Bases Fisiopatolgicas del Cncer

Dr. Gastn Figueroa M Seccin de Hematologa

Hospital Clnico Universidad de Chile

Temario

Conceptos generales Mecanismos de dao y reparacin del

genoma. Tipos de alteraciones genticas en cncer Oncognesis Metstasis

Cncer es una enfermedad del genoma

Cncer comienza con la acumulacin de alteraciones genticas y epigenticas que provocan un cambio fenotpico caracterstico en la clulas cancergenas.

Epigentica

Epigentica

La oncognesis es un proceso progresivo

Mecanismos de dao al DNA

Hidrlisis espontnea. Fuentes endgenas: ROS, productos

peroxidacin lipdica, metabolitos del colesterol, productos carbonilos.

Fuentes exgenas: UV, radiaciones ionizantes, qumicos.

105 lesiones/da por clula

Tipos de dao

Mecanismos de reparacin del DNA

Mecanismos de reparacin del DNA

POTENCIAL ONCOGENICO !

Respuesta al dao de DNA

Respuesta al dao de DNA

P53, en el centro de la respuesta al dao del DNA

Rol de p53

Alteraciones genticas y cncer

Mltiples y complejas En general pueden ser: Mutaciones y

alteraciones cromosmicas (estructurales) Inducen la expresin de oncogenes y/o reducen

la expresin de genes supresores de tumores. Se modifica la expresin de cientos de genes. Progresivo estado de inestabilidad gentica.

Anormalidades cromosmicas

Mutaciones en cncer

Frecuencia de mutaciones en protenas regulatorias del ciclo celular

Frecuencia de mutaciones en carcinoma de vejiga

Mutaciones en cncer

Mutaciones en cncer

Oncogenes cncer

Anormalidades en la expresin de genes en cncer

Oncogenesis

Oncognesis

Alteraciones genticas y cncer

Mutacin H-ras

Expansin clonal

Progresin maligna

Mutacin p53

Duplicacin mutacin

H-ras Piel normal Carcinoma fusocelular Carcinoma epidermoide Papiloma

Alteraciones genticas y cncer

Cncer asociado a infeccin

Cncer asociado a infeccin

Virus Epstein Barr Virus Hepatitis B Virus hepatitis C HTLV-1 Helicobacter pylori

Linfoma Hepatocarcinoma Hepatocarcinona, linfoma Leucemia/linfoma Carcinoma y linfoma gstrico

VEB y linfomagnesis

Carcinognesis y seleccin clonal

Reactivacin o modificacin de programas celulares: proliferacin, migracin, polaridad, apoptosis, homeostasis tisular

Modificaciones genticas progresivas

Seleccin Darwiniana (clonal)

Clula normal

Clula cancergena

Caractersticas de la clula oncognica

Evasin vigilancia

inmunolgica

Insensible a seales

antiprolife-rativas

Invasin tisular y

metstasis

Potencial replicativo ilimitado

Angiogenesis autosostenida

Evasin apoptosis

Autosuficiente de seales

proliferativas

Alteraciones proliferativas

Seales proliferativas patolgicas Factores de crecimiento: PDGF, TGF Tirosina-quinasas: EGF-R/erbB, HER2/neu,

EPO-R, FLT-3

Alteraciones proliferativas

Desregulacin de los mecanismos de control del ciclo celular.

Alteraciones proliferativas

Alteraciones en los mecanismos de apoptosis

Sobreexpresin de genes o molculas antiapoptticos.

Inactivacin de genes o molculas proapotticas

Evasin del sistema inmune

Expresin disminuida de molculas MHC clase I Inmunoedicin.

Estado de inmunosupresin local y sistmica: TGF-, IL-10 Clulas CD4 reguladoras

Switch angiogenico y metastasis

Hipoxia y angiognesis

Proceso de metstasis

Metstasis, plaquetas y coagulacin

Otras importantes caractersticas de la clula cancergena

Inestabilidad gentica: Rpida evolucin Desarrollo de resistencia al tratamiento

Cancer stem cells Resistentes al tratamiento Recada luego de la remisin completa

Diversidad clonal - heterogeneidad

Diversidad clonal

Heterogeneidad tumoral

Otra caracterstica del proceso oncognico

Coagulacin y cncer

Hew HK, et al. Arch Intern Med. 2006;166:458-464

Enfermedad metastsica Enfermedad regional

La activacin de la coagulacin forma parte de la oncognesis

GC

Intensa expresin de Factor Tisular en clulas de carcinoma no invasor de pncreas ( ), comparado con clulas morfolgicamente normales del

mismo conducto ( ). Khorana AA, et al. Clin. Cancer Res 2007;13: 2870.

Expresin de FT en clulas de carcinoma de colon en relacin a dos eventos oncognicos (mutacin de K-ras y delecin de p53). Yu J, et al. Blood 2005;105:1743

Velocidad de crecimiento in vivo de 3 lneas celulares de carcinoma de colon con distinto grado de expresin de FT. Yu J, et al. Blood 2005;105:1743

Cncer y hemostasia

Carcinognesis Crecimiento tumoral

Angiognesis

Complicaciones tromboemblicas

Metstasis

Diseminacin

Coagulacin Factor Tisular

Trombina Fibrina

Plaquetas