Böbrek Hücreli Karsinom Patolojisi p ve Moleküler Biyoloji Temeli … · 2015. 8. 14. · Derman Tıbbi Yayıncılık 18 Derman Tıbbi Yayıncılık 4 Histolojik Derecelendirme

Derman Tıbbi Yayıncılık 15

Böbrek hücreli karsinom (BHK) renal tübül epitelinden köken alan bir grup maligniteyi tanımlamaktadır. Tüm böbrek tümörlerinin yaklaşık %90 kadarını böbrek hüc-reli karsinomlar oluşturmaktadır. Sıklıkla erişkinlerde izlenirken her iki cins de etkilenir [1].

EtiyolojiEtiyolojisinde en önemli risk faktörü tütün kullanımıdır, bunun yanı sıra endüstriyel ürünler ya da içme suyuyla insan vücuduna nüfuz eden arsenik de etiyoloji de suç-lanmaktadır [2, 3]. Böbrek tümörü gelişimi ile ilişkisi kanıtlanmış bir diğer etken de aşırı kilo yani vücut kitle indeksinin 29 kg/m2’nin üstünde olmasıdır. Obezlerde BHK, normal kiloya sahip insanlardan yaklaşık iki kat daha fazla görülmektedir. Bazı çalışmalarda aşırı kilolu ve obezlerde BHK gelişim mekanizmasında östrojenin rol alabileceği bildirilmiştir [4]. Hipertansiyon hikayesi olan hastalarda da BHK gelişiminin daha fazla olduğu bazı çalışmalarda bildirilmiştir [5, 6]. Aile hikayesi, diü-retikler yerine antihipertansif ilaç kullanımı ve fenase-tin içeren aneljezikler de BHK gelişiminde suçlanan di-ğer etkenlerdir [2,7].

Öncel İpekçi, Betül Ünal, Tümay İpekçi

Böbrek Hücreli Karsinom Patolojisi ve Moleküler Biyoloji Temeli

Kit

ap B

ölümü

DERM

AN

Derman Tıbbi Yayıncılık 1

DOI: 10.4328/DERMAN.3721Received: 01.07.2015 Accepted: 02.07.2015 Published Online: 02.07.2015Corresponding Author: Tümay İpekçi, Üroloji ABD. Başkent Üniversitesi, Alanya Uygulama ve Araştırma Merkezi, Antalya, Türkiye. GSM: +905058400498 E-Mail: [email protected]

Derman Tıbbi Yayıncılık 16 Derman Tıbbi Yayıncılık 2

SınıflamaBöbrek tümörleri yıllar içerisinde histopatolojik açıdan daha iyi anlaşılmaya başlanmış ve bu tümörlerin tek tip olmadığı içerisinde çok farklı histolojik alt tipleri barındırdığı fark edilmiştir. Günümüze kadar bu bilgi-lerin kümülatif birikimiyle böbrek tümörleri için çeşitli sınıflamalar yapılmıştır. Kronolojik olarak1986’da Ma-inz, 1997’de Heidelberg ve 1998 Dünya Sağlık Örgütü (DSÖ) sınıflandırmalarının ardından günümüzde de kul-lanılmakta olan 2004 DSÖ sınıflandırması yapılmıştır (Tablo 1). 2004 DSÖ sınıflandırmasında böbrek hücre-li karsinomların farklı alt tipleri çeşitli ana başlıklar al-tında gruplandırılmaktadırlar (Tablo 2) [8, 9].

Prognostik belirteçlerBöbrek hücreli karsinomlarda prognostik belirteçler College of American Pathologists (CAP) [10] tarafından hasta ile ilişkili ve tümör ile ilişkili kriterler olmak üze-re sınıflandırılmıştır. Bu bölümde tümörle ilişkili histo-patolojik bulgulara dayanan prognostiklerden bahse-dilecektir. BHK’larda farklı histolojik tiplerin tedaviye yaklaşımda ve prognozda farklılıklara sebep olabileceği bilinmek-tedir. BHK’larda histopatolojik alt tip, nükleer derece-lendirme ve patolojik evre en önemli prognostik para-metreler arasında kabul edilmektedir [11]. Bu nedenle doğru tanı için BHK alt tiplerinin iyi bilinmesi, nefrek-tomi materyalinin makroskopik açıdan detaylı incelen-mesi, yeterli ve farklı alanlardan örnekleme yapılması, mikroskopik incelemede BHK’ların çok çeşitli histolojik görünümlere sahip olabileceğinin akılda tutulması, im-munohistokimyasal analizden faydalanılması ve gerek-li görülürse moleküler yöntemlere başvurulması gerek-mektedir. Sarkomatoid varyant günümüzde kullanıl-mamakla beraber sarkomatoid alan varlığı kötü prog-nostik belirteç olarak kabul edilmektedir bu nedenle tü-mör içerisindeki sarkomatoid diferansiasyon varlığı ve oranı ayrıca belirtilmelidir. Bunlar dışında tümör çapı, cerrahi sınırların durumu, lenfovasküler invazyon varlı-

Derman Tıbbi Yayıncılık 17Derman Tıbbi Yayıncılık 3

ğı, bölgesel veya uzak metastaz varlığı, Kİ-67 prolife-rasyon indeksi, P53 durumu da prognostik belirteçler içerisinde sıralanabilir.

