03.027 Alteraciones de la coagulación coagulopatías congénitas y adquiridas

8/3/2019 03.027 Alteraciones de la coagulacin coagulopatas congnitas y adquiridas

1/13

Concepto, etiopatogenia y clasificacin

Cuando se rompe el equilibrio hemostasia-fibrinlisis favo-

reciendo la predisposicin al sangrado, se produce la ditesishemorrgica. Las coagulopatas constituyen un grupo hete-rogneo de enfermedades que cursan con ditesis hemorr-gica, y que son producidas por alteraciones cuantitativas ocualitativas de las protenas plasmticas1 que participan en lacoagulacin sangunea en cualquiera de sus fases (hemostasiaprimaria, coagulacin o fibrinlisis).

Se clasifican en congnitas o hereditarias1,2, y adquiridas(tabla 1), aunque pueden coexistir ambos tipos en un mis-mo paciente (por ejemplo un paciente con una hemofilia A

y una hepatopata, o bien con un inhibidor). Muchas veceses una manifestacin comn de una gran variedad de enti-dades nosolgicas. El dficit puede ser de una protena pro-coagulante, lo que se traduce en ditesis hemorrgica (dfi-cit de FVIII, por ejemplo), o bien de un anticoagulantenatural (como la protena C), lo que se traduce en trombo-filia, tema que ser abordado en otros captulos de esta re-

visin. Asimismo, un paciente puede tener un dficit selec-

tivo o combinado de varios factores. La incidencia es muy variable, siendo ms frecuentes, en general, los trastornosadquiridos.

Dentro de las coagulopatas congnitas merecen especialatencin la enfermedad de von Willebrand (EVW) que afec-ta al 1%-3% de la poblacin y la hemofilia A, con una fre-cuencia menor (1/10.000 varones). Se producen por una al-teracin en el gen codificante de uno o ms factores de lacoagulacin. La mayora se encuentran en cromosomas

Medicine 2004; 9(22): 1401-1413 140139

ACTUALIZACIN

Alteraciones de lacoagulacin:

coagulopatas

congnitas yadquiridasM.S. Noya Pereira, M.F. Lpez Fernndez

y J. Batlle Fonrodonaa

Servicio de Hematologa y Hemoterapia. Complejo Hospitalario UniversitarioJuan Canalejo. La Corua. aDepartamento de Medicina.

Universidad de Santiago de Compostela.

PUNTOS CLAVE

Concepto y etiopatogenia. Grupo heterogneo de

enfermedades que cursan con ditesis

hemorrgica, producidas por alteraciones

cuantitativas o cualitativas de las protenas de la

coagulacin sangunea. Se clasifican en

congnitas y adquiridas. Dentro de las

coagulopatas congnitas destacaremos la

enfermedad de von Willebrand (EVW) y la

hemofilia A. Se producen por una alteracin en el

gen codificante de uno o ms factores de la

coagulacin, con herencia ligada al sexo la

hemofilia, y autosmica dominante o recesiva la

EVW. De los trastornos adquiridos, destacaremos

el dficit de vitamina K por su frecuencia, la

hepatopata y la coagulacin intravascular

diseminada (sepsis, problemas obsttricos...) por

su trascendencia clnica, ya que sigue teniendo

una elevada mortalidad.

Diagnstico y diagnstico diferencial. El

diagnstico se basa en: la clnica hemorrgica,

las pruebas de laboratorio y la historia familiar.

Las hemorragias articulares y musculares

orientan ms a una coagulopata tipo hemofilia.

En la EVW predominan los sangrados por

mucosas. En los trastornos adquiridos aparecenunidos a los sntomas y signos de la enfermedad

de base. Las pruebas de coagulacin

diagnsticas pueden ser de cribado, o

especficas, que se realizarn si las pruebas de

cribado son patolgicas o si hay alta sospecha

clnica de un defecto en concreto.

Tratamiento. Las armas teraputicas disponibles

pueden ser farmacolgicas: el DDAVP (de utilidad

en la EVW, hemofilia A moderada y leve, as como

en otras coagulopatas leves). El DDAVP no es

igual de eficaz en todos los pacientes, y es

conveniente realizar una prueba de respuesta al

mismo en el momento del diagnstico. Otros

frmacos son los antifibrinolticos, vitamina K, y

estrgenos de sntesis. El tratamiento sustitutivo

con concentrados de factor, tanto plasmticos

como recombinantes, intenta reponer el nivel de

factor deficitario de modo que se corrija la

coagulopata. En algunas patologas se producen

autoanticuerpos que remedan las coagulopatas

congnitas.

Documento descargado de http://www.doyma.es el 17/12/2007. Copia para uso personal, se prohbe l a transmisin de este documento por cualquier medio o formato.


2/13

autosmicos y siguen las leyes de Mendel. En otras como lashemofilias A y B la alteracin se encuentra en el cromosoma

X y se comportan como enfermedad ligada al sexo. De lostrastornos adquiridos, destacaremos el dficit de vitamina Kpor su frecuencia y la coagulacin intravascular diseminada(CID) por su trascendencia clnica.

DiagnsticoSe asienta en tres pilares fundamentales: la clnica hemorr-gica, las pruebas de laboratorio y la historia familiar.

Clnica hemorrgica

Una adecuada historia clnica y exploracin fsica son fun-damentales, ya que las pruebas de laboratorio por s solaspueden inducir a error3: as, podemos encontrarnos con re-sultados patolgicos (dficit de FXII, prekalicrena, etc.) sinditesis hemorrgica y, viceversa, resultados normales conditesis (EVW, dficit FXIII...). Deberemos indagar acercade la historia previa de sangrado (si fue espontneo o trasciruga, extraccin dentaria, parto, traumatismos, etc.),edad de aparicin (los defectos graves suelen manifestarsetempranamente: sangrado por cordn umbilical, cefalohe-

matoma), cuanta, duracin del sangrado, tratamientos es-pecficos para su control, medicamentos (antiagregantes,anticoagulantes), patologas asociadas (uremia, hepatopa-ta). La localizacin y tipo de manifestacin hemorrgi-ca tambin pueden orientar el diagnstico (fig. 1); as, lashemorragias de predominio cutneo o mucoso sugierendefecto de hemostasia primaria (petequias, prpura, gingi-

vorragias, metrorragias, epistaxis), mientras que las he-morragias articulares, viscerales o musculares profundas

orientan a un defecto de la coagulacin sangunea 1-3 comola hemofilia.

Por ltimo es imprescindible averiguar antecedentes fa-miliares de sangrado, teniendo en cuenta los diferentes pa-trones de transmisin gentica de los defectos.

Pruebas de laboratorio

Se pueden clasificar en pruebas bsicas o de cribado3,4 (anali-zan varios factores o componentes a la vez), y otras especfi-cas, como la cuantificacin individual de los distintos factores.

Se consideran pruebas bsicas: el tiempo de protrombina(TP), el tiempo de tromboplastina parcial activado (TTPa) y

el tiempo de trombina (exploran la hemostasia secundaria),as como el recuento plaquetar y el tiempo de hemorragia(TH). El TH es una prueba de cribado de hemostasia pri-maria a realizar slo si existe sospecha clnica, o si el resto delas exploraciones son normales y hay ditesis. ltimamentetiende a sustituirse por el PFA 100 (anlisis de funcin pla-quetar global en sangre total). Un alargamiento de algunasde estas pruebas puede ser debida al dficit de un factor de lacoagulacin, pero tambin a la presencia de un anticuerpo

ENFERMEDADES DE LA SANGRE (III)

1402 Medicine 2004; 9(22): 1401-1413 40

TABLA 1

Coagulopatas: clasificacin

Congnitas Adquiridas

Enfermedad de von Willebrand (EVW) Dficit vitamina K

Coagulopata del recin nacido

Hemofilia A y B Enfermedad hepatocelular

Otras deficiencias (menos frecuentes): Inhibidores adquiridos de los factores

Dficit FVII, fibringeno, FV, FX, XI, XIII, Especficos: FVIII (hemofilia adquirida),protrombina.... FVW (EVW adquirida), otros

Inespecficos: anticoagulantescirculantes tipo lupus

Dficits combinados Coagulacin intravascular diseminada

Dficit FV-FVIII

Otros

Asociada a frmacos: anticoagulantesorales, heparina, fibrinolticos, etc.

Miscelnea

Hiperfibrinlisis primaria

Amiloidosis

Sndromes de hiperconsumo localizado

By-passcardiopulmonar

Transfusin masiva

F: factor; FVW: factor de von Willebrand.

Fig. 1. Hemorragia por mucosas. Bullas hemorrgicas en mucosa oral. Batlle J,et al.



3/13

inhibidor de un factor. Para diferenciarlas, mezclaremos lamuestra del paciente con plasma normal, y si el resultado esnormal, se trata de una deficiencia. En caso contrario, esta-remos ante un inhibidor o anticoagulante circulante (fig. 2).

