LEZIONI DI CHIMICA FARMACEUTICA PARTE VI° I FARMACI DEL SISTEMA DOPAMINERGICO

LEZIONI DI CHIMICA FARMACEUTICA

PARTE VI°

I FARMACI DEL SISTEMADOPAMINERGICO

CLASSIFICAZIONE ED EFFETTICLASSIFICAZIONE ED EFFETTIDEI RECETTORI DELLA DOPAMINADEI RECETTORI DELLA DOPAMINA


RecettoriRecettoriRecettoriRecettoriDD11likelike

DD22likelike

DD11 DD22

SN CENTRALESN CENTRALE

CONTROLLO DELLA PRESENZA DI DOPAMINACONTROLLO DELLA PRESENZA DI DOPAMINACONTROLLO DELLA PRESENZA DI DOPAMINACONTROLLO DELLA PRESENZA DI DOPAMINA

Parkinson Psicosi

PARKINSONPARKINSON

COREACOREASindrome

simil-Parkinson

PSICOSIPSICOSI

SchizofreniaACATISIAACATISIAACATISIAACATISIA

DISCINESIE TARDIVEDISCINESIE TARDIVE

Ach DADADA

(Neurolettici)(Neurolettici) DADA

AchAch AchAch

DA = DopaminaAch = Acetilcolina = Agonisti = Antagonisti

DISCINESIE TARDIVE

Lenti movimenti ritmici, stereotipati, ripetitivi ed involontari, prevalentemente a carico della lingua, delle labbra e della bocca, che compaiono come effetto collaterale della terapia a lungo termine con neurolettici.

Sembra che tali disturbi siano dovuti ad una IPERATTIVITA' DOPAMINERGICA al livello dei gangli della base probabilmente legata ad una "SUPERSENSIBILITA'" dei recettori DA per il loro neurotrasmettitore.Tale disturbo è, infatti, peggiorato dalla sospensione e dall'uso di anticolinergici.

EFFETTI COLLATERALI DEI FARMACI ANTICOLINERGICI

EFFETTI COLLATERALI DEI NEUROLETTICI

ACATISIA

Stato di irrequietezza motoria che può arrivare fino alla incapacità del paziente di star fermo seduto o sdraiato; si manifesta come effetto collaterale, relativamente precoce della terapia con neurolettici. Si risolve con la sospensione del farmaco.

E' anche una manifestazione rara del morbo di Parkinson.

Il meccanismo eziopatogenetico sembra legato al blocco dei recettori DA nel sistema meso-corticale.

DISTURBI MOTORI "TIPO PARKINSON"

Sindrome caratterizzata da bradicinesia, rigidità, tremore a riposo.

E' dovuta a blocco dei recettori DA del sistema striatale che si traduce in una iperattività dei neuroni COLINERGICI sui quali la DA svolge normalmente un ruolo inibitorio.

EFFETTI COLLATERALI DEI NEUROLETTICI



RecettoriRecettoriRecettoriRecettoriDD11likelike

DD22likelike

CiclasiCiclasi CiclasiCiclasi

NauseaVomito

CTZCTZChemio Trigger ZoneChemio Trigger Zone

SISTEMASISTEMANERVOSONERVOSO

PERIFERICOPERIFERICO

DADA11Postsinaptico Presinaptico

(Autorecettore)

DADA22

(Vasi sanguigni)(Vasi sanguigni)(Tubuli renali)(Tubuli renali)

(Cuore)(Cuore)(Nervi adrenergici)(Nervi adrenergici)