EvrelemeEvrelemede en yaygın kullanılan sistem TNM evrele-me sistemidir ve tümörün anatomik yaygınlığına daya-nır [12] (Tablo 3).

Tablo 1. Böbrek tümörlerinde Dünya Sağlık Örgütü 2004 sınıflama sistemi

Böbrek hücreli tümörlerBerrak hücreli BHK Multiloküler berrak hücreli BHK Papiller BHK Kromofob BHK Bellini toplayıcı duktus karsinomu Renal medüller karsinom Xp11 translokasyon karsinomları Nöroblastoma eşlik eden karsinom Müsinöz tubuler ve iğsi hücreli kar-sinom Sınıflandırılamayan BHK Papiller adenom Onkositom

Malign fibröz histiositomHemanjioperisitomOsteosarkomAnjiomyolipomEpiteloid anjiomyolipomLeiomyomHemanjiomLenfanjiomJukstaglomerüler hücreli tümörRenomedüller interstisyel hücreli tü-mörSchwannomSoliter fibröz tümör

Mikst mezenkimal ve epitelyal tü-mörlerKistik nefromMikst epitelyal ve stromal tümörSinovial sarkom

Metanefrik Tümörler Metanefrik adenomMetanefrik adenofibromMetanefrik stromal tümör

Nefroblastik tümörlerNefrojenik kalıntıNefroblastomKistik parsiyel diferansiye N.

Nöroendokrin tümörlerKarsinoidNöroendokrin karsinomPrimitif nöroektodermal tümörNöroblastomFeokromositoma

Mezenkimal tümörler

Çocukluk ÇağıBerrak hücreli sarkomRabdoid tümörKonjenital mezoblastik nefromİnfantların ossifiye renal tümörü

Hematopoietik ve lenfoid tümörlerLenfomaLösemiPlazmositom

ErişkinLeiyomyosarkomAnjiosarkomRabdomyosarkom

Germ hücreli tümörlerTeratom Koryokarsinom

Metastatik tümörler


Histolojik DerecelendirmeTümörün evresinden sonra en önemli prognostik para-metre nükleer derecedir [13,14] .Bunun için kullanılan Fuhrman derecelendirmesi (Tab-

Tablo 2. Böbrek hücreli tümörlerde 2004 Dünya Sağlık Örgütü sınıflaması

Böbrek Hücreli Tümörler Malign Berrak hücreli böbrek hücreli karsinom Multiloküler kistik böbrek hücreli karsinom Papiller böbrek hücreli karsinom (Tip 1 ve Tip 2) Kromofob böbrek hücreli karsinom Bellini’nin toplayıcı kanal karsinomu Renal meduller karsinom Xp11 translokasyon karsinomları Nöroblastom sonrası gelişen karsinom Müsinöz tübüler ve iğsi hücreli karsinom Sınıflandırılamayan böbrek hücreli karsinom

Benign Papiller adenom Onkositom

Tablo 3. Böbrek Hücreli Karsinomlarda TNM Evrelemesi

TX Primer tümör değerlendirilemiyorT0 Primer tümör bulgusu yokT1 Tümör böbreğe sınırlı, ≤ 7 cmT1a Tümör ≤ 4 cmT1b Tümör 4-7 cmT2 Tümör böbreğe sınırlı, >7 cmT2a Tümör böbreğe sınırlı, 7 -10 cmT2b Tümör böbreğe sınırlı, >10 cmT3 Tümör ana venlere veya perinefrik do-kulara yayılım gösteriyor ama aynı taraf adrenal beze yayılım göstermiyor ve Gerota fasyasını aşmıyorT3a Makroskopik olarak ana renal ven veya müsküler tabakalı dallarına yayılım veya perirenal ve/veya renal sinüs yağ do-kuya invazyon var ancak Gerota fasyası-nı aşmıyorT3b Tümör makroskopik olarak diafragma altında vena kavaya invazeT3c Tümör makroskopik olarak diafragma üstünde vena kavaya invazeT4 Tümör Gerota fasyasını aşıyor ve doğ-rudan invazyon gösteriyor (aynı taraf adre-nal bez invazyonu dahil)

N-Bölgesel lenf düğümleriNX Bölgesel lenf düğümleri değerlendirilemiyorN0 Bölgesel lenf düğümü metastazı yokN1 Bölgesel lenf düğümü metastazı

M-Uzak metastazMX Uzak metastaz değerlendirilemiyorM0 Uzak metastaz yokM1 Uzak metastaz var

Evreleme gruplamasıEvre IT1-N0-M0Evre IIT2-N0-M0Evre IIIT1, T2-N1-M0 T3-N0, N1-M0Evre IVT4-Tüm N’ler-M0 Tüm T’ler-Tüm N’ler-M1


lo 4) çekirdek ve nükleolus özelliklerine dayalıdır, hüc-resel veya yapısal atipiyi kullanmaz.

Buna göre Fuhrman derecelendirme sistemine göre mikroskopik incelemede x100 büyütme kullanılarak ; Derece 1’de küçük, matur lenfosite benzeyen, nükleol belirginliği olmayan, kromatin detayının çok iyi seçile-mediği hücrelerDerece 2’de ince granüler, açık kromatinli çok belirgin olmayan nükleol içeren hücrelerDerece 3’de kolaylıkla seçilebilen nükleol içeren hüc-relerDerece 4’de belirgin nükleer pleomorfizm, hiperkroma-zi , bir veya daha fazla sayıda makronükleol taşıyan hücreler izlenmektedir.

