Autoimmunitet - när immunförsvaret blirsin egen värsta fiende.

Linnéa Hamberg

Independent Project in BiologySjälvständigt arbete i biologi, 15 hp, vårterminen 2017Institutionen för biologisk grundutbildning, Uppsala universitet

1

Autoimmunitet – när immunförsvaret blir sin egen värsta fiende Linnéa Hamberg Självständigt arbete i biologi 2016 Sammandrag De utlösande faktorerna till autoimmunitet varierar, men generellt verkar det bero på inlärningsfel i det egna immunförsvaret kombinerat med olika miljöfaktorer såsom virusinfektioner och rökning samt en genetisk mottaglighet hos individen. Typ 1 diabetes hos barn har studerats utifrån en koppling till virusinfektioner. Denna koppling gäller en viss grupp av virus som verkar kunna inducera de autoimmuna reaktioner som senare leder fram till sjukdomen. Autoimmunitet verkar även i vissa fall bero på hormonella faktorer eftersom sjukdomar som Reumatisk artrit och Systemisk lupus erythematosus främst drabbar kvinnor. Komplexiteten bakom de utlösande mekanismerna till autoimmuna sjukdomar kommer sig antagligen av den stora variationen av mutationer och felreglerande mekanismer mellan de olika autoimmuna sjukdomarna. Med andra ord finns det väldigt många olika delar av immunförsvaret där fel, som ger upphov till olika former av autoimmuna reaktioner, kan uppkomma. Inledning Autoimmunitet är ett tillstånd då immunförsvaret börjar attackera kroppens egna celler. Detta kan felaktigt kopplas samman med allergier då det i bägge fall är immunförsvaret som orsakar de symptomgivande reaktionerna i kroppen. En allergi innebär dock en överkänslighet vid kontakt med en specifik allergen, som till exempel gluten. Allergenen inducerar en allergisk reaktion där immunförsvaret börjar försvara sig mot något det felaktigt anser vara farligt (Yu et al. 2016). En autoimmun sjukdom är ett tillstånd där så kallade autoreaktiva immunceller reagerar på den egna kroppens celler, som ett resultat av en immunreaktion mot självantigener. Immunförsvaret fortsätter att angripa den egna kroppen vilket resulterar i kronisk inflammation och nedbrytning av vävnad. Då autoimmuna sjukdomar är kroniska tillstånd är många av dem inte möjliga att bota, behandlingen går därför oftast ut på lindring av de sjukdomsspecifika symptomen. (Rosenblum et al. 2015). Det har spekulerats i om virusinfektioner och miljöfaktorer kan inducera eller orsaka autoimmuna sjukdomar. Virusinfektioner tros kunna leda till att en autoimmun reaktion dröjer sig kvar efter en infektion, vilket får immunförsvarets celler att fortsätta angripa de kroppsegna cellerna även efter infektionen (Delogu1 et al. 2011, Ercolini & Miller 2009). I uppsatsen ska jag undersöka vilka mekanismer som kan inducera eller orsaka autoimmunitet. Jag kommer även att undersöka vilka miljöfaktorer som kan leda till autoimmunitet och om det finns en koppling till virusinfektioner. Immunförsvaret Immunförsvaret är kroppens försvar mot infektioner vilket sköts av två olika system, det nativa och det adaptiva immunförsvaret. Det nativa immunförsvaret är ett medfött och genetiskt nedärvt immunologiskt minne (Dempsey et al. 2003). Försvaret består dels av skyddande barriärer som huden och kemiskt försvar, exempelvis magsyra i magsäcken. I det nativa försvaret ingår även leukocyter (vita blodkroppar) som fagocyter (t.ex. makrofager),

2

lymfoida celler, mastceller, eosinofiler, basofiler och naturliga mördarceller (NK-celler). Dessa celler kan identifiera och eliminera patogener (Janeway & Medzhitov 2002). Cellerna i det nativa försvaret är också viktiga vid aktivering av det adaptiva immunförvaret. Det adaptiva immunförsvaret styrs av ett så kallat immunologiskt minne vilket är kopplat till igenkänning av antigener från tidigare infektioner. Detta försvar sköts av lymfocyter vilket är en undergrupp av leukocyter. Det finns två huvudsakliga grupper av lymfocyter, B- och T-lymfocyter (B- och T-celler) vilka angriper patogener på olika sätt och har olika roller i immunförsvaret. Immunförsvarets celler känner igen en patogen genom att låta antikroppar binda till epitoper, en specifik del på antigenen. (Dempsey et al. 2003). Epitoper presenteras för immunförsvarets celler av HLA-molekyler (eng. human leukocyte antigen molecule) i form av peptider. HLA-molekyler finns på ytan av antigenpresenterande celler (t.ex. dendritiska celler) från det nativa immunförsvaret (Rosenblum et al. 2015). HLA-gener markerar cellytan på kroppens celler med en speciell proteinkod. Proteinkoden fungerar som en markör på celler för att förhindra att immunförsvaret klassar dessa som patogena (Choo 2007). De celler som saknar dessa markörer blir angripna av immunförsvaret då de blir sedda som främmande och skadliga celler. HLA-gener har en koppling till autoimmuna sjukdomar då kroppsegna celler felaktigt markeras som patogena (Rosenblum et al. 2015). Det adaptiva försvaret är mindre precist än det nativa försvaret på grund av att det är sämre på att skilja mellan patogen och kroppsegen vävnad. Utseendet hos lymfocyternas receptorer och vilken sorts peptider de binder till genereras slumpmässigt vilket innebär att vissa kan aktiveras av kroppsegna peptider. Lymfocyter som skulle kunna attackera kroppsegna celler ska dödas vid en selektion under mognaden så att endast de lymfocyter som inte reagerar på kroppseget material får fortsätta ut i blodsystemet. Selektionen fungerar inte alltid som den ska vilket beror på att det kan uppkomma fel i steg av processen. Dessa fel leder till att självreaktiva T- och B-lymfocyter släpps ut och kan producera antikroppar som sedan kan reagera på kroppseget material, vilket kan leda till autoimmuna sjukdomar. (Rosenblum et al. 2015). B-lymfocyter B-lymfocyter bildas av stamceller i benmärgen och har specifika antikroppar på ytan vilka binder till en särskild antigen hos en patogen. Vid en sådan bindning mellan antikropp och antigen sker en klonal expansion för B-lymfocyten vilken leder till att många likadana B-lymfocyter med samma typ av antikroppar bildas för att svara på den specifika antigenen hos patogenen. Allelisk exklution är en process som leder till att en B-lymfocyt uttrycker antikroppar specifika för en antigen. Processen innebär att vid bildning av en föregångare till antikroppen, genom rekombination i en allel, hindras rekombinationen av generna för antikroppar på den andra allelen. (Hardy & Hayakawa 2001). B-lymfocyter finns i form av plasmaceller och minnesceller. En plasmacell är väldigt specialiserad och producerar antikroppar effektivt utan att binda dem till lymfocytens cellmembran vilket innebär att antikroppar istället släpps ut fritt i kroppen för att upptäcka patogener. Minnesceller är B-lymfocyter som har profilerats och finns kvar efter primärinfektionen för att snabbt kunna aktiveras om samma infektion skulle uppkomma igen. (Zhang et al. 2016). T-lymfocyter T-lymfocyter har en mycket viktig uppgift i regleringen av vårt immunförsvar, det är dessa som avgör när och mot vilken patogen vi ska försvara oss samt när en immunreaktion ska