Las pruebas especficas4 permiten la cuantificacin defactores individuales. Se realizan cuando las pruebas bsicasestn alteradas, o cuando, a pesar de ser normales, existe sos-pecha clnica de una coagulopata sistmica (tabla 2). Puedenser funcionales o inmunolgicas. Dentro de los ensayos fun-cionales hay mtodos coagulativos (utilizan plasmas deficien-tes en el factor a analizar) y amidolticos (emplean sustratoscromognicos). Los mtodos inmunolgicos valoran la con-centracin del antgeno de la protena (no su funcin) y para

ello utilizan anticuerpos y diversos procedimientos (ELISA,Laurell, etc.) El sistema fibrinoltico se analiza tambin a tra-

vs de mtodos globales (lisis de las euglobulinas), o mtodosespecficos que permiten la cuantificacin funcional o inmu-nolgica del plasmingeno, de sus activadores o inhibidores.

Valoracin indirecta ofrecen los productos de degradacindel fibringeno (PDF) y los dmeros D (DD).

A continuacin se exponen las caractersticas de las dife-rentes coagulopatas.

Coagulopatascongnitas

Enfermedad de vonWillebrand

La EVW es la ditesis hemorrgicacongnita ms frecuente, con unaprevalencia estimada del 1%-3% dela poblacin, y unos 125 casos clni-camente relevantes por milln dehabitantes. Est causada por unaanomala cualitativa y/o cuantitativa

del factor von Willebrand (FVW)que se transmite con carcter auto-smico dominante o, menos fre-cuentemente, recesivo5-7. Su carac-terstica diferenciadora es que afectaa ambos sexos, y que predominanlos sangrados por mucosas. El gendel FVW se encuentra en el brazocorto del cromosoma 12, existiendoun pseudogn no funcionante en elcromosoma 22. El FVW es una glu-coprotena de gran tamao, forma-da por multmeros de distinto pesomolecular. Se sintetiza en las clulasendoteliales y megacariocitos, exis-tiendo unpoolplaquetar. Su misines proteger al FVIII de la degrada-cin proteoltica, participando tam-

bin en la adhesin plaquetaria alendotelio lesionado al interaccionarcon glucoprotenas de la membranaplaquetar (GPIb y GPIIb/IIIa).

ClnicaLa EVW constituye un grupo heterogneo con una gran va-riabilidad fenotpica, lo que justifica diferentes grados de in-tensidad hemorrgica, predominando las formas leves. Lashemorragias graves suelen producirse despus de ciruga otraumatismo. Las manifestaciones ms caractersticas son lashemorragias mucosas5-7 (menorragias, epistaxis, etc.) Las he-morragias gastrointestinales se producen hasta en el 10%asociadas a angiodisplasia. Los sangrados tras extraccindentaria o posparto pueden ser la primera manifestacin.Los hematomas de partes blandas, as como las hemartrosisson raras y se presentan en los casos graves como conse-cuencia del dficit de FVIII (si FVIII < 5%).

DiagnsticoViene dificultado por la variabilidad fenotpica antes referi-da, a lo que hay que aadir que el FVW es un reactante defase aguda (aumenta en el embarazo, infecciones, edad, etc.)

y que los pacientes con grupo sanguneo 0 tienen niveles msbajos. Slo descartaremos la EVW si los resultados analticosson normales tras varias repeticiones, del mismo modo quela ausencia de historia de sangrado no descarta la EVW en

ALTERACIONES DE LA COAGULACIN: COAGULOPATAS CONGNITAS Y ADQUIRIDAS

Medicine 2004; 9(22): 1401-1413 140341

Restos de heparina,alteraciones fibringeno

(hipo, dis, afribrinogenemia),gammapata monoclonal, etc.

TTPa TP

Correccin con plasma

S No No S

Inhibidorespecfico

Inhibidorinespecfico,

antifosfolpido,heparina, etc.

Con ditesis: dficit de VIII,IX, XI (hemofilias). EVW

Rara ditesis: dficit de XII,precalicrena y KAPM

Dficit de VII.Inicio anticoagulacin

oral

TT

Dficit de II, V, X y fibringenoDficit vitamina K,

anticoagulantes orales,amiloidosis, interferencia de

sustancias (gammapata, PDF, etc.)Hiperfibrinlisis

Hepatopata, CID, transfusinmasiva, ciruga extracorprea

(puede haber trombopenia)

TP + TTPa TT

Si pruebas de cribado normalesy ditesis

Descartar dficit de XIII, EVWy alteraciones de hemostasia primaria

Coagulacin bsica (TTPa, TP, TT)

Fig. 2. Orientacin diagnsti ca segn resultados de pruebas de cribado. Los resultados obtenidos con laspuebas bsicas TP, TTPa y TT, as como su correccin con plasma normal, contribuyen al diagnstico dife-rencial de las diferentes coagulopatas. Se realizarn en funcin de ello las pruebas especficas (dosifica-

cin de factores, inhibidor, etc.). EVW: enfermedad de von Willebrand; PDF: productos de degradacin del fi-bringeno; CID: coagulacin intravascular diseminada; TT: tiempo de trombina.



4/13

sus formas leves (tipo 1). Dentro de una misma familia exis-te una gran variacin en la intensidad de la clnica hemorr-gica. La ltima clasificacin revisada de la EVW8 pretendereflejar las diferencias en la fisiopatologa de los diferentes

fenotipos de la EVW. Se basa en la cantidad y calidad delFVW en el plasma y plaquetas (tabla 3 y fig. 3). Se estn lle-

vando a cabo estudios multicntricos que permitan diagnos-ticar y tipificar las formas ms leves (EVW 1). Se acepta queestamos ante una EVW tipo 1 confirmado si se cumplen:historia familiar junto a historia personal de sangrado ypruebas de laboratorio compatibles. Si falla alguno de lospuntos anteriores, slo podremos afirmar que es un tipo 1

posible5,7.

Pruebas de laboratorio. El TH est alargado en todos loscasos, salvo en el tipo 2N y en raros casos de tipo 1 muy le-

ves. El TTPa est prolongado siempre que el FVIII est dis-minuido. La presencia de trombopenia y/o agregados pla-quetares orienta a la forma 2B. El PFA suele estar alargado,siendo muy sensible pero poco especfico. Dentro de laspruebas especficas destacan una aglutinacin plaquetaria in-

ducida por ristocetina alterada(RIPA), una disminucin del ant-geno y del cofactor de ristocetina(tabla 2), as como un patrn mul-timrico caracterstico5,7,9 (fig. 3).

Diagnstico diferencialSe debe establecer con el sndromede von Willebrand (EVW adquiri-

da, asociada a neoplasias, procesoshematolgicos, etc.), con la hemo-filia A (el FVW es normal, la EVW2N presenta slo disminucin delFVIII, pero tiene alterado el domi-nio de unin al FVW); trombope-nias (diferenciarlo del tipo 2B), ytrombopatas (seudo-EVW y Ber-nard Soulier).


1404 Medicine 2004; 9(22): 1401-1413 42

TABLA 2

Pruebas especficas de coagulacin

Hemostasia primaria

Anlisis de funcin plaquetaria (PFA) Puede incluirse tambin entre las pruebasbsicas. Est sustituyendo al TH. Alterado en

trombopenias. Trombopatas, EVW, etc.

Agregacin plaquetaria, RIPA Alterada en trombopatas, EVW

Factor von Willebrand: FVW:Ag Mide el antgeno del FVW y uno de losF VW :Rc o. Mu lt m er os a sp ect os f un ci ona le s de l mi sm o c om o

cofactor de la ristocetina. Los multmeroscontribuyen al diagnstico y clasificacin dela EVW

Capacidad de unin del FVW al FVIII Alterado en EVW tipo 2N

Hemostasia secundaria

Mezcla con plasma normal Si corrige, se trata de un dficit de factor

Tiempo de reptilase Alargado en alteraciones del fibringeno

FibringenoCuantif icacin de factores Mtodos coagulativos, cromognicos,

funcionales

FXIII Imprescindible su determinacin si existeditesis y las dems pruebas son normales

Determinacin inhibidor especfico Inhiben factores especficos de lacoagulacin. El ms frecuente es el inhibidordel FVIII

Deteccin de anticoagulante circulante Prueba de Russell, anticuerposanticardiolipina, etc.

Fibrinlisis

Dmeros D, marcadores de activacin Aumentados en CID. Inespecficos

Alfa 2 antiplasmina El dficit congnito presenta ditesis

t-PA, PAI Tratamiento fibrinoltico, ciruga, neoplasia,etc.

Tiempo de lisis de euglobulinas,del cogulo, TAFI, etc.

Estudio gentico

Confirman el diagnstico encoagulopatas congnitas. Identificanportadores del defecto

TH: tiempo de hemorragia; EVW: enfermedad von Willebrand; FVW:Ag: antgeno delfactor von Willebrand; FVW:Rco: cofactor ristocetina; t-PA: activador plasmingeno;PAI: inhibidor del activador del plasmingeno; TAFI: inhibidor factor tisular; CID:coagulacin intravascular diseminada.