Sitogenetik ÖzelliklerBöbrek hücreli karsinomlarda moleküler ve genetik özellikler hastalığın seyrini yani prognozu belirleme-de ve hastaya spesifik hedefe yönelik tedavi rejimi-nin seçilmesinde önemli olduğu bilinmektedir. Ancak bu konudaki çalışmalar yeterli olmayıp moleküler pato-lojik mekanizmalar henüz tam olarak açıklanamamış-tır. Buna rağmen yine de elimizde değerli veriler mev-cuttur. Örneğin berrak hücreli karsinomlarının %90’ın-dan fazlasında 3.kromozomun kısa kolunda kayıp (3p delesyonu) ve VHL geninde mutasyon tespit edilmiş-tir [15,16]. Olguların çoğunda bulunan VHL gen mu-tasyonu sonucu defektif protein üretilir. Normalde VHL proteininin hücre siklusu ve anjiogenezde düzenleyici

Tablo 4. Böbrek hücreli karsinomlarda Fuhrman nükleer derecelendirme sis-temi.

Derece Özellikler

Derece I; küçük, matur lenfosite benzeyen, nükleol belirginliği olmayan, kro-matin detayının çok iyi seçilemediği hücrelerDerece 2; ince granüler, açık kromatinli çok belirgin olmayan nükleol içe-ren hücrelerDerece 3; kolaylıkla seçilebilen nükleol içeren hücrelerDerece 4; belirgin nükleer pleomorfizm, hiperkromazi , bir veya daha fazla sayıda makronükleol taşıyan hücreler


rolü vardır. Hipoksiyle uyarılabilen faktörü (HIF-alfa) negatif yönde düzenler ve bu faktör hücre proliferas-yonu, neovaskülarizasyon ve ekstrasellüler matriks oluşumunda görev alır. VHL geninde mutasyon sonu-cu veya hipoksi durumunda HIF-alfa birikmekte hipoksi ile indüklenen genlerin (VEGF,PDGF,TGF-alfa,EPO..vb) transkripsiyonunu aktive etmektedir. Bunun yanı sıra %20 olguda DNA metilasyonu [17] bildirilmiştir.Berrak hücreli alt tipte ayrıca 9p ve 14q kromozom kaybı izle-nebilir ve 9p kaybının kötü prognoz [18], 14q kaybının ise hem kötü prognoz, hem de ileri evre ve derece ile ilişkili olduğu literatürde bildirilmiştir [19].Papiller böbrek hücreli karsinomların çoğunluğu spo-radik olmakla birlikte bazıları herediter papiller renal karsinom(HPRC) veya MET onkogeninde mutasyonla karakterize kazanılmış renal kanser ilişkili olarak orta-ya çıkar [20,21]. Genetik olarak oldukça heterojen bir grup olan papiller böbrek hücreli karsinomlarda en sık 7 ve 17. kromozom trizomisi ile Y kromozomu kaybı gözlenir. Bunların dışında, 12, 16 ve 20. kromozom tri-zomisi de görülebilir [22].

Berrak hücreli böbrek hücreli karsinomGenel olarak yetişkinlerde en sık izlenen renal tümör olup, böbrek hücreli tümörlerinin %60-70 kadarını oluşturmaktadır [23]. Proksimal tübül epitelinden kay-naklandığı düşünülmektedir [24]. Berrak hücreli karsi-nomlarının %90’dan fazlasında 3.kromozomun kısa ko-lunda kayıp (3p) ve VHL geninde mutasyon söz konu-sudur [15,16]. Makroskopi; genellikle kortikal yerleşimli, itici tarzda büyüyen, yalancı fibröz kapsüle sahip kesit yüzü so-lit sarı, turuncu renktedir. Değişken derecelerde kist, nekroz, hemoraji ve kalsifiksayon görülebilir (Resim 1). Çok küçük boyutlardan çok büyük boyutlara ulaşabilir. Genellikle unilateral, unisentrik olmakla birlikte vaka-ların %5’inden azı multisentrik ve bilateral olma eği-limindedir [25]. Multisentrik ve bilateral olan vakalar genellikle erken başlangıçlı olup herediter veya VHL


sendromu ile ilişkilidir.Mikroskopi; değişken yapılanma göstermesine rağmen en sık solid, alveoler ve asiner patern izlenir. Tümör adaları arasında küçük ince damarlı düzenli damar ağı karakteristiktir. Ayrıca tubuler, mikrokistik, makrokis-tik yapılanmalar, tabakalar ve kümeler izlenebilir. Mik-rokistler içerisinde eritrositler veya eozinofilik mater-yal bulunabilir. Klasik olarak belirgin hücre membranı, lipit veya glikojen içeriğini kaybetmiş berrak sitoplaz-maya sahiptir. Bazı berrak hücreli karsinomlarda, özel-likle yüksek dereceli olanlarda veya hemoraji ve nek-roz alanlarının yanında belirgin granüler eoizinofilik sitoplazma izlenebilir. Nükleuslar değişken şekilde ve boyutta olmakla birlikte derece artıkça nükleoller be-lirginleşmeye başlar. Sarkomatöz değişikler vakaların %5’inde izlenebilir ve kötü prognozla ilişkilidir [26].İmmünhistokimya; sıklıkla DMAK (düşük molekül ağır-lıklı keratin) ve CK8 (sitokeratin 8), CK18, CK19, Vi-mentin ile pozitif, YMAK (yüksek molekül ağırlıklı kera-tin) ve CK14 ile nadiren pozitiftir [27,28]. Berrak hücre-li karsinomların çoğu renal hücre belirteçleri olan CD10

Resim 1. Berrak hücreli böbrek hücreli karsinom (Prof.Dr.Kutsal Yörükoğlu iz-niyle Dokuz Eylül Üniversitesi Patoloji Anabilim Dalı Arşivi’nden)


ve EMA ile reaksiyon verir [29].

