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Das Klingeln im Ohr U h dUrsachen und

Therapiemöglichkeiten von Tinnitus

1 Subtitel

Holger StarkInstitut für Pharmazeutische Chemie

Johann Wolfgang Goethe-Universität, BiozentrumE-Mail: h.stark@pharmchem.uni-frankfurt.de

pharmazie forum 2010, Schladming, 24. Jänner 2010

Unter welchen gesundheitlichen Beeinträchtigungenleiden Sie häufig bzw. dauerhaft? – Top 10

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Tinnitus, Ohrgeräusche

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Nur meine Ohren, die sausen und brausen die sausen und brausen Tag und Nacht fort, ich kann sagen, ich bringe mein Leben elend zu.

Ludwig v Beethoven

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Ludwig v. Beethoven

Tinnitus

Gliederung:

• Einteilung / Charakteristika

• Auftreten und Häufigkeit

• Pathophysiologie

• Medikamentöse Therapien

• Andere Heilverfahren

• Therapieverfahren in der Pipeline

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Therapieverfahren in der Pipeline

• Zusammenfassung

Tinnitus (lat. tinnire = klingeln) Def. Ohr- und Kopfgeräusche ohne äußere Schallquelle

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TinnitusGeschichte

Nicht-existierende Töne als Ankündigung des baldigen Todes

Sturm im Ohr

Altes Babylonien - 1500 v. Chr.Wenn die Hand des Geistes einen Mann ergreift und seine Ohren singen,sollst Du Myrrhe zerreiben, in Wolle einrollen, mit Zedernblut besprenkelnund darauf den nötigen Zauberspruch zitieren

Aristoteles – Altes Griechenland 300 v. Chr.

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Paracelsus – Grossenn Wundarztney um 1500 starker Lärm als Verursacher von Gehörlosigkeit und Tinnitus

Warum hört das Summen in den Ohren auf, wenn jemand ein Geräusch macht?

TinnitusIch höre was, was Du nicht hörst.

Phantomartige Geräuschwahrnehmung ohne akustisches Korrelateine störende bzw schmerzhafte Empfindungeine störende bzw. schmerzhafte Empfindung

Pfeifen, Klingeln, Summen, Zirpen (tonal)Zischen, Knacken, Rauschen, Brummen (nicht-tonal)

Rhythmisch-pulsierend oder gleichbleibendindividuell unterschiedlich

Keine Krankheit, eher Symptom bzw. Syndrom(>93% hörgesunde Probanden nach 5 min im schallisolierten Raum Tinnitus)

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TinnitusHäufigkeit

Österreich:ca. 800.000 mit Tinnitus-Beschwerden

Deutschland:Deutschland:ca. 10 Mio. mit Tinnitus-Beschwerdenca. 2,7 Mio Behandlungsbedürftigeca. 304 000 Neuerkrankungen/a

gkei

t Frauen

Männer

25 – 50% der Bevölkerung haben eine Tinnitus-Erfahrung10-20% chronischer Tinnitus

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(stark schwankende Zahlenwerte in der Literatur)

Lockwood et al. N. Engl. J. Med. 2002, 347, 904

Tinn

itush

äufig

[‰]

< 45 J. 45-64 J. 65-74 J. > 75 J.Alter

Auch Kinder und Jugendliche

betroffen

Tinnitus - EinteilungenTinnitus mit und ohne Hörverlust

Objektivierbarkeit- Objektiver Tinnitus (von außen wahrnehmbar), j ( ),

Gefäßmissbildungen, sehr selten (0,01%)

- Subjektiver Tinnitus (ICD-10 WHO)Tinnitus aureus – InnenohrgeräuscheTinnitus cerebri – Kopfgeräusche60% bilateral, 40% unilateralLautstärke ≈6 3 (subj Skalierung Patient: 1 leise 10 sehr laut)Lautstärke ≈6,3 (subj. Skalierung Patient: 1 – leise … 10 – sehr laut)

Verlaufsdauer- akut < 3 Monate- subakut 3 – 6 Monate- chronisch >6 (12) Monate

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Schweregrade Häufigkeit [%]

Grad I Kompensiertes Ohrgeräusch, kein Leidensdruck

35-40

Grad II Tinnitus wird hauptsächlich in Stille 11-17

Tinnitus

nsie

rt

Grad IIwahrgenommen, wirkt störend bei Stress und psychisch-physischen Belastungen