3

avslutas. Vissa T-lymfocyter förstärker och hjälper delar av immunförsvaret, andra T-lymfocyter har till uppgift att döda infekterade kroppsegna celler. Ofärdiga T-lymfocyter bildas i benmärgen för att sedan mogna i thymus (brässen) och efter mognaden kan de, precis som B-lymfocyter, känna igen specifika antigener på en patogen. Denna igenkänning sker dock med hjälp av antigenpresenterande celler (APC) istället för med antikroppar. (Dempsey et al. 2003). Det finns många sorters T-lymfocyter som har olika funktioner i immunförsvaret. Då en naiv T-lymfocyt (mogen men ännu inte differentierad) kommer i kontakt med en antigen aktiveras T-lymfocyten vilket leder till att den delas och profileras till dotterceller. Vissa av dottercellerna kommer att differentiera till effektiva T-lymfocyter, till exempel T-hjälparceller och cytotoxiska T-lymfocyter. Dessa differentierade T-lymfocyter kommer att uttrycka funktioner såsom cytokinproduktion och avdödande av celler. Cytokiner är små proteiner som ansvarar för större delen av signaleringen i immunförsvaret. Då det finns väldigt många olika cytokiner kan de delas in i funktionella grupper, pro-inflammatoriska och anti-inflammatoriska cytokiner. (Zúñiga-Pflücker 2004) T-hjälparceller aktiverar bland annat B-lymfocyter för bildande av antikroppar och anses vara de immunceller som producerar mest cytokin (Figur 1). T-hjälparcellerna har en viktig del i kopplingen mellan det nativa och adaptiva immunförsvaret då de även kan aktivera makrofager och neutrofiler vid en infektion. Regulatoriska T-lymfocyter (Treg) som differentieras från T-hjälparceller hämmar andra T- och B-lymfocyter för att undvika att de attackerar kroppsegen vävnad. De regulatoriska T-lymfocyterna, ska alltså i regel döda eller inaktivera autoreaktiva lymfocyter men detta misslyckas ibland. Då detta misslyckas släpps de autoreaktiva immuncellerna ut vilket kan orsaka autoimmuna reaktioner och sjukdomar. (Grunewald & Eklund 2002).

Figur 1. Schematisk bild över hur en antigen tas upp av en APC (antigenpresenterade cell) som sedan aktiverar T-hjälparceller vilka i sin tur aktiverar B-lymfocyter till att producera antikroppar. T-hjälparcellerna aktiverar även cytotoxiska T-lymfocyter samt det nativa immunförsvarets makrofager för att dessa ska döda infekterade celler. T-hjälparceller kan även bildas till T-minnesceller för att efter en infektion skapa ett immunologiskt minne som ska möjliggöra ett snabbare och starkare immunsvar vid en ny attack av samma patogen. Andra dotterceller från de naiva T-lymfocyterna kommer att differentiera till T-minnesceller som långt efter en infektion lever i ett inaktivt läge till dess att samma antigen påträffas igen.