Multiloküler kistik böbrek hücreli karsinomGenel olarak berrak tümör hücrelerinden oluşan sep-talarla ayrılmış çok sayıda kist ile karakterize tümör-lerdir. Belirgin bir nodül oluşturmaması berrak hücreli karsinomdan ayrımında önemlidir. WHO 2004 sınıfla-masında rekürrens ve metastazın görülmediği belirtil-miş, ayrıca birçok hasta üzerinde yapılan kombine ça-lışmalarda yaşam süresinin 5 yıldan daha fazla olma-sı, rekürrens, metastaz ve kansere bağlı ölümün görül-memesi, tanımlanan hastaların tamamının cerrahi ola-rak kesin tedavi edilmesi [30] ile, diğer böbrek hücre-li tümörlerden ayrılır. Belirgin kistik dejenerasyon gös-teren derece 1 berrak hücreli böbrek hücreli karsinom-dan ayrımı bu nedenle önemlidir.Makroskopi; iyi sınırlı, fibröz kapsül nedeniyle normal böbrek parankiminden ayrımı yapılabilen, değişken bo-yutlarda kistik boşluklarla karakterizedir. Kist içerisin-de seröz veya hemorajik sıvı mevcuttur (Resim 2). Kist-ler arasındaki septalarda kalsifikasyon veya osseöz

Resim 2. Multiloküler kistik böbrek hücreli karsinom (Prof.Dr.Kutsal Yörükoğlu izniyle Dokuz Eylül Üniversitesi Patoloji Anabilim Dalı Arşivi’nden)


metaplazi görülebilir.Mikroskopi; tümör hücresi de içerebilen yoğun kollaje-nöz septalarla ayrılmış farklı boyutlardaki kistlerle ka-rakterizedir. Bazen kist epiteli berrak veya soluk sitop-lazmalı yassı veya şişkin hücrelerle döşeli iken bazen kist yüzeyinde epitel izlenmeyebilir. Bazen de çok sıralı papiller yapı oluşturmuş şekilde görülebilir. Septa içe-risinde dağılmış haldeki tümör hücreleri nodül oluştur-mazlar. Küçük koyu boyanan nükleusa sahiptir. Arada dağılmış tümör hücreleri histiyositler veya retraksiyon artefaktı içeren lenfositlerle karışabilirler.İmmünohistokimya;; berrak sitoplazmalı tümör hücre-leri sitokeratinler ve EMA ile kuvvetli boyanır. Tümör hücreleri ayırıcı tanı için kullanılacak olan histiyosit be-lirteçleri ile boyanmazlar.

Papiller böbrek hücreli karsinom (Tip 1 ve Tip 2)Papiller böbrek hücreli karsinom, böbrek hücreli karsi-nomlardan 2. en sıklıkla görülen tiptir. Renal epitel kö-kenli neoplazilerin %10-%15’ini oluşturmaktadır [31]. Genellikle vakalar sporadik olmakla birlikte bazıları he-rediter papiller renal karsinom(HPRC) veya MET onko-geninde mutasyonla karakterize kazanılmış renal kan-ser ilişkili olarak ortaya çıkar [32].Makroskopi; sıklıkla hemoraji, nekroz ve kistik deje-nerasyon alanları bulunur. Psödokapsüle sahip olup %90’ı renal parankime sınırlıdır (33) bilateral ve mul-tifokal olma eğilimi diğer böbrek hücreli tümörlerden daha fazla görülür. Kesit yüzü gri, sarı, kırmızı değiş-ken renklerde görülebilir (Resim 3).Mikroskobi; değişken derecelerde papilla ve tubul ya-pıları ile karakterizedir. Kistik boşluklar ve kist yüze-yinde papiller çıkıntılar, kist duvarını infiltre etmiş tü-mör hücreleri izlenebilmektedir. Tümör papillaları be-lirgin fibrovasküler korlara sahip olup köpüksü makro-fajlar, kolesterol kristalleri de içerebilir.İki morfolojik tip tanımlanmıştır:Tip1 tümörler papilla çevresinde tek sıralı, dar sitop-lazmalı, papilla bazal membranına oturan hücrelerden


oluşurken,Tip2 tümörlerde psödostratifikasyon, geniş eozinofi-lik sitoplazmalı nükleer derecesi yüksek tümör hücre-leri izlenmektedir.İmmünohistokimya; tümör hücrelerinde CK7 ile pozitif-lik bildirilmiş olup tip1 tümörlerde tip2’den daha fazla oranda ekspresyon görülmektedir. Ayrıca tip1 tümör-lerde MUC-1 pozitifliği, tip2 tümörlerde E-cadherin ve CK20 pozitifliği görülmektedir [34].

