Chimica Farmaceutica e Tossicologica 2

⚫ Antibiotici b-lattamici;

⚫ Penicilline;

⚫ Inibitori b-lattamasi;

•1896 - Ernest Augustin Duchesne (1874-1912)Penicillium glaucum proprietà antibatterica vs E. coli e bacillo tifoide. Primi test in vivo a dosi letali di bacillo tifoide con penicillum e sopravvivenza delle cavie. Duchesne aveva solo 23 anni! L’istituo Pasteur non diede credito alla suadissertazione. Si arruolò!

•1928 - Alexander FlemingNota che la muffa di pane (Penicillium notatum), cresciuta in piastre di Petri, inibisce la crescita di stafilococchi.

•1939 - Florey, Chain, e CollaboratoriIsolano, caraterizzano e sintetizzano e la Penicillina (G).

•1940 –1945 Produzione industriale ed uso durante la II guerra mondiale•1945 – Dorothy Hodgkins

Risolve l’enigma della struttura della Penicillina G (Rx)•1945 – Florey, Chain, Fleming: Nobel per la Medicina•1958 – John C. Sheehan

Sintesi totale della Penicillina G

•La potenza (purezza) di una penicillina viene misurata in Unita Internazionali (UI). L’ UI è la q. (mg) di Penicillina che in condizioni sperimentali “standard” inibisce la crescita in vitro dello Staph. Aureus (1UI= 0.6 mg di Pen. G sodica ; 600 mg di PenG sodica= 1.000.000 UI

Scoperta della Penicillina: una storia che ha mutato la Storia

The 1945 Nobel Prize in Physiology or

Medicine went to Sir Alexander Fleming,

Ernst Chain and Sir Howard Florey for

their discovery of penicillin, a fungus, and

its use as an antibiotic.

Dorothy Mary Hodgkin, was a

British chemist. Nobel Prize

1964. The determinations by

X-ray techniques of the

structures of important

biochemical substances (Vit.

B12)

2007 2004 1985 2004

Parete batterica

Peptidoglycan Biosynthesis (Part 3)

EC 2.4.1.129

peptidoglycan glycosyl transferase

EC 3.6.1.27 undecaprenyl-diphosphatase

Biosintesi del Peptidoglicano (Parte 3)

Lipide II

Regione

periplasmatica

accettore

donatore

NAMANAGNAMANAG

Linkers: Acido diaminopimelico (DAP); Lisina (Lys); Gly-(Gly)3-Gly

O

O OH

OH

NH2 NH2DAP

https://www.youtube.com/watch?v=qBdYnRhdWcQ

Penicillin-binding proteins.

Molecular Basis and Phenotype of Methicillin Resistance inStaphylococcus aureusand Insights into New-LactamsThat Meet the Challenge Molecular Basis and Phenotype of Methicillin Resistance in Staphylococcus aureus and Insights into New -Lactams That Meet the Challenge. Leticia I. Llarrull, Jed F. Fisher, and Shahriar Mobashery. ANTIMICROBIALAGENTS ANDCHEMOTHERAPY, Oct. 2009, p. 4051–4063

PBPlc, PBP7, DacD, AmpC and AmpH.

Due dominiClasse A: transglicosilasi N-terminale;Classe B: monofunzionali solo trans-peptidasi

Chimotripsina

https://www.youtube.com/watch?v=qBdYnRhdWcQ

Acil-enzima intermedio

Structure of class A PBPs (Staphylococcus

aureus PBP2).

Eric Sauvage et al. FEMS Microbiol Rev 2008;32:234-258

© 2008 Federation of European Microbiological Societies

Endopeptidation by type-4 PBP. View of the

peptidoglycan from the cytoplasmic

membrane side.

