Gyermekkori leukGyermekkori leukéémimiáákk

Dr. Kovács Gábor PhD

egyetemi docens

EtiolEtiol óógiagia

u2 (több) lépcsıs elméletuGenetikai predisponáló tényezık

(oncogenek, tumor suppressor gének)uSugáruBenzén, vegyszerekuFertızések (EBV)uKorábbi citosztatikus kezelés

(epipodophyllotoxinok, alkilálók)

Genetikai syndromák fokozott malignitási hajlammal

• Down-s. (21+)• Ataxia teleangiectasia (11q)• Wiskott-Aldrich s.• Chediak-Higashi s.• Immundeficienciák• Wiedeman-Beckwith s.• Bloom s. (15q)• Fanconi anemia (9q)

• Aniridia (11p13)+ Wilms tumor (1%)

Akut Akut lymphoidlymphoid leukleukéémia mia (ALL) (ALL)

� Az agytumor mellett a leggyakoribb gyermekkori malignitás.

� A leukémiás esetek 96 %-a akut leukémia, kb. 85 % ALL.

� Leggyakrabban a 2-5 éves korban fordul elı.

� Korszerő kezeléssel a prognózis jó.

ALLALL

ALLALL

ALLALL

ALLALL

ALL ALL

� Klinikai tünetek:uelhúzódó lázas állapotuanemiauvérzésekunyirokcs. megnagyobbodásuhepatosplenomegaliaucsont-, ízületi fájd.

ALL ALL � Laboreltérések:uanemiau thrombopeniau fvs. szám magas (alacsony!)uperiférián blasztokumagas LDHumagas Weumáj-, vesefunkciós eltérésekumagas szérum húgysav

ALL ALL � A morphológia jelentısége csökkent!

� A hagyományos citokémiai és hisztológiai eljárások ma is segítenek.

ALL ALL

� Morphologia:uL1: 85% jobb prognózisuL2: 14% inkább felnıttben, rosszabb

prognózis (kézitükör sejtek)uL3: 1% citoplazma vacuolizáció a

blasztok több mint felén, érett B-sejtes

ALLALL

A sejtek immunológiai sajátosságai fontosak!

Felületi sejtmarkerek vizsgálatával (FACS) a daganatsejtek azonosíthatók és a terápia nyomonkövetése is lehetséges (minimális reziduálisbetegség).

ALL ALL

� Immunológia:uB-sejt: CD 19, 20, 22, CD10uT-sejt: CD2, 3, 5, 7D10+, cyIgM-udifferenciálatlan: osztályozhatatlan,

éretlen, TdT, HLA-DR és CD34 +/-

ALL ALL � Immunológia:u pre-pre-B: TdT+, CD19+, HLA-DR és CD34+u common ALL: TdT+, CD19+, CD10+, cyIgM-u pre-B: TdT+, CD19+, cyIgM+, CD10+/-u B-ALL (Burkitt-típusú): CD19+, HLA-DR és

CD34-, SIgM+ és kappa v. lambda+, CD10+/-u korai T: TdT+, CD7+ cyCD3+, CD1-u átmeneti-T: TdT+, CD1+, CD7+u érett-T: TdT+/-, SCD3+, CD7+u differenciálatlan: osztályozhatatlan, éretlen,

TdT, HLA-DR és CD34 +/-

ALL ALL

� Genetika:u t(9,22) (Ph+): rossz prognózis

u hyperdiploid: jó prognózis

u t(4,11): rossz prognózis

u t(1,19): jó prognózis

u 11q: rossz prognózis

u t(12,21): jó prognózis

u hypodiploid: rossz prognózis

u Burkitt: t(8,14), t(2,8), t(8,22)

u T-sejtes: t(10,14), t(11,14), t(1,19)

ALL ALL

� Prognosztikai tényezık:

u genetika

u terápiás válasz (8., 33. nap)

u kezdeti fvs.szám

u életkor

u nem

u immunologia

u FAB beosztás

u organomegalia

u meningeálisérintettség

MinimMinim áális lis rezidureziduáálislis betegsbetegséég g meghatmeghatáározrozáásasa

uAkut leukémiákALL: egyedspecifikus sequentiák! (IgH, TCR génátrendezıdés)AML: mol. gen. markerek

uCML: Philadelphia kromoszóma PCRuLymphomákuSolid tumorok?

ALL ALL � Rizikócsoportok:� SR (kis rizikó): 1-6 év és kezdeti fvs kisebb 20,0 G/l� nem T-sejtes immunologia

� perifériás blaszt kisebb 1,0 G/l a 8. napon és remisszió a 33. napon

� MR (közepes): 6 év felett, 1 év alatt� kezdeti fvs több 20,0 G/l� T-sejtes immunologia� jó terápiás válasz� HR (nagy rizikó): kedvezıtlen cytogenetika� több mint 1,0 G/l perifériás blaszt a

8. napon� 33. napi csv. nem remissziós

ALL ALL � Terápia:u indukció (prednisolon, vincristin,

adriablasztin, aszparagináz, cyclophosphamid, cytosin-arabinozid)

umeningeális profilaxis (methotrexativ.+ith.)

ureindukció (l. indukció)u fenntartó kezelés (2 évig, per os 6-

merkaptopurin, methotrexat, esetleg dexamethason+vincristin)

ALLALL

� Prognózis:EFS 5 év: 78,6 %

SR: 96,1 %

MR: 77,9 %

HR: 40,8 %

Akut Akut myeloidmyeloid leukleukéémia mia (AML) (AML)

� Gyermekkorban ritka. Magyarországon évente kb. 8-10 eset fordul elı.

