Dalla citogenetica alla citogenomica Citogenetica ...€¦ · © 2016 - Ospedale Pediatrico Bambino Gesù. Tutti i diritti riservati Dalla citogenetica alla citogenomica Citogenetica

© 2016 - Ospedale Pediatrico Bambino Gesù. Tutti i diritti riservati

Dalla citogenetica alla citogenomica

Citogenetica traslazionale

Bruno Dallapiccola Direttore Scientifico Ospedale Pediatrico Bambino Gesù Roma


Dalla citogenetica alla citogenomica


Bruno Dallapiccola Direttore Scientifico Ospedale Pediatrico Bambino Gesù Roma



Sindrome di Down (1)



“…un rappresentante della grande razza mongola…, la faccia è piatta… le guance arrotondate e prominenti…, gli occhi sono obliqui e la distanza tra i canti interni è aumentata… le palpebre sono strette… la fronte è corrugata… le labbra sono grosse e spesse e fissurate… la lingua è lunga, ispessita con solchi trasversali… il naso è piccolo… la cute ha una tonalità giallastra ed è poco elastica, dando l’impressione di essere esuberante rispetto alle dimensioni del corpo”


Prima ipotesi sull’origine cromosomica (1)

Petrus Johannes Waardenburg (1886-1979)


Prima ipotesi sull’origine cromosomica (2)

Petrus Johannes Waardenburg (1886-1979)


Jerome Lejeune (1926–1994)

Scoperta della trisomia 21 libera


Sindrome di Down da traslocazione

Paul Polani (1914-2006)

Lionel S. Penrose (1898-1972)

Polani PE, Briggs JH, Ford CE, Clarke CM, Berg JM: A mongol girl with 46 chromosomes. Lancet 1, 121, 1960

Penrose LS, Ellis JR, Delhanty JDA: Chromosomal translocations in mongolism and in normal relatives. Lancet, 2, 409, 1960


Sindrome di Down da traslocazione e in mosaico

Marco Fraccaro (1926-2008)

Fraccaro M, Kaijser K, Lindsten J: Chromosomal abnormalities in father and mongol child. Lancet, 1, 724, 1960

Clarke CM, Ford CE, Edwards JH, Smallpeice V: 21-Trisomy/normal mosaicism in an intelligent child with mongoloid characters. Lancet 1, 1028, 1961


Regione “critica” per la sindrome di Down sul cromosoma 21q

Rethore M-O: Structural variations of chromosome 21 and symptoms of Down’s syndrome. In: Trisomy 21, Springer-Verlag, Berlin, 1981, pp. 173-182 dup(21q22)


Sindrome di Patau (1963)

Sindrome di Edwards (1963)


Principali sindromi da aneuploidia autosomica


Sindrome di Klinefelter (1942)

Charles E Ford (1959)

Patricia Jacobs (1959)

Principali aneuploidie dei cromosomi sessuali (1)

Sindrome di Turner (1938)


Triplo-X

Maschio-YY

Avery A Sandberg (1961)

Patricia Jacobs (1959)

Principali aneuploidie dei cromosomi sessuali (2)


Aneuploidie


Ricombinazione & segregazione meiotica

Crossing-over mediano Segregazione normale

Crossing-over distale non-disgiunzione meiosi I

Crossing-over prossimale non-disgiunzione meiosi II


Aneuploidia Origine materna % Origine paterna %

+ 13 85 15

+18 90 10

+21 95 5

45,X 33 67

47,XXX 95 5

47,XXY 55 45

47,XYY 0 100

Origine parentale delle aneuploidie umane


Patologia cromosomica: sopravvivenza al termine della gravidanza in rapporto al cariotipo

47,+13 47,+18 47,+21 45,X 47,XXX 47,XXY

3%

5%

22%

0,3%

70%

55%

sopravvissuti al termine della gravidanza

abortiti spontaneamente


Trofoblasto normale e patologico

69,XXY

47,XY,+10

46,XY


Patologie di struttura dei cromosomi

ROTTURA CROMOSOMICA

RIPARO MANCATO RIPARO RIPARO ANOMALO

NESSUNA CONSEGUENZA

DELEZIONE

ANOMALIA DI STRUTTURA

INTER- CROMOSOMICO

INTRA- CROMOSOMICO


Delezione 18p

Jean De Grouchy (1926-2003)

Molto frequenti

• ritardo mentale (QI 25-75, mediamente 50) • ritardo del linguaggio

• bassa statura (deficit di GH)

Frequenti

• oloprosencefalia (gene TGIF 18p11.3), ciclopia, cebocefalia, agenesia premascellare, labio-palatoschsi, agenesia bulbi olfattivi, agenesia del corpo calloso, ipopituitarismo, incisivo unico centrale, ecc.

