再生醫療等製品之藥事開發制度及其注意事項 · 醫藥品醫療機器總合機構介紹部分修訂藥事法等法律（2013年法律第84號） ... ※ 在期限內必須附上使用成績相關資料等，再次申請核可。

Pharmaceuticals and Medical Devices Agency

再生醫療等製品之藥事開發制度

及其注意事項

2017/9/19台日再生醫療研討會

獨立行政法人醫藥品醫療機器總合機構再生醫療製品審查部審查專門員國枝章義Akiyoshi KUNIEDAReviewer, Office of Cellular and Tissue-based Products, Pharmaceuticals and Medical Devices Agency, Japan

Disclaimer: 請注意本演講內容僅為演講者個人之見解，非所屬組織單位的官方見解。The contents of this presentation represent the view of this presenter only, and do not represent the views and/or policies of the PMDA

1

2Pharmaceuticals and Medical Devices Agency

本日演講內容

醫藥品醫療機器總合機構介紹

部分修訂藥事法等法律（2013年法律第84號）之概要

邁向實用化先驅審查指定制度（Sakigake Designation Scheme）人才交流事業及評估指標各種諮詢制度


本日演講內容





何謂醫藥品醫療機器總合機構（PMDA）

申請

核可

●醫藥品、醫療機器等之當面建議

●醫藥品・醫療機器等之核可審查●醫藥品・醫療機器等之一致性調查、信賴性調查GMP／QMS調查

●醫藥品、醫療機器等之安全對策

●製造販賣後的調查

●醫藥品副作用、生物來源產品感染等之受害救濟業務●委外・借貸業務●委外・給付業務

醫藥品醫療機器總合機構

厚生勞動省

及試驗的信賴性調查


厚生勞動省與PMDAPMDA：係指獨立行政法人醫藥品醫療機器總合機構（Pharmaceuticals and Medical Devices Agency）。主要位於新霞關大樓的6樓至19樓。