4

Om detta händer kommer T- minnescellerna att återaktiveras och generera ett snabbare och starkare immunsvar. (Farber et al. 2014) Autoimmuna sjukdomar Autoimmuna sjukdomar tros vara ärftliga eftersom samma sjukdom kan ses hos flera personer i samma släkt. Något autoimmuna sjukdomar har gemensamt är en ökad aktivitet av autoreaktiva T-hjälparceller som utsöndrar inflammatoriska cytokiner i kombination med förlust av regulatoriska T-lymfocyter (Farh et al. 2015). Hormonell bakgrund verkar dessutom kunna påverka vissa autoimmuna sjukdomar vilket gör att sjukdomar som t.ex. SLE (systemisk lupus erythematosus) och reumatoid artrit är vanligast hos kvinnor (Fairweather & Rose 2004). I uppsatsen presenteras fyra autoimmuna sjukdomar, typ 1 diabetes, multipel skleros, reumatoid artrit och systemisk lupus erythematosus, deras påverkan på kroppen samt forskning angående sjukdomarnas patogena mekanismer. Typ 1 diabetes Genetiska faktorer och miljö verkar samspela i uppkomsten av typ 1 diabetes (Törn et.al., 2014). Typ 1 diabetes är en polygen sjukdom med många gener kända för att påverka den genetiska mottagligheten, de flesta av dessa tros vara involverade i immunrespons (Atkinson et al. 2013). Studier föreslår att funktionella fel i benmärg, thymus och immunförsvaret tillsammans leder till den autoimmuna nedbrytning eller försämring av β-celler, vilket är en celltyp i pankreas som ansvarar för produktion av insulin. Denna försämring eller nedbrytning leder till att insulinhalterna i blodet blir väldigt låga (Atkinson et al. 2013). Vid en låg insulinhalt kan kroppens celler inte längre använda glukos i glykolysen för att utvinna ATP, utan behöver istället använda fett och protein som energikälla. Då levern använder fettsyror i ketongenesen för utvinning av ATP bildas ketoner som restprodukt och då ketonerna sedan bryts ned skapas aceton. En ökad mängd aceton i blodet leder till ett sänkt pH-värde, så kallat ketoacidos, om detta fortgår under en längre period kan det leda till att hjärnan tar skada och personen hamnar i diabeteskoma. (McCrimmon et.al., 2012) Multipel skleros Multipel skleros (MS) är en demyeliniserande sjukdom, vilket innebär att myelinet som omger nervernas axoner förtvinar. Förtviningen orsakas av en autoimmun reaktion på egna antigener hos genetiskt mottagliga individer (Nylander & Hafler 2012). Sjukdomen drabbar det centrala nervsystemet och kommer ofta i skov med symptom som går tillbaka efter en period. Exempel på symptom vid MS är muskelstelhet, känsel- och synrubbningar. Dessa symptom varierar beroende på vart de neurologiska skadorna finns och korrelerar ofta med invasion av inflammatoriska celler vilket resulterar i demyelinisering och ödem. I de flesta fall utvecklas bestående funktionsnedsättningar eftersom sjukdomen leder till en progressiv nedbrytning av nerver, så kallad neurodegenerering. (Sospedra M & Martin R 2005). Reumatoid artrit Reumatoid artrit (RA) är en autoimmun sjukdom i ledgångarna som innebär kronisk smärta och inflammation i kroppens leder. Sjukdomen orsakas av en så kallad synovit (inflammation av synovialmembranet som täcker leden) vilket leder till att leden uppvisar inflammationstecken såsom svullnad, ömhet, värmeökning och stelhet. Om synoviten förblir

5

obehandlad leder detta slutligen till nedbrytning av ledytan, vilket ger en försämrad rörlighet kombinerat med deformitet, ofta i form av felställda fingrar. RA påverkar förutom leder även organ, främst hud, njurar, lungor och hjärta. Sjukdomen verkar vara starkt genetiskt överförbar, men även rökning, D-vitaminbrist och andra miljöfaktorer verkar kunna utlösa RA. (McInnes & Schett 2011). Systemisk lupus erythematosus Systemisk lupus erythematosus (SLE) är en reumatisk autoimmun sjukdom som oftast drabbar kvinnor. Att sjukdomen är vanligast hos kvinnor verkar bero på att det kvinnliga könshormonet östrogen påverkar T-lymfocyters och makrofagers funktion samt ökar differentiering av B-lymfocyter. Denna kroniska sjukdom kan i princip drabba alla kroppens organ negativt och ett klassiskt kännetecken är ett utslag över kinder och näsa vilket är rött och fjärilsformat. (Kuhn et al. 2015). Mekanismer bakom autoimmunitet Immunförsvaret är ett mycket komplext system där det inte bara finns många försvarsmekanismer utan även många regulatoriska och förebyggande mekanismer för att undvika fel immunsvar. Då någon eller några av dessa mekanismer brister, till följd av miljöpåverkan eller genetiska faktorer, kan autoimmuna reaktioner uppkomma. Några exempel på fel som kan uppstå i det adaptiva immunförsvaret kommer att tas upp i uppsatsen, likaså vilka effekter och sjukdomar felen kan leda till. B-lymfocyter och deras inblandning i autoimmunitet B-lymfocyter reglerar dels immunsvar positivt men bidrar även i patogenesen av immunrelaterade sjukdomar. Deras primära uppgift är att producera antikroppar som ska binda upp och döda inkräktande patogener (Mauri 2010) men de har dessutom ytterligare funktioner såsom antigenpresentation, produktion av viktiga cytokiner samt en hämmande funktion, främst genom utsöndring av cytokinet IL-10 (Interleukin 10; Shen et al. 2014). När en människa drabbas av en autoimmun sjukdom producerar B-lymfocyterna autoantikroppar, vilket leder till att kroppens egen vävnad börjar brytas ned. Därav kan man säga att B-lymfocyter har en paradoxal roll gällande autoimmunitet till följd av de både beskyddande och patogena egenskaperna (Barr et al. 2012). Autoantikroppars ursprung och autoimmuna påverkan Autoantikroppar är antikroppar som reagerar på den egna kroppens celler. Dessa produceras av B-lymfocyter, antingen slumpmässigt eller som svar på främmande proteiner/peptider i kroppen (Coutinho et al. 1995). Ibland när immunförsvaret misslyckas med att känna igen kroppseget material kan det leda till att B-lymfocyterna producerar patogena autoantikroppar som orsakar autoimmuna reaktioner (Oppezzo & Dighiero 2003). Skälet till att dessa produceras är inte helt känt men beror eventuellt på en genetisk defekt i kombination med olika miljöfaktorer, till exempel virusinfektioner och rökning (Quintana FJ, Cohen IR. 2004). I en studie som gjordes av Wardemann et al. (2003) upptäcktes att 55-75% av antikropparna producerade i det omogna B-lymfocytstadiet i benmärgen var autoreaktiva. Det omogna B-lymfocytstadiet tros därför vara en av två viktiga kontrollpunkter för bortselektering av autoantikroppar. Den andra kontrollpunkten är i övergången mellan emigrerande B-lymfocyt och mogen B-lymfocyt. Drygt 4 % av de antikroppar som bildas av de mogna B-lymfocyterna hos människor uppvisar självreaktivitet och är associerade med beskyddande neutrala antikroppar. De B-lymfocyter som ihållande producerar autoantikroppar är dock även kopplade till att autoantikroppar ofta upptäcks i sjukdomar som involverar