Grad III Dauernde Beeinträchtigung im privaten und beruflichen Bereich, Störungen im emotionalen, kognitiven und körperlichen Bereich

~8

ensi

ert

Kom

pe

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und körperlichen Bereich

Grad IV Völlige Dekompensation im privaten Bereich

0,5

Einteilung nach Leidensdruck, nicht nach empfundener Lautstärke. =

Dek

ompe

OhrMorbus Meniere (Drehschwindel), Cochleaverletzungen (Lärm), Hörsturz, Cerumenverfestigung (Ohrschmalzblockade), Otitis

TinnitusErkrankungen als Auslöser

, g g ( ),

KopfHWS-Schleudertrauma, Schädelfraktur, Kiefer-OP

PsycheDepression, Angstsymptomatik

MetabolismusMetabolismusSchilddrüsenfehlfunktion, Hyperlipidämie, Vit.-B12-Mangel

KreislaufHypertonie, Artheriosklerose, Kapillarschäden

Infektion10

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TinnitusHauptauslöser [%]

Lärm; 23,6

H l /N kUnbekannt; Hals/Nacken-beschwerden;

16,7

Ohr-beschwerden; 7

Unbekannt; 42,6

Andere Erkrankungen;

7,2Medikamentös;

3,4Stress; 2,5Operationen;

1,6

Diverse; 9,6

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Tinnitus Archive.org 1981-1994 (Mehrfachnennungen möglich)

TinnitusMedikamentöse Auslöser

AnalgetikaSalicylate (ASS), NSAR

AntibiotikaAminoglycoside, Chloramphenicol, Erythromycin, Tetracycline,

Vancomycin

SchleifendiuretikaFurosemid, Bumetanid, Ethacrynsäure etc.

ChemotherapeutikaMethothrexat, Cisplatin, Bleomycin, Vincristin etc.

MalariatherapeutikaChinin, Chloroquin etc.

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Nahezu immer reversibel(nach Absetzen)

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Verstärktes Störempfinden

TinnitusempfindenTeufelskreis

TinnitusHyperakusis

Hörstörungen

Sensibilisierung

Erhöhtes Ruhebedürfnis

Ruhe, geräuscharme

Umgebung

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TinnitusTeufelskreis

Physischeund psychische

Dekompensation

TinnitusHyperakusisHörstörung

Fokussierung derA f k k it

Stress

Verdrängung andererEmpfindungen

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Aufmerksamkeit,Ruhebedürfnis

Verstärkte Muskelanspannungen

Negative Bewertung

Schlafstörungen

Angst,Depression

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TinnitusdiagnostikHNO-Arzt

Ausführliche Anamnese

Ph i h U hPhysische UntersuchungOtoskopie, Hals/Kopf-Untersuchung, evtl. MRT/CT/Sonographie

AudiometrieTonhöhe, Klangcharakter, Bandbreite, Lautheit

FragenkatalogeStrukturiertes Tinnitus-Interview (STI)Tinnitus-Fragebogen (TF)Mini-Tinnitus-Fragebogen (Mini-TF12)

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Anatomie des Hörens - einfach

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Tinnitusursache – “Durchblutungsverminderung“ des Innenohrs (90-95%)Innenohrschädigung…Lärm…Stress…etc.

Anatomie des Hörens II

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15.000 Sinneszellen

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Anatomie des Hörens IIICortisches Organ = eigentliches Hörorgan- schwingungsfähigen Membran- Sinnes- und Stützzellen sowie Tektorialmembran- Äußere Haarzellen steuern und verstärken die sog. Wanderwelle

(→ im Innenohr durch Schall ausgelöst)- Innere Haarzellen wandeln Schallenergie in elektrische Impulse um

→ Information wird auf Fasern des Endnervs übertragen→ über den Hörnerv erfolgt die Weiterleitung zum Gehirn

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15.000 Sinneszellen

StereozilienÄußere Haarzelle

Efferente SynapseStützzelle

Basilarmembran

Wir hören mit dem Gehirn und nicht mit den Ohren!