Ministry of Health, Labour & Welfare

厚生勞動省

Pharmaceuticals & Medical Devices Agency

厚生勞動省醫藥・生活衛生局

醫藥品醫療機器總合機構（PMDA）

• 有效性及安全性相關之科學性審查• 確保品質相關之調查（GMP調查等）• 申請資料之信賴性調查（GCP調查等）

根據藥事法確保醫藥品・醫療機器的品質及有效性、安全性

●行政性判斷（核可、回收、停止販售、仿單修訂等）

獨立行政法人醫藥品醫療機器總合機構


本日演講內容





促進再生醫療實用化的制度性架構概念圖為使國民能夠迅速並安全使用再生醫療的總體性施策推動之相關法律

【議員立法】 2013年5月10日公告・實施

謀求再生醫療的研究開發至實用化施行政策的總體性推動

再生醫療等安全性確保法【2014年11月25日施行】

藥事法改正法（藥機法）【2014年11月25日施行】

為謀求再生醫療等之安全性確保等，對於提供再生醫療等之機構及細胞培養、加工設施設置新訂基準。

對應再生醫療之實用化，為根據再生醫療等產品特性來新制訂核可、許可制度，進行修訂。

臨床研究自由診療

更快速的提供多項產品迅速且順暢化的安全再生醫療

製造販售

因應再生醫療等產品的特性導入早期核可制度

關於細胞培養加工，可由醫療機構轉向企業委託外包

對患者的說明與同意、使用對象相關事項的記錄及保存等上市後的安全對策

對應再生醫療等風險，制訂三階段的提供基準及計畫提交等手續、細胞培養加工設施基準與許可等手續

迅速性

安全性


修正內容

建構出參酌再生醫療等產品特性的管制

（2）導入對於非均一的再生醫療產品，若可事先推估其有效性並確認安全性，則附加條件及期限來特別給予早期核可的機制。

在此種情況下，需重新驗證核可後的有效性、安全性。※ 對於條件及期限，假定銷售對象是以擁有專科醫師及設備之醫療機構等為限定條件

，亦或原則上以不超過7年為期限。※ 在期限內必須附上使用成績相關資料等，再次申請核可。

【附加條件及期限核可制度的導入】

因應未滿足的醫療需求（Unmet Medical Needs）產品：在可登錄新藥臨床試驗的有患者數上之限制。

在新藥臨床試驗的對照試驗上，有可能難以顯示其治療具效用的真正終點。

因原材料細胞的不均一導致評估困難。

再生醫療等產品的特性

因過於直接套用傳統的醫藥品管制，使得新藥臨床試驗及審查長期化的風險↑


新藥臨床試驗（確認有效性、安全性）

核可

【以往的核可流程】

【因應再生醫療等產品的早期實用化核可制度】 ※更迅速的提供給患者！

向患者說明風險並取得同意後，講述上市後的安全對策。

上市

上市後驗證有效性、進一步的安全性

附加條件、期限進行核可

臨床研究

核可亦或

附加條件、期限核可的失效

上市

繼續販售

新藥臨床試驗（推估有效性、

確認安全性）

期限內再次

申請核可

＜再生醫療等產品適用以往核可制度時的問題點＞因使用人、動物的細胞及基因，會造成不均一的狀態，為確認有效性需要長期收集數據資訊及評估。

• 有效性上，在一定數量的有限病例中，較以往於更短期間內推估有效性。• 安全性上，急性期的副作用等可於短期間內進行評估。

臨床研究

再生醫療等產品的附加條件及期限核可制度的導入

Pharmaceuticals and Medical Devices Agency 10

日本的製造販賣核可品項

人類（自體）表皮來源細胞薄膜 JACE

人類（自體）軟骨來源組織 JACC

Ref. Japan Tissue Engineering Co., Ltd. (J-TEC), HP

Indication: Serious burns

treatment Wound after

removal of giant congenital melanocytic nevus

Indication: Traumatic cartilage defects and

osteochondritisdissecans

Container for tissuesharvested

Kits for Serum separation

Kit A

Kits for sheet preparationand Media

Product Main

Componen

tProduct

Subcomponent

Frozen myoblastcells

Kit B

人類（自體）骨骼肌來源細胞薄膜 HeartSheet

Indication: Serious heart failure due to IHD

人類（同種）骨髓來源間葉系幹細胞 TEMCELL® HS Inj.

http: //www.jcrpharm.co.jp/news/20151126_3991

Indication: Steroid refractory acute GVHD

Conditional & Time-limited approval

Allogeneic

2016年9月擴大應用2015年9月製造販賣核可


核可日期2007年10月29日（2004年10月06日申請）2004年10月提交新藥臨床試驗結束申請書（2002年10月11日提交新藥臨床試驗申請書）

一般名稱人類自體移植組織

販售名稱 JACE製造販賣商日本組織工程股份有限公司（Japan Tissue Engineering Co., Ltd.）

形狀、結構、成分、份量或本質之概要

本品係採取患者本人皮膚組織，培養分離出的表皮細胞，製成薄膜狀後使用於患者本人之「自體培養表皮」。本品移植到再建構的真皮，透過植入進行上皮化，封閉創傷。

效能、效果或性質

適應症對象為無法確保用於自體植皮之取皮面積的嚴重廣範圍燒燙傷，且受傷面積為深度II級燒燙傷及III級燒燙傷之合計面積達體表面積30%以上的燒燙傷。本品在III級燒燙傷適用於再建構的真皮，以封閉創傷為目的。真皮再建構原則上為移植同種皮膚。使用於深度II級的燒燙傷，僅限混合III級燒燙傷和深度II級燒燙傷，難以分開治療之情形。

JACE

核可日期 2016年9月29日（2016年1月29日申請）

效能、效果或性質先天性巨大型黑色素痣表皮細胞薄膜適用於切除先天性巨大型黑色素痣後的創口部，以封閉創口為目的。


患者取皮

正常皮膚細胞表皮細胞的分離

薄膜化

細胞播種


核可日期

2012年7月27日（2009年8月24日申請核可）

2007年3月9月提交新藥臨床試驗結束申請書（2004年4月12日提交新

藥臨床試驗申請書）

一般名稱人類自體移植組織

販售名稱 JACC製造販賣商日本組織工程股份有限公司（Japan Tissue Engineering Co., Ltd.）

形狀、結構、成分、份量或本質之摘要

本品係將採取自患者健康正常軟骨組織所分離的軟骨細胞，包覆埋入Atelo Collagen gel加以培養，適用於患者本人的自體培養軟骨。移植含有軟骨細胞的Atelo Collagen gel至缺損部位，緩和臨床症狀。

