coagulopatías adquiridas - roldan, fernandez

1488 Medicine. 2008;10(22):1488-92

ACTUALIZACIÓN

Déficit de vitamina K

Es la principal causa de déficit en la síntesis de factores plas-máticos de la coagulación, concretamente de los llamados vi-tamina K dependientes, factor II, factor VII, factor IX y fac-tor X, afectándose también la síntesis de anticoagulantesnaturales, como son las proteínas C y S. La vitamina K es ne-cesaria para la carboxilación de los residuos glutámicos de loscitados factores de la coagulación, gracias a la gammagluta-mil carboxilasa. Tras la carboxilación estas proteínas gananen afinidad por los fosfolípidos cargados negativamente en lasuperficie celular, especialmente plaquetaria, iniciándose lacoagulación. Además, la célula posee reductasas que van a re-generar la vitamina K utilizada, transformándola de nuevo asu forma activa.

Etiopatogenia

La vitamina K aportada por la dieta se denomina VK1, y susnecesidades son en torno a 1 mg/kg al día (gracias a la rege-neración de la vitamina K una vez utilizada). Además, lasbacterias intestinales producen vitamina K2. Por tanto, eldéficit de vitamina K es raro, ya que una dieta normal con-tiene los requerimientos necesarios de esta vitamina. El défi-cit puede deberse a diversos motivos (tabla 1):

Aporte deficitario de vitamina KUna dieta equilibrada aporta los requerimientos necesariosde vitamina K, ya que las necesidades son muy pequeñas. Así,los alimentos más ricos en vitamina K son los vegetales dehoja verde (col, lechuga, espinacas, etc.) que contienen másde 100 mg/100 mg. Normalmente, para que exista un apor-te deficitario de vitamina K suelen presentarse otras situa-ciones como son los cuadros psiquiátricos, los pacientes an-cianos, los trastornos de la alimentación o el alcoholismo.

Enfermedad hemorrágica neonatalSe trata de un cuadro que aparece entre los dos y cinto díasde vida, estando caracterizado por equimosis, hematomas,

PUNTOS CLAVE

Saber reconocer cuáles son los principalesdefectos adquiridos de la coagulación plasmáticay las causas que los producen. Las coagulopatíasplasmáticas se van a clasificar atendiendo a sumecanismo patogénico: déficit de síntesis defactores, consumo o presencia de inhibidores queimpiden su correcta función. Finalmente, haysituaciones complejas que comparten los tresmecanismos.

Diagnóstico diferencial. Aplicación de lasdistintas pruebas de coagulación con el fin desaber indicar su utilización específica en cadasituación clínica donde aparece una diátesishemorrágica, y hacer una correcta interpretaciónde ellas.

Opciones terapéuticas. Conocer el arsenalterapéutico disponible en la profilaxis y eltratamiento de las complicaciones hemorrágicasde las coagulopatías adquiridas. Conocer susindicaciones y contraindicaciones.

Coagulopatíasadquiridas

V. Roldán, A. Fernández, V. Pérez-Andreu e I. HerasServicio de Hematología y Oncología Médica. Hospital Universitario Morales

Meseguer. Murcia.

sangrado mucoso y típicamente sangrado por el cordón um-bilical. Es más frecuente en neonatos sometidos a lactanciamaterna, ya que la concentración de vitamina K en ésta espequeña. Otros motivos son el escaso transporte de la vita-mina K a través de la placenta y la reducida flora intestinal.En muchas unidades neonatales se hace profilaxis con 1 mgde vitamina K intramuscular.

