Q and the side chain of heme a.
Statins
Adverse effects:
• Headache
• Myalgias (with no creatine phosphokinase (CPK)
changes)
• GI symptoms: dyspepsia, constipations & abdominal
pain
• These adverse effects reduced with continued therapy
Drug Therapy
Statins
Adverse effects:
• Hepatotoxicity:
Increases liver enzymes 3 times the upper
normal limit in 1-1.5% of patients in a dose
dependent manner
Levels may return to normal whether DC or
if still on therapy
Drug Therapy
Statins Adverse effects:
• Muscle toxicity (myositis):
Meningkatkan CPK> 10 kali batas normal atas
disertai adanya nyeri otot, nyeri atau kelemahan
(mialgia)
Terjadi pada 0,1-1% pasien secara tergantung
dosis (dose dependent manner)
Tidak memerlukan pemantauan rutin tapi bila
terjadi gejala, cek CPK
Begitu terjadi, hentikan (DC) kemudian setelah
gejala mereda dimulai dengan statin yang berbeda
Jarang menyebabkan rhabdomyolysis
Drug Therapy
Statins
Drug interactions:
• With gemfibrozil increase risk of rhabdomyolysis
• Increase muscular toxicity with drugs that compete or
inhibit CYP450 3A4 system (cyclosporine,
erythromycin, calcium blockers, niacin,
ketoconazole)
• Lovastatin & rosuvastatin may prolong bleeding time
with warfarin
Drug Therapy
Statins
Contraindications:
• Active liver disease
• Patient pregnant or planning to get pregnant
Drug Therapy
Fibric Acid Derivatives
• Fibrates: gemfibrozil & fenofibrate
• Agent of choice in hypertriglyceridemia
• Decrease TG by 20-50%
• Increase HDL by 10-15%
• Decreases LDL by 10-25%
• In patients with combined hyperlipidemia,
gemfibrozil may increase LDL, while fenofibrate
may not increase but has lower effect in LDL
reduction (around 10% only)
Drug Therapy
Fibric Acid Derivatives
Mechanism of action:
• Meningkatkan aktivitas Peroxisome
proliferator-activated receptor-alpha (PPARα),
suatu reseptor yang terlibat dalam metabolisme
karbohidrat & lemak, serta diferensiasi
jaringan adiposa.
• Hal ini meningkatkan sintesis lipoprotein
lipase sehingga meningkatkan kliren
trigliserida
Drug Therapy
Fibric Acid Derivatives
Adverse effects:
• GI symptoms like nausea, dyspepsia & abdominal
pain
• Myositis & rhabdomyolysis: more common with
gemfibrozil specially combination with statins
• Gallstones
Drug Therapy
Fish Oils
• Mengandung asam lemak tak jenuh ganda (omega-3)
• Ini menurunkan tingkat TG sebesar 30-60%
• Efek penurunan LDL kecil
• Suplemen minyak ikan telah dibuktikan dengan uji
klinis mampu mengurangi kejadian PJK
• Paling berguna pada penderita hipertrigliseridemia
yang tidak dapat dikontrol secara adequat oleh obat
(niacin & fibrat)
Drug Therapy
Postmenopausal Drug Therapy
• Wanita postmenopause memiliki peningkatan risiko
PJK
• Estrogen diketahui memperbaiki profil lipid &
liporprotein
• Karena tingginya efek samping (Tromboemboli,
kanker payudara) tidak dianjurkan untuk
pengobatan dislipidemia pada wanita pasca
menopause untuk menurunkan tingkat lipid pada
wanita postmenopause digunakan obat lain yang sdh
dibahas sebelumnya
Drug Therapy
Summary of the Effect of Drugs on Lipid
Profile
Drug LDL HDL TG
Resin ↓ 15-30% ± 3% ↑ 3-10%
Ezitimibe ↓ 18-22% ↑ 0-2% ↓ 0-5%
Niacin ↓ 15-30% ↑ 20-35% ↓ 30-60%
Statin ↓ 25-60% ↑ 5-15% ↓ 10-45%
Fibrates ± 10-25% ↑ 10-30% ↓ 30-60%
What Agent(s) for What Patient?
Drugs of Choice for Dyslipidemia
Elevated LDL cholesterol value:
• Drug of choice: Statin
• Alternative therapy: Niacin, resins or ezetimibe
• Combination: statin + niacin; statin + ezetimibe; or statin +
resin
According to clinical trials & guidelines
Statins are the most effective treatment
for high LDL levels
If patients can not tolerate
statins, or used statin but with
no effect (rare) If patients did not achieve goal
of LDL with maximum statin
dose
Drugs of Choice for Dyslipidemia
Elevated LDL & TG values:
• Drug of choice: Statin
• Combination: statin + niacin; statin + ezetimibe; or statin +
resin
It decreases LDL & TG but require
higher doses for TG
For many patients with mixed
hyperlipidemia can use a moderate dose of
statin (to avoid side effects of higher doses)
with combination of either niacin, resin,
ezetimibe or fibrates
Drugs of Choice for Dyslipidemia
Normal LDL value but Low HDL:
• Drug of choice: Niacin or fibrates
If patient have normal LDL OR patient
within LDL goal on statin therapy but
still HDL high add niacin or fibrates
Drugs of Choice for Dyslipidemia
Elevated TGs value:
• Drug of choice: Fibrates & niacin
• Can add fish oil
If only TG level is high
Patient Instructions & Counseling
Statins
• Biasanya diberikan di malam hari karena kebanyakan
produksi kolesterol hepar terjadi pada malam hari
• Atorvastatin dapat diberikan setiap saat sepanjang
hari karena waktu paruh yang lebih lama
• Anda bisa minum obat ini dengan atau tanpa
makanan
Patient Instructions & Counseling
Bile acid resisn:
• Cholestyramin: dikonsumsi bersama makanan
• Titrasi dosis perlahan untuk menghindari efek samping GI
• Serbuk tidak bisa digunakan dalam bentuk kering. Bisa
dicampur dengan air, jus buah, susu, & dengan makanan
seperti sup encer atau susu di sereal sarapan sampai benar-
benar larut. Pasien harus segera meminum campuran tersebut
• Ajari pasien untuk membilas gelas dengan cairan untuk
memastikan menelan semua resin
• Tingkatkan asupan cairan
• Dosis obat lain bisa diberikan 1 jam sebelum atau 4 jam
setelah resin
Patient Instructions & Counseling
Fibrates:
• Gemfibrozil harus diminum dua kali sehari, 30 menit
sebelum makan
• Fenofibrate bisa diminum bersama makanan satu kali
sehari
• Pantau toksisitas otot terutama bila digunakan
bersamaan dengan statin
Thank you