效能、效果或性質

緩和膝關節之外傷性軟骨缺損或分離性骨軟骨炎（退化性膝關節炎除外）

的臨床症狀。但限適用於無其他治療法，且軟骨缺損面積達4 cm2以上的軟

骨缺損部位。

JACC


採取部分軟骨

軟骨缺損部位

軟骨組織

Atelo Collagen gel包埋培養（大約4週）

採取骨膜

移植培養軟骨，覆蓋採取自脛骨的骨膜


TEMCELL® HS Inj.

中央社會保險醫療協議會總會（第313次 2015.11.18）資料http: //www.mhlw.go.jp/stf/shingi2/0000104129.html

http://www.jcrpharm.co.jp/news/20151126_3991

自骨髓取出

自我複製

間葉系幹細胞

TEMCELL® HS Inj.

點滴


HeartSheet

中央社會保險醫療協議會總會（第313次 2015.11.18）資料http: //www.mhlw.go.jp/stf/shingi2/0000104129.html

利用切片檢查從大腿四頭肌採取細胞

TERUMO

A组

B组

副結構體

骨骼肌容器

血清分離器具類

凍結保存細胞的製造流程

接受

洗淨

分離

初代培養

繼代培養

洗淨

填充、上栓

凍結保存

規格試驗

包裝、標示

出貨

分離工程培養工程骨骼肌母細胞

主結構體

副結構體凍結保存細胞

薄膜調整器具類培養基類

醫療機構

採取骨骼肌、採取血清調製薄膜移植

配送至醫院

接受訂單

骨骼肌採取採

血

配送至TERUMO

培養配送至醫院

調製薄膜移植


再生醫療等之開發現況①

人類幹細胞臨床研究（依人類幹細胞指針核可

─since 2006）

診療

再生醫療安全性確保法日本藥機法

Cellular/Tissue based Products

108 protocols approved (as of November 2014)

4項產品，5項核可（包括追加效能）• HeartSheet• TEMCELL® HS Inj.• JACC• JACE

目前為止確認61項新藥臨床試驗計畫（包含N次。CT46計畫、GT15計畫） (～April. 2017)

臨床研究、自由診療目標產品核可者

經PMDA確認、核可審查厚生勞動省的手續

http: //www.mhlw.go.jp/file/06-Seisakujouhou-10800000-Iseikyoku/0000150612.pdf

2017年5月底現況120項臨床研究計畫

3559項治療計畫向厚生勞動省提出


Cell therapy

Gene therapy

總數 46 15

企業新藥臨床試驗 27 9

醫師主導新藥臨床試驗

19 6

藥事戰略諮詢、實施諮詢件數

再生醫療等之開發現況②

藥機法

7 1332

4666

2028

6648

58

6

5

38

13

16

0

20

40

60

80

100

120

140

160

FY2011 FY2012 FY2013 FY2014 FY2015

REGENERATIVEMEDICINE

DRUG

MEDICAL DEVICE

申請新藥臨床試驗數

藥機法

21 1

4 4

113 3

1

FY2011 FY2012 FY2013 FY2014 FY2015 FY2016

Cell Therapy

Gene Therapy

Product Number

藥機法


本日演講內容





各國管制單位針對早期開發的制度

Type US EU 日本

Orphan Priority reviewOrphan designation

Accelerated reviewOrphan designation

Priority reviewOrphan designation

Conditional Accelerated approval forserious or life- threatening illnesses

Conditional MAMA under exceptional circumstances

Conditional & Time-limited approvalApproval for oncology drug, Orphan drug

Priority Break through therapy& Fast track designation(Rolling submission)

PRIMEPilot project on adaptive path(Rolling submission)

SAKIGAKE Forerunner review assignment (Rolling submission)