TABLA 3

Clasificacin de la enfermedad de von Willebrand8 y tratamiento de eleccin

Subtipo Definicin Frecuencia Tratamiento de eleccin*

Tipo 1 Deficiencia parcial cuantitativa del FVW 70%-80% DDAVP(la mayora responden)

Tipo 2 Deficiencia cualitativa del FVW

2 A Disminucin de la funcin del FVW, plaquetar 10%-15% Concentrados de FVIII/FVW

dependiente, asociada a ausencia de los multmerosde mayor tamao del FVW

2 B Aumento de la afinidad del FVW por la GPIb plaquetar < 5% Concentrados de FVIII/FVW

2 M Disminucin de la funcin del FVW, plaquetar dependiente, sin Raro DDAVP (respuesta variable)usencia de multmeros de mayor tamao del FVW

Concentrados de FVIII/FVW

2 N Disminucin de la afinidad del FVW por el FVIII Raro DDAVP(respuesta poco duradera)

Concentrados de FVIII/FVW

Tipo 3 Deficiencia virtualmente completa del FVW 1-5/106 habitantes Concentrados de FVIII/FVW

*Siempre se podr utilizar tratamiento adyuvante con antifibrinolticos y/o estrgenos.FVW: factor von Willebrand.

Fig. 3. Anlisis multimrico en la enfermedad de von Willebrand. Autorradiogra-fa de anlisis multimrico del factor von Willebrand normal y en la enfermedadde von Willebrand en geles de baja (izquierda) y alta (derecha) capacidad de re-solucin: lisado plaquetar (Pt) y plasma de sujeto normal (N) y de pacientes conEVW tipos 2A (formas IIA y IIC de la clasificacin antigua), 2B y 3. Se aprecia laausencia de multmeros de alto peso y reduccin o ausencia de los de tamaointermedio en las formas tipo 2, as como ausencia total de FVW en el tipo 3. Elpatrn de bandaje del tipo 2 es diferente al normal, y vara con los diferentessubtipos. Batlle J et al.



5/13

TratamientoDebe enfocarse a corregir, por una parte, el dficit de FVIII

y, por otra, la alteracin en la adhesin plaquetaria. Las op-ciones teraputicas6,7,9 son: a) farmacolgicas: el DDAVP,que es el tratamiento de eleccin en la EVW tipo 1; antifi-brinolticos; estrgenos de sntesis, y b) tratamiento sustitu-tivo con concentrados de FVIII ricos en FVW (nivel IIb deevidencia)10. Los diferentes tratamientos no son indepen-dientes, y se pueden administrar solos o conjuntamente, de-pendiendo de la magnitud y tipo de sangrado, as como de larespuesta obtenida previamente con el DDAVP (tabla 4).

Acetato de desmopresina (DDAVP)6,11. El DDAVP pro-duce un incremento plasmtico de FVIII y FVW variable se-

gn el subtipo de EVW. As, en el tipo 3 es ineficaz comotratamiento aislado, y en el tipo 2 es de valor limitado, dadoque se aumenta la produccin de un FVW anormal (tabla 3).Por ello, es imprescindible realizar una prueba de respuestaal DDAVP en todos los pacientes y valorar la duracin de lamisma, ya que hasta un 25% de los pacientes no respondeno tienen una respuesta menor. La dosis por va intravenosaes de 0,3 g/kg en 50-100 cc salino en 20-30 minutos. Sepuede administrar tambin por va subcutnea o intranasal.Se puede administrar cada 12-24 horas, pero si se acortan losintervalos de infusin, o se mantiene durante das, la res-puesta se va agotando (taquifilaxia), por lo que, si se prev unriesgo hemorrgico prolongado no ser suficiente como ni-co tratamiento. S es el tratamiento de eleccin para aquellospacientes que responden, y para procedimientos menores.Los efectos secundarios ms frecuentes son enrojecimientofacial, cefalea, hipotensin y taquicardia, que se corrigen alhacer ms lenta la infusin. Se considera contraindicado en

pacientes con EVW 2B (produce trombopenia), nios me-nores de 3 aos, antecedentes de convulsiones, patologa car-diovascular y polidipsia6,11.

Agentes antifibrinolticos. Son especialmente tiles en lashemorragias por mucosas5-7. Los ms utilizados son el ci-do psilon amino caproico (EACA) y el cido tranexmico(AMCHA). Pueden administrarse por va tpica, oral o en-dovenosa. Los enjuagues con antifibrinoltico en la zona de

extraccin dentaria facilitan una alta concentracin local delagente hemosttico. El EACA se usa a dosis de 75-100mg/kg/da, cada 4-6 horas. El AMCHA a dosis de 10mg/kg/da, cada 8 horas. Como efectos secundarios debemossealar la aparicin de nuseas y vmitos y, raras veces, exan-tema cutneo o subfusin conjuntival. Contraindicaciones: a)hemorragias de tracto urinario por la produccin de cogu-los al inhibir la urocinasa y b) en pacientes con factores deriesgo trombtico deben usarse con precaucin.

Estrgenos de sntesis.Tardan de una a tres semanas en in-crementar la sntesis del FVW. Puede ser un recurso comple-mentario de los anteriores5,6. Son tiles en las menorragias losestrgenos aislados, como los de sntesis a dosis 0,6 mg/kg/da,

o bien asociado a un progestgeno (anticonceptivo).

Agentes hemostticos locales. Trombina local, colgenamicronizada en tiras para taponamiento nasal, goma de fibri-na, etc.

Tratamiento sustitutivo con hemoderivados. Son efica-ces en todos los subtipos de EVW, pero, debido al riesgo re-sidual de enfermedades transmisibles y su elevado coste, de-ben reservarse a los pacientes no candidatos al tratamientofarmacolgico (sin respuesta al DDAVP, taquifilaxia, etc.).Existen varios concentrados comerciales inactivados vrica-mente10,12,13. Parece importante que sean ricos en FVW conmultmeros de alto peso molecular, lo que suele correlacio-narse con una mejor actividad de FVW. Deben ser concen-trados de FVIII ricos en FVW. Antiguamente se utilizaba elcrioprecipitado, que no ofrece garanta transfusional. En latabla 4 se indican las dosis y esquemas teraputicos. En algu-

nos casos, si persiste el sangrado es necesario recurrir a con-centrados plaquetarios, que aportan FVW plaquetar. Algu-nos pacientes tipo 3 pueden llegar a presentar aloanticuerposinhibidores del FVW, debiendo recurrir al intercambio plas-mtico, inmunoabsorcin, etc., para retirar dicho anti-cuerpo, as como infusin de altsimas dosis de FVIII re-combinante, o bien el FVII activado recombinante (rFVIIa)para cohibir la hemorragia, utilizado con xito en varios pa-cientes.

Como planteamientos futurosestn la terapia gnica, el FVW re-combinante, trasplante heptico,etc.

En resumen, si el paciente res-ponde al DDAVP sta es la prime-ra eleccin. Se puede asociar almismo antifibrinolticos y otrasmedidas coadyuvantes. Si persiste

el sangrado, o no responde, se de-ben infundir concentrados deFVIII ricos en FVW (nivel IIbde evidencia). Si persiste el sangra-do, se pueden administrar concen-trados de plaquetas. En aquellospacientes con aloanticuerpos, sepuede utilizar el rFVIIa recombi-nante.


Medicine 2004; 9(22): 1401-1413 140543

TABLA 4

Manifestaciones clnicas ms frecuentes y tratamiento en la enfermedad de von Willebrand

Clnica Frecuencia Tratamiento

Epistaxis y gingivorragias 60% Medidas locales + antifibrinol t icos

M en or ra gi a 30 % A nt if ib ri no l tc os , D DA VP , e st r ge no s d e s nt es is as oci ad o o no a pro ge st g en o

Extraccin dentaria 40% Antif ibrinol ticos. Una dosis de DDAVP previa si responde, si no una dosisde concentrado FVIII/FVW

H em atom as le ve s 1 4% M ed id as lo ca le s + DD AV P. Si no me jo ra , o no ha y r es pu es ta , c on ce nt ra doFVIII/FVW (en pacientes graves)

Hemorragia posparto 15% DDAVP posparto si responde. Si no, concentrados FVIII/FVW. Asociarantifibrinolticos

Hemorragia gastrointestinal 8% Concentrados FVIII/FVW + antifibrinolticos. Estrgenos. Si se presentaangiodisplasia, plantear profilaxis

Ciruga menor Mantener niveles >30 U/dl de FVIII y FVW:Rco hasta curacin. A veces essuficiente con DDAVP si responde bien. Si no, concentrados FVIII/FVW

Ciruga mayor Mantener niveles >50 U/dl de FVIII y FVW:Rco hasta curacin. ConcentradosFVIII/FVW

La infusin de 1 UI/kg de FVW:Rco aumenta 2 UI/dl el nivel plasmtico.FVW: factor de von Willebrand.