VasodilatazioneDiuresi

Rilassamento

BradicardiaDiminuzione rilascio

noradrenalina

RECETTORI DELLA DOPAMINARECETTORI DELLA DOPAMINARECETTORI DELLA DOPAMINARECETTORI DELLA DOPAMINA

DD11likelike

DD22likelike

DD55

DD11 DD22

D3

D4

AffinitàelevataAffinitàelevata

Affinità bassa

Affinità bassa

AffinitàelevataAffinitàelevata

Affinità bassa

Affinità bassa

DOPAMINADOPAMINA

DOPAMINADOPAMINASPIPERONESPIPERONE

SPIPERONESPIPERONE

SCH 23390SCH 23390

NUCLEI DI STRUTTURE POTENZIALMENTE ATTIVE SUI NUCLEI DI STRUTTURE POTENZIALMENTE ATTIVE SUI RECETTORI DI ADRENALINA, DOPAMINA, SEROTONINARECETTORI DI ADRENALINA, DOPAMINA, SEROTONINANUCLEI DI STRUTTURE POTENZIALMENTE ATTIVE SUI NUCLEI DI STRUTTURE POTENZIALMENTE ATTIVE SUI RECETTORI DI ADRENALINA, DOPAMINA, SEROTONINARECETTORI DI ADRENALINA, DOPAMINA, SEROTONINA

NN

FeniletilammineFeniletilammineFeniletilammineFeniletilammine

NHNH

NN

IndoletilamminaIndoletilamminaIndoletilamminaIndoletilammina

NN

2-Amminotetraline2-Amminotetraline2-Amminotetraline2-Amminotetraline

NN

3-Fenilpiperidine3-Fenilpiperidine3-Fenilpiperidine3-Fenilpiperidine

NN

NN

4-Fenilpiperazine4-Fenilpiperazine4-Fenilpiperazine4-Fenilpiperazine

NN

2-Amminoindani2-Amminoindani2-Amminoindani2-Amminoindani

NUCLEI DI STRUTTURE POTENZIALMENTE ATTIVE SUI NUCLEI DI STRUTTURE POTENZIALMENTE ATTIVE SUI RECETTORI DI ADRENALINA, DOPAMINA, SEROTONINARECETTORI DI ADRENALINA, DOPAMINA, SEROTONINANUCLEI DI STRUTTURE POTENZIALMENTE ATTIVE SUI NUCLEI DI STRUTTURE POTENZIALMENTE ATTIVE SUI RECETTORI DI ADRENALINA, DOPAMINA, SEROTONINARECETTORI DI ADRENALINA, DOPAMINA, SEROTONINA

Ottaidrobenzo[g]chinolineOttaidrobenzo[g]chinolineOttaidrobenzo[g]chinolineOttaidrobenzo[g]chinoline

NN

Ottaidrobenzo[f]chinolineOttaidrobenzo[f]chinolineOttaidrobenzo[f]chinolineOttaidrobenzo[f]chinoline

NN

Ottaidrobenzo[h]isochinolineOttaidrobenzo[h]isochinolineOttaidrobenzo[h]isochinolineOttaidrobenzo[h]isochinoline

NN

AporfineAporfineAporfineAporfine

NN

NN

HNHN

ErgolineErgolineErgolineErgoline

CONFORMERI RIGIDI DI NEUROTRASMETTITORICONFORMERI RIGIDI DI NEUROTRASMETTITORICONFORMERI RIGIDI DI NEUROTRASMETTITORICONFORMERI RIGIDI DI NEUROTRASMETTITORI

SerotoninaSerotoninaHN

NH2NH2

OH

DopaminaDopamina

HO

HO

NH2NH2

NH2NH2 NH2NH2

AmminotetralinaAmminotetralina

FenilpiperidinaFenilpiperidina

NHNH

AmminoindanoAmminoindano

NH2NH2


SerotoninaSerotonina DopaminaDopamina

HO

HO

NH2NH2

HNHN

NH2NH2

OH

NHNH NHNH

Trans-ottaidrobenzo[g]chinolinaTrans-ottaidrobenzo[g]chinolina

HNHN

NHNH

HN

NHNH

ErgolineErgoline


SerotoninaSerotonina DopaminaDopamina

HO

HO

NH2NH2

HNHN

NH2NH2

OH

HNHN

NH2NH2

OH

HN

NH2NH2

OH

4-amminobenzo[cd]indolo4-amminobenzo[cd]indolo

ALTRE STRUTTURE PARZIALI DI COMPOSTI ALTRE STRUTTURE PARZIALI DI COMPOSTI ATTIVI SUI RECETTORI DOPAMINERGICIATTIVI SUI RECETTORI DOPAMINERGICI


NNRR

OO

HH

BenzammidiBenzammidiBenzammidiBenzammidi Composti tricicliciComposti tricicliciComposti tricicliciComposti triciclici

