1

1

GENETICA SEXULUI

– abolică placentară ce afectează dezvoltarea embrionară;

– înt

2

Existenţa sexelor şi a fenomenului de reproducere sexuată are o importanţă

biologică deosebită:

posibilitatea de înmulţire şi reproducere a organismelor;

recombinarea genetică care asigură variabilitatea intrafamilială şi intrapopulaţională, sursă importantă în selecţia naturală.

reproducerea sexuală este obligatorie pentru dezvoltarea normală a organismului uman: – în dezvoltare există o contribuţie diferenţiată

a informaţiei genetice din cromozomii materni şi paterni - dozaj genetic;

– prezenţa a ambelor genomuri este esenţială pentru dezvoltarea feţilor viabili.

3

Sexul - totalitatea caracterelor morfologice, fiziologice, biochimice, care determină reproducerea.

Caracterele sexuale primare – organele ce participă nemijlocit în reproducere - producerea gameţilor şi fecundaţia:

– glandele sexuate (gonadele),

– organele genitale interne şi externe, care se formează prenatal şi sunt prezente la naştere.

Caracterele sexuale secundare nu sunt implicate direct în reproducere, dar favorizează întâlnirea celor două sexe, se formează sub acţiunea hormonilor sexuali în perioadă de maturizare sexuală (12-15 ani):

– particularităţile dezvoltării sistemului osos şi muscular,

– particularităţile dezvoltării ţesutului adipos subcutanat şi pilozităţii,

– particularităţile vocii şi comportamentului. 4

Caracterele individului, legate de

sexul lui, se clasifică în trei categorii:

caractere limitate de sex;

caractere sex-influenţate;

caractere înlănţuite cu sexul.

5 6

HA 46,XX Ambiguitate

sexuală

PHF 45,X Ambiguitate

sexuală

Inversie sexuală, HA

46,XY Sterilitate ♀

Inversie sexuală, HA

46,XX Sterilitate ♂

s. Turner 45,X Impubertism

Nanism

malformaţii

♀

s.Klinefelter 47,XXY Sterilitate ♂

Diagnostic Cariotip Problema Fenotip

♀ ♂

♀ ♂

2

7

Femeie XY Bărbat XX 8

9

Cum este posibil ca XX – bărbat sau XY – femeie???

10

Perioadele sexualizării la om

11

Etapele sexualizării

stabilirea sexului genetic;

formarea sexului celular;

diferenţierea gonadelor;

formarea organelor genitale interne;

formarea organelor genitale externe;

stabilirea sexului psihologic şi comportamental;

formarea caracterelor sexuale secundare.

12

3

13

Cromozomul Y- 344 gene:

• gene reglatoare masculinizante

• gene structurale somatice

• pseudogene

•!!! Braţul q - heterocromatină constitutivă

Cromozomul X - 1529 gene:

•gene structurale somatice

•gene reglatoare feminizante;

•gene structurale feminizante;

•gene structurale masculinizante

Sexul genetic

14

15

Cromozomul X

Cromozomul X conţine 1529 gene : – gene reglatoare feminizante;

– gene structurale feminizante (DAX1);

– gene structurale masculinizante (R-Tdf);

– gene structurale somatice (G-6-PD, Xg, factorii VIII şi IX de coagulare...).

Rolul cromozomului X: – este feminizant, cu efect direct sau mediat de hormoni;

– se opune acţiunii masculinizante a autozomilor, dar nu şi a cromozomului Y;

– mediază efectul masculinizant al testosteronului;

– intervine doar la nivelul gonadei şi a elementelor sexuale embriofetale; extragonadal – prin intermediul enzimelor codoficate mediază efectul sexualizant al hormonilor. 16

Cromozomul Y

Cromozomul Y conţine 344 gene:

– gene reglatoare masculinizante (SRY; H-Y);

– gene care asigură fertilitatea (AZF1, AZF2);

– gene structurale somatice (PK, receptor interleukină);

– pseudogene (actină, Xg)

Rolul cromozomului Y:

– orhigenetic;

– de a face ca testiculul să sintetizeze prioritar testosteron;

– de a menţine structura şi funcţia orhitică;

– intervine numai la nivelul gonadei, în timp ce în spaţiul extragonadal este inactiv.