Kromofob böbrek hücreli karsinom Cerrahi olarak çıkarılan renal epitelyal tümörlerin %5ini oluşturur. Toplayıcı sistemin interkalar hücrele-rinden kaynaklandığı düşünülmektedir. Kromofob böb-rek hücreli karsinomlar genellikle sporadik olarak gö-rülmekle birlikte az bir kısmı birt-hogg-dube sendro-mu olan hastalarda herediter geçişli olabilir [35].Makroskopi; solid, homojen, iyi sınırlı, hafif lobule gö-rünümdedir (Resim 4a). Fikse olmamış taze dokularda kesit yüzü açık kahverengi görülürken fiksasyon son-rası açık griye dönüşür. Nekroz, hemoraji, santral skar

Resim 3. Papiller Böbrek Hücreli Karsinom (Prof.Dr.Kutsal Yörükoğlu izniyle Dokuz Eylül Üniversitesi Patoloji Anabilim Dalı Arşivi’nden)


(Resim 4b) nadir görülen antitelerdendir.

Mikroskopi; solid adalar, glandüler yapılar, fokal kalsi-fikasyon alanları, belirgin fibrotik septa yapısı bulun-durmaktadır. Arada bulunan damar yapıları kalın du-varlıdır ve çevrelerinde eksentrik yerleşimli hyalinizas-yon alanları taşımaktadırlar. Kromofob böbrek hücreli karsinomlarda 2 tip tümör hücresi görülmektedir. Ba-zıları geniş poligonal transparan sitoplazmalı belirgin hücre membranı taşıyan, diğerleri ise daha çok damar yapılarının bitişiğinde geniş granüler eozinofilik sitop-lazmalı hücrelerdir. Perinükleer halo sıktır. Sarkamato-id transformasyon görülebilir.İmmünohistokimya; PAN-CK, EMA, Lektin ile tümör hücrelerinde pozitif immunreaksiyon izlenirken CD10, Vimentin negatiftir.Bellini’nin toplayıcı kanal karsinomu Bellini’nin toplayıcı kanalının esas hücrelerinden mey-dana gelen malign epitelyal tümörlerdir. Renal ma-lignitelerin %1’den azını oluşturmaktadır. Sitogenetik olarak oldukça değişkendir (1q,6p,8p,13qve 21q da he-terozigosite ,Y kaybı..vb).Makroskopi; genellikle santral yerleşimli olmakla bir-likte meduller piramide de yerleşebilir. Kesit yüzü kir-li beyaz renkte solit sert kıvamdadır. Nekroz alanları ve satellit nodül içerebilir. Tümör boyutu 1-16 cm ara-sı değişebilir [36,37]. Diğer böbrek hücreli karsinomla-rın aksine genellikle sınırları düzensizdir.Mikroskopi; kompleks tubulopapiller yapılar, kord ben-

Resim 4. Kromofob böbrek hücreli karsinom (A,B) (Prof.Dr.Kutsal Yörükoğlu iz-niyle Dokuz Eylül Üniversitesi Patoloji Anabilim Dalı Arşivi’nden)


zeri alanlar izlenmektedir. Tubul yapıları düzensiz an-guler görünümde ve renal parankimi infiltre etmiş şe-kilde görülür. Desmoplastik stroma belirgindir [38]. Hücreler genellikle yüksek dereceli nükleer özellikler taşımaktadır (Fuhrman derece 3 ve 4). Bellini’nin toplayıcı kanal karsinomunun tanı koyduru-cu kriterleri tanımlanmış olup Tablo 5’de belirtilmiştir [39].

İmmnünohistokimya; tümör hücreleri düşük molekül ağırlıklı keratin ve bazı yüksek molekül ağırlıklı keratin-lerle pozitif immünreaksiyon verirken Vimentin, CD15 ve EMA ile değişken oranlarda pozitiflik izlenir. CD10 ve Villin negatiftir. Histokimyasal olarak Lektin pozi-tiftir.Renal meduller karsinomOldukça nadir görülen, hızlı büyüyen, oldukça agresif seyirli renal neoplazidir. Terminal toplayıcı duktus ve bitişiğindeki papiller epitelden kaynaklandığına inanıl-maktadır [40]. Sıklıkla orak hücreli hemoglobinopati-lerle ilişkilidir. Defektif eritrositler nedeniyle kronik is-kemik hasara maruz kalan epitelde rejeneratif değişik-likler ve bu değişiklikler sonucu tümör oluşumu mey-dana geldiği düşünülmektedir [41,42].Makroskopi; kötü sınırlı, lobule görünümde, sert kıvam-da gri veya ten renginde meduller yerleşimli tümörler-dir. Değişken derecelerde nekroz ve hemoraji görüle-

Tablo 5. Bellini’nin toplayıcı duktus karsinomu tanı kriterleri [40]