6

vävnadsnedbrytning. Resultaten från studien tyder på att även förhållandevis små förändringar i bildandet av autoantikroppar leder till en ökad mottaglighet för autoimmunitet. NKT-lymfocyters reglering av B-lymfocyter Patienter med vissa autoimmuna sjukdomar, bland annat SLE, har lägre nivåer av NKT-lymfocyter (NKT, eng. Natural Killer T cell) som är en speciell typ av T-lymfocyter vilket är en bidragande faktor till att sjukdomen utvecklas. NKT-lymfocyter har förmågan att reglera huruvida B-lymfocyter aktiveras mot kroppsegen vävnad eller inte, avsaknad av NKT-lymfocyter innebär en möjlighet för felaktig aktivering av B-lymfocyter mot den egna kroppen. (Wermeling et al. 2010). NKT-lymfocyter har alltså förmågan att stoppa felaktig aktivering av B-lymfocyter vilket innebär att NKT-lymfocyter skulle kunna användas i behandling av autoimmuna sjukdomar orsakade av felreglerade B-lymfocyter. Felreglering av cytokiner Cytokiner är ansvariga för signaleringen mellan och av immunförsvarets olika mekanismer vilket innebär att det av yttersta vikt att uttrycket av dessa är korrekt. Om felregleringar av cytokiner uppstår kan dessa leda till autoimmuna reaktioner genom att cytokinerna då över- eller underuttrycker signalering av immunrektioner. Tabell 1. Tre olika cytokiner och typer av felutryck som är förknippade med autoimmunitet.

B-lymfocyter som producerar IL-35 är viktiga då det kommer till negativ reglering av immunitet. Experiment som har gjorts med möss där B-lymfocyter inte uttrycker IL-35 visar att detta leder till att mössen förlorar sin förmåga att återhämta sig från den, av T-lymfocyter förmedlade, demyeliniserande och autoimmuna sjukdomen experimentell autoimmun encefalomyelit (EAE; Yoshizaki et al. 2012, Shen et al. 2014). Alltså verkar brist på IL-35 innebära att autoimmuna sjukdomar kan uppstå och att en ökad mängd IL-35 borde kunna användas som behandling av autoimmuna sjukdomar. I en studie av Barr et al. (2012) utsöndrade B-lymfocyter från möss med EAE förhöjda nivåer av cytokinet IL-6 jämfört med B-lymfocyter från kontrollmöss. Möss med en för B-lymfocyter specifik IL-6-hämmande avvikelse var friskare än möss med vildtyp B-lymfocyter. Denna mekanism skulle även kunna gälla vid multipel skleros hos människor, eftersom studier visat att B-lymfocyter från dessa patienter producerar mer IL-6 än B-lymfocyter från friska kontroller. B-cellsutarmningsterapi (BCDT, reducerande av B-lymfocyter) förbättrar delvis tillfrisknandet från sjukdomen genom att eliminera IL-6 producerande B-lymfocyter hos patienter. IL-6-utsöndring verkar alltså vara en viktig mekanism för B-lymfocytdriven patogenes i T-lymfocytmedierade autoimmuna sjukdomar som EAE och MS. BCDT verkar lindra autoimmunitet i det centrala nervsystemet genom att avlägsna patogena B-lymfocyter som utsöndrar IL-6.

Cytokin Koppling till autoimmunitet IL-35 Brist kopplat till försämrad återhämtande

förmåga. IL-6 Överuttryck kopplat till autoimmuna

sjukdomar i centrala nervsystemet. IL-10 Felreglering av dess hämmande egenskap

av TH1-cytokinesen är kopplat till autoimmunitet.