� Inkább a kamaszkor ill. a fiatal felnıttkor betegsége.

� Terápiás problémát jelent, a prognózis elég rossz.

AMLAML

AMLAML

AMLAML

AML AML

� Klinikai jellemz ık:ukevesebb tünet, nincs nagy

organomegaliauM3: DICuM5: véralvadási zavar, muramidáz, SeK

csökken, gingiva hyperplasia, bırinfiltráció

uM7: pancytopenia

AML AML

A sejtek morfológiai besorolása mellet, az immunológiai és genetikai vizsgálatok szintén perdöntı jelentıségőek!

AML 2.AML 2.

� Morphologia I.uM0: differenciálatlan, MPO-, EM segítuM1: differenciálatlan, de MPO+, chloracetat-uM2: differenciált, Auer pálca, MPO+,

chloracetát+uM3: sok Auer, MPO++, chloracetát++u (van mikrogranuláris forma: EM segít)uM4: monocyta 25-75%, M4eo: jobb prognózis,

MPO+, chloracetát+, ANA+

AML 3.AML 3.

� Morphologia II.uM5: mono több 75%, M5a: monoblasztos

(basophil), M5b: monocytásu ANA+uM6: 50% kóros ery és több mint 30%

myeloblaszt, gigantoblasztok, PAS++uM7: myelofibrosis, pancytopenia, orsó

alakú sejtek, thrc.peroxidáz+ (EM)

AML AML � Citokémia:uperoxidáz: van myelo, eo, thrc.uszudán fekete: myelo, promono-mono, eouNASD-chloracetát eszteráz:

promyelocyta-se, hízósejt + M4eouANA-eszteráz: monocyta (fluoriddal

gátolható), kóros ery és M3uPAS: promyelo-se, megakariocyta, thrc.,

kóros ery, lymphoblasztusavanyú foszfatáz: T-sejt

AML AML

� Immunológia:

umyeloid markerek: CD13, CD33, cyMPOumonocyta marker (M4,M5): CD14u thrc. marker (M7): CD41, CD42, CD61

AMLAML� Genetika:uM0,M1: talán Ph+ (specifikus nincs)uM2: t(8,21)uM3: t(15,17)uM4eo: inv16uM5: 11-esuM6: 5q- v. del5uM7: nincs specifikus, t(3,3)u több csoportban: del7, 8+

AML AML

� Prognosztikai tényezık:

ugenetikauéletkoru terápiás válaszumorphologiaukezdeti fvs.számumeningeális érintettség

AML rizikAML rizik óóbeosztbeosztááss

uAlacsony rizikó: t(8,21) t(15,17) 16invAuer pálca pozitív

uMagas rizikó: összes többiCsontvelı transzplantáció!

AML AML

� Terápia:

ublokkszerő + kop. besugárzásuSR: csak kemoterápia (cytosin-

arabinosid, anthraciklinek, etoposid)uHR: kemoterápia és csv. TPL

AML AML

� Prognózis:

5 év: 40 % (50 %)

Jobb (60 %): M. Down, M3, SRJövı: immunterápia, csontvelı TPL

Kevert leukKevert leukéémimiáákk

uALL 15% -ában myeloid marker(ek)uAML 19% -ában lymphoid marker(ek)uhibrid: különböz ı sejtvonal immunologiai

sajátosságai azonos v. különbözı blasztokonubilineális: két különbözı blaszt populációubifenotípusos: különbözı sajátosságok azonos

blasztonuvonal váltás: relapsusnál más tulajdonságok

Ritka leukRitka leukéémiaformmiaform áák k gyermekkorbangyermekkorban

uCML (4 %)uJuvenilis CMLuMyelodysplasiás syndroma:

refracter anemiarefracter anemia ring sideroblastokkalRAEBRAEB-TJMMoL

2 fı formau allogén (testvér v. idegen donor)u autológ (saját)

Lényegu nagy-adagú kemoterápia és ıssejt-visszaadásu immunhatások (daganatölı hatás)

Csontvelı-átültetés

Semmelweis Egyetem, II. Gyermekgyógyászati Klinika

A csontvelA csontvelıı ááttüültetltetéés nem s nem csodaszer!csodaszer!A beavatkozA beavatkozáás s öönmaga is halnmaga is haláálos los lehet!lehet!MagyarorszMagyarorszáágon a tgon a töökkééletes letes feltfeltéételek adottak!telek adottak!BizottsBizottsáág bg bíírráálja el a lja el a szszüükskséégessgessééget.get.

• nagy kockázatú leukémia (testvérdonor) (túlélés: 55-60%)

• korai kiújulás (túlélés: 25-30%)

• 2. v. 3. kiújulás (túlélés: 30-40%)

• autológ átültetés: ?

• haploidentikus TPL

• mini-transzplantáció

Csontvelı-átültetés

Semmelweis Egyetem, II. Gyermekgyógyászati Klinika

• nyirokcsomó daganatok (lymphoma) kiújulása esetén

• bizonyos rossz prognózisúdaganatok esetén (csont, lágyrész, ideg)

• a betegségek kiújulása esetén

• leukémiák ?

Autológ csontvelı-átültetés

Semmelweis Egyetem, II. Gyermekgyógyászati Klinika

„Mega”-kemoterápia + ıssejt védelem

JJÖÖVVİİ

uEgyéni genetikai sajátosságok meghatározása – microarray

uEgyénre szabott terápia (gyógyszerrezisztencia, toxicitás, oncogének, tumor szuppresszor gének)

uGénmanipuláció, génterápia

Semmelweis Egyetem, II. Gyermekgyógyászati Klinika