Dominio transglicosilasico

Dominio PB

linker

Strutture b-lattamiche

N

S

O

N

S

ON

O

N

O

S

Pename Peneme Carbapeneme Cefeme Monobactame

1 (5) 2 (4)

3 (3)

4 (2)

5 (1)67

8

1 (4) 2 (3)

3 (2)

4 (1)56

7 N

O 1

23

4

numerazione Chemical Abstract

numerazione USP

N

S

HOO

HN

R

ON

S

HO O

RO O

HN

R

O

Nomi IUPAC di alcuni nuclei b-lattamici

Pename Cefeme

Carbapeneme Clavame

N

S

O

4-Tia-1-aza-biciclo[3.2.0]eptan-7-one

NO

S

5-Tia-1-aza-biciclo[4.2.0]oct-2-en-8-one

NO

1-Aza-biciclo[3.2.0]ept-2-en-7-one

NO

O

4-Oxa-1-aza-biciclo[3.2.0]eptan-7-one

N

SH2NH

O

HOO

H

Acido 6-Amino-3,3-dimetil-7-oxo-4-tia-1-aza-biciclo

[3.2.0]eptane-2-carbossilico

(R)

N

(R)H2N

H

O

S

(Z)

H

HO O

OO Acido

3-Acetossimetil-7-amino-8-oxo-5-tia-1-aza

-biciclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carbossilico

6-APA (Acido 6-aminopenicillanico)

7-ACA (Acido 7-aminocefalosporanico)

NOMI IUPAC di alcuni composti b-lattamici

Benzilpenicillina (Pen.G)

N

HN

H

O

HS

HOO

OAcido

3,3-Dimetil-7-oxo-6-fenilacetilamino-4-tia-1-aza-biciclo[3.2.0]eptan-2-carbosslico

N

HN

H

O

HS

HOO

O

OAcido

3,3-Dimetil-7-oxo-6-(2-fenossi-acetilamino)-4-tia-1-aza-biciclo[3.2.0]eptan-2-carbossilico

Fenossimetilpenicillina (Pen.V)

SAR

• Le funzioni ammidica e carbossilica (carbossilato)sono coinvolte nel binding all’enzima;

• Meccanismo d’azione determinato dal b-lattame;• Attività determinata da parametri geometrici del b-lattame;

(fattori di stabilità)• La struttura biciclica incrementa la tensione sterica del b-lattame;• Le modifiche strutturali possibili sono tipicamente limitate alla catena

6-b-acilammidica

Bicyclic system essential

N

S Me

Me

HN

CO2H

O

C H H

O

R

Carboxylic acid essential

Cis Stereochemistry essential

b−Lactam essential

Amide essentialAmmide Stereochimica sin (R,R)

Acido carbossilico (S)b-lattame

Sistema biciclico

S

Legame covalente al sito catalitico dell’enzima;

Inibizione (quasi) irreversibile (substrato suicida)

CHN

C

CO2H

HH

Me

MeS

HN

O

R

O

Nu-Enz-H

N

S Me

Me

HN

H H

CO2HO

C

H

Enz-Nu

O

R

Meccanismo d’azione

Tipper, D. J. & Strominger, J. L. (1965) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 54, 1133–114

N

S Me

Me

HN

H H

CO2HO

C

O

R

OH

Enz

O

htt

p://

ww

w.g

eno

me.j

p/kegg

-bin

/show

_pa

thw

ay?m

ap0

03

11

PbP-Proteasi seriniche

via cross-linking del peptidoglicano

N

N

HO

OAsp

His

H O

Ser

N

O

R1R

H

N

N

HO

OAsp

His

HO

Ser

NR

H

O

R1

N

N

HO

OAsp

His

H O

Ser

OHN

O S NH

O

O

H2O

OHN

O S NH2

O

O

HO

NS

HO O

NHO

O

N

N

HO

OAsp

His

H HO

Ser

R1= D-Ala-D-Ala-Lys(DAP;-Gly5-)-Glu-Ala-NAMA-NAG

Acido benzil

penicilloico

complessazione

acilazione

deacilazione

via inattivazione Pbp

stadio lento

Caratteristiche b-lattame• Struttura instabile (forte tensione angolare)• Elevata capacità elettrofila acilante• Acila le transpeptidasi e le b-lattamasi -Labile (idrolisi) in ambiente

acido e basico• I prodotti di degradazione immunogenici

6.1x10-6 dm3

mol-1 s-1

2.3x10-6 dm3

mol-1 s-1

Michael I. Page and Andrew P. Laws Tetrahedron 56 (2000) 5631-5638

butterfly shape

• Reattività vs nucleofili: chetoni > ammidi

(stab. risonanza 18 kcal/mol);

• Reazione che proceda con perdita della

risonanza in TS è 1013 volte più rapida;

• E sterica b-lattame è 26-29 kcal/mol →

reazione con apertura del ciclo è ~ 1020

volte di analogo aliciclico;

struttura di risonanzastericamente “sfavorita”