6/13

Hemofilia

Fue la primera coagulopata congnita conocida. Es una en-fermedad hereditaria1,2,9 producida por la deficiencia de acti-

vidad del FVIII (hemofilia A o clsica) o bien del FIX (he-mofilia B o enfermedad de Christmas). La prevalenciaestimada es de 1/5-10.000 varones en la hemofilia A y de1/30.000 en la B. Se transmiten como un rasgo recesivo liga-do al cromosoma X (herencia ligada al sexo). Por ello, lasmujeres transmiten el defecto pero no la padecen (salvo si-tuaciones raras de homocigocia o doble heterocigocia). To-das las hijas de un varn hemoflico son portadoras obliga-das, as como las que tienen ms de un hijo hemoflico, obien un hijo hemoflico e historia familiar en la lnea mater-na. El FVIII se sintetiza en los sinusoides hepticos y el FIXes un factor vitamina K dependiente sintetizado en el he-patocito. Las hemofilias A y B son indistinguibles clnica-mente.

ClnicaLa gravedad e intensidad de la clnica hemorrgica se co-rresponde con el nivel del factor deficitario1,2,9. As, en lahemofilia grave el nivel del factor es < 0,01 UI/ml (< 1%),con sangrado espontneo y generalmente antes de los 6meses, o bien al comenzar a andar; en la moderada el nivelde factor est entre 0,01-0,05 UI/ml (1%-5%), con sangra-do tras ciruga o traumatismos mnimos, y se presenta alre-dedor de los 2 aos; y en la leve es > 0,05 UI/ml (> 5%), conhemorragia postciruga mayor o traumatismos intensos. Elnmero de episodios hemorrgicos es variable en cada pa-ciente. La afectacin ms frecuente es la del aparato loco-

motor, siendo caracterstico el sangrado articular, o hemar-trosis, que se produce ya en la temprana infancia, y que sino se trata adecuadamente, acaba provocando deformida-des invalidantes (tabla 5). Supone el 65%-90% de los san-grados, siendo los de rodillas los ms frecuentes, seguidos

de codos, tobillos, hombros y muecas. Se caracterizan pordolor, tumefaccin e impotencia funcional de la articula-cin. En los hemartros de repeticin, y si no se tratan bien

y precozmente, la sinovial se va hipertrofiando, se destruyeel cartlago, lo que unido a la atrofia muscular va produ-ciendo deformidad sea y anquilosis; artropata hemoflica(fig. 4). A veces se forman quistes seos y pseudotumoreshemoflicos. Las hemorragias musculares representan el30% de los sangrados. Suelen ser espontneas y muy ex-tensas. Pueden producir atrofia muscular, contracturas y

parlisis nerviosas, con consecuencias como el pie equinoen los hematomas de gemelos, isquemia de Volkmann enlos del antebrazo, etc. La rehabilitacin desempea aqu unpapel determinante. Tambin es fundamental diferenciar elhematoma del psoas ilaco de una apendicitis aguda, ya que,

de no recibir un tratamiento ade-cuado, se puede producir isquemiadel nervio crural, compresin derganos adyacentes y hasta shockhipovolmico (fig. 5). Las pruebascomplementarias como ecografa,tomografa axial computarizada(TAC) y la resonancia magntica(RM) permiten valorar estoscasos, as como la gravedad de laartropata, y la respuesta al trata-miento. La hemorragia intracra-neal con una incidencia estimada

del 2%-13% segn diferentes se-ries es todava hoy una causa fre-cuente de mortalidad. La mayorason espontneas, y a pesar de unadecuado manejo pueden quedarsecuelas neurolgicas. Muchas deestas hemorragias intracranealesse producen en el momento delparto, de ah que est contraindi-


1406 Medicine 2004; 9(22): 1401-1413 44

TABLA 5

Tratamiento sustitutivo con concentrados de FVIII en hemofilia A grave

Tipo de hemorragia Nivel de FVIII deseado Tratamiento

H em ar tr os ag ud o 3 0% -5 0% Re po so, hi el o l oc al . U na o d os do si s. Fi si ot er ap ia en al gu no s c aso s

I nt ra mu sc ul ar 3 0% -5 0% Re po so + f ac to r + r eha bi li ta ci n

S is te ma ne rv io so c en tr al 1 00 % A nte l a s os pe ch a, p ri me ro tr atar . S i s e c on fi rm a, i ng re so ,concentrados en infusin continua hasta resolucin

R et ro fa r ng ea 5 0% -7 0% Vi gi la nci a. An ti fi br in ol t ic os

Gastrointestinal 50%-100% Ingreso, concentrados en infusin continua hasta resolucin.Antifibrinolticos

Hematuria Si no cede: nivel de 50% Inicialmente reposo, lquidos y corticoides. Los antif ibrinol ticosestn contraindicados. Si no cede, tratamiento sustitutivo

Cutneo-mucosas 30%-40% Medidas locales + antif ibrinol ticos. Si no cede, tratamientosustitutivo

Retroperitoneal 100% Ingreso, concentrados en infusin continua hasta resolucin(mnimo 2 semanas)

Traumatismo o ciruga 100% inicial. 50% hasta Concentrados en bolos o infusin continuacuracin herida y30% hasta curacin total

Extraccin dentaria 1 dosis nica cuando Antifibrinolticos + DDAVP. Suele ser suficiente en la mayoraes necesaria

Dosis orientativas, que se deben adaptar a cada paciente y a cada situacin. Se calcula con la siguiente frmula:

Dosis =peso en kg % de nivel de FVIII deseado

2

Fig. 4. Artropata hemoflica en un paciente con una hemofilia A grave. Izquier-da: resonancia magntica (RM) en plano coronal que demuestra prdida del es-pacio articular femorotibial por destruccin de meniscos y de cartlago articu-lar. Alteraciones en la cortical sea subcondral por erosiones y quistes seossubcondrales (flechas). Derecha: RM de tobillo que muestra la destruccin com-pleta del cartlago articular tibio-astragalino y de las superficies seas por ero-siones generalizadas (flechas). Soler et al.



7/13

cado el uso del frceps cuando se sospecha el nacimiento deun nio hemoflico. Otras manifestaciones hemorrgicasson: la hematuria, que suele ser microscpica, aunque a ve-ces los cogulos pueden obstruir los urteres y originar c-licos nefrticos; el sangrado orofarngeo (durante la denti-cin o tras extracciones dentarias), incluida la hemorragiaretrofarngea que puede llegar a obstruir la va area; y lahemorragia gastrointestinal (ms frecuente si est asociadaa hepatopata).

DiagnsticoSe basa en la clnica hemorrgica personal y/o familiarunida a un TTPa prolongado que se corrige con plasmanormal, as como la titulacin del factor deficitario3,4, o delinhibidor si lo hay. El FVW es normal, as como el TH. Esimprescindible realizar un estudio gentico14 (informativoen el 99,9% de los casos de hemofilia A, y en el 95% de lahemofilia B grave-moderada). Permite detectar delecio-nes, inserciones, mutaciones, as como la inversin del in-trn 22 (en el 50% de las hemofilias A graves, asociado aldesarrollo de inhibidor), etc. Es imprescindible un estudiofamiliar, as como un adecuado diagnstico de mujeresportadoras: se estudia el defecto conocido en la familia,bien por anlisis de los fragmentos de restriccin del ADNlongitudinal o bien de una mutacin ya conocida. El co-rrecto diagnstico prenatal tambin es posible en la actua-lidad por biopsia de las vellosidades corinicas o amnio-centesis15.

Diagnstico diferencialCon la EVW (en el tipo 2N existe alteracin del dominio) ocon la hemofilia adquirida (inhibidor adquirido contra elFVIII) asociada frecuentemente a conectivopatas, posparto

y sndromes linfoproliferativos. Tambin deberemos descar-tar dficits combinados de varios factores, en cuyo caso pue-de alargarse tambin el TP (dficit de FV, vitamina K, etc.)(fig. 2).

TratamientoEn caso de sangrado, se debe instaurar lo antes posible, yaque acorta la duracin del tratamiento y limita las lesionesresiduales, adems de mejorar clnicamente. Para el dolor sepuede utilizar paracetamol o metamizol. En artropata he-moflica avanzada, puede llegar a utilizarse ibuprofeno, in-dometacina o prednisona. Se pueden utilizar varios recursos(tabla 5):

Farmacolgicos. Hemostticos locales, antifibrinolticos,como adyuvantes y DDAVP para sangrados leves y hemofi-lia leve-moderada. Las dosis son las mismas que para laEVW y se debe realizar siempre una prueba de respuesta alDDAVP en pacientes con hemofilia A moderada o leve, ya

que podremos evitar la administracin de concentrados.

Tratamiento sustitutivo. De eleccin son los concentradosrecombinantes9,10,16 de FVIII para la hemofilia A, y de FIXpara la hemofilia B. Si no estn disponibles, se utilizarnconcentrados plasmticos de muy alta pureza, inactivados v-ricamente (nivel IV, grado C), intentando evitar en el dficitde FIX los CCP (nivel Ib). Existen mltiples preparados co-merciales. El concentrado que se escoja ha de reunir condi-ciones de eficacia y seguridad (vrica, inhibidores). El nivelde factor a alcanzar se puede visualizar en la tabla 5. El tra-tamiento sustitutivo puede ser:

A demanda.Administracin de factor en situaciones de he-morragia de modo precoz, con inmovilizacin, analgesia yrehabilitacin, si son necesarios.