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Emotionen,Bewertungen

Emotionen,Abwehr, Angst

Psychische Alteration,Übererregung

Emotionen,Bewertungen

Emotionen,Abwehr, Angst

Psychische Alteration,Übererregung

Limbisches System Thalamus Auditorisches Kortex

Collicus

Botenstoffe:Glutamat

Ca2+

Plastizitätdes Hör-empfindens

Nucleuscochlearis

Collicusinferior

Lärm,Degeneration

Ca2+

GlycinGABA

ACh

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Chronifizierung

Therapie akuter Tinnitus

Eiltherapie beim HNO-Arzt

1. Infusion (Kochsalz, Zucker, PentoxifyllinPlasmaexpander Hydroxyethylstärke (AES) )Plasmaexpander, Hydroxyethylstärke (AES)….)

2. Glucocorticoide (3+7 Tage)3. Kombination 1+24. Entfernung des Ohrschmalzpropfs5. Lidocain/Procain-Therapie

6. Hyperbare Sauerstofftherapie (HBO) 150 €

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Patientenhinweise:− (Innere) Ruhe bewahren, eine Pause machen− HNO-Arzt aufsuchen− Reguläres Leben weiterführen

In den ersten 24 h höchste Ansprechraten> 70% Heilungsrate (hohe Spontanheilungsrate)

Ziele des antiphlogistisch-rheologischer Ansatzes: Schwellung ↓, Mikrozirkulation ↑

Versorgungsverbesserungder Haarzellen

Fehlende evidenzbasierte Therapie

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TinnitustherapeutikaGinkgo biloba (z.B. EGb761®)

Einziges Arzneimittel mit der zugelassenen Indikation TinnitusPostulat: Durchblutungsfördernd (O2) durch Verminderung der Blutviskosität

(Ginkgoflavonglykoside, Terpenlaktone (Gigkolide, Biobalid))

19 Klinische Studien zeigen Vorteile für Ginkgo biloba im Vergleich zu Placebo(führten zur Zulassung)

Klinische Studie (Drew und Davies, 2001)-DBPC, 1121 Patienten über 4 Wochen-In der Behandlungszeit Fragebögen zur Selbsteinschätzung-Telefonbetreuung keine positiven Wirkungen durch Beratung und Zuwendung-Therapieende: Verbesserung Placebo-Gruppe 9,4%

Verbesserung Ginkgo Gruppe 9 7%

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Verbesserung Ginkgo-Gruppe 9,7%-2 Wochen nach Absetzen: Verschlechterung Placebo-Gruppe 11%

Verschlechterung Ginkgo-Gruppe 13,3%Cochrane-Metastudie 2006 -Es wurden 3 (von 13) Studien eingeschlossen-Patienten mit cerebraler Insuffizienz

Kein signifikanter Beweis der Wirksamkeit bei Tinnitus,weitere Untersuchungen notwendig

Off-Label-Use-Arzneistoffe als potentielle Tinnitustherapeutika

AntiarrythmikaLidocainTocainid

AnxiolytikaClonazepamAlprazolam

AntidepressivaAmitriptylinTrimipramin

VerschiedeneMisoprostolAtorvastatinTocainid

FlecainidMexiletin

AnticonvulsivaCarbamazepinGabapentin

AlprazolamDiazepam

Glutamat-antagonisten

Acamprosat

TrimipraminNortriptylinParoxetinSertralinFluoxetin

AtorvastatinNimodipinFurosemidCyclandelatScopolaminSulpiridVardenafilMelatoninp

LamotriginValproinsäureVigabatrinTiagabin

pCaroverinMemantinGacyclidin

KräuterzubereitungenVitamineMineralien

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Chronischer/subchronischer TinnitusSomatogene / psychogene Ursachen

Psychogene Ursachenz.B. Persönlichkeitsstrukturen,Depression/Angststörungen

Somatogene Ursachenz.B. Haarzellschäden

Psychogener TinnitusOtogener Tinnitus

Fehlschaltungen in Hörreizweiterleitungen/ZNS Chaos im Hören/Tinnitus

Aktuell keine medikamentöse Therapie verfügbar

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Therapieansätze− Krankheitssymptome lindern. − Bei der Leidensbewältigung unterstützen. − Lebensqualität und Arbeitsfähigkeit der Patienten bessern.