ONH

R1

R

OHN

R1

R

N↑ 0.4Å (pen)N↑ 0.2-0-3Å (cef)piramidalizzazione

J. Med. Chem. 2000, 43, 4328-4331protonation of the lactam nitrogen by the neighboring carboxylic acid residue within the active site of the transpeptidases

NUCLEI b-LATTAMICI di PEN e CEF

(cfr. di angoli di legame all’azoto e conseguenze)

N

S

O

b

N

O

b

S

pename cefeme

N piramidale

(NH3)

N tetraedrico

sp3 (NH4+)

Pename CefemeN trigonale

sp2 (ammidi)

107° 109° 95° 95° 120°

b 107° 109° 117° 126° 120°

107° 109° 128° 133° 120°

S, b, 321° 327° 340° 354° 360°

360−S 39° 33° 20° 6° 0°

0.5 Å > h > 0.25 Å3.0 Å > c > 3.9 Å

Woodward Cohen

(R.B. Woodward, Phil. Trans. R. Soc. Lond. 1980, B289).

Attive

Inattive

Cohen

3.0 Å > c > 3.9 ÅWoodward

0.5 Å > h > 0.25 Å

h

c

Stabilità in soluzione acquosa della Penicillina G

Valori di temperatura: da 25°C (a) a 60°C (f)

V shape

N

HN

H

O

HS

HOO

OAcido

3,3-Dimetil-7-oxo-6-fenilacetilamino-4-tia-1-aza

-biciclo[3.2.0]eptan-2-carbosslico

Reazioni di degradazione

in ambiente acido e basico

CURRENT SCIENCE, VOL. 87, NO. 12, 25 DECEMBER 2004

penicillina

Oxazolone imidazolo

pseudopenicillina

Ac. penicilloicoAc. penilloicoAc. penicillenico

Ac. penamaldicoAc. penaldico

penicillammina

penilloaldeide

Ac. penillico

(I) Penicillina G (Benzilpenicillina)

• Penicillina biosintetica (Penicillium notatum Westling o Penicilliumchrisogenum Thom + ac.fenilacetico)

• Poco stabile in ambiente acido (no o.s.)• Sensibile alla penicillinasi• Attiva su Gram+ e solo su alcuni Gram- ( spettro AM ristretto)• Proprietà PK non ideali: rapidamente assorbita ed eliminata (alte dosi):

• inattivata in parte dal succo gastrico (richiesta di dosi molto elevate);• sale di Na o di K per uso i.m. e e.v.;• rapida escrezione renale (si somministra ogni 4 h);• penicillina G sale di procaina, benzatina etc…. (sospensioni acq.):

• lento assorbimento e lento rilascio del principio attivo;• durata di azione prolungata.

(R)

N

(R)

HN

H

O

H

(S)

S

HOO

O3,3-Dimethyl-7-oxo-6-phenylacetylamino-4-thia

-1-aza-bicyclo[3.2.0]heptane-2-carboxylic acid

Benzatina (PenG)2 Procaina PenG

C

E.W.G.

O

HN

O

S

N

H

Penicilline stabili in ambiente acido (o.s.)

StrategiaIntrodurre sostituenti elettronattrattori nel gruppo 6-b-acilammidico per ridurre lanucleofilia dell’ossigeno carbonilico

Riduzione dellanucleofilia

Penicillina V (attiva per o.s.)

X = NH2, Cl, PhOCONH, Heterocycles, CO2H

C

HC

O

HN

O

S

N

X

R

H

NH2 NH2

HO

OHO

Cl

Cl

NO

CH3

Cl

NO

CH3

Ampicillina Amoxicillina Carbenicillina

Dicloxacillina Cloxacillina

N

SHH

NH

OO

-

O

O

O

K+

fenossiacetile

Ampicillina(Amplital & eq)

Amoxicillina(Amosol, Amox, Amoxina, Amoxina,

Mopen, Oralmox, Sievert, Sintopen,

Velamox, Zimox)