Profilaxis domiciliaria. El paciente dispone de concentrados

de factor y se lo administra 2-3 veces a la semana, convir-tiendo la hemofilia A grave en una moderada, intentando asprevenir la artropata hemoflica y otras hemorragias. Estaprofilaxis puede ser primaria (en edad temprana, o a partir dela primera hemartrosis), o bien secundaria (tras la aparicinde varios hemartros), que tiene la ventaja de mejores accesos

venosos en los pacientes. Asimismo, se puede considerar unaprofilaxis secundaria corta, realizada tras cirugas, pruebascruentas, etc. Ambos tipos de profilaxis son imprescindiblespara una adecuada insercin social del paciente hemoflico ycontribuyen a la disminucin de las secuelas de la enfer-medad.

Tratamiento ortopdico-rehabilitador

La terapia gnica todava est en fase experimental

Consejo gentico y deteccin de portadoras

Complicaciones del tratamiento sustitutivo con con-centrados. Infecciones. Hepatitis, virus de la inmunodefi-ciencia humana (VIH) y parvovirus: tericamente erradica-dos en productos recombinantes. Otros: priones, nuevos

virus, etc. Estos pacientes deben estar adecuadamente vacu-nados para la hepatitis A y B, recibidas por va subcutnea(nivel IIb de evidencia), al igual que en todas las dems co-agulopatas.


Medicine 2004; 9(22): 1401-1413 140745

Fig. 5. Hematoma del psoas ilaco en hemofilia A grave. Resonancia magntica(RM) en plano coronal que demuestra aumento del tamao del msculo psoas il-aco izquierdo (flechas grandes) por hematoma, con reas hiperintensas centra-les (flechas pequeas) que corresponden a zonas en el hematoma con metahe-moglobina por sangrado subagudo. Soler et al.



8/13

Aloanticuerpos contra el FVIII o IX infundido. Se producenhasta en un 20%-30% de los pacientes en la hemofil ia A y enun 5% en la B. Pueden ser de baja respuesta (la exposicin alfactor produce mnimo aumento del ttulo del inhibidor) ode alta respuesta (se produce un rpido incremento del ttu-lo del inhibidor). Su erradicacin plantea siempre dificul-tades de manejo10,17. La inmunotolerancia, que consiste enadministrar grandes dosis de factor, asociado o no a inmu-nosupresin, produce diferentes grados de respuesta. Si hayfracaso teraputico, o en situaciones de sangrado grave, sepueden administrar concentrados de complejo protrombni-co activado (CCPa), o bien el rFVIIa.

Reacciones alrgicas a algn componente del concentrado

hemosttico

Otras coagulopatas congnitas

Concepto y clasificacinExisten dficits congnitos de los restantes factores implica-dos en la coagulacin1-3,11. Son poco frecuentes y su herenciaes generalmente autosmica recesiva. El nivel hemosttico esdiferente para cada uno de ellos. Se manifiestan como san-grados espontneos de diferente consideracin o postraum-ticos, siendo muy raros los hemartros. Los problemas hemo-rrgicos suelen presentarse en los homocigotos, pero hay quetener especial cuidado con los heterocigotos ante situacionescomo la ciruga. No hay estudios clnicos comparativos por subaja prevalencia, y las recomendaciones se basan en la expe-riencia clnica y las opiniones de expertos (nivel IV de evi-dencia)10,18. Se describen a continuacin las ms frecuentes.

Dficit de FXI (tambin llamada hemofilia C)Su prevalencia es mayor en la raza juda de origen Ashkena-zi. Las hemorragias son ms infrecuentes que en las otras he-mofilias y menos graves, por lo que en ocasiones pueden sermanejadas con antifibrinolticos. En caso necesario (normal-mente con niveles < 15 U/dl) se dispone de concentradoplasmtico de FXI, que se debe utilizar con cuidado por elriesgo de eventos trombticos asociados (nivel IV). Si existealto riesgo cardiovascular, algunos autores recomiendanplasma fresco congelado (PFC) (20-30 U/kg).

Dficit de FXII, precalicrena y ciningenos de alto pesomolecularNo se acompaan de ditesis hemorrgica, por lo que noprecisan tratamiento. Suelen ser un hallazgo analtico. El d-ficit de FXII, en cambio, se ha asociado a fenmenos trom-bticos.

Dficit de FII (protrombina)Muy raro. El tratamiento se realiza con PFC, o CCP a dosisde 20-30 U/kg para mantener niveles de 20-30 U/dl.

Dficit de FVSlo sangran las formas homocigotas, con niveles inferioresa 10-15 U/dl. El tratamiento consiste en PFC. A veces es ne-cesario el uso de concentrados de plaquetas.

Dficit de FVIIEs el ms frecuente de los defectos congnitos raros19. Exis-te gran heterogeneidad molecular, con gran variabilidad cl-nica, que no se correlaciona demasiado con los niveles defactor. En las deficiencias graves (nivel < 1%), los sangradospueden ser intensos, sobre todo por mucosas (epistaxis y me-norragias) y con elevado nmero de hemorragias cerebrales.Se han descrito casos asociados a trombosis, por mecanismosno bien explicados. Existe concentrado recombinante deFVII (a dosis de 20 g/kg), y tambin plasmtico. El nivelhemosttico es de 10-15 U/dl. En ltimo caso tambin sepuede usar el plasma fresco.

Dficit de FX

Elevada heterogeneidad molecular: los homocigotos son losque suelen presentar clnica hemorrgica. Para el tratamientose emplea CCP o PFC para mantener niveles de 10-15 U/dl.

Dficit de FXIIIDebe sospecharse cuando existe clnica hemorrgica, histo-ria familiar y las pruebas coagulativas son normales. Debeconfirmarse con otras pruebas como la solubilidad del co-gulo en urea. Los pacientes homocigotos presentan sangra-dos moderado-graves, que se pueden manifestar al nacer(cordn umbilical). Tambin presentan cicatrizacin retar-dada de las heridas, infertilidad y abortos de repeticin. Dadala relativa frecuencia de hemorragia en el sistema nerviosocentral (SNC), algunos aconsejan profilaxis mensual conconcentrado de FXIII (a dosis de 10-20 U/kg) o bien plasmafresco, para mantener niveles superiores a 3-5 U/dl.

Dficit de 2 antiplasmina

Se produce una hiperfibrinlisis de modo que el tapn he-mosttico se lisa prematuramente. Los homocigotos son losque pueden presentar hemorragias graves, siendo caracters-tico tambin el sangrado por el cordn umbilical. Se tratacon antifibrinolticos.

Alteraciones del fibringeno Afibrinogenemia, hipofibrinogenemia y disfibrinogenemias.La afibrinogenemia congnita es muy rara, pero tiene manifes-taciones hemorrgicas en ocasiones muy graves, siendo carac-terstico el sangrado por el cordn umbilical, y por mucosas.No se detecta cogulo en las diferentes pruebas. Disponemosde concentrados de fibringeno (Haemocompletan).

Las disfibrinogenemias son ms frecuentes y se producenpor mutaciones puntuales en la secuencia de cualquiera desus tres cadenas. Se manifiestan a veces con clnica hemorr-gica leve-moderada y, algunas, con fenmenos trombticos.Est alterada la estructura molecular del fibringeno, y exis-

te una discrepancia entre el fibringeno cuantificado conmtodos funcionales e inmunolgicos. A veces la disfibrino-genemia es adquirida, asociada a hepatopata, sndrome lin-foproliferativo, etc.

Dficits combinadosSe producen por transmisin gentica de un defecto conjun-to, o por asociacin casual de varios defectos. El ms fre-cuente es el dficit de FV y FVIII, aunque existen otros mu-


1408 Medicine 2004; 9(22): 1401-1413 46



9/13

chos. Son infrecuentes las hemorragias espontneas. Se de-ben reponer ambos factores.

Coagulopatas adquiridas

Las alteraciones adquiridas1-3,5,20 de la coagulacin aparecenen individuos sin historia previa personal ni familiar, biencoincidiendo con el uso de frmacos, una enfermedad o unacto quirrgico (tabla 1). Las manifestaciones hemorrgicasse pueden ver agravadas con los signos y sntomas de la en-fermedad de base, mostrando, en ocasiones, poca correlacincon las pruebas de coagulacin. Como siempre, se debe rea-lizar una adecuada historia y exploracin que nos ayuden a

encauzar las pruebas analticas y complementarias (fig. 2 ytabla 2). Se analizan a continuacin las causas adquiridas msrelevantes, que pueden ser, en lneas generales, por defectode sntesis de factores, por aumento de consumo de los mis-mos, o por inhibidores de estos factores.