Major Kriterler-medüller piramit yerleşimli (küçük tümör ise)-nükleer derecesi yüksek, düzensiz tubuler yapılanma ile birlikte tipik his-toloji-çok sayıda granülosit içeren inflamatuar dezmoplastik stroma-Yüksek moleküler ağırlıklı keratin ile pozitif immünreaksiyon-Ulex europaeus aglütinin lektin ile reaksiyon-üretelyal karsinomun olmamasıMinör Kriterler-santral yerleşimli olması (tümör büyük ise)-dezmoplastik stroma ve belirgin fibröz septaya sahip papiller yapılanma-geniş, renal, ekstrarenal, lenfatik, venöz infiltrasyon olması-tümör bitişiğinde intratubuler epitelyal atipi varlığı


bilir.Mikroskopi; değişik morfolojik paternler görülmesi-ne rağmen sıklıkla retikuler, mikrokistik, adenoid kis-tik morfoloji izlenmektedir. Ayrıca diffüz tabakalar, tu-bul yapıları veya solit nodül şeklinde de görülebilir. Tü-mör hücreleri pleomorfik görünüşlü, geniş nükleuslu, belirgin nükleollü ve değişken derecelerde eozinofilik sitoplazmalıdır. Sıklıkla nötrofillerden baskın inflama-tuar yanıt eşlik etmektedir. Değişken miktarlarda mü-sin üretimi görülmektedir. İmmünohistokimya; CEA, AE1/AE3 genellikle pozitif olup, yüksek molekül ağırlıklı keratinlerle negatif im-münreaksiyon mevcuttur.

Xp11 translokasyon karsinomları Genellikle çocuk ve genç erişkinlerde görülür. Pediat-rik renal neoplazilerin %5’inden azını renal hücreli kar-sinomlar oluşturmaktadır. Bu karsinomlar Xp11.2 kro-mozomunda çok sayıda translokasyonla karakterize olup TFE-3 geninde füzyonun sonucunda meydana gel-mektedir.Makroskopi; sıklıkla sarı-ten renginde, nekrotik ve he-morajik görünüşlüdür. Değişken derecelerde kalsifikas-yon taşıyan fibröz bir psödokapsüle sahiptir (Resim 5).

Resim 5. Xp11 translokasyon karsinomları (Prof.Dr.Kutsal Yörükoğlu izniyle Dokuz Eylül Üniversitesi Patoloji Anabilim Dalı Arşivi’nden)


Mikroskopi; belirgin morfolojik özelliği berrak hücreler-le döşeli papiller yapılanmalardır. Ayrıca papiller, tra-beküler ve tubuler paternler bir arada bulunabilir veya ince duvarlı kapillerlerin çevresinde kümeler şeklinde de görülebilir. ASPL-TFE3 taşıyan renal karsinomlar-da geniş berrak, eozinofilik sitoplazmalı, belirgin hüc-re membranına sahip, belirgin nükleollü , veziküler nük-leuslu tümör hücreleri izlenirken psammom cisimcikler oldukça sıktır. PRCC-TFE3 taşıyan renal karsinomlarda ise geniş sitoplazmalı, az sayıda psammoma ve az sa-yıda hyalen nodül taşıyan daha fazla küme yapıların-dan oluşmaktadır.İmmünohistokimya; nükleer TFE3 protein ile immünre-aksiyon tipiktir.

Nöroblastom sonrası gelişen karsinomKanser nedeniyle tedavi gören çocukların yaklaşık %13’ünde sekonder malignite gelişebildiği çeşitli kay-naklarda bildirilmiştir [43]. Tedaviye sekonder BHK ge-lişimi en sık nöroblastom tedavisi sonrası görülmek-tedir ve günümüze kadar 22 olgu bildirilmiştir. Bunun yanı sıra oldukça nadir olmakla beraber Wilm tümörü ve akut promyelositik lösemi hastalarında da tedaviye sekonder BHK gelişimi bildirilmiştir [43].

Müsinöz tübüler ve iğsi hücreli karsinom Sıklıkla kadınlarda izlenmekle beraber, E:K oranı 1:4’tür. Tümör geniş bir yaş dağılımı aralığında görüle-bilmektedir (13-82 yaş) [43]. Makroskopi; genellikle düzgün sınırlı olup kesit yüzeyi gri beyaz-açık sarı renkte izlenir (Resim 6). Ortalama 6-7 cm çapındadır. Nadiren fokal odaklar şeklinde he-moraji ve/veya nekroz izlenebilir.Mikroskopi; ekstrasellüler müsinöz materyal ile lümen-leri dolu olan ve birbirinden ayrılmış tubuler yapılan-malar yanı sıra iğsi hücre grupları izlenir. İmmunohistokimya; Histokimyasal Alcian Blue ile mü-sinöz materyal pozitiftir. Tümör hücreleri immunohis-tokimyasal EMA, AE2/AE3, CK7 pozitiftir.


Sınıflandırılamayan böbrek hücreli karsinom Bu grup yukarıda sözü edilen hiçbir grubun özelliğini tam olarak taşımayan ve sınıflamada adı geçen tümör-lerle örtüşmeyen böbrek hücreli karsinomlardır. Tüm BHK olgularının 0.7%-5.7%’sini oluşturur. Makroskopi; genellikle oldukça büyük boyutludurlar ve tanı anında ileri evre olgulardır. Hemoraji, nekroz izle-nebilir (Resim 7).

Resim 6. Müsinöz tübüler ve iğsi hücreli karsinom (Prof.Dr.Kutsal Yörükoğlu iz-niyle Dokuz Eylül Üniversitesi Patoloji Anabilim Dalı Arşivi’nden)

Resim 7. Sınıflandırılamayan böbrek hücreli karsinom (Prof.Dr.Kutsal Yörükoğ-lu izniyle Dokuz Eylül Üniversitesi Patoloji Anabilim Dalı Arşivi’nden)


Mikroskopi; bu tümörler genellikle epitelyal elemanla-rını kaybetmiş sarkomatoid görünümdedirler. Belirgin malign morfoloji tipiktir.