Alteraciones en la absorción de vitamina KLa vitamina K es liposoluble, por tanto precisa de las salesbiliares para su absorción. Así, la existencia de fístulas bilia-res, la ictericia obstructiva, la colestasis intrahepática (cirro-sis biliar primaria) y el tratamiento con colestiramina (fár-maco que fija las sales biliares) llevan a la reducción de salesbiliares, favoreciendo una absorción deficiente de las vitami-nas liposolubles, entre ellas la vitamina K. Otras causas sonlos síndromes malabsortivos como la enfermedad celíaca olas grandes resecciones intestinales. Finalmente, la ingestaprolongada de antibióticos puede alterar la flora intestinal yreducir la absorción de vitamina K, además de su producciónendógena.

Antagonistas de la vitamina KLos fármacos anticoagulantes orales son los principales an-tagonistas de la vitamina K. En España hay comercializados

05 ACT22 (1488-92).qxp 4/11/08 13:42 Página 1488Documento descargado de http://www.medicineonline.es el 31/10/2009. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato.

dos fármacos: el acenocumarol yla warfarina. Estos fármacos sonderivados cumarínicos, se empe-zaron a usar como raticidas ycomo tal prevalece aún su uso.Por otra parte, ciertos antibióti-cos como las cefalosporinas pue-den reducir la �-carboxilación hepática de los factores de coagu-lación, ya que inhibe el recicladode la vitamina K.

Clínica

Estos cuadros son poco sintomá-ticos. En situaciones más gravespueden aparecer equimosis y he-matomas subcutáneos y muscula-res, junto con hemorragias muco-sas, siendo más frecuente en lostractos gastrointestinal y genitou-rinario.

Diagnóstico

El déficit de vitamina K se carac-teriza por el alargamiento tantodel tiempo de protrombina (TP)como del tiempo de tromboplasti-na parcial activado (TTPA).

Tratamiento

Básicamente se basa en aportar vi-tamina K, ya sea por vía oral

cuando no exista un problema de malabsorción, o por vía pa-renteral (tanto intramuscular como endovenosa). General-mente, la administración de 10 mg diarios durante 3 díassuele ser necesaria para paliar el déficit. En caso de hemo-rragias intensas que comprometen la vida del paciente puedeser necesaria la administración de plasma fresco o concen-trado de complejo protrombínico activado.

Coagulación intravascular diseminada

El consumo de los factores de la coagulación es secundario auna activación de la coagulación que conduce al depósito in-travascular de fibrina y a una depleción del sistema hemostá-tico. El cuadro más conocido es el de la coagulación intra-vascular diseminada (CID). La CID se define como unaactivación intravascular generalizada de la coagulación aso-ciada a diversas causas como resultado de la formación de fi-brina, y en la oclusión trombótica de vasos de mediano y pe-queño calibre. Las principales consecuencias de la CID sonel consumo de las proteínas hemostáticas y de las plaquetas,

COAGULOPATÍAS ADQUIRIDAS

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lo cual lleva a originar fenómenos hemorrágicos y la obs-trucción trombótica de los vasos, lo cual compromete la fun-ción de diversos órganos al verse reducido su aporte sanguí-neo. El cuadro llevado a sus últimas consecuencias da lugar aun fallo multiorgánico.

Etiopatogenia

La fisiopatología de la CID es compleja. La formación de fi-brina es consecuencia directa de un exceso de generación detrombina, junto con una supresión de los sistemas anticoa-gulantes naturales y un defecto en la retirada de la fibrina poralteración de la fibrinolisis. La generación de trombina es se-cundaria al aumento de expresión de factor tisular (FT) a ni-vel de los monocitos y las células endoteliales inducido prin-cipalmente por la interleucina-6 y el factor de necrosis tisularalfa (TNF) originado por una respuesta inflamatoria sistémi-ca. Paralelamente, el consumo de anticoagulantes naturales(proteínas C y S y antitrombina III) exacerba todavía más elproceso coagulativo. Paralelamente, se activa también la fi-brinolisis con liberación del activador tisular del plasminó-geno (t-PA), en un intento de eliminar la fibrina que se estágenerando, pero ésta se ve contrarrestada por el aumento enla secreción del inhibidor del activador tisular del plasminó-geno (PAI-1) posiblemente mediado por el TNF (fig. 1).