7

IL-10 är ett antiinflammatoriskt cytokin som kan hämma uttrycket av TH1-cytokinesen (delningen av en speciell typ av T-hjälparcell). Felreglering av denna hämmande egenskap har lagts fram som en möjlig del av patogenesen för autoimmunitet. Exempelvis uppvisades defekter i B-lymfocyter gällande utsöndring av IL-10 hos patienter med multipel skleros och typ 1 diabetes (Jagannathan et al. 2010, Duddy et al. 2007). IL-10 ska dessutom kunna blockera aktivering av NF-κB (eng. nuclear factor kappa light chain enhancer of activated B cells) vilket är ett proteinkomplex som kontrollerar DNA-transkription, cytokinproduktion och cellöverlevnad (Sun et al. 2013). Kroniskt aktiverade NF-κB NF-κB är transkriptionsfaktorer som sekvenseras i cytoplasman via association med hämmande proteiner. De finns som hetero- eller homodimerer vilka aktiverar gener genom att binda till en specifik förstärkande gensekvens. NF-κB-gener är involverade i många delar av immunförsvaret, t.ex. i utveckling, aktivering och differentiering av lymfocyter. Latenta NFκB-komplex kan aktiveras genom immunstimuli vilket medför två olika signalvägar, den kanoniska och icke-kanoniska vägen, vilka spelar en avgörande roll i regleringen av immunaktivering och tolerans. (Hayden & Ghosh 2012, Sun et al. 2013). NF-κB har en viktig roll i regleringen av autoimmunitet genom dess reglering av immuntolerans, men verkar även ha en roll i patogenesen hos ett antal autoimmuna sjukdomar, t.ex. reumatoid artrit, typ 1 diabetes och multipel skleros. Under ett normalt immunsvar ska NF-κB-aktivering verka kortvarigt. Då de istället blir kroniskt aktiverade leder det till negativ reglering av immunceller vilket kan orsaka autoimmuna sjukdomar och kronisk inflammation i de drabbade vävnaderna. (Sun et al. 2013). T-lymfocyter och deras inblandning i autoimmunitet T-lymfocytsmedierad autoimmunitet uppkommer genom att autoreaktiva T-lymfocyter undgått bortselektering under mognaden och kan därför reagera på kroppseget material, exempelvis kroppsegna peptider. Då minnesceller bildas genereras ett kraftigare immunsvar vilket leder till att cytokiner kodar för leukocytbildning samt bildning av cytotoxiska T-lymfocyter vilka kan döda celler och vävnad genom utsöndring av cytotoxiska ämnen. (Dornmair et al. 2003). Reumatoid artrit och diabetes typ 1 är sjukdomar som ingår i denna grupp av T-lymfocytmedierade sjukdomar. T-hjälparcellers inblandning i autoimmunitet T-hjälparceller kan delas in i TH1 och TH2 och de cytokiner de producerar kallas således för TH1-cytokiner och TH2-cytokiner (Gereda et al. 2000). TH1-cytokiner producerar ofta de pro-inflammatoriska immunsvar vilka ansvarar för att döda intercellulära parasiter och för att bevara autoimmuna reaktioner. Det viktigaste TH1-cytokinet är interferon-gamma (IFNγ). Ett överaktivt pro-inflammatoriskt svar, exempelvis genom ett avvikande uttryck av IFNγ, kan leda till vävnadsskador och är associerat med autoimmuna sjukdomar vilket innebär att det måste finnas en mekanism för att motverka detta, detta står TH2-cytokiner för (Gereda et al. 2000, Schoenborn et al. 2007). TH2-cytokiner innefattar interleukin 4, 5 och 13, vilka är förknippade med främjandet av IgE, och interleukin-10 som har mer av en anti-inflammatorisk funktion. Överaktiva TH2-svar motverkar TH1-verkan vilket innebär att inflammationsresponsen blir försämrad (Gereda et al. 2000). För ett välfungerande immunförsvar krävs en balans av pro-inflammatoriska T-hjälparceller (TH1, TH2, TH17) och FOXP3+ hämmande T-regulatorer, vilka var och en uttrycker olika cytokiner och viktiga ytmolekyler (Farh et al. 2015).

8

Autoimmuna sjukdomar uppstår ofta som ett resultat av en obalans mellan Treg och T-hjälparceller som producerar IL17, dvs. TH17-lymfocyter. TH17-celler är pro-inflammatoriska T-hjälparceller som producerar interleukin 17 (IL-17). De är relaterade till regulatoriska T-lymfocyter men utvecklas i enighet med TH1- och TH2-linjerna, deras faktiska ursprung är dock i stort sett okänt. (Komatsu et al. 2014). TH17-celler deltar i försvaret mot svampangrepp och bakterieinfektioner. De associeras dock även med autoimmunitet då de vid överaktivering kan orsaka en förhöjd inflammationsnivå, t.ex. vid reumatoid artrit (Zielinski et al. 2012). Mutation av FOXP3-genen Det som skiljer Treg-lymfocyter från de övriga T-lymfocyterna är proteinet FOXP3 (Forkhead Box P3) och den höga halt av proteinet CD25 de har på ytan. FOXP3, en transkriptionsfaktor som reglerar genuttryck, är mycket viktigt för sin hämmande funktion av regulatoriska T-lymfocyter. (Uzel et al. 2013). Det har rapporterats om ungefär 63 olika FOXP3-mutationer, de flesta involverar FKH-domänen på FOXP3, vilken är viktig vid DNA-replikation (Baris et al. 2014). Det föreslås att FOXP3 saknar en transaktiveringsdomän och därför kan fungera som en transkriptionsinhibitor (Coffer & Burgering 2004). I en studie utförd av Komatsu et al. (2014) överfördes autoreaktiva FOXP3+ CD4+-Treg celler till möss vilket accelererade uppkomsten samt ledde till en svårare sjukdomsbild av artrit. Detta är associerat med förlusten av FOXP3-uttryck i majoriteten av de överförda T-lymfocyterna.TH17 celler med ursprung från FOXP3 T-lymfocyter har en viktig roll i patogenesen av autoimmun artrit då mutationer i FOXP3 kan medföra att mognaden av Treg-lymfocyter hindras. IL-17 uttryckande Treg-celler har setts i lederna hos patienter med aktiv reumatoid artrit. Under artritiska tillstånd förlorar celler med låg halt av CD25 sitt uttryck av FOXP3 och genomgår transdifferentiering till TH17 celler. T-minnesceller och förstärkning av autoimmuna reaktioner T-minneceller är specialiserade T-lymfocyter vilka, precis som minnesceller, kan känna igen patogener från tidigare infektioner eller vaccinationer vilket leder till att immunförsvaret kan ingripa snabbare och starkare vid en andra infektion av samma patogen. T-minnesceller, som tillsammans med B-minnesceller utgör det immunologiska minnet, är i autoimmunitet kopplade till att immunförsvaret fortsätter att identifiera kroppsegna celler som patogena och därför också felaktigt fortsätter att angripa dessa celler. T-minnesceller skapas under en infektion och ligger latenta till dess att samma typ av antigen presenteras och då kommer dessa att kännas igen vilket alltså leder till den snabbare och starkare responsen. (Farber et al. 2014). Toll-liknande receptorer i utveckling och spridning av autoimmunitet Immunreceptorer eller så kallade toll-liknande receptorer (TLRs) har förmågan att känna igen antigener och finns fästa på cellmembran hos bland annat dendritiska celler, makrofager, NK-celler och B-lymfocyter (Dempsey et al. 2003). Dessa tros ha en viktig roll att spela i autoimmun patologi (Hurst & von Landenberg, 2008) genom närvaron i dendritiska celler, som signalerar om angrepp till andra immunceller, utgör en viktig länk mellan det nativa och det adaptiva immunförsvaret (Jagannathan et al. 2010). Då TLR aktiveras av antigener bildas adaptorproteiner (protein som kan inducera andra proteininteraktioner) i immuncellen för att starta signaltransduktionsvägen (Dempsey et al. 2003). Adaptorproteinerna aktiverar sedan andra proteiner såsom proteinkinaser vilka ytterligare förstärker signalen. I slutändan leder detta till ett ökat eller minskat utryck av gener