Dficit de vitamina K

La vitamina K es indispensable para carboxilar los residuosglutmicos presentes en los precursores de los factores II,

VII, IX y X y protenas C y S. Si existe un dficit de vitami-na K los factores son inactivos. Es la coagulopata adquiridams frecuente1,2.

CausasPuede ser debida a una falta de aporte de vitamina K (bienporque falla la ingesta, o porque no se sintetiza adecuada-

mente), as como una mala absorcin de la misma, o un falloen el transporte (tabla 6).

ClnicaLas manifestaciones hemorrgicas son variables y dependende la gravedad del dficit.

DiagnsticoHistoria clnica sumada a pruebas de laboratorio compati-bles: TP prolongado y en ocasiones tambin el TTPa alar-gados (fig. 2) que corrigen. Se confirma con la cuantificacinde los factores, as como la normalizacin a las pocas horas dela administracin de vitamina K1 (en la hepatopata se corri-ge muy parcialmente).

TratamientoAdministracin de vitamina K1, bien por va oral (ineficaz sihay malabsorcin), subcutnea o intravenosa (riesgo de ana-

filaxia). Por el riesgo de hematomas intramusculares, se debeevitar la va intramuscular en dficits graves. Las dosis son:para el recin nacido, dosis nica de 0,5-1 mg intramuscular(previene la enfermedad hemorrgica del recin nacido);para el adulto, 5-10 mg oral o subcutnea diario durante tresdas. En pacientes desnutridos se debe administrar al menosuna dosis semanal profilctica. Slo en si tuaciones extremas,de hemorragia vital, se puede administrar PFC, o bien CCP,sin olvidar el potencial riesgo infeccioso.

Enfermedad heptica

La ditesis hemorrgica es multifactorial1,21:1. Defecto de sntesis de factores (todos menos FVIII,

incluyendo antitrombina y protenas C y S).2. Defecto de aclaramiento de factores activados (se pro-

duce un consumo crnico, lo que incrementa an ms la fi-brinlisis).

3. Incremento de fibrinlisis: por dficit de plasminge-no y2 antiplasmina.

4. Trombopeniatrombopata asociada (por hiperesple-nismo, dficit de flico, etc.).

5. Prdida de factores en el lquido asctico.6. Si se asocia a colestasis, concurre un dficit de vitami-

na K.

CausasHepatitis (infecciosa, txica), cirrosis, colestasis (aguda ocrnica), metstasis, etc.

Clnica

Sangrado variable, tras pruebas cruentas, ciruga, o bien porfactores locales (varices esofgicas, hemorroides, angiomas,otros).

Pruebas diagnsticasQuedan reflejadas en la figura 2. Tiempo de protrombinaprolongado y a veces tambin TTPa y trombopenia en oca-siones. Se deben cuantificar factores hepticos (FV dismi-nuido en hepatopatas graves y lo diferencia del dficit de vi-


Medicine 2004; 9(22): 1401-1413 140947

TABLA 6

Causas de dficit de vitamina K

Falta de aporte

D ie ta d ef ic ie nte U na d ie ta n or ma l a po rta l a v itam in a K n ec es ar ia

Posoperados(1 mg diario)

Pacientes a dietaabsoluta

Disminucin de sntesis Tratamiento antibitico de amplio espectro,por flora saprofita intestinal enfermedades intestinales

Recin nacido (enfermedad Dficit aporte + inmadurez heptica + incapacidadhemorrgica del recin de sntesis intestinal. Leche materna pobrenacido: sangrado en zonas de en vitamina Kpuncin, melenas, SNC, etc.)

Falta de absorcin

Malabsorcin intestinal Esprue, esteatorrea idioptica, celaca, colitisulcerosa, enteritis regional, ascaris, reseccinintestinal, tratamiento con colestiramina

D f ic it d e s al es b il ia re s O bs tr uc ci n b il ia r

Falta de transporte

Hipertensin portal

Enfermedad heptica

Disminuye sntesis factores, asociado a otrasalteraciones (excepto FVIII)

Frmacos

Antagonistas vitamina K: Impiden la utilizacin de la vitamina Kacenocumarol, warfarina.Envenenamiento con raticidas

Antibiticos de amplio espectro Impiden la sntesis por la flora saprofita intestinal:sulfamidas

SNC: sistema nervioso central.



10/13

tamina K). Es difcil, a veces, el diagnstico diferencial con laCID.

TratamientoAntifibrinolticos, eficaces en sangrados por mucosas o leves.En algunos casos puede ser de ayuda la administracin deDDAVP, as como parece prudente administrar vitamina K,por si hubiese dficit de vitamina K asociado. Si hay hemo-rragia grave o procedimientos invasivos, se debern usar he-moderivados: plasma fresco congelado, CCP (potencialtrombognico), y r-FVIIa (caro), etc.

Inhibidores adquiridos de los factores

de la coagulacin

Pueden ser especficos contra un factor en concreto, o ines-pecficos (anticoagulante tipo lupus).

Inhibidores especficos, adquiridos Tambin llamados anticoagulantes circulantes. Son anti-cuerpos que inhiben directamente los factores de la coagula-cin o sus reacciones. Se producen como consecuencia de latransfusin de factores de la coagulacin en pacientes defi-cientes, o pueden aparecer de novo en pacientes no hemofli-cos. Los ms frecuentes son los dirigidos contra el FVIII. Lahemofilia adquirida es una patologa poco frecuente, un casopor cada milln al ao20,21, grave, caracterizada por la apari-cin espontnea de autoanticuerpos que inhiben o neutrali-zan parcial o completamente los factores de la coagulacin.Estos autoanticuerpos se dirigen generalmente contra epto-pos de los dominios A2 y C2 del FVIII. Se deben distinguir

de los aloanticuerpos contra el FVIII infundido en pacientescon hemofilia A, por ejemplo, que se denominara hemofilia

A con inhibidor, complicacin ms importante hoy en dadel tratamiento de la hemofilia A y mencionado con anterio-ridad (20%-30% de los pacientes tratados). La edad de apa-ricin ms frecuente es entre 60-80 aos. No hay diferenciasentre sexos, salvo entre los 20-30 aos, en que aumenta enmujeres en relacin con embarazo y puerperio.

Causas. Idioptica, enfermedades autoinmunes (lupus erite-matoso sistmico [LES], artritis reumatoide), neoplasias(sndromes linfoproliferativos, Waldestrom, neoplasia deprstata, pulmn, etc.), enfermedades dermatolgicas (pn-figo), infecciones, frmacos (penicilina, sulfamidas, interfe-rn), posparto (contra FVIII y FIX), cirugas, etc.

Clnica. Hemorragias de distinta gravedad, ms frecuenteslas graves en los inhibidores del FVIII (el 80% comprome-

ten la vida). A veces pueden ser incluso asintomticos (ha-llazgo de laboratorio). Predominan las hemorragias cut-neas, intramusculares, hematuria, hemorragia digestiva, enposparto o tras ciruga, as como las producidas por tcnicascruentas.

Diagnstico.Tiempo de protrombina o TTPa alargado queno se corrige con plasma control (fig. 2). Se debe identificar

y titular el inhibidor.

Tratamiento22. Detener la hemorragia. Si el ttulo de inhi-bidor es bajo, puede ser suficiente con administrar un con-centrado del factor inhibido a dosis elevadas20. Si es contra elFVIII, administrar FVIII plasmtico o recombinante, tam-bin porcino (evitamos la reaccin cruzada), o bien produc-tos que utilicen otra va de la coagulacin como el rFVIIa (deeleccin en hemorragias graves o cirugas). Si el ttulo esalto, rFVIIa o bien CCPa.

Erradicacin del inhibidor. Es fundamental el tratamientode la enfermedad de base. En casos de ttulo bajo del inhibi-dor y ausencia de sangrado, es prudente esperar la posible re-misin espontnea, que se produce hasta en un 36% (pos-parto, drogas, curacin de enfermedad de base). Si no hay

remisin se pueden utilizar protocolos de inmunotolerancia(administracin continuada del factor), y otros protocolos22como gammaglobulina a altas dosis o diferentes esquemasteraputicos con inmunosupresores: corticoides, ciclofosfa-mida, azatioprina, etc., que consiguen hasta un 90% de res-puestas.

Inhibidores inespecficos, adquiridos: sndromeantifosfolpido y anticoagulante lpicoSon aquellos que reaccionan predominantemente con fosfo-lpidos de carga negativa. Constituyen un grupo heterogneodetectable in vitro por la inhibicin de pruebas de coagula-cin dependientes de fosfolpidos (anticoagulante lpico), obien mediante anlisis inmunolgicos (anticuerpos antifosfo-lpido, uno de los cuales es el anticuerpo anticardiolipina).

Aunque in vitro se comportan como anticoagulantes, in vivose manifiestan prioritariamente por fenmenos trombticos,abortos y trombopenia. Es muy rara la ditesis hemorrgica,

y si la hay, suele ir asociada a trombopenia o hipoprotrombi-nemia. Se tratar en otro captulo.