Carbenicillina

DicloxacillinaCloxacillina

2-amino-2-fenilacetile

N

SHH

NH

OOH

O

O

NH2

R

N

SHH

NH

OOH

O

O

NH2

OH

2-amino-2-(4-idrossifenil)acetile

N

SHH

NH

OOH

O

O

O OH

2-carbossi-2-fenilacetile

N

S

O

HOO

HN

O

ON

Cl

5-metilisossazolo

N

S

O

HOO

HN

O

ON

Cl

Cl

PENICILLINE DI PRIMA GENERAZIONE

Il prototipo Penicillina G

Acido resistenti Penicillina V

Penicillinasi (b-lattamasi) Meticillina, Oxacillina

resistenti

PENICILLINE DI SECONDA GENERAZIONE

“Largo Spettro” Amoxicillina, Ampicillina

+inibitori della b-lattamasi (Augmentin, Unasyn)

PENICILLINE DI TERZA GENERAZIONE

“Antipseudomonas” Carbenecillina, Ticarcillina

+inibitori della b-lattamasi (Timentin)

PENICILLINE DI QUARTA GENERAZIONE

“Spettro esteso” Mezlocillina, Piperacillina,

Mecillinam

Targeting Antibiotic Resistance Angew. Chem. Int. Ed. 2016, 55, 2–30

Penicilline b-lattamasi resistenti:

Meticillina, Nafcillina, Isossazolil-penicilline.

Resistenza agli Abl:

•Nei Gram- gli Abl devono permeare specifiche porine nella regione

esterna della parete cellulare, attraversare lo spazio periplasmatico

ed infine attaccare il target PbP, localizzate nella regione esterna

della membrana citoplasmatica

Resistenza generata da modificazioni delle PbP

Resistenza generata da alterazioni delle porine

Resistenza generata da produzione di b-lattamasiResistenza

generata pompe di efflusso

In 1965, the first plasmid mediated beta- lactamases was discovered. This occurred in a strain of E.coli isolated from the blood culture of a patient from Greece whose name was Temoniera. The beta -lactamases was named TEM-1 afterthe patient’s name from whom it was isolated.

AN

TIM

IC

RO

BIA

L A

GE

NT

S A

ND

CH

EM

OT

H E

RA

PY, M

ar. 2010

, p.

96

9–9

76

A, C, Dserinproteasi;

B Zn proteasi

Le Ser-b-lattamasi e le metallo-b-lattamasi possono essere ulteriormente classificate

in base alla loro struttura terziaria, quaternaria, specificità di substrato e sensibilità

a inibitori.

ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY, Mar. 2010, p. 969–976

Gruppo 1: debole inibizione da acido clavulanico

Gruppo 2: sensibili acido clavulanico (lattamasi ampio spettro)

Meticillina• Instabile in ambiente acido• Resistente alle b-lattamasi• Attiva verso Gram+, • Attiva contro lo S. Aureus.• La resistenza insorge per modificazione

di PBPs (MRSA)Impedimento sterico dei due OMe

Nafcillina

(R)

N(R)

(S)

S

OHO

HH

NH

O

O

O

O

(R)

N(R)

(S)

S

OHO

HH

NH

O

OOGruppoingombrante

Sito catalitico dell’enzima

C

R

HN

O

CO2H

Me

MeS

N

H H

O

http://www.cdc.gov/mrsa/

N

SNH

O

O

OHO

HHAncillin

Kinetic Data for Hydrolysis of Analogous b-Lactams by AmpC -Lactamase

kcat (s-1) 0.0048

kcat (s-1) 133

kcat (s-1) 5.0

kcat (s-1) 118

kcat (s-1) 24

kcat (s-1) 263

Minimum Inhibitory Concentrations (mg/ml) of Representative b-Lactams

8 E. coli not expressing AmpC b-lactamase 0.00781

64 E. coli expressing AmpC b-lactamase 0.0313

>2048 E. cloacae expressing b-lactamase 64

0.25 S. aureus expressing b-lactamase 1

Trehan, I. et al. Using Steric Hindrance to Design New Inhibitors of Class C b-Lactamases. Chemistry & Biology, Vol. 9, 971–980, September, 2002

•Bioisosteria dell’anello isossazolico con il fenile•Stabili alle b-lattamasi•Stabili in ambiente acido•Attive contro Gram+•La Dicloxacillina è il composto più attivo•Inattive verso MRSA

Oxacillina (R1 = R2 = H), (Penstapho)

Cloxacillina (R 1 =Cl; R 2 =H)Dicloxacillina (R 1 =R 2 =Cl)Flucloxacillina (Floxacillin, Faifloc, Flucacid, Flucef, Liderclox, ….) (R 1 =Cl ; R 2=F)