Kaynaklar1. Courthod G, Tucci M, Di Maio M, Scagliotti GV. Papillary renal cell carcinoma: A review of the current therapeutic landscape. Crit Rev Oncol Hematol. 2015. pii: S1040-8428(15)00097-9.2. IARC Monographs on the Evaluation of Carcinogenic Risks to Humans. Ove-rall evaluations of carcinogenicity: an updating of IARC Monographs volumes 1 to 42. IARC Press: Lyon; 1987.3. Parkin DM, Pisani P, Lopez AD, Masuyer E. At least one in seven cases of cancer is caused by smoking. Global estimates for 1985. Int J Cancer. 1994;59:494-504.4. IARC Handbooks of Cancer Prevention. Weight control and physical activity. IARC Press: Lyon; 2002.5. Yuan JM, Castelao JE, Gago- Dominguez M, Ross RK, Yu MC. Hypertension, obesity and their medications in relation to renal cell carcinoma. Br J Cancer. 1998;77:1508-1513.6. Grossman E, Messerli FH, Boyko V, Goldbourt U. Is there an associationbetween hypertension and cancer mortality? Am J Med. 2002;112:479-486.7. Gago-Dominguez M, Yuan JM, Castelao JE, Ross RK, Yu MC. Family historyand risk of renal cell carcinoma. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2001;10:1001-1004.8. Eble JN, Sauter G, Epstein JI, Sesterhenn IA, editors. World Health Organiza-tion classification of tumours. Pathology and genetics tumours of the urinary system and male genital organs. Lyon, France: IARC Press; 2004.9. Antonio Lopez-Beltran, Marina Scarpelli, Rodolfo Montironi, Ziya Kirka-li. 2004 WHO Classification of the Renal Tumors of the Adults. Euro Urol. 2006;49:798-805. 10. Grignon DJ, Hammond EH. College of American Pathologists Conference XXVI on clinical relevance of prognostic markers in solid tumors. Report of the Prostate Cancer Working Group. Arch Pathol Lab Med. 1995;119(12):1122-6.11. Yıldız K. Böbrek tümörlerinin patolojik sınıflamasında güncel gelişmeler. Üroonkoloji. 2011;3:86-90.12. Sobin LH, Wittekind C. International Union Against Cancer TNM Classifi-cations of Malignant Tumors. 6th ed. New York, NY: John Wiley&Sons; 2002.13. Gattuso P, Carson HJ, Candel A, Castelli MJ. Adenosquamous carcinomaof the prostate. Hum Pathol. 1995;26:123- 126.14. Ficarra V, Righetti R, Martignoni G, D’Amico A, Pilloni S, Rubilotta E, Ma-lossini G, Mobilio G. Prognostic value of renal cell carcinoma nuclear grading: multivariateanalysis of 333 cases. Urol Int. 2001;67:130-134.15. Kovacs G, Szücs S, De Riese W, Baumgärtel H. Specific chromosome aber-ration in human renal cell carcinoma. Int J Cancer. 1987;40:171-178.16. Whaley JM, Naglich J, Gelbert L, Hsia YE, Lamiell JM, Green JS, Collins D,Neumann HP, Laidlaw J, Li FP, et al. Germ-line mutations in the von Hippel–Lin-dau tumor-suppressor gene are similar to somatic von Hippel–Lindau aberra-tions in sporadic renal cell carcinoma. Am J Hum Genet. 1994;55:1092-1102.17. Herman JG, Latif F, Weng Y, Lerman MI, Zbar B, Liu S, Samid D, Duan DS, Gnarra JR, Linehan WM. Silencing of the VHL tumor-suppressor gene by DNA