Chronischer/subchronischer TinnitusGeräusche als Therapie – Maskierung/Noiser

Klassische Maskierung Teilmaskierung im Habituationsmodell

26 nach Goebel, 2003, 2005

g g

Intensität Verdeckung TeilverdeckungAnwendung bei Belastung möglichst häufigDauer immer bis Habituation eintrittBeratung Information Angstabbau

Stressreduktion ExpositionModell psychoakustisch psychophysiologisch

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Tinnitus-Retraining-Therapie (TRT)

Mehrdimensionale therapeutische Implikationen:1. Counseling (Beratung/Aufklärung)2. Psychologische Betreuung3. Entspannungstechniken4. Geräteversorgung

HNO-Arzt / Psychologe / (Sporttherapeut) / Hörgeräteakustiker etc.Dauer: 1-2 Jahre oder länger

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Dauer: 1 2 Jahre oder längerA) Kognitives Verhaltenstraining als Gewöhnung und Lernen im Umgang B) Noiser/Rauschgerät meist inkl. Hörgerät

Beurteilung: patientenorientiert, langwierig, kostenaufwendig, übersichtliche Erfolgsbilanz

ohne klare klinische Studienlage

Therapie chronischer/subchronischer TinnitusMaßgeschneiderte Musiktherapie

MusikbehandlungFrequenzband von einer Octave wurde um die individuelleTinnitusfrequenz entfernt

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Tinnitusfrequenz entfernt

Okamoto et al. PNAS 2010, in press

Placebo-kontrollierte Kleinstudie (23 Patienten) (Variation Tomatis-Therapie)Nach 6 und 12 Monaten 100% Verumgruppe („target notched music“)

deutliche Besserungen.Effektive Niedrigkostentherapie

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Weitere Tinnitustherapien

Cochlea-Implantat

Transkranielle Magnetstimulation

Akkupunktur

Entspannungstechniken

Hypnotherapie

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Softlaserbestrahlung

Klangtherapie / Musiktherapie.

Substanz Target Status Firma

Wirkstoffe in der Pipeline

Grundthese: Tinnitus hat ein biologisches Korrelat

AM-111 JNK Präklin. Auris

Gingko biloba-Extrakt Phase 1 Ipsen

Vestipitant NK-1 Cochlea Phase 2 GSK

AM-101 ? NMDA Phase 2 Auris

Ebselen GT-Peroxidase Phase 2 Sound P.

Lidocain-TTS Na+-Kanäle Phase 2 Epicept

Neramexan NMDA, nACh Phase 3 Merz

30

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Stereozilien

TinnitustherapeutikumNeramexan

Äußere HaarzellenEfferente Synapsen

StützzellenBasilarmembran

NMDA-Rez. nACh-Rez.9 10 U t t

Ionenkanal-Hemmer:• Glutamaterge NMDA-Rez.• Nicotinerge ACh-Rez.

(α9α10)• Serotonerge 5-HT3-Rez.

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Neuroprotektion(vergl. Salicylat-Tox.)

α9,α10-Untertypen

CytoprotektionNeramexan

NH2

CH3H3C

H3C

H3CH3C

NH2

CH3

CH3

Memantin Neramexan

TinnitustherapeutikumNeramexan

Stereozilien

Studie:DBPC – Phase 2, 150 Patienten (Placebo, 25/50/75 mg/d)

Veränderung im Mini-TF12-Score

Ionenkanal-Hemmer:• Glutamaterge NMDA-Rez.• Nicotinerge ACh-Rez.

(α9α10)• Serotonerge 5-HT3-Rez.

Äußere HaarzellenEfferente Synapsen

StützzellenBasilarmembran

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n ∆[%]Placebo 50 -9,2Neramexan 25mg/d 45 -9,2Neramexan 50mg/d 45 -17,5Neramexan 75mg/d 41 -14,2

Veränderung im Mini TF12 Scorenach 16 Wochen bei subakutem Tinnitus (Skala 0-24, Basisline 14.1-14.9, ∆ abs. 2.2-4.2)

Aktuelle Phase-III-Studie (2010/2011 Zulassungsantrag

erwartet)

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Häufige und Lebensqualität-beeinträchtigendes SymptomUnklare pathophysiologische UrsachenHohe SpontanheilungsratenSo gut wie keine wirksame medikamentöse Therapie (Studienlage)Multifaktorielle Therapieansätze (nicht-evidenz-basiert)− Antiphlogistisch-rheologisch− Habituationen (Noiser)− Tinnitus-Retraining-Therapie − Gingko biloba-Extrakte etc.Vielversprechende Therapieansätze in der Pipeline (Neramexan)

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Rasches Aufsuchen eines Spezialistenkeine Hektik, Warnsignal des Körpers - Lärmhygiene

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