Isoxazolil-penicilline (penicillinasi resistenti, os)

(R)

N(R)

(S)

S

OHO

HH

NH

O

NO O

R1

R2

N

SNH

O

O

OHO

HH

Ancillin

NHO

ONH2

(cfr cicloserina)

Inibitori b-lattamasi

• Attività antibatterica trascurabile

• Associazioni con antibiotici b-lattamici (sinergismo di farmaci)•Augmentin® = amoxicillina + ac. clavulanico

•Unasyn® = ampicillina + sulbactam

•Zosyn ® = piperacillina + tazobactam

N

O

O

H

CO2H

OH

N

S

O

H

CO2H

OO1

2

34

56

78

9

Tazobactam

Pivsulbactam, prodrug: 3-COOCH2O-COC(CH3)3 BRL-42715

N

S

O

H

CO2H

OO

NN

N

1976 (Streptomyces clavuligerus)

SulbactamAc. clavulanico

Acido Clavulanico: Meccanismo di inibizione delle b-Lattamasi

Charnas RL, Knowles JR (2000) Biochemistry 20:2732

Brown RPA, Aplin RT, Schofield CJ (1996) Biochemistry

35:12421

immina

gem-diammina

omoserina

The diazabicyclooctane (DBO) non-b-lactam inhibitors and similarity with the b-lactam core.

approved by the FDA in 2015 in combination with the b-lactam ceftazidime

N

S

COOHO

N

NNBRL 42715

PatogenoClasse

enzima

Acido

clavulanicoSulbactam Tazobactam BRL 2715

S. aureus (+) A 0.063 1.4 0.27 0.016

E. coli (TEM1) (-) A 0.055 1.7 0.028 0.002

E. coli (SHV-1) (-) A 0.035 13.0 0.14 0.001

Enter. cloacae

(P99)(-)C >50 5.0 0.93 0.002

E. coli (OXA-1) (-) D 0.71 2.2 1.1 0.001

Inibizione b-lattamasi (IC50 mg/mL)

PatogenoClasse

enzima

Senza

inibitore

Acido

clavulanicoSulbactam Tazobactam

BRL

42715

P. Mirabilis (-) A >512 16 64 16 2

E. coli (TEM1) (-) A >512 8 128 8 2

K. pneumoniae

(SHV-1) (-)A 256 4 64 16 2

Enter. cloacae (-) C 512 >510 256 256 2

E. coli (OXA-1) (-) D >512 >512 >512 >512 2

Amoxicillina + Inibitore (mg/mL)

Variabili batteriche • pareti cellulari che presentano modificazioni tali da ridurre la permeazione degli Abl;• Iperespressione di PbB;• Modificazioni delle PbB con conseguente resistenza agli Abl; • Presenza di b-lattamasi e loro trasferimento tra ceppi;• Alterazione dei meccanismi di efflusso (ABC).

Estensione dello spettro di attività

Strategie possibili• Il numero delle variabili coinvolte

rende, ad oggi, impossibile l’adozione di una singola strategia di disegno;

• Uso massivo del protocollo trial-errormediante modificazioni dei sostituenti 6-b-acilammidici;

• Identificazione di Abl ad ampio spettro in conseguenza della sintesi e screening di migliaia di nuovi composti;

• Analisi di alcune relazioni generali tra struttura ed attività.

N

SHH

NH

OHO

O

O

> logP: ≥ Gram+; « Gram-

< logP: ~ Gram+; > Gram-

NH2; OH; COOH » Gram-

Profarmaci della ampicillina

• Composto basico (l’ampicillina è anfotera)

• L’ idrolisi enzimatica nella parete intestinale

libera: ampicillina, alcool etilico, CO 2 e

acetaldeide

• Stesso spettro dell’ampicillina, meno effetti

collaterali (diarrea)

Bacampicillina(Bacacin, Bacagen,..,Campixen)Penglobe,Rebacil,Winnipeg)

Pivampicillinapivaloilossimetil estere

dell’ampicillina

Lenampicillina (LAPC)

Talampicillina

(R)

NHNH2

O

(R)

N(R)

H H

O (S)

S

O O O

OO

N(R)

(R)

(S)

SNH

(R)

O

O

O OO

ONH2

H H

N(R)

(R)

(S)

SNH

O

O

(R)

O

OO

O

O

NH2

H H

(Z)

N(R)

(R)

(S)

SNH

(R)

O

O

O

O

NH2

H H

O

O

Br Med J. 1976 June 5; 1(6022): 1378–1380

Antimicrob Agents Chemother. 1986 May; 29(5): 948–950.