methylation in renal carcinoma. Proc Natl Acad Sci USA. 1994;91:9700-9704.18. Moch H, Presti JC Jr, Sauter G, Buchholz N, Jordan P, Mihatsch MJ, Wald-man FM. Genetic aberrations detected by comparative genomic hybridizati-on are associatedwith clinical outcome in renal cell carcinoma. Cancer Res. 1996;56:27-30.19. Schullerus D, Herbers J, Chudek J, Kanamaru H, Kovacs G. Loss of hete-rozygosity at chromosomes 8p, 9p, and 14q is associated with stage and gra-de of non-papillaryrenal cell carcinomas. J Pathol. 1997;183:151-155.20. Zbar B, Tory K, Merino M, Schmidt L, Glenn G, Choyke P, Walther MM, Lerman M, Linehan WM. Hereditary papillary renal cell carcinoma. J Urol. 1994;151:561-566.21. Schmidt L, Junker K, Nakaigawa N, Kinjerski T, Weirich G, Miller M, Lu-benskyI, Neumann HP, Brauch H, Decker J, Vocke C, Brown JA, Jenkins R, Richard S,Bergerheim U, Gerrard B, Dean M, Linehan WM, Zbar B. Novel mutati-ons of the MET proto-oncogene in papillary renal carcinomas. Oncogene. 1999;18(14):2343-50.22. Kovacs G, Fuzesi L, Emanual A, Kung HF. Cytogenetics of papillary renal cell tumors. Genes Chromosomes Cancer. 1991;3:249-255.23. Thoenes W, Storkel S, Rumpelt HJ. Histopathology and classification of re-nal cell tumors (adenomas, oncocytomas and carcinomas):the basic cytologi-cal and histopathological elements and their use for diagnostics. Pathol Res Pract. 1986;181:125-143.24. Wallace AC, Nairn RC. Renal tubular antigens in kidney tumors. Cancer. 1972;29:977-981.25. Jacobs SC, Berg SI, Lawson RK. Synchronous bilateral renal cell carcinoma: total surgical excision. Cancer. 1980;46:2341-2345.26. Haddad FS, Shah IA, Manne RK, Costantino JM, Somsin AA. Renal cell car-cinoma insulated in the renal capsule with calcification and ossification. Urol Int. 1993;51:97-101.27. Chu PG, Weiss LM. Cytokeratin 14 immunoreactivity distinguishes oncocy-tictumour from its renal mimics: an immunohistochemical study of 63 cases. His-topathology. 2001;39:455-462.28. McGregor DK, Khurana KK, Cao C, Tsao CC, Ayala G, Krishnan B, Ro JY, Lec-hago J, Truong LD. Diagnosing primary and metastatic renal cell carcinoma:the use of the monoclonal antibody ‘Renal Cell Carcinoma Marker’. Am J Surg Pat-hol. 2001;25:1485-1492.29. Fleming S, Lindop GB, Gibson AA. The distribution of epithelial membra-ne antigen in the kidney and its tumours. Histopathology. 1985;9:729-739.30. Cheville JC, Blute ML, Zincke H, Lohse CM, Weaver AL. Stage pT1 conven-tional (clear cell) renal cell carcinoma: pathological features associated with cancer specific survival. J Urol. 2001;166:453-456.31. Verine J. Re: Rodolfo Montironi, Antonio Lopez-Beltran, Liang Cheng, Mari-na Scarpelli. Multilocular cystic renal cell carcinoma with focus on clinical and pathobiological aspects. Eur Urol. 2013;63:400-401.32.Mydlo JH, Bard RH. Analysis of papillary renal adenocarcinoma. Urology. 1987;30:529-534.33. Schmidt L, Junker K, Weirich G, Glenn G, Choyke P, Lubensky I, Zhuang Z,Jeffers M, Vande Woude G, Neumann H, Walther M, Linehan WM, Zbar B. Two North American families with hereditary papillary renal carcinoma and iden-


tical novel mutations in the MET proto-oncogene. Cancer Res. 1998;58:1719-1722.34. Amin MB, Corless CL, Renshaw AA, Tickoo SK, Kubus J, Schultz DS. Papil-lary (chromophil) renal cell carcinoma: histomorphologic characteristics and evaluation of conventional pathologic prognostic parameters in 62 cases. Am J Surg Pathol. 1997;21:621-635.35. Delahunt B, Eble JN. Papillary renal cell carcinoma: a clinicopathologic and immunohistochemical study of 105 tumors. Mod Pathol. 1997;10:537-544.36. Zbar B, Alvord WG, Glenn G, Turner M, Pavlovich CP, Schmidt L, Walther M,Choyke P, Weirich G, Hewitt SM, Duray P, Gabril F, Greenberg C, Merino MJ, ToroJ, Linehan WM. Risk of renal and colonic neoplasms and spontaneous pne-umothorax in the Birt-Hogg-Dube syndrome. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2002;11:393-400.37. Chao D, Zisman A, Pantuck AJ, Gitlitz BJ, Freedland SJ, Said JW, Figlin RA,Belldegrun AS. Collecting duct renal cell carcinoma: clinical study of a rare tu-mor. J Urol. 2002;167:71-74. 38. Tokuda N, Naito S, Matsuzaki O, Nagashima Y, Ozono S, Igarashi T; Ja-paneseSociety of Renal Cancer. Collecting duct (Bellini duct) renal cell carcinoma: a nationwide survey in Japan. J Urol. 2006;176:40-43.39. Kennedy SM, Merino MJ, Linehan WM, Roberts JR, Robertson CN, NeumannRD. Collecting duct carcinoma of the kidney. Hum Pathol. 1990;21:449-456.40. Srigley JR, Eble JN. Collecting duct carcinoma of kidney. Semin DiagnPathol. 1998;15:54-67.41. Yang XJ, Sugimura J, Tretiakova MS, Furge K, Zagaja G, Sokoloff M, Pins M,Bergan R, Grignon DJ, Stadler WM, Vogelzang NJ, Teh BT. Gene expression profiling of renal medullary carcinoma: potential clinical relevance. Cancer. 2004;100:976-985.42. Gupta R, Billis A, Shah RB, Moch H, Osunkoya AO, Jochum W, Hes O, Bacc-hi CE, de Castro MG, Hansel DE, Zhou M, Vankalakunti M, Salles PG, Cabrera RA, Gown AM, Amin MB. Carcinoma of the collecting ducts of Bellini and renal medullary carcinoma: clinicopathologic analysis of 52 cases of rare aggressi-ve subtypes of renal cell carcinoma with a focus on their interrelationship. Am J Surg Pathol. 2012;36:1265-1278.43. Botswick D, Cheng L. Urological Surgical Pathology. 3rd ed. Philadelphia, PA: Elsevier Saunders; 2014.

Documents

Böbrek Hücreli Karsinom Patolojisi p ve Moleküler Biyoloji Temeli … · 2015. 8. 14. · Derman Tıbbi Yayıncılık 18 Derman Tıbbi Yayıncılık 4 Histolojik Derecelendirme