17

Diferenţierea sexuală

OGE (luna V)‏ OGE (luna IV) Sinus uro-genital indiferent

OGI (luna III) -

trompa uterină, uterul, ½ vagin

OGI (luna III) – epididimul, canale deferente, vezicule seminale, canal

ejaculator

Canale Muller ♀

Canale Wolff ♂

Ovare (s. 18-20)‏

-cel. foliculare

-cel. teca

-ovocite

Testicule (s. 6-7)‏

- cel. Sertoli

- cel. Leydig

- spermatogonii

Creste genitale

(progonade

indeferente)‏

46,XX 46,XY Primordii

embrionare

18

XX XY Zona medulară

Zona corticală

Ovar Testicul

Gonadă indiferentă

Duct Wolff

Duct Mullerian

Mesonefros

Sinus uro-genital

Ovar

Trompă uterină

Vagin

Testicul

Veziculă seminală

Prostată

4

19 20

15:41:38 22

Sexualizarea normală XY

testicule

OGI

OGE

CSS

R Tdf

T; RT AMH

DHT 5-R

T

XX

ovare

OGI

OGE

CSS

♂ ♀

DAX-1 SRY(Tdf)‏

E

≠

23

46,XY Testicul OGI

masculine OGE

masculine CSS

masculine

OGE

feminine PHM

OGE

feminine

OGI

feminine PHM

OGE

feminine

OGI

feminine Hermaphroditism Ovar

Gena SRY

Proteina Tdf

Receptori TDF

Testosteron

Testosteron R

AMH şi AMH R

5-reductaza

DHT

DHT R Androgeni

24

46,XX Ovare OGI

femele OGI

femele CSS feminine

OGE

ambigui PHF

Gena Dah1 Estrogeni

OGE

ambigui

OGI

ambigui PHF

Estrogeni Estrogeni

Exces androgeni

Exces androgeni

5

25

1. Deleţiile heterozigote - malformaţii urogenitale uşoare;

2. Mutaţiile missens heterozigote - malformaţii urogenitale mai grave şi mai frecvente (sindromul Denys-Drash);

3. Pierderea izoformei +KTS - sdr.Frasier. - pacienţii XY , cu caractere feminine şi malformaţii urogenitale.

Se implică în dezvoltarea timpurie a gonadelor şi rinichilor

WT1 (11p13)‏

Deleţia homozigotă a genei LIM1 duce la lipsa gonadelor şi a rinichilor

Asigură dezvoltarea timpurie a gonadelor în componenţa sistemului urogenital

LIM 1 (11p12)‏

Gonadele cu insuficienţă de SF1 încetează dezvoltarea la 4 zile după fecundare şi degenerează prin apoptoză

Reglează diferenţierea sexuală la nivel endocrin

SF1 (9q33)‏

Reversie de sex • XX cu SRY – fenotip masculin • XY fără SRY – fenotip feminin

Dezvoltarea caracterelor sexuale masculine

SRY (Yp11)‏

Consecinţele mutaţiilor Funcţia Gena

26

Gonadele şi suprarenalele se formează, dar rinichii şi ducturile urogenitale lipsesc

Aceeaşi ca şi LIM1, dar este prezentă şi în mezenchim

Pax 2

La indivizii XX cu deficienţe în Wnt4 duce la producerea testosteronului şi masculinizarea ductului Wolfian

Menţinerea identităţii gonadelor feminine

Wnt4 (1p32)‏

Deficienţa de Dhh la ♂ duce la

subdezvoltarea testiculelor, cu absenţă de spermă

Factor de creştere şi diferenţiere a celulelor Sertoli

Dhh (12q13.1)‏

În lipsa AMH la indivizii XY se dezvoltă oviducturile şi uterul

Regresia ducturilor Mulleriene

AMH ‏(19)

a) inactivarea Dax1 la XY nu afectează dezvoltarea lor

b) dublarea porţiunii cromozomului X ce conţine gena Dax1, la XY dezvoltă caractere sexuale feminine

Genă antitesticulară, promovează dezvoltarea ovarelor

Dax1 (Xp21.3)‏

Consecinţele mutaţiilor Funcţia Gena

27 28

HA 46,XX Ambiguitate

sexuală

PHF 45,X Ambiguitate

sexuală

Inversie sexuală,

HA

46,XY Sterilitate ♀

Inversie sexuală,

HA

46,XX Sterilitate ♂

s. Turner 45,X Inpubertism

Nanism

malformaţii

♀

s.Klinefelter 47,XXY Sterilitate ♂

Diagnostic Cariotip Problema Fenotip

29

Principalele anomalii de sexualizare

Absenţa X

este letală

letal 45,Y

Sdr Turner: nanism,

malformaţii, impubertism

Regresia

ovarelor la făt

Absenţa ovarelor ♀ 45,X

Fenotip ♀ normal, fertil Diferenţiere

normală

Ovare normale ♀ 47,XXX

Fenotip ♂ normal, fertil Diferenţiere

normală

Testicule normale ♂ 47,XYY

Sdr Klinefelter,

sterilitate

X activ Testicule fără

spermatogeneză

♂ 47,XXY

Clinica Mecanisme

genetice

Gonade Sex

fenotipic

Cariotip

30

Ambiguitate

sexuală,

sterilitate

Mutaţii

autosomale

ţesut

testicular

+ ovarian

Hermafroditism 46,XX

Ambiguitate

sexuală.

sterilitate

Translocaţia SRY

pe autosom

Testicul fără

celule

germinale

Pseudohermafro-

ditism

45,X

Sterilitate del locusului

Tdf sau mutaţii

legate de X

Disgenezie

ovariană

♀ 46,XY

Sterilitate Translocaţia Tdf

(SRY) de pe

Y pe X

Lipsa sper-

matogene-

zei

♂ 46,XX

Clinica Mecanisme

genetice

Gonade Sex fenotipic Cariotip

6

31

Clasificarea anomaliilor de sexualizare

Anomalii ale cromozomilor sexuali - s. Klinefelter - bărbaţi XX - s. Turner - disgenezie gonadală mixtă - hermafroditism adevărat 46,XX/46,XY

Anomalii de diferenţiere gonadală - disgenezie gonadală - sindromul absenţei testiculilor

Anomalii de diferenţiere sexuală - pseudohermafroditism feminin

- pseudohermafroditism masculin

32