9

som genererar inflammatoriska svar, exempel på inflammatoriska svar är produktion och spridning av cytokiner samt en ökad adaptiv immunitet (Jagannathan et al. 2010). Under vissa förhållanden kan även kroppseget RNA och DNA aktivera TLRs vilket inducerar autoimmuna reaktioner, cytokinproduktion som svar från TLR-aktivering kan också inducera och uppehålla den autoimmuna processen. TLRs tros även, tillsammans med B-cellsreceptorer (BCRs), kunna aktivera autoreaktiva B-lymfocyter förmögna att angripa den egna kroppen. Utifrån detta antas att TLRs är viktiga i utveckling samt spridning av autoimmuna reaktioner. (Hurst & von Landenberg, 2008). Miljöfaktorer Eftersom miljö visats vara intressant då det kommer till autoimmuna sjukdomar tas tre miljöfaktorers koppling till autoimmunitet upp i uppsatsen. Den första är hygienhypotesen vilken berör kopplingen mellan autoimmunitet och infektionsexponering i uppväxtmiljön. Den andra berör kopplingen mellan reumatiska autoimmuna sjukdomar och rökning. Den sista miljöfaktorn som tas upp är mekanismer bakom virusinducerad autoimmunitet och dess koppling till barndiabetes. Hygienhypotesen Enligt hygienhypotesen kan uppväxtmiljö bidra till autoimmuna sjukdomar och är även en delförklaring till att förekomsten av allergier ökar i västvärlden. Allergier är en immunreaktion som främst involverar TH2-celler men även TH1-celler spelar roll och en immunreaktion riktad mot TH2-celler inhiberar ett TH1 svar (Yu et al. 2016). Blir man i sin uppväxtmiljö inte tillräckligt utsatt för sjukdomsalstrande organismer så har TH1-immunrespons inte inhiberat TH2-immunrespons (Kalliomaki et al. 2001). Detta i kombination med genetisk mottaglighet kan leda till överreaktivering av TH2-celler vilket kan leda till utvecklandet av allergier. (Yazdanbakhsh et al. 2002). Vissa autoimmuna sjukdomar som t.ex. typ 1 diabetes och multipel skleros (Ascherio & Munger 2007) karaktäriseras av en TH1-immunrespons, samtidigt karaktäriseras vissa patogener av en TH2-immunrespons. En alternativ mekanism kan generaliseras till autoimmuna sjukdomar. Den går ut på att differentiering av regulatoriska T-lymfocyter är beroende av hur mycket infektioner en person utsätts för (Kalliomaki et al. 2001). Om en person inte utsätts för tillräcklig många patogenangrepp kommer inte de regulatoriska T-lymfocyterna att kontrollera och inhibera TH1- och TH2-immunrespons tillräckligt bra (Yazdanbakhsh et al. 2002). Detta ökar då enligt hypotesen risken för att utveckla allergier och autoimmuna sjukdomar. Rökning Tobaksrökning tros kunna bidra till att sjukdomar som RA och SLE uppkommer genom att trigga induceringen av dessa. Rökning ökar risken för RA med ca 20-40 gånger hos individer med genetisk mottaglighet och många av de allvarligaste fallen av RA skulle alltså kunnat undvikas om den drabbade aldrig hade rökt. Förhöjda nivåer av fler olika autoantikroppar är kopplat till rökning vilket innebär stora effekter på immunförsvaret. Nikotin och andra föreningar i cigarettrök kan dessutom till och med ha hämmande effekter på immunförsvaret. (Klareskog et al. 2007). Rökningen innebär även förhöjda nivåer av vissa cytokiner och minskade nivåer av T-hjälparceller och cytotoxiska T-lymfocyter i lungor (Jonsson et al. 1998).