Enfermedad de von Willebrand adquirida1,2,21

Se asocia a sndromes linfoproliferativos (48%), mieloproli-ferativos (15%), neoplasias (5%), trastornos inmunes (2%),enfermedades cardiovasculares, etc. Las manifestaciones cl-nicas son similares a la forma congnita. Estn disminuidosel cofactor de la ristocetina y el antgeno y, en algunos casos,estn ausentes los multmeros de alto peso (EVW 2A y 2B).Puede deberse a diferentes mecanismos fisiopatolgicos. Eltratamiento es el de la enfermedad de base, as como los di-ferentes preparados utilizados en la EVW: DDAVP, con-centrados, as como inmunoglobulinas, inmunosupresores,etc.

Coagulacin intravascular diseminada

Es la consecuencia de la prdida de control local de la acti-vacin intravascular de la coagulacin, generndose grandescantidades de trombina, y plasmina, lo que resulta en la for-macin de fibrina intravascular, con oclusin trombtica depequeos y medianos vasos, y activacin secundaria de la fi-brinlisis21,23,24. El consumo y disminucin de las plaquetas ydiferentes factores de la coagulacin puede producir sangra-do intenso, que coexiste con la obstruccin del flujo sangu-


1410 Medicine 2004; 9(22): 1401-1413 48



11/13

neo a los rganos. La consecuencia final es l a necrosis de losmismos, y el fallo orgnico (fig. 6).

EtiopatogeniaConstituye una complicacin muy grave de diferentes pro-cesos (tabla 7).

La formacin de fibrina es el resultado de una generacinaumentada de trombina, mayoritariamente por la va del fac-tor tisular, expresado en la superficie de clulas mononuclea-res activadas, clulas endoteliales o tumorales. sta se perpe-ta porque se activa la va intrnseca, y fallan los mecanismosfisiolgicos de anticoagulacin (antitrombina, protena C einhibidor de la va del factor tisular). Adicionalmente, van au-mentando superficies fosfolipdicas cargadas negativamente,

generndose ms trombina y dao celular. Se activa la casca-da de la inflamacin. La fibrinlisis es defectuosa, con niveleselevados del inhibidor del activador del plasmingeno tipo 1(PAI-1), por lo que el disbalance entre la generacin y degra-dacin de fibrina produce trombos en la microcirculacin. Atodo ello contribuyen varias citocinas como la IL-6 y el fac-tor de necrosis tumoral. En ocasiones se produce plasminapor activacin secundaria de la fibrinlisis por parte de latrombina, al generarse grandes cantidades de activador de

plasmingeno tisular a partir de lasclulas endoteliales. Cuando estoocurre, predominan los hallazgosde hiperfibrinlisis en el estudio decoagulacin21,23,24 (fig. 6).

ClnicaClnicamente se puede manifestaren un amplio espectro que va des-de la hemorragia a la trombosis,sumado a las propias de la enfer-medad de base. Aunque el sangra-do se considere el signo ms fre-cuente, el fallo orgnico que se va

produciendo determina otras ma-nifestaciones y marca la gravedad.La aparicin de shock, sin sndro-me hemorrgico que lo justifique,tambin es caracterstico. Tieneuna elevada mortalidad. El prons-tico depende de la etiologa, edad,estado general y precocidad deltratamiento. Se puede clasificar encrnica o compensada y aguda1,2.

Se considera crnica cuando la velocidad de consumo de factoresno excede su produccin. Lostiempos de coagulacin son nor-males o acortados y existe aumentode PDF y dmero D (DD). No sue-len manifestarse como trastornohemorrgico. El prototipo es el

sndrome de Trousseau, con un es-tado hipertrombtico. Tambin eneste grupo se engloban los heman-giomas cavernosos.

En la CID aguda o descompensada la hemorragia es elsigno ms frecuente (75%), limitada a sitios de lesin o encualquier localizacin, con estudios de coagulacin altera-dos. Se debe a: deplecin de factores, trombopenia y trom-bopata e hiperfibrinlisis. Pero tambin se produce trombo-sis por la formacin extensa de fibrina y microagregados enpequeos vasos, pudiendo producir una prpura fulminans,en ocasiones con gangrena de dedos o extremidades, infartoshemorrgicos en la piel, hemorragia suprarrenal (sndro-me de Waterhouse-Friderichsen) y necrosis cortical renal(frecuentes en sepsis). Aqu desempean un papel importan-tsimo los inhibidores naturales de la coagulacin (antitrom-bina, protena C). Tambin hay hemorragia cuando predo-mina la fibrinlisis como en la leucemia aguda promieloctica

(LAPM).

DiagnsticoSe establece con la evaluacin conjunta de la clnica y prue-bas de laboratorio alteradas a consecuencia del consumo defactores y de hiperfibrinlisis (fig. 6). Habr trombopenia odisminucin progresiva de sus cifras, tiempos alargados (TP,

TTPa, TT), factores disminuidos, incluido el fibringeno y el FVIII (diagnstico diferencial con hepatopata), as


Medicine 2004; 9(22): 1401-1413 141149

Fallo orgnico

Hemorragia

Activacin sistmica de la coagulacin

Factor tisular+ FVIIa

Va intrnseca(FIXa + FVIII)

FXa

FIIa(trombina)

Fibringeno

Fibrina

ATProtena C

TFPI

Disminucin de factoresde coagulacin y plaquetas

por elevado consumo

Enfermedades subyacentes(sepsis, traumatismo, etc.)

Citocinas

Depsito de fibrinaintravascular

Trombosis demicrocirculacinInadecuada

eliminacinde fibrina

Fibrinlisisdefectuosa

Fase descompensada

Fase compensada CID

Fig. 6. Fisiopatologa de la coagulacin intravascular diseminada. La activacin de la coagulacin por me-canismos desencadenantes indirectos de coagulacin intravascular diseminada (CID) (endotoxinas, virus,etc.) a travs de la va del factor tisular (desencadenante directo, liberado tambin en tejido placentario, c-lulas neoplsicas, traumatismos, etc.) se ve facilitada por la disregulacin simultnea de las vas fisiolgi-cas anticoagulantes (protena C, antitrombina), y la fibrina as formada es inadecuadamente retirada por unsistema fibrinoltico defectuoso. Todo ello conduce, por una parte, al consumo de factores, y por otra, a trom-

bosis de la microcirculacin, que en la fase descompensada conduce a hemorragia y fallo orgnico. AT: an-titrombina.



12/13

como PDF y DD aumentados. Si predomina la fibrinlisis,

los PDF y dmeros estn muy aumentados, y los factores queson el sustrato de la plasmina (fibringeno, FV y FVIII) es-tn muy disminuidos. El descenso de los niveles de an-titrombina, protena C y plasmingeno puede ayudar a va-lorar la gravedad de la CID. Tambin pueden aumentarlos TAT (complejos trombina-antitrombina) y el fragmen-to F1+2 de la protrombina. Puede haber tambin datosde hemlisis microangioptica (esquistocitos). A veces esmuy difcil de diferenciar de la hepatopata (el FVIII sue-le estar aumentado, los DD pueden ser negativos, y nohay empeoramiento de estudio en horas). En fases inicialespueden estar los tiempos acortados, por exceso de trom-bina21,23,24.

Tratamiento

Tratamiento de la causa. En algunos casos puede llegar aser suficiente (obsttricos, quirrgicos), pero en otros no

(sepsis por gramnegativos y tratamiento antibitico adecua-do), sumado al soporte multiorgnico preciso (aminas vaso-activas, ventilacin asistida, dilisis, etc.).

Tratamiento sustitutivo en el caso de ditesis hemorr-gica. Es importante iniciar tratamiento sustitutivo con plas-ma fresco congelado y concentrados de plaquetas (eficacia no

valorada en estudios aleatorizados). El recuento de plaquetasdebe mantenerse por encima de las 50.000/mm 3.

Concentrados de protena C activada recombinan-te24,25. Se ha visto que reducen la mortalidad en los casos deCID por sepsis (evidencia nivel I). Adems de actuar comoun anticoagulante, tiene efectos antiinflamatorios y antia-poptticos. Esto podra explicar por qu otros anticoagu-lantes como los concentrados de antitrombina y el inhibi-dor de la va del factor tisular no tienen tan buenosresultados. Se utiliza en una perfusin de 96 horas, y sedebe tener especial cuidado en trombopenias intensas porel riesgo de hemorragia cerebral. En la sepsis meningoc-cica se ha usado con xito la protena C inactivada (zim-geno), nivel IV evidencia.

Heparina. Si hay predominio trombtico ( prpura fulmi-

nans, isquemia acral, formas crnicas) sigue siendo contro-vertido el uso de heparina por aumentar el riesgo de hemo-rragia (no se ha llegado a demostrar su eficacia en ensayoscontrolados). Las dosis suelen ser ms bajas que para el tra-tamiento de la trombosis.