Los principales mecanismos que dan lugar a un cuadrode coagulopatía de consumo son (tabla 1):

1. Aumento en la expresión de FT a nivel de monocitosy células endoteliales. Ocurre en los casos de sepsis o en suforma más grave que es el shock séptico. Tanto las infeccio-nes por gérmenes gramnegativos, gracias a las endotoxinas,como por mucopolisacáridos de los gérmenes grampositivospueden desencadenar una respuesta inflamatoria generaliza-da que, como hemos visto, es capaz de activar vía TNF e in-terleucina-6 el sistema de la coagulación. Es la causa más fre-cuente.

2. Exposición de FT ya sea por traumatismos (sobre todoa nivel encefálico), grandes quemados, patología obstétrica

TABLA 1Resumen de las principalescausas de coagulopatíasadquiridas atendiendo almecanismo patogénico

Déficit síntesis factores

Déficit de vitamina K

Déficit de aporte

Enfermedad hemorrágicadel recién nacido

Falta de ingesta

Déficit de absorción

Enfermedad celiaca

Colestasis

Colestiramina

Antagonistas

Cumarínicos

Cefalosporinas

Aumento de consumo defactores

Coagulopatía de consumo

CID

Sepsis

Traumatismos graves

Cáncer

Problemas obstétricos

Grandes aneurismas ohemangiomas

Anemia hemolíticamicroangiopática

Toxinas

Reacciones inmunológicas(incompatibilidad ABOtransfusional)

Presencia de inhibidores oanticuerpos circulantes

Hemofilia A adquirida

EvW adquirida

Paraproteinemias

CID: coagulación intravasculardiseminada; EvW: enfermedad de von Willebrand.

Trombosis microvascular

Exceso fibrina

Activación de lacoagulación

Defecto defibrinolisis

Estímulo

Consumo de factorese inhibidores

Hemorragia

Fallo orgánico

Fig. 1. Fisiopatología de la coagulación intravascular diseminada.


(preeclampsia, eclampsia, retención fetal, embolia de líquidoamniótico, desprendimiento prematuro de placenta).

3. Neoplasias. Muchos tumores sólidos expresan FT ade-más de inducir la expresión del mismo a nivel monocitario.Otros tumores (mama, pulmón, colorrectal) producen sus-tancias procoagulantes que activan directamente el factor X.El cuadro mejor caracterizado es el de la leucemia agudapromielocítica, donde coexiste una activación de la coagula-ción junto con una hiperfibrinolisis por liberación de t-PA yu-PA por parte de las células leucémicas.

4. Formas localizadas. Hemangiomas gigantes o síndro-me de Kassabach-Merritt, grandes aneurismas a nivel aórti-co, etc.

Clínica

La principal manifestación clínica que la acompaña es la he-morragia, cuya expresión es muy variable, desde sangradopor los puntos de punción hasta equimosis generalizadas ysangrado mucoso que puede llevar a hemorragia gastrointes-tinal grave. Por otra parte, el depósito de fibrina a nivel de lamicrocirculación puede originar fenómenos trombóticos quevan desde lesiones necróticas a nivel distal, hasta afectar a ór-ganos vitales dando lugar a un fallo multiorgánico, como porejemplo el síndrome de Watherhousen-Friderichsen queaparece en la sepsis meningocócica.

Diagnóstico biológico

El diagnóstico de CID es consecuencia directa de los fenó-menos que están ocurriendo:

1. Consumo de los factores de la coagulación, lo cual dalugar a un alargamiento de los tiempos de coagulación (TP yTTPA).

2. Trombocitopenia secundaria al consumo plaquetario.3. Fibrinógeno. Se encuentra elevado al inicio, ya que ac-

túa como reactante de fase aguda para finalmente, si el cua-dro se prolonga en el tiempo, se ven reducidos sus niveles.