10

De föreslås att rökning ger upphov till ökad apoptos (programmerad celldöd) samt en ökad aktivering av det nativa immunförsvarets celler vilket ofta börjar i lungorna för att sedan sprida sig vidare till andra organ och leder. Dessa händelser leder till en ökad citrullinering av kroppsegna proteiner, liksom en ökad exponering av intracellulära molekyler för immunförsvaret. Citrullinerade proteiner bildas då aminosyran arginin omvandlas kemiskt till aminosyran citrullin. I SLE och RA attackerar ofta autoantikroppar dessa citrullerade proteiner och risken för att utveckla dessa autoantikroppar mot citrullinerade proteiner ökar med tiden personen röker. (Klareskog et al. 2007). Virusinducerad autoimmunitet Autoimmuna sjukdomar bryter inte sällan ut i samband med vissa virusinfektioner (Fairweather & Rose 2004) vilket innebär att virus kan vara en kofaktor vid induktion av autoimmuna sjukdomar (Miller et al. 2001). Det finns flera mekanismer för hur en virusinfektion kan leda till autoimmunitet. Mekanismer bakom virusinducerad autoimmunitet Molekylär härmning (eng. molecular mimicry) är en mekanism där patogenen uppvisar strukturellt kroppslika element vilket lurar T- eller B-lymfocyter till att aktiveras som svar på patogenen men också till att reagera på självantigener, vilket leder till vävnadsskador och aktivering andra delar av immunsystemet. Molekylär härmning, som alltså startar med en virusinfektion hos en genetiskt mottaglig individ, beror på att selektionen missar några autoreaktiva T-lymfocyter som egentligen ska inaktiveras av de regulatoriska T-lymfocyterna. Om en patogen sedan uppvisar samma sorts peptid, vilken de autoreaktiva T-lymfocyterna reagerar på, kommer det att leda till en ökad presentation av antigener för denna. Ökningen kan innebära att regulatoriska T-lymfocyter inte lyckas inhibera alla de autoreaktiva T-lymfocyterna. Slutligen leder denna process till att T-minnesceller skapas och genererar ett immunologiskt minne av peptiden som immunförsvaret senare lättare kan reagera på. Resultatet blir autoimmunitet eftersom immunförsvaret fortsätter att reagera på peptiden trots att den uppvisas av kroppsegna celler. (Ercolini & Miller 2009). Inflammatoriska svar, inducerade av virus som utlöser proinflammatoriska Thl svar, har förmågan att kvarstå i genetiskt känsliga värdar, vilket kan leda till kroniska, autoimmuna sjukdomar via epitopspridning (Miller et al. 2001). Detta innebär att en ihållande/bestående virusinfektion kan inhibera en autoimmun reaktion via spridning av epitoper som orsakar skador på kroppsegen vävnad. Antigener som frigörs från den skadade vävnaden tas upp av APC, vilket initierar ett själv-specifikt immunsvar (Ercolini & Miller 2009). Bystander aktivering är en annan mekanism som beskriver en indirekt aktivering av autoimmuna celler som orsakas av den, under en infektion, inflammatoriska miljön. Detta kan ses som en kedjereaktion där den indirekta aktiveringen av en del av immunförsvaret leder till att andra delar också aktiveras. Slutligen kan denna infektion leda till autoimmunitet genom presentation av så kallade kryptiska självantigener, vilka är dolda för immunförsvaret. Den inflammatoriska miljön kan även inducera en ökad vävnadsnedbrytning till följd av en, av APC, ökad spridning av självantigener. (Ercolini & Miller 2009). Virus och typ 1 diabetes Det är möjligt att virusinducerade immunsvar från HEV-virus, en stor grupp virus där t.ex. enterovirus såsom Coxsackievirus ingår, är involverade i typ 1 diabetes där de leder till autoimmuna reaktioner (Fairweather & Rose 2004). En virusinducerad β-cellskada skulle

11

kunna resultera i presentation av autoantigener för immunförsvaret i en inflammatorisk miljö med ökning av antigenpresenterande molekyler och utsöndring av pro-inflammatoriska cytokiner. Upptag och presentation av en autoantigen från en antigenpresenterande cell skulle leda till ytterligare betacellskador genom en ökad mängd antivirala svar från det nativa immunförsvaret samt genom aktivering av autoreaktiva T-lymfocyter. (Ylipaasto et al. 2012). En virusinfektion tros kunna aktivera immunförsvaret till att försvara de attackerade cellerna vilka då börjar överproducera ett specifikt HLA-ämne. Ett misstag som gör att HLA-ämnet överproduceras signalerar att en insulinproducerande cell är infekterad och därför ska dödas av immunförsvaret. (Giongo et al. 2011). Misstaget leder till att inte enbart den infekterade cellen presenteras som mål för immunattacken utan även till att exempelvis enzymet GAD (glutaminsyradekarboxylas) visas upp för immunförsvaret. Antikroppar mot GAD är därför en indikation på utvecklande av typ 1 diabetes (Skoglund et al. 2012). Diskussion Immunförsvaret är mycket komplext då det är många olika immunceller och mekanismer som samverkar. På grund av denna komplexitet finns det varierande förklaringar till autoimmunitet beroende på vilken sorts autoimmun sjukdom som studeras. Det verkar som att det adaptiva immunförsvaret är mest inblandat i att orsaka de autoimmuna reaktionerna. Att det är mest inblandat verkar bero på att de ansvarar för större delen av regleringen av immunsvar samt dess förmåga att, genom minnesceller, bevara ett immunsvar mot tidigare angripna antigener. Det verkar också som att de signalerande och reglerande cytokinerna i allra högsta grad är inblandade (Tabell 1) då det gäller felregleringar av immunförsvarets funktioner som leder till att kroppsegna celler attackeras och förstörs. Miljöfaktorer Att miljö har en viktig roll att spela i uppkomsten av autoimmunitet är tydligt efter den överblick jag gjort under arbetets gång. Bland annat så har det tagits upp att en allt för ren uppväxtmiljö med minimal exponering för infektioner inte är bra, sett till allergier och autoimmuna sjukdomar (Kalliomaki et al. 2001). Det har enligt studier visat sig att ett allt för noggrant, näst intill kliniskt rent hem, i motsats till vad en kan tro, kan leda till de mycket svåra tillstånd som både allergier och autoimmuna sjukdomar resulterar i (Yazdanbakhsh et al. 2002). Detta innebär dock en balansgång med anledning av att en normalgod hygien är viktig för att hålla sig allmänt frisk och för att undvika överexponering av patogener. Kopplingen mellan rökning och reumatiska autoimmuna sjukdomar, som RA och SLE, borde utredas ytterligare. Rökning verkar agera som en utlösande miljöfaktor till att dessa inflammatoriska sjukdomar uppstår (Klareskog et al. 2007), det verkar dessutom som att dessa sjukdomar beror på hormonella faktorer då de främst drabbar kvinnor (Fairweather & Rose 2004). Med anledning av denna risk borde rökning helt undvikas hos samtliga individer och främst av kvinnor med särskild genetisk mottaglighet för dessa sjukdomar. Angående virusinfektioner verkar de indirekt kunna inducera bland annat typ 1 diabetes hos barn genom att utlösa en autoimmun reaktion som redan bibehålls och resulterar i kontinuerlig nedbrytning av insulinbildande celler (Giongo et al. 2011). De forskas mycket inom detta område och i framtiden skulle vi behöva svar på vilka riskfaktorer som finns och hur dessa kan undvikas för individer med en genetisk mottaglighet för typ 1 diabetes.