Antifibrinolticos. Se utilizarn cuando hay clara evidenciadel predominio de hiperfibrinlisis, como la LAPM, estandocontraindicado en el resto de los casos.

Coagulopata asociada a frmacos

Heparina, anticoagulantes orales y fibrinolticos. Ser trata-do en el captulo correspondiente.

Otros frmacos: dextranos y coloides (coagulopata dilu-cional), asparraginasa (hipofibrinogenemia), antiepilpticos(dficit de vitamina K), etc.

Hiperfibrinlisis primaria

Con excepcin de la producida por tratamientos fibrinolti-cos es muy rara. Se produce en aquellas situaciones que ge-neran mucha plasmina, como: cirugas, lesiones de tejidos ri-cos en activador del plasmingeno (neo de pncreas,prstata, LAPM), cirrosis heptica. Es muy difcil de dife-renciar de la hiperfibrinlisis por CID. Estn disminuidos elplasmingeno, la 2 antiplasmina y el fibringeno. Los PDFestn muy aumentados con respecto a los dmeros D, y tam-bin los complejos plasmina-antiplasmina, no as los TAT.El tratamiento consiste en antifibrinolticos.

Amiloidosis

La coagulopata se asocia a un dficit de FX debido a la afi-nidad de estos factores por el amiloide, al que se fija, sien-do retirado del plasma. Las manifestaciones hemorrgicasson variadas, desde simples equimosis a hematomas intra-musculares o articulares. Pueden responder a la infusin deCCP. En ocasiones se produce un incremento de la fibri-nlisis, con hipofibrinogenemia y disminucin de 2 anti-plasmina.


1412 Medicine 2004; 9(22): 1401-1413 50

TABLA 7

Situaciones clnicas asociadas a coagulacin intravascular diseminada

Sepsis o infeccin grave

Cualquier microorganismo, desencadenado por endotoxinas o exotoxinas y mediadopor citocinas

Traumatismo grave

Grandes cantidades de factor tisular, sobre todo en TCE. Tambin tras embolismograso, quemaduras graves, etc.

Cncer

Tanto slidos (pncreas, prstata) como hematolgicos (LAPM)

Trastornos obsttricos

Abruptio placentae

Preeclampsia avanzada

Embolismo lquido amnitico

Trastornos vasculares

Hemangiomas gigantes (sndrome Kasabach-Merritt)

Aneurisma artico gigante

Anemia hemoltica microangioptica

Prpura trombtica trombocitopnica

Sndrome hemoltico urmico

Sndrome HELLP

Toxinas

Veneno de serpiente, frmacos, anfetaminas

Reacciones inmunolgicas

Reacciones alrgicas graves

Incompatibilidad ABO transfusional

Rechazo agudo trasplante

TCE: traumatismo craneoenceflico; LAPM: leucemia aguda promieloctica.



13/13

Sndromes de hiperconsumo localizado

Se consumen plaquetas y factores de la coagulacin pero demodo localizado, aunque a veces puede ser importante y oca-sionar ditesis hemorrgica. Las situaciones ms frecuentesson el aneurisma artico (cuyo tratamiento es quirrgico),hemangiomas (se puede resolver mediante embolizacin),nefropatas (rechazo agudo, asociado a LES, etc.).

By-passcardiopulmonar: ciruga extracorprea

Se produce por trombopenia y trombopata, as como dismi-nucin de los factores de la coagulacin, todo ello por con-sumo y por hemodilucin, a lo que hay que sumar exceso deheparina (por escasa neutralizacin, exceso de protamina,etc.) y tambin incremento de la fibrinlisis. El tratamientoconsiste en una adecuada neutralizacin de la heparina conprotamina, transfusin de concentrados de plaquetas, repo-sicin de factores y, si hay predominio de hiperfibrinlisis,antifibrinolticos.

Agradecimientos

Este trabajo ha sido realizado en parte gracias a la ayuda deinvestigacin FIS #03/0408. Expresamos tambin nuestroagradecimiento a Wyeth Farma y a Bayer por sus ayudas deinvestigacin.

Bibliografa

Importante Muy importante

Metaanlisis

Ensayo clnico controlado

Epidemiologa

1. Batlle J, Lpez Fernndez MF. Alteraciones plasmticas de la coagula-cin. En: Teixidor-Rods, editores. Tratado de Medicina Interna. Barce-lona: Masson, 1999; p. 3050-63.

2. Castillo R, Ordinas A, Reverter JC, Vicente V, Rocha E. Enfermedadesde la hemostasia. En: Rozman, editores. Tratado de Medicina Interna.Barcelona: Doyma, 1998;p. 1770-804.

3. Noya MS, Batlle J. Ditesis hemorrgica. En: Sanz, Carreras, editores. Ma-nual Prctico de Hematologa Clnica. Barcelona: Antares, 2002; p. 305-12.

4. Dacie and Lewiss Practical Haematology. Lewis SM, Bain B, Bates I,editors. 9.th ed. London: Elsevier, 2001;Chap.16:p.361-84.

5. Batlle J, Lpez Fernndez MF. Enfermedad de von Willebrand.Hematol Citocinas Inmunoter Ter Cel 1999;2:85-106.

6. Noya MS, Batlle J. Tratamiento de la Enfermedad de von Willebrand.En: Batlle J, Rocha E, editores. Gua Prctica de coagulopatas congni-tas. Madrid: Accin Mdica, 2001; p. 181-204.

7. Castaman G, Federici A, Rodeghiero F, Mannucci P. Von Wille-brands disease in the year 2003: towards the complete identifica-tion of gene defects for correct diagnosis and treatment. Haemato-logica 2003;88:94-108.

8. Sadler JE. A revised classification of von Willebrand disease. ThrombHaemostas 1994;71:520-5.

9. Lpez Fernndez MF, Batlle J. Alteraciones congnitas de la coagulacin.En: Sanz, Carreras, editores. Manual Prctico de Hematologa Clnica.Barcelona: Antares, 2002;p. 345-55.

10. United Kingdom Haemophilia Centre Directors Organisation ExecutiveCommittee. Guidelines on the selection and use of therapeutic productsto treat haemophilia and other hereditary bleeding disorders. Haemophi-lia 2003;9:1-23.

11. Sutor A. Desmopressin in bleeding disorders of childhood. SeminarsThromb Hemostas 1998;24:555-66.

12. Lusher JM. Clinical guidelines for treating von Willebrand disease pa-tients who are not candidates for DDAVP- a survey of european physi-cians. Haemophilia 1998;4(s3):11-4.

13. Manucci PM, Tenconi RM, Castaman G, Rodeghiero F. Comparison offour virus-inactivated plasma concentrates for treatment of severe von Wi-llebrand disease: a cross-over randomized trial. Blood 1992;79:3130-7.

14. Gallardo D, Vidal F, Altisent C. Diagnstico molecular. Estudio de por-tadoras y consejo gentico. En: Batlle J, Rocha E, editores. Gua Prcticade coagulopatas congnitas. Madrid: Accin Mdica, 2001; p. 35-48.

15. Kulkarni R, Lusher J. Perinatal management of newborns with haemop-hilia. Br J Haematol 2001;112:264-74.

16. Lpez Fernndez MF, Vale A. Tratamiento sustitutivo. Concentradosdisponibles. Formas de administracin. En: Batlle J, Rocha E, editores.Gua Prctica de coagulopatas congnitas. Madrid: Accin Mdica, 2001;p. 61-83.

17. Ingerslev J. Strategies for the treatment of inhibitor patients. Haemato-logica 2000;85:15-20.

18. Sedano C, Prieto M, Zubizarreta A. Tratamiento de otras coagulopatascongnitas menos frecuentes. En: Batlle J, Rocha E, editores. Gua Prc-tica de coagulopatas congnitas. Accin M dica, 2001;p.205-12.

19. Perry D. Factor VII deficiency. Br J Haematol 2002;118:689-700.20. Delgado J, Jimnez-Yuste V, Hernndez-Navarro F, Villar A.Acquired haemophilia: review and meta-analysis focused on thre-rapy and prognostic factors. Br J Haematol 2003;121:21-35.

21. Marco F, Sedano C. Alteraciones adquiridas de la coagulacin. En: Sanz,Carreras, editores. Manual Prctico de Hematologa Clnica. Antares,2002; p. 357-66.

22. Lpez Fernndez MF, Ord J. Tratamiento inmunosupresor en la hemo-filia adquirida. En: Marco P, editores Hemofilia Adquirida. Diagnstico

y Tratamiento. Madrid: NovoNordisk, 2001;p.49-57.

23. Levi M, Ten Cate H. Current concepts: disseminated intravas-cular coagulation. N Engl J Med 1999;341:586-92.

24. Hock Toh C, Dennis M. Disseminated Intravascular Coagulation: old di-sease, new hope . BMJ 2003;327:974-7.

25. Dempfle CE. Coagulopathy of sepsis. Thromb Haemost 2004;91:213-24.


Medicine 2004; 9(22): 1401-1413 141351


Documents

03.027 Alteraciones de la coagulación coagulopatías congénitas y adquiridas