YY

XX

RR

NH2NH2

FenilpiperazineFenilpiperazineFenilpiperazineFenilpiperazine

NN

NN

NH2NH2

OO

RR

ButirrofenoniButirrofenoniButirrofenoniButirrofenoni

COMPOSTI ATTIVI SUI RECETTORI COMPOSTI ATTIVI SUI RECETTORI DELLA DOPAMINADELLA DOPAMINA


MetoclopramideMetoclopramideMetoclopramideMetoclopramide

NN NN

OO

HHOOH2NH2N

ClCl

PlasilPlasil

ClorpromazinaClorpromazinaClorpromazinaClorpromazina

NN

NN

SS

ClCl

LargactilLargactil

BuspironeBuspironeBuspironeBuspirone

NN OOOO

NNNN

NN

NN

AxorenAxoren

SpiperoneSpiperoneSpiperoneSpiperone

OO

NNFF

NN

NNOO

HH



DiarilbutilammineDiarilbutilammineDiarilbutilammineDiarilbutilammine

NN

BenzazepineBenzazepineBenzazepineBenzazepine

NN



PimozidePimozidePimozidePimozide

NN

NNNN

OO

HHOrapOrap

X = OH SKF 38393 X = OH SKF 38393 AgonistaAgonista D1D1X = Cl SCH 23390 X = Cl SCH 23390 AntagonistaAntagonista D1 D1 X = OH SKF 38393 X = OH SKF 38393 AgonistaAgonista D1D1X = Cl SCH 23390 X = Cl SCH 23390 AntagonistaAntagonista D1 D1

NN

HOHO

XX

CONFORMAZIONI DELLA DOPAMINA CONFORMAZIONI DELLA DOPAMINA CONFORMAZIONI DELLA DOPAMINA CONFORMAZIONI DELLA DOPAMINA

HOHO

HOHO

NH2NH2

Gauche

OH

H

HH H

H2N

OH

HH

HH NH2

OH

OH

Trans Gauche

NH2H

H

OH

OH

H H

HH

HH

OH

OH

NH2


HH

HH

OH

OH

NH2

Trans

HH

HH

OH

OH

NH2

HH

HH

OH

NH2

OH

Rotamero Rotamero


HH

HH

OH

NH2

OH

HH

HH

OH

OH

NH2

TransTransRotamero Rotamero Rotamero Rotamero

H2NH2N

OHOHHOHO OHOH

OHOH

H2NH2NNH2NH2

HOHO

OHOH

HOHO

HOHO

NH2NH2


NH2NH2

HOHO

OHOH

HOHO

HOHO

NH2NH2

Rotamero Rotamero

2-AMMINOTETRALINE (AT) o 2-AMMINOTETRAIDRONAFTALENI (ATN)2-AMMINOTETRALINE (AT) o 2-AMMINOTETRAIDRONAFTALENI (ATN)

22

55

66

77NH2NH2


NH2NH2

HOHO

OHOH

HOHO

HOHO

NH2NH2

Rotamero Rotamero

22

55

66

77NH2NH2

5,6-di-OH-AT

5-OH-AT

NH2NH2

OHOH

NH2NH2

OHOH

HOHO

7-OH-AT

6,7-di-OH-AT

NH2NH2HOHO

HOHO

NH2NH2HOHO

"Effetto n-propile" "Effetto n-propile" "Effetto n-propile" "Effetto n-propile"

2- (S) -AT5

22

66

77HH

NN

RR

RR

HOHO HH

NN

RR

RR

7-OH-2- (S) -AT 5-OH-2- (R) -AT

NN

HHRR

RR

HOHO 5-OH-2- (R) -AT

HHNN

RR

RR

HOHO

R = H

7-OH > 5-OH > 6-OH

6,7 -(OH)2 > 5,7-(OH)2 > 5,6-(OH)2

(S)-5-OH >>> (R)-5-OH

(R)-7-OH >>> (S)-7-OH

R = n-propile

5-OH > 7-OH > 6-OH

5,6 -(OH)2 > 5,7-(OH)2 > 6,7-(OH)2

(R)-5-OH >>> (S)-5-OH

(S)-7-OH >>> (R)-7-OH

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