• ptosi

• radice del naso infossata • macrostomia, labbro superiore corto • micrognazia

• carie dentali • orecchie grandi, protrudenti • collo corto con pterigio

• torace tozzo • pectus excavatum • cifoscoliosi

Rare

• cardiopatie (10%, isomerismo) • criptorchidismo, ipoplasia dei genitali • problemi comportamentali (autismo, schizofrenia SCZ8)

• malattie autoimmuni, tiroidite, diabete giovanile • alopecia, ipotricosi (un locus di suscettibilità in 18p) • distonia (GNAL DYT25)

• assenza/riduzione IgA sieriche


Eponimi • monosomia 18q, delezione 18q, sindrome 18q-, sindrome da

del(18q), monosomia parziale 18q, sindrome di De Grouchy 2

Epidemiologia • incidenza alla nascita: 1/40.000

Eziologia • de novo • malsegregazione • mosaicismi

del 18q12-q21 (più rara) - caratteristiche cliniche principali (fenotipo variabile) • problemi comportamentali • convulsioni • fronte prominente • ipoplasia medio-facciale

del18 distale a q21.31 - caratteristiche cliniche principali • ritardo mentale • ipotonia • bassa statura • microcefalia • ipoplasia medio-facciale, ipertelorismo • atresia aurale (gene TSHZ1) • cardiopatie congenite • deformità dei piedi

Delezione 18q


Delezioni 4p e 5p

del(4p) = sindrome di Wolf-Hirrschorn

del(5p) = malattia del cri du chat


Anomalie di struttura intracromosomiche: inversione

Inversione pericentrica

Inversione paracentrica


Inversione pericentrica: effetti della segregazione normale e della ricombinazione

1 2

3 4

1 2

3 4

inv(4)

dup 4p

padre eterozigote

figlia ricombinante


Il cromosoma Filadelfia (Ph1)

Nowell PC, Hungerford DA. Chromosome studies on normal and leukemic human leukocytes. J Natl Cancer Inst. 1960;25:85-109. Rowley, J. D. A new consistent chromosomal abnormality in chronic myelogenous leukaemia identified by quinacrine fluorescence and Giemsa staining. Nature 1973; 243: 290–293.


0.5 0.5 0.5 0 0.5 1

1 0.5 1.5

Implicazioni biologiche degli sbilanciamenti cromosomici

wt wt wt del wt dup


Effetti di dose

effetti primitivi

aumento o diminuzione della sintesi dei prodotti dei geni localizzati nel tratto di cromosoma sbilanciato

sulle funzioni controllate direttamente dai prodotti dei geni presenti sul tratto di cromosoma sbilanciato

sulle funzioni controllate da altri cromosomi o da altri tratti di

cromosoma

Modificazione della dose genetica

effetti secondari

diretti indiretti

http://www.google.it/url?sa=i&rct=j&q=arrow+icon&source=images&cd=&docid=4fDnlr615aVcdM&tbnid=Hs09OaC_lQ4XRM:&ved=0CAUQjRw&url=http://www.texasmedigapinsurance.com/&ei=audXUdLzL8jxOuCMgKgI&psig=AFQjCNFM7V1fc-N5asMlPVhNIoBaf_hj9Q&ust=1364801655974739http://www.google.it/url?sa=i&rct=j&q=arrow+icon&source=images&cd=&docid=4fDnlr615aVcdM&tbnid=Hs09OaC_lQ4XRM:&ved=0CAUQjRw&url=http://www.texasmedigapinsurance.com/&ei=audXUdLzL8jxOuCMgKgI&psig=AFQjCNFM7V1fc-N5asMlPVhNIoBaf_hj9Q&ust=1364801655974739http://www.google.it/url?sa=i&rct=j&q=arrow+icon&source=images&cd=&docid=4fDnlr615aVcdM&tbnid=Hs09OaC_lQ4XRM:&ved=0CAUQjRw&url=http://www.texasmedigapinsurance.com/&ei=audXUdLzL8jxOuCMgKgI&psig=AFQjCNFM7V1fc-N5asMlPVhNIoBaf_hj9Q&ust=1364801655974739http://www.google.it/url?sa=i&rct=j&q=arrow+icon&source=images&cd=&docid=4fDnlr615aVcdM&tbnid=Hs09OaC_lQ4XRM:&ved=0CAUQjRw&url=http://www.texasmedigapinsurance.com/&ei=audXUdLzL8jxOuCMgKgI&psig=AFQjCNFM7V1fc-N5asMlPVhNIoBaf_hj9Q&ust=1364801655974739


Effetto di dose: gene GALT (OMIM 606999) e del 9p

Dagna Bricarelli F, Magnani M, Arslanian A, Camera G, Coviello DA, Dipietro P, Dallapiccola B: Expression of GALT in two unrelated 9p- patients. Evidence for the assignment of the GALT locus to 9p21 band. Hum Genet 59: 112-114,1981


Mappatura di geni-malattia - SRO = Smallest Region of Overlap

retinoblastoma

gene RB

gene WT1

tumore di Wilms

WAGR


Lezione completata

Documents

Dalla citogenetica alla citogenomica Citogenetica ...€¦ · © 2016 - Ospedale Pediatrico Bambino Gesù. Tutti i diritti riservati Dalla citogenetica alla citogenomica Citogenetica