4. Aumento de dímero D como consecuencia de la gene-ración de fibrina.

5. Descenso de AT-III, proteína C y proteína S.6. Aumento de PAI-1.

Tratamiento

La principal maniobra terapéutica consiste en corregir lacausa que está originando la CID. En segundo lugar, es ne-cesario hacer un tratamiento de soporte para paliar los dosprincipales síntomas, la hemorragia y la trombosis. Princi-palmente se realiza un tratamiento sustitutivo con plasmafresco congelado para reponer los factores de la coagulacióny los concentrados de plaquetas. El uso de proteína C re-combinante ha mostrado en ciertos ensayos una reducciónde la mortalidad en pacientes con sepsis grave, pero los me-canismos de actuación aún no están totalmente aclarados.Por otra parte, el uso de heparina para paliar los fenómenos

ENFERMEDADES DE LA SANGRE (III)

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trombóticos está más que controvertido, ya que paralela-mente aumenta los fenómenos hemorrágicos.

Inhibidores de los factores de la coagulación

Son generalmente anticuerpos dirigidos contra determina-dos factores de la coagulación o su epítope funcional. No ha-blaremos aquí de los anticuerpos que se producen en pacien-tes con coagulopatías congénitas que son sometidos a terapiasustitutiva, ya que ello se ha tratado en el capítulo anterior,sino de aquéllos que se producen de forma espontánea. Losmás comunes se dirigen contra el factor VIII, cuadro tam-bién llamado hemofilia adquirida.

Inhibidores del factor VIII

Es una patología grave, pero afortunadamente poco frecuen-te, que afecta a uno de cada 10 millones de habitantes. Laedad de aparición es en torno a los 50 años y afecta a ambossexos por igual, aunque en un 13% de los casos es secunda-rio al embarazo. El anticuerpo o inhibidor es de tipo IgG yse dirige contra los dominios A2 y C2 del factor VIII. En másde un tercio de los casos es idiopático. Las principales causasque se han identificado son:

1. Enfermedades autoinmunes (lupus eritematoso sisté-mico, enfermedad inflamatoria intestinal), corresponden al50% de los casos.

2. Causa obstétrica.3. Fármacos: penicilina, sulfamidas, etc.

Clínica

El sangrado suele ser severo. Aparecen múltiples equimosis,hematomas y sangrado a nivel gastrointestinal y urogenital.

Diagnóstico

Se produce un alargamiento del TTPA que no corrige en lamezcla con plasma normal. En segundo lugar hay que titularel inhibidor.

Tratamiento

Hasta en un tercio de los casos, el cuadro remite de forma es-pontánea (sobre todo en aquellos casos asociados al embara-zo o a fármacos). El tratamiento consiste, en primer lugar, endetener la hemorragia y, en segundo lugar, inhibir la síntesisdel anticuerpo. Para el primer objetivo se puede administrarfactor VIII porcino, factor VII recombinante activo o com-plejo protrombínico. Para la eliminación del inhibidor se uti-lizan tratamientos inmunosupresores, principalmente pred-nisona en dosis de 1 mg/kg al día durante 3 semanas; enocasiones puede ser necesario asociar ciclofosfamida.


Enfermedad de von Willebrandadquirida

Se asocia a trastornos linfoproliferativos, mieloproliferativosy neoplasias. Desde el punto de vista clínico es muy similar ala forma congénita, y analíticamente hay un descenso tantodel antígeno como del cofactor de la ristocetina. El trata-miento vuelve a ser doble, por una parte hay que corregir lahemorragia (con el mismo arsenal terapéutico que en la en-fermedad de von Willebrand) y por otra, realizar un trata-miento inmunosupresor para erradicar el inhibidor.

Paraproteinemias

Los pacientes con paraproteínas o inmunoglobulinas mono-clonales, como es el caso de la enfermedad de Waldeström odel mieloma múltiple, pueden presentar trastornos hemorrá-gicos, ya que estas inmunoglobulinas se pueden unir a losfactores de la coagulación alterando su función.

