Il numero di librerie di composti commercial-mente disponibili è in continuo aumento e ciò rappresenta un’incredibile risorsa nella ricerca di nuove molecole potenzialmente attive (hit). Tale ricerca può essere fatta in silico analizzando tali librerie, sia con metodi structure-based (docking molecolare) sia con metodi ligand-based che utilizzano le relazioni struttura-attività quantitative (QSAR). Tali studi possono riguardare anche librerie di farmaci noti al fine di individuarne nuove potenziali attività (riposizionamento).

Ÿsviluppo di modelli per la predizione dell’attività su bersagli biologici o della tossicità;

Ÿapplicazione di tali modelli come filtro per l’identificazione di nuovi hit.

Obiettivi:

Chimica Farmaceutica

Giulio Vistoli e Alessandro Pedretti

1. Modellazione per omologiaLe metodiche computazionali di tipo structure-based richiedono la conoscenza della struttura 3D sia del ligando, sia del bersaglio recettoriale. Ciò può costituire un problema qualora non si disponga strutture proteiche risolte sperimentalmente. Tuttavia, in molti casi, è possibile superare questo ostacolo mediante la modellazione per omologia, approccio basato sull’utilizzo come stampo di proteine omologhe con struttura nota.

Ÿbiologica per lo studio delle loro capacità interattive mediante docking molecolare;

Ÿstudio dell’attivazione recettoriale mediante simulazioni di dinamica molecolare.

Obiettivi:modellazione di recettori di rilevanza

3. Predizione del metabolismo Strumentazione utilizzataL’attivazione dei farmaci (prodrug), la durata d’azione, gli effetti tossici/collaterali dovuti alla formazione di specie reattive o alle interazioni off-target possono essere il risultato di reazioni metaboliche. Pertanto, la predizione del metabolismo di molecole bioattive rappresenta un aspetto di notevole rilevanza poiché, se effettuata nelle prime fasi del processo di drug discovery, consente di modificare opportuna-mente le strategie di sviluppo con un notevole risparmio di tempo e denaro.

Ÿsviluppo di nuove metodologie per la predizione del metabolismo basate su approcci structure-based;

Ÿapplicazione di informazioni statistiche contenute in database annotati di reazioni metaboliche mediante meta-analisi.

Obiettivi:

ŸWorksation Windows e Linux.ŸSistemi di calcolo ad alte prestazioni basati

su infrastruttura GRID e GPU.ŸSoftware per la modellistica molecolare.

giulio.vistoli@unimi.italessandro.pedretti@unimi.it www.ddl.unimi.it

Laboratorio di modellistica molecolare

2. Virtual screening