-
15.09.2017
1
DOAK OG WARFARIN (MAREVAN®)
FARMAKOKINETIKK, FARMAKDYNAMIKK OG FARMAKOGENETIKK
Charlotte L Stokeskonst
overlege klinisk farmakologi/RELIS, HUSSpesialist indremedisin/geriatri
Bivirkningsrapport for 2016 –hva kan vi lære?
https://legemiddelverket.no/bivirkninger‐og‐sikkerhet
-
15.09.2017
2
Brukere av orale antikoagulantia% av befolkningen 2016 ‐
alder
0
2
4
6
8
10
12
14
55‐59 60‐64 65‐69 70‐74 75‐79 80‐84 85‐89 90+
WarfarinDOAK
Reseptregisteret 2017
Farmakokinetikk
Beskriver
«Hvordan legemidler beveger seg gjennom en organisme»
Store medisinske leksikon
-
15.09.2017
3
Farmakokinetikk
• A – Absorpsjon: opptak i blodet• D –
Distribusjon: transport med blodet
rundt i kroppen og fordeling til ulike vev•
M –Metabolisme: omdannelse og
nedbryting• E –
Ekskresjon: utskillelse fra kroppen
Farmakodynamikk
«Hva legemiddelet gjør med kroppen»
Virkningen gjenspeiler kjemisk interaksjon mellom fremmede molekyler (legemiddelet) og molekyler som er del av den levende organisme (enzymer eller reseptorer)
Store medisinske leksikon
-
15.09.2017
4
Va
VIIIa
Virkesteder i koagulasjonskaskadenXII XII
aXI XIa
VIIa
VII
II IIa
IX IXa
X Xa
Fibrinogen Fibrin
Rivaroksaban(Xarelto®)Apiksaban(Eliquis®)Edoxaban(Lixiana ®)
Dabigatran(Pradaxa®)
T.F.
7
Warfarin(Marevan®)
Etter PD Roland, RELIS Midt
FarmakogenetikkVitenskap om hvordan arvelige faktorer påvirker effekt av legemidler i organismen
Genetisk variasjon kan påvirke både farmakokinetikk
og/eller farmakodynamikk
Kunnskap som potensielt kan brukes for å optimalisere legemiddelbehandling til den enkelte pasient
-
15.09.2017
5
Warfarin
(Marevan®)dosevariabilitetBetydelig variabilitet i dosebehov på warfarin
Daglig dose for å holde INR i området 2‐3 kan variere fra 1 ‐20 mg dgl
– Warfarin «sensitivitet»
– Warfarin «resistens»
SSP. Diakonhjemmet.no
Warfarin (Marevan®)Virkningsmekanisme og metabolisme
Martin J. Australian Prescriber. 2009
-
15.09.2017
6
Farmakogenetisk testing
Fordeler •
Kan utføres både forut eller
under pågående farmakoterapi
•
Krever ikke «steady‐state» forhold, korrekte prøvetakingsrutiner eller «pasient‐compliance»
•
Prøven tas en gang og resultatet er konstant og gyldig hele livet influeres ikke av interkurrentsykdom, hormoner eller livsstilsendring
Ulemper •
Usikkerhet av betydning av
mutasjon i forhold til klinisk virkelighet
• Tid før svar foreligger •
Dårlig info flyt i helsevesenet‐
11
Warfarin farmakogenetikk
Clinical GeneticsVolume 88, Issue 2, pages 135‐136, 4 JUN 2015 DOI: 10.1111/cge.12609http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/cge.12609/full#cge12609‐fig‐0001
-
15.09.2017
7
Dosevariabilitet warfarinårsaker
Genetikk KomedikasjonAlder Komorbiditet
(leverfunksjon)Vitamin K statusKroppsmasseNikotin
Dosering av de ulike DOAK ved atrieflimmer Dabigatran
(Pradaxa®)
– 150 mg x 2 –
110 mg x 2
Rivaroksaban (Xarelto®)– 20 mg x 1 –
15 mg x 1
Apiksaban (Eliquis®)– 5 mg x 2 –
2,5 mg x 2
Edoksaban (Lixiana®)– 60 mg x 1–
30 mg x 1
Legemiddelverket.no
-
15.09.2017
8
Kriterier for dosereduksjonDabigatran (Pradaxa®)
– Alder > 80 år –
brukere av verapamilIndividuell vurdering ved;
alder 75‐80 år, GFR moderat nedsatt, gastritt, øsofagitt, eller GØRS, andre pasienter med økt blødningsrisiko
–
Ikke anbefalt ved leverprøver > x 2 referanseområdet. Kontraindikasjon ved GFR 80 år , vekt 133 ml/min
Edoksaban (Lixiana®)– Vekt < 60 kg –
Behandling med P‐glykoprotein hemmer (ciklosporin, dronedaron, erytromycin eller ketokonazol)–
Eller GFR 15‐50 ml/min
Preparatomtaler. (SPC) Legemiddelverket.no
Fast dosering‐ingen monitoreringtør vi dette?