Trastornos complejos de la hemostasia

Hepatopatía crónica

El hígado desempeña un papel muy importante para que semantenga el equilibrio hemostático, ya que participa activa-mente en la síntesis de proteínas procoagulantes –fibrinógeno,factores II, V, VII, etc.– así como de otras con función inhibi-dora o reguladora de la coagulación –antitrombina, proteínasC y S, etc.–. La buena función hepática no solamente influyeen la cantidad de esas proteínas circulantes, sino que puedeafectar su estructura o composición bioquímica. Por otra par-te, también es conocido que en la enfermedad hepática puedeexistir un estado de activación exacerbado del sistema fibrino-lítico, secundario a una anomalía del aclaramiento plasmáticodel activador tisular del fibrinógeno. Además de las anomalíasindicadas, la trombocitopenia, en mayor o menor intensidad,es un hecho biológico muy frecuente que acompaña especial-mente a la cirrosis hepática, lo que también condiciona unamayor tendencia hemorrágica, que a su vez se intensifica si co-existen alteraciones funcionales de las plaquetas. En pacientescon cirrosis hepática se va instaurando a lo largo de la evolu-ción de la enfermedad un estado de hipertensión portal, quesuele llevar asociado una alteración de la función endotelial,con anomalía en el tono vascular, vasodilatación y baja resis-tencia vascular, todo ello muy posiblemente mediatizado porla alteración en el metabolismo del óxido nítrico (tabla 2).

Las principales alteraciones hemostáticas en la hepatopa-tía son:

1. Disminución de la capacidad de síntesis de los factoresde coagulación por daño parenquimatoso, lo que ocasiona unestado de hipocoagulabilidad. Los factores especialmenteafectados en su síntesis serán el fibrinógeno, la protrombina,factor V, factor VII y factor X.

2. En el daño hepático puede coexistir una disminuciónde la �-carboxilación, una disminución de la ingesta de vita-

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mina K por malnutrición y final-mente una disminución de la ab-sorción de vitamina K (cuando seasocia a colestasis).

3. El fibrinógeno se puede verafectado cuantitativa y cualitativa-mente. El descenso intenso y se-vero inferior a 100 mg/dl se com-prueba habitualmente en el fallofulminante agudo del hígado o ensituaciones de una descompensa-ción intensa hepática. Aproxima-damente el 50% de los pacientescon cirrosis hepática avanzada, ycerca del 100% de los enfermoscon insuficiencia hepática agudapresentan una disfibrinogenemiaadquirida, al mostrar esta proteínaun contenido incrementado deácido siálico que induce un com-portamiento biológicamente alte-rado.

4. Hiperfibrinolisis, por la re-ducción en la síntesis de antifibri-nolíticos como es la �-2 antiplas-mina, y por disminución delaclaramiento de activadores comoel t-PA.

5. Determinados casos se pre-sentan como situaciones comple-jas, ya que a veces es difícil distin-guir entre las modificacionessecundarias y las propias de la in-suficiencia hepática o a la existen-cia de una CID o un estado de hi-perfibrinolisis.

6. Trombocitopenia variable relacionada con la presen-cia de hiperesplenismo.

Clínica

Los pacientes con hepatopatías estables no suelen sangrar, aexcepción de algunos hematomas cutáneos y equimosis. Elcuadro hemorrágico se precipita por complicaciones de lapropia enfermedad: rotura de varices esofágicas o el estable-cimiento de una CID por necrosis hepática aguda o cuadroséptico.

Diagnóstico de laboratorio

1. Descenso de los tiempos de coagulación (TP y TTPA) de-bido al déficit de factores de la coagulación. En estadiosavanzados se produce una hipofibrinogenemia.

