Modellierung von Geschwindigkeitskonstanten der elektrophilen aromatischen Substitution – ein neuer QM/QSAR-Ansatz

Birgit Graf, Bernd Ehresmann, Anselm H.C. Horn, Bodo Martin und Tim Clark

Computer-Chemie-Centrum, Friedrich-Alexander-Universität Erlangen-Nürnberg,

Nägelsbachstr. 25, D-91052 Erlangen, Germany.

References

[1] P. Politzer, D.G.Truhlar, (Eds), Chemical Applications of Atomic and Molecular Electrostatic Potentials. Reactivity, Structure, Scattering, and Energetics of Organic, Inorganic, and Biological Systems, Plenum Press, New York, 1981.

[2] P. Politzer, J.S. Murray, M.C. Concha, Int. J. Quant. Chem. 2002, 88.

[3] B. Ehresmann, A.H.C. Horn, B. Martin, T. Clark, Local molecular properties and their use in predicting reactivity, 17. Darmstädter Molecular Modeling Workshop 2003.

[4] B. Martin, P. Gedeck, J. Schamberger, T. Schindler, M. Hennemann, B. Ehresmann, A.H.C. Horn, T. Clark, in Vorbereitung.

[5] J. March, Advanced Organic Chemistry, 452, Wiley-Interscience, New York 1985.

[6] G.A. Olah, S.J. Kuhn, S.H. Flood, J. Am. Chem. Soc. 1961, 83, 4571.

Einleitung

Bei der qualitativen Interpretation der chemischen Reaktivität hat der Einsatz oberflächenbasierter molekularer Deskriptoren eine lange Tradition. So beschreibt beispielsweise das molekulare elektrostatische Potential (MEP) eindrucksvoll molekulare Eigenschaften wie nichtkovalente Wechselwirkungen [1]. Allerdings liefert das MEP keine vollständige Interpretation der Oberflächeneigenschaften eines Moleküls, da chemische Reaktivität häufig von Donor- / Akzeptor-Wechselwirkungen abhängt. Deshalb haben Politzer und Murray die lokale Ionisierungsenergie IEL definiert [2]. Jedoch liegt es auf der Hand, dass damit vor allem die Donoreigenschaften eines Moleküls beschrieben werden. Wir erweitern diesen Ansatz um die lokale Elektronenaffinität, EAL, die lokale Härte, ηL, die lokale Elektronegativität, ENL, sowie die lokale Polarisierbarkeit αL [3]. Diese Eigenschaften können zur Visualisierung von elektrophilen und nucleophilen Aspekten der chemischen Reaktivität verwendet werden. Im folgenden zeigen wir, dass damit auch Geschwindigkeitskonstanten von Reaktionen wie der Substitution an Aromaten vorhergesagt werden können.

Abbildung 3. MEP, EAL und ENL von Benzol

Ausblick

Die Werte für die unabhängigen Variablen der Regressionsanalyse können mit GEISHA einfach und schnell ermittelt werden und liefern selbst für einen kleinen Datensatz gute Ergebnisse. Weiter gehende Untersuchungen sollten größere Datensätze verwenden und die Regioselektivität betrachten.

Fitted : Predicted

Exp

erim

enta

l

0.0 0.5 1.0 1.5 2.0

0.5

1.0

1.5

2.0

2.5

Fitted : Predicted

Exp

erim

enta

l

0.5 1.0 1.5 2.0

0.5

1.0

1.5

2.0

2.5

Abbildung 4 . Experimenteller vs. vorhergesagtem Wert (k ~ MEP; n = 13; R² = 0,8943)

Abbildung 5. Experimenteller vs. vorhergesagtem Wert (k ~ ENL ; n = 13; R² = 0,8500)

Abbildung 6. Experimenteller vs. vorhergesagtem Wert (k ~ MEP + EAL + ENL ; n = 13; R² = 0,9080)

Methoden

GEISHA ist ein Graphikprogramm, welches lokale Eigenschaften auf einer triangulierten solvent excluded surface (SES) berechnet. [4] Die betrachtete Eigenschaft wird dabei auf die Oberfläche projiziert. Abbildung 1 zeigt die lokale Ionisierungsenergie auf der transparenten SES-Oberfläche von Dimethylanilin. Die niedrigen (blauen) Werte heben Bereiche hoher Reaktivität hinsichtlich der elektrophilen Substitution hervor.

BrCl IF

CH3 CH3

CH3

CH3

CH3

CH3

CH3

CH3

CH3CH3

CH2

CH3

CH2

CH2

CH3

CH2

CH2

CH2

CH3

1 2 3 4 5

6 7 8 9

10 11

12 13

Fitted : V3 + V7 + V14

V1

7

0.0 0.5 1.0 1.5 2.0

0.5

1.0

1.5

2.0

2.5

Abbildung 2. Der Datensatz

Tabelle 1. Zusammenfassung der Ergebnisse k exp = experimenteller Wert k MEP = vorhergesagter Wert (MEP) k ENL = vorhergesagter Wert (ENL) k MEP,EAL,ENL = vorhergesagter Wert (MEP, EAL,ENL)

375

550

Abbildung 1. Die lokale Ionisierungsenergie auf der SES-Oberfläche von Dimethylanilin.

GEISHA verarbeitet eine durch VAMP erzeugte sdf-Datei. Die lokale Polarisierbarkeit benötigt die Version VAMP 8.2, die noch nicht ausgeliefert ist. Diese Version kann Atomorbitalpolarisierbarkeiten berechnen.

Für die Modellierung der Geschwindigkeitskonstanten wird die Nitrierungsreaktion einfacher Aromaten mit NO2BF4 in Tetramethylensulfon-Lösung bei 25 °C

untersucht. [5, 6]Abbildung 2 zeigt den für die Modellierung verwendeten Datensatz.

Die Strukturen wurden mit VAMP 8.2 unter Verwendung der AM1-Methode geometrieoptimiert. Die Oberflächeneigenschaften wurden mit GEISHA gerechnet. Als charakteristische Werte der lokalen Eigenschaften wurden die Maxima an der van der Waals-Oberfläche oberhalb und unterhalb des aromatischen π-Systems erfasst. Dies ist in Abbildung 3 für Benzol dargestellt.

Für die statistische Analyse wurde jeweils eine lineare Regression durchgeführt. Zunächst wurde nur eine unabhängige Variable verwendet. Die besten Ergebnisse lieferten hierbei das MEP und die lokale Elektronegativität, ENL (Abbildung 4 und 5).

Durch gezielte Kombination der Variablen lässt sich das Ergebnis noch verbessern. Abbildung 6 zeigt eine multiple Regression mit den Variablen MEP, EAL und ENL..

Tabelle 1 enthält die relativen Geschwindigkeitskonstanten und fasst die Ergebnisse der Regressionsanalysen zusammen.

Verbindung k exp k MEP k ENL k MEP,EAL,ENL

1 1.00 1.12 1.21 1.672 0.45 -0.03 0.28 0.023 0.14 0.18 0.28 0.344 0.12 0.49 0.09 0.495 0.28 0.28 0.28 0.136 1.67 1.64 1.4 1.577 1.75 1.90 1.77 1.938 1.65 1.80 1.95 1.839 1.96 1.85 1.77 1.8810 2.71 2.16 1.95 2.3011 1.60 1.64 1.77 1.6412 1.46 1.69 1.77 1.6113 1.39 1.43 1.77 1.30