-
15.09.2017
9
Biologisk alder vs kronologisk alder
17
Farmakokinetikk
www.baltikjunior.com
-
15.09.2017
10
Farmakologiske egenskaper
DabigatranPradaxa
RivaroxabanXarelto®
ApixabanEliquis®
EdoksabanLixiana®
WarfarinMarevan®
Biotilgjengelighet 6‐7% 80‐100 (10mg)66% (20mg)
50% (doser opptil 10mg)
62% 100%
Tid til C max 0,5‐2 timer 2‐ 4 timer
3‐4 timer 1‐2 timer
4‐5 dager før AK effekt
Proteinbinding 35% 92‐95% 87% 55% 97‐99%
CYP metabolisme Ingen CYP3A4/CYP2J2 CYP 3A4/3A5 CYP 3A4/3A5
CYP2C9/3A4
P‐ glykoprotein Er substrat Er substrat
Er substrat Er substrat Ingen effekt
Renal eliminasjon 85% 33% uendret33% metabolisert
27%resten i galle
50%
Metabolittene utskilles i urin
VarighetAntikoagulasjon(beregnet)
1‐3 døgn avh.av GFR
1‐2 døgn 1‐2 døgn 1‐2 døgn
4‐5 døgn
T ½ t 14‐17 t 8‐9 t 12‐14
10‐14 timer 37‐89 timer
Helsedirektoratet. IS‐2050. versjon 2.2. April 2015. SLV: SPC Lixiana
Plasmakonsentrasjon etter engangsdose
Chan K et al. 2016.
Normal Organsvikt
-
15.09.2017
11
Akkumulering ved organsvikt og gjentatt dosering
Chan K et al. 2016.
Legemiddelinteraksjoner
Farmakokinetiske interaksjoner:–
Påvirker absorpsjon, distribusjon, metabolisme eller ekskresjon
Farmakodynamiske interaksjoner: –
Øker eller reduserer effekt av legemiddelet via å gi samme eller motvirkende effekt
-
15.09.2017
12
Hemmere av CYP3A4 –
kan øke blødningsrisiko
• Diltiazem (Cardizem ®)• Verapamil (Verakard
®) • Erytromycin (Abboticin ®,
Ery‐Max ®) • Klaritromycin (Klacid ®) •
Flukonazol (Diflucan ®)• Flere konazoler =
soppmedisiner• Anti‐Hiv‐medisiner• Grapefrukt‐juice
Induktorer av CYP3A4–
øker fare for terapisvikt
• Karbamazepin (Tegretol ®)• Oxcarbazepin (Trileptal®)• Fenytoin
(Epinat®)• Fenobarbital (Fenemal® )• Rifampicin•
Johannesurt
23Helsedirektoratet Informasjon om warfarin
og de nye perorale antikoagulasjonsmidlene. April 2015.Spigseth, Molden. Tidsskriftet nr
24. 2008
P‐glykoprotein transmembran efflukspumpe
Hemmere• Amiodaron (Cordarone®) • Dronedaron (Multaq®)•
Cyclosporin• Takrolimus• Atorvastatin• CYP3A4 hemmere
– Soppmidler– Makrolider – Verapamil– Grapefruktjuice–
Anti HIV medisiner
24http://images.medscape.com/Spigseth, Molden. Tidsskriftet 24. 2008.
-
15.09.2017
13
Platehemming + antikoagulasjon?
• Acetylsalisylsyre (Albyl‐E®)• Klopidogrel (Plavix®)•
Ticagrelor (Brillique)• Prasugrel (Effient)
Andre legemidler som kan svekke hemostase
• NSAID(Ibux®, Naproxen® m fler)
•
SSRI‐antidepressiva (Cipralex®, Zoloft®, Efexor® m fler)
Johansen H, et al. Tidsskriftet 2016
En mindre studie «real life» (n=92) som så spesielt på resultatene fra studien over. Viste signifikant
høyere trough
konsentrasjoner CES1 mutasjon (motsatt resultat). Ikke studert kliniske hendelser. Bør undersøkes videre (DiMatteo
et al 2016)
Subgruppe
av RE‐LY studien: n=2944
Ingen større genomstudier
er utført mhtrivaroksaban , apiksaban
eller edoksaban(O` Connor et al. Review
2017)
-
15.09.2017
14
Fra dose til effekt FARMAKOKINETIKK
FARMAKODYNAMIKK
Fysiologiske variasjonerSykdomGenetikk
Legemiddelinteraksjoner
AbsorpsjonDistribusjon Metabolisme Eliminasjon
Effekt på virkestedet Reseptor effekt
Reseptor interaksjoner DOSE
SERUMKONSENTRASJON
KLINISK EFFEKT
27
Nyttige nettadresserwww.farmakologiportalen.nowww.legemiddelhandboka.nowww.legemiddelverket.nowww.genetikkportalen.nohttp://www.reseptregisteret.no/