RMAT

RMAT: Regenerative Medicine Advanced Therapy Designation


１．治療藥之創新性：原則上，不同於已核可藥物之作用機制（包括即便與已核可藥物的作用機制相同，但開發對象的病症適應為首例之產品。）

２．對象疾病之嚴重性：對生命造成重大影響的嚴重疾病，亦或是無根治療法，導致難以持續性適應社會生活狀態之疾病。

３．在對象疾病相關面具極高的有效性：無已核可藥物，亦無可期待比已核可藥物具大幅改善有效性者。４．有意成為世界創始者，欲在日本進行早期開發、申請（也包括同時申請）

指定基準

指定制度內容

③優先審查〔12個月 → 6個月〕

○ 總審查期間目標設定為6個月。※可依狀況於第三期臨床試驗結果的核可申請後提交資料，縮短開發至核可的期間

②充實事前評估〔提前進行實質性審查〕

○ 充分的進行事前評估，並可提交英文資料。

①優先諮詢〔2個月 → 1個月〕

○ 迅速與諮詢者進行事前的對談，縮短從提交資料至新藥臨床試驗諮詢期間。

④審查合作夥伴制度〔PMDA版管理人〕

○ 設置管理職務，管理人統一管理包含審查、安全對策、品質管理、信賴性保證等核可前的必要流程。

：縮短取得核可期間相關者：其他促進開發相關措施

⑤充實製造販賣後的安全對策〔延長再審查期〕

○ 充實包括延長再審查期的製造販賣後安全對策、向海外廣宣資訊、與學會間的合作等。

先驅審查指定制度（Sakigake Designation Scheme）為超越世界各國，使革新性醫藥品、醫療機器、再生醫療等產品在日本早期實用化，創立促進在日本開發的「先驅審查指定制度」。

日本獨有的指定優惠


先驅審查指定制度之架構

非臨床試驗臨床研究

新藥臨床試驗第I／II期

2個月 12個月

革新性醫藥品等之早期實用化

1個月

6個月

③優先審查②事先評估

①優先諮詢

④審查合作夥伴制度

【一般核可審查】

【先驅指定】

新藥臨床試驗諮詢第III期臨床試驗核可審查

適用醫療保險

上市

藥事戰略諮詢

非臨床試驗臨床研

究

新藥臨床試驗第I／

II期

新藥臨床試驗諮詢

第III期臨床試驗

先驅指定事先評估核可審查

上市

※可依狀況於第三期試驗結果的製造販賣核可申請後提交

適用醫療保險

藥事戰略諮詢


品項名稱品項摘要

CLS2702C/D（口腔黏膜來源食道細胞薄膜）

此細胞薄膜係培養採自患者本人口腔黏膜的上皮細胞，目的用於抑制食道癌在廣範圍內視鏡黏膜下剝離術（ESD）後的狹窄，以及縮短表皮細胞再生天數的產品。以東京女子醫科大學岡野光夫特聘教授的構想為基礎，由該大學與CellSeed（股）共同進行開發。

非自體iPS細胞來源多巴胺神經前驅細胞

此係移植多巴胺神經前驅細胞到帕金森氏症患者身上，目的為透過分泌、補充多巴胺改善帕金森氏症的神經系統症狀之iPS細胞來源細胞產品。以京都大學iPS細胞研究所的高橋淳教授的構想為基礎，與日本住友製藥（股）共同進行開發。

人類（同種）成人骨髓來源多功能前驅細胞

以治療急性期（發病後18～36小時）腦梗塞為目的，增殖取自捐贈者骨髓之成體貼附性幹細胞來源的幹細胞產品。由海外的美國Athersys, Inc.進行開發，在日本由Healios K. K.進行臨床試驗。

再生醫療等產品之先驅審查指定制度對象品項（2017年2月28日指定）


品項名稱品項摘要

STR01（自體骨髓間葉系幹細胞）

改善伴隨脊髓損傷的神經症候群及功能障礙為目的，係自患者本身骨髓採取之骨髓液中分離並培養的間葉系幹細胞，以札幌醫科大學‧醫學部附設新領域醫學研究所‧神經再生醫療學部門‧本望修教授之構想為基礎，該大學與NIPRO（股）共同開發