2. Disminución de la concentración plasmática de pro-teína C, S y antitrombina III.

3. Trombocitopenia y alteración en las pruebas de fun-ción plaquetaria.

TABLA 2Factores responsables dela alteración del sistemahemostático en la enfermedad hepática

Factores inherentes a laenfermedad

Defecto de síntesis de proteínashemostáticas

Factores II, V, VII, IX, X, XIII yfibrinógeno

Antitrombina, proteína C yproteína S

Deficiencia de vitamina K endeterminadas situaciones

Disminución de lafuncionalidad hemostática delos factores II, VII, IX y X(factores vitamina Kdependientes)

Generación de estadohiperfibrinolítico

Alteración del aclaramientoplasmático del activador delfactor tisular delplasminógeno

Trombopenia

Destrucción y secuestroesplénico aumentado

Alteración de latrombopoyesis

Trombopatía

Modificación cuantitativa dereceptores adhesivosplaquetarios

Disfunción endotelial ehipertensión portal

Factores no relacionados conla enfermedad (perofrecuentes)

Insuficiencia renal

Malnutrición y malabsorciónintestinal

Medicación adicional


4. Disminución de �2-antiplasmina y aumento de díme-ro D.

Tratamiento

Tal y como hemos comentado, las hemorragias espontáneasson raras, motivo por el cual no es necesario un tratamientopara su prevención, pero en caso de aparecer alguna compli-cación como las descritas o de que los pacientes sean some-tidos a maniobras invasivas, sí es necesario corregir las alte-raciones hemostáticas. En este caso podemos utilizar:

Vitamina KLa vitamina K será útil en situaciones donde existe un défi-cit cuantitativo de ella, impidiendo una normal funcionalidadde los factores II, VII, IX y X y en situaciones donde hay uncomponente colestásico. La dosis es de 10 mg al día durante3 días para restablecer los niveles, aunque en casos concretos(por ejemplo: tratamiento con colestiramina) el tratamientodebe ser de por vida. Las vías utilizadas son la oral o la en-dovenosa. La vía intramuscular está contraindicada por elriesgo de hematomas.

DesmopresinaSu administración intravenosa o subcutánea (0,3 �g/kg) escapaz de acortar el tiempo de hemorragia en pacientes cirró-ticos con este parámetro prolongado.

Plasma fresco concentradoLas infusiones de plasma fresco concentrado (PFC) se vienenusando para corregir el TP prolongado de los enfermos conhepatopatías crónicas avanzadas e impedir la complicaciónhemorrágica. El principal inconveniente que tiene su uso esla sobrecarga de fluidos que puede ocasionar la infusión devarias unidades de plasma, la coexistencia de hipertensiónportal y la dudosa efectividad hemostática. En este sentido,para que en un adulto con insuficiencia hepática y volemianormal se eleven sus niveles circulantes de factores de coa-gulación y puedan ser hemostáticos, sería necesario infundiruna cantidad importante de plasma.

AntifibrinolíticosÁcido tranexámico y aminocaproico. Aunque no existen es-tudios prospectivos en estos pacientes, su uso parece reco-mendable en caso de extracciones dentarias.

ENFERMEDADES DE LA SANGRE (III)

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Complejo protrombínicoÚnicamente se emplean en casos de emergencia vital por supotencial efecto trombogénico. El uso de factor VII recom-binante activo posiblemente tendrá un papel terapéuticoante episodios hemorrágicos severos, como es el sangradoincontrolado de varices esofágicas o la infrecuente situaciónde una hemorragia intensa tras una extracción dentaria. Porel contrario, actualmente no existe información suficienteque avale su uso como medida profiláctica. En este sentido,su coste elevado con un todavía no establecido riesgo-bene-ficio exige ser prudentes en su indicación, a la espera de en-sayos controlados en situaciones específicas.

Bibliografía recomendada

• Importante •• Muy importante

✔ Metaanálisis ✔ Artículo de revisión

✔ Ensayo clínico controlado ✔ Guía de práctica clínica

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