O

OH

HO

O

HO

O

OH H H

O

ANTIMCROBIAL AGzNTS AND CHEMOTHzRAPY, Nov. 1975, p. 518-526

EtOH+CO2+CH3CHO

acetoino

Penicilline Antipseudomonas (biacidi)

N

SNHO

O

OHO

H H

HO O

Carbenicillina

• Prima penicillina attiva contro P. aeruginosa• Il gruppo carbossilico la rende + idrofila ( Gram-)• Miscela di epimeri (Stereocentro fenilmalonico)• Instabile in ambiente acido (decarbossila a Pen G)• Sensibile alle b-lattamasi

N

SNHO

O

OHO

H H

O

O • Prodrug della carbenicillina ( estere aromatico). •Il semplice estere fenolico, meno usato, si chiama carfecillina)

Carindacillina

N

SNHO

O

OHO

H H

HO O

S

•Isostere della carbenicillina•Associazione con ac. Clavulanico (Timentin) ESBL

Ticarcillina

La specie Pseudomonas aeruginosa è una delle più diffuse tanto da essere presente

in molti campioni di feci umane e più raramente anche in zone di epidermide più

umide come ascelle ed inguine. È causa, in ospedali dove non sono seguite

correttamente le norme di igiene, di vere e proprie piccole epidemie con

conseguenze anche gravi. Generalmente provoca infezioni osteoarticolari,

otite esterna, polmonite. È anche responsabile di follicoliti cutanee, infezioni

oculari come congiuntivite ed endocardite. Generalmente le varie specie di

Pseudomonas sono resistenti alla maggior parte degli antibiotici, in quanto sono

scarsamente permeabili, producono enzimi capaci di inattivare penicilline ed

aminoglicosidi e sono dotate di meccanismi di espulsione di molti antibiotici.

Acilureido Penicilline

N

SNHO

O

OHO

HN

H HN

O

NO

O

• ampio spettro; Enterobacteriaceae produttrici di beta-lattamasi cosidette ad ampio spettro (ESBL)

• H. influenzae, Klebsiella species, Pseudomonas species*,Proteus mirabilis, E. coli, Enterobacter species, Streptococcus faecelis, Peptococcus species, Peptostreptococcus species, Bacteriodes species (includingB. fragilis), Morganella morganii, Serratia species, N. gonorrhoeae, P. vulgaris, and Providencia rettgeri.

• Infezioni delle basse vie respiratorie, del tratto urinario, intraddominali e della cute; setticemie; appendicite complicata; infezioni in pazienti neutropenici.

N

SNHO

O

OHO

HN

H HN

O

NS

H3C

OO

O

Mezlocillina

N

SNHO

O

OHO

HN

H HN

O

HN

O

Azlocillina

Piperacillina (Ecosette,

Farecillin, Ibitazina*, Limerik*,

Limerik, Pipertex, Repita*, Taiper*,

Tazocin*) (*+ tazobactam)

1-Etil-piperazina-2,3-dione

imidazolinoneMetansulfonil

imidazolinone

N

SN

O

OHO

H H

N

Mecillinam• Gruppo ammidinico al C-6

• Solo Gram neg.; pseudomonas poco sens.; poco stabile b-lattamasi (Extended Spectrum Beta Lactamases)

• Pivmecillinam: prodrug attivo per os; per idrolisi vengono prodotti

•Ac. pivalico, aldeide formica e Mecillinam

Pivmecillinam

N

SN

O

OO

H H

N

O

O

Ammidino Penicilline

Hypersensitivity Reactions to ß-Lactams. J Investig Allergol Clin Immunol 2015; Vol. 25(1): 12-25

Reazio

ni allerg

ich

e a

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b-l

att

am

ici

O

N

NH

S

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R

Acido benzilpenicilloico

Acido benzilpenilloico

penicoil derivato

penicanil derivato

Acido benzilpenamaldico

Acido benzilpenicillenico

Benzilpenicilloil polilisina

Benzilpenicilloil octalisina