G47△(Growth-controlled oncolytic herpes simplex virus type 1)

此係對惡性腦腫瘤（神經膠質瘤）為適應症目的之限制增殖型基因重組第1型單純皰疹病毒，以東京大學‧醫科學研究所‧先端癌症治療領域‧藤堂具紀教授之構想為基礎，由第一三共（股）與藤堂教授共同開發

JRM-001（自體心臟內幹細胞）

對患有小兒先天性心臟病（功能性單心室）患者實施以改善外科修復術後的心臟功能為目的，採取自患者本人心臟之組織所分離、培養的心臟內幹細胞懸浮液，以岡山大學醫院‧新醫療研究開發中心再生醫療部‧王英正教授之構想為基礎，由（股）日本再生醫療所開發

再生醫療等產品之先驅審查指定制度對象品項（2016年2月10日指定）


大阪大學大學院醫學系研究科

京都大學iPS細胞研究所

國立研究開發法人醫藥基盤‧健康‧營養

研究所國立成育醫療研究

中心

千葉大學大學院醫學研究科

北海道大學大學院醫學研究科心肌膜片、角膜細胞

薄膜、軟骨再生等

iPS細胞、血小板等

腦梗塞

脊髓損傷

ES細胞

加工細胞之品質評估

NIHS

人才交流

製作指南

細胞培養的人才培育

醫療機構大學及研究機構

國立研究開發法人理化學研究所iPS細胞、

ES細胞

人才交流事業（革新性醫藥品、醫療機器、再生醫療產品實用化促進事業）


人類（自體）表皮（皮膚）再生相關評估指標（草案）使用人類軟骨細胞或成體幹細胞加工產品之關節軟骨再生相關評估指標（2016）

使用人類（同種）iPS（樣）細胞加工產品之關節軟骨再生相關評估指標（2016）

鼻軟骨再生相關評估指標（2015）同種iPS（樣）細胞來源視網膜色素上皮細胞相關評估指標（2014）自體iPS細胞來源視網膜色素上皮細胞相關評估指標（2013）牙周組織治療用細胞薄膜相關評估指標（2011）嚴重心衰竭細胞治療用細胞薄膜相關評估指標（2010）角膜上皮細胞薄膜相關評估指標（2010）角膜內皮細胞薄膜相關評估指標（2010）

用於評估開發產品之指南


日本的藥事開發相關諮詢


品質

非臨床

臨床

申請許可第一次新藥臨床試驗申請（30日調查）

諮詢、審查業務

新藥臨床試驗諮詢等RS戰略諮詢審查


針對源自於日本的革新性醫藥品、醫療機器的創新，以具潛力創想的大學或研究機構、新創企業為主要對象，進行開發初期所需的試驗或新藥臨床試驗相關之指導、建議，於2011年7月1日開始實施（廢止確認申請）※ 自2013年10月1日起，也在PMDA關西分部（大阪市）及PMDA藥事戰略諮詢合作中心（神戶市）進行實施。

監管科學(Regulatory Science)戰略諮詢

自2017年3月起，藥事戰略諮詢的名稱變更為RS戰略諮詢。

疑問點範例

從基礎研究邁向實用化將面對各式各樣的課題，為解決課題，早期與PMDA進行諮詢便十分重要。

例如，品質的資訊及毒性資訊等若未妥善實施時，將無法實施新藥臨床試驗的事例品質、安全性、有效性的評估方法若未確立，雖以開發者等討論的評估方法直接實施新藥臨床試驗，

但因無法真正充分確保品質、安全性、有效性，而無法迅速進行核可審查的事例

實用化

再生醫療等產品

基礎研究

源自於日本的創想新藥

臨床試驗品質試驗

有關用於再生醫療的人類或動物來源原料等及其相關製造、品質管理、毒性試驗法相關疑問。

對於在初期階段決定評估項目及對必需試驗設計的疑問。

為確實開發，必須面對這些疑問，儘可能從早期階段開始與PMDA諮詢，並事先進行確認十分重要。

非臨床試驗


新藥臨床試驗申請（30日調查）


再生醫療等產品的第一次新藥臨床試驗計畫申請書之調查（30日調查）重點範例

●第一次新藥臨床試驗計畫申請書的組成申請事項形狀、結構、成分、份量及本質、製造方法、預定之效能、效果或性質、預定之用法、用量或使用方法、新藥臨床試驗計畫摘要等...

附件資料（該新藥臨床試驗委託之判斷科學性正當之理由、新藥臨床試驗實施計畫書、說明及同意書、新藥臨床試驗產品概要書等...）

其中，品質與安全性相關的共通重點是...

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30日調查重點範例（品質＆安全性）

●針對原材料防止傳染病傳播對策

• 列舉所使用之所有生物來源成分例如作為原料的細胞或組織、含於培養基的成分、酵素、血清等

• 該等各種成分是否可確認符合生物來源原料基準？例如捐贈者（捐贈動物）篩選、捐贈動物的飼養管理、細胞或組織的採取方法、病原體的不活化或去除、病毒否定試驗等。對於牛等來源成分之原產國及使用部位等。

重要注意事項：這些重點可視為加工細胞等之全面性共通事項，但必要事項會因品項而有所不同。

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●針對中間產品、最終產品之品質品質管理方法

例如外觀、細胞數、生細胞率、目的細胞／目的外細胞含量、不純物等目的外物質相關試驗或基準設定等，是否可確認品質(性能亦或性質)能夠在一定範圍內進行管理。

內毒素試驗、無菌試驗、黴漿菌否定試驗、病毒否定試驗等設定與感染性物質相關的試驗或基準，能否確認在品質上確保一定的安全性。

（註）品質管理也可視為用於最終產品的試驗、製程內的試驗，尤其對不純物等也考慮進行擔保製程的驗證等，依產品有不同的適當管理方法。

最終產品之安定性• 能否確認擔保符合上述性能及性質、安全性基準的品質之儲存法、有效期限等。

30日調查重點範例（品質&安全性）續

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●針對非臨床安全性依產品對試驗需求不一。另外，所實施的試驗內容亦依照產品特性等有所不同。製程來源的不純物評估（針對最終產品中含有的不

純物種類及量之安全性評估）致腫瘤性之評估根據產品特性、適用方法等的一般毒性之評估（特

別注意對心血管器官、中樞神經器官、呼吸器官等維持生命功能相關的影響）

30日調查重點範例（品質&安全性）續

32


得到核可申請之前...

33


再生醫療等產品諮詢選單

① 事前面談（再生醫療等產品事前面談）

② 當面建議

為順暢進行當面建議，事先整理諮詢項目。

根據數據資訊所做的科學性判斷。每次諮詢內容有多項諮詢選單。

針對開發有所顧慮的事項、疑問點，可與管理當局共享。

首先，請利用事前面談。


臨床

探索性新藥臨床試驗為了設定將來實施的新藥臨床試驗目標

（設立假說）時所實施的新藥臨床試驗

驗證性新藥臨床試驗為評估事先訂立的假說所規劃、實施的

新藥臨床試驗

臨床試驗（新藥臨床試驗）的定位


用什麼樣的設計進行評估？

比較對照的必要性、妥當性依所選擇的終點而有所不同最好的是隨機化對照臨床試驗如無法實施時，盡可能將使用接近欲評估產品受試者組的受試者組，設定為對照組

若為單臂試驗時，必須能從根據現有療法之定位加以說明閾值的妥當性

隨機化與盲檢化無法隨機化

無法擔保可比較性患者選擇的偏頗等

無法盲檢化評估的偏頗等


申請前諮詢選單

申請前諮詢

臨床試驗成績足夠嗎？

製造體制、品質管理方法完備嗎？

附加條件及期限的核可後臨床試驗等計畫諮詢

上市後的有效性驗證計畫是否具現實性？

上市

上市後驗證有效性、進一步的安全性

附加條件、期限的

核可

臨床研究

核可或

附加條件、期限的核可失效

繼續販售

新藥臨床試驗

（推估有效性、確認安全性）

期限內再度

申請核可

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感謝聆聽

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