12

Botemedel mot autoimmuna sjukdomar? Autoimmuna sjukdomar är i dagsläget inte möjliga att bota, vilket innebär att det är mycket viktigt med fortsatt forskning kring vad som utlöser dem. Fortsatt forskning inriktad på metoder för att kunna stoppa de felreglerade mekanismerna behövs i jakten på botemedel mot sjukdomar som MS, typ 1 diabetes, SLE och RA. I uppsatsen har exempel som BCDT (Barr et al. 2012) och terapeutisk användning av cytokinet IL-35 (Yoshizaki et al. 2012, Shen et al. 2014) tagits upp som potentiella behandlingsmetoder för autoimmuna sjukdomar. För att vi i framtiden ska kunna bota de svåra autoimmuna sjukdomar som drabbar oss verkar ytterligare forskning behövas göras gällande de specifika mekanismer som orsakar varje enskild autoimmun sjukdom. Slutsats Orsaken bakom de autoimmuna sjukdomarna antas slutligen vara en kombination av genetisk mottaglighet och olika miljöfaktorer. De olika miljöfaktorerna verkar vara kopplade till olika typer av autoimmuna sjukdomar, då exempelvis rökning främst är kopplat till reumatiska sjukdomar som RA och SLE. Det verkar även som att virusinfektioner med olika mekanismer kan inducera autoimmuna sjukdomar, till exempel barndiabetes som tagits upp i uppsatsen. Det har visat sig att det är många olika faktorer som spelar in då autoimmuna sjukdomar uppkommer och att ingen än så länge är helt säkert på vad som utlöser dem. Tack Tack till min handledare Anna Larsson samt mina kurskamrater Ebyon Hassan och Josefin Pettersson för värdefull återkoppling. Tack till min mormor Margareta Dahl och mamma Kerstin Hamberg Levedahl för tips och råd i mitt skrivande. Tack också till min man Erik och min dotter Evelyne för all er kärlek samt ert tålamod med mitt skrivande. ReferenserAscherio A, Munger KL. 2007. Environmental risk factors for multiple sclerosis. Part I:

The role of infection. Annuals of Neurology 61: 288-299. Atkinson MA, Eisenbarth GS, Michels AW. 2013. Type 1 diabetes. Lancet 383: 69-82. Baris S, Schulze I, Ozen A, Aydiner EK, Altuncu E, Karasu GT, Ozturk N, Lorenz M,

Schwarz K, Vraetz T, Ehl S, Barlan IB. 2014. Clinical heterogeneity of immunodysregulation, polyendocrinopathy, enteropathy, X-linked: pulmonary involvement as a non-classical disease manifestation. Journal of Clinical Immunology 34: 601-606.

Barr TA, Shen P, Brown S, Lampropoulou V, Roch T, Lawrie S, Fan B, O’Connor RA, Anderton SM, Bar-Or A, Fillatreau S, Gray D. 2012. B cell depletion therapy ameliorates autoimmune disease through ablation of IL-6–producing B cells. The Journal of Experimental Medicine 209: 1001-1010.

Coffer PJ and Burgering BMT. 2004. Forkhead-box transcription factors and their role in the immune system. Nature Reviews Immunology 4: 889-899. Choo SY. 2007. The HLA System: Genetics, Immunology, Clinical Testing, and Clinical

Implications. Yonsei Medical Journal 48: 11-23. Coutinho A, Kazatchkine MD, Avrameas S. 1995. Natural autoantibodies. Current

Opinion in Immunology 7: 812-818. Dempsey PW, Vaidya SA, Cheng G. 2003. The art of war: Innate and adaptive immune

responses. Cellular and molecular life sciences 60: 2604-2621.

13

Delogu1 LG, Deidda S, Delitala G, Manetti R. 2011. Infectious diseases and autoimmunity. The Journal of Infection in Developing Countries 5: 679-687.

Dornmair K, Goebels N, Weltzien H, Wekerle H, Hohlfeld R. 2003. T-Cell-Mediated Autoimmunity. American Journal of Pathology 16: 1215–1226.

Duddy M, Niino M, Adatia F, Hebert S, Freedman M, Atkins H, Kim HJ, Bar-Or A. 2007. Distinct effector cytokine profiles of memory and naive human B cell subsets and implication in multiple sclerosis. Journal of immunology 178: 6092–6099.

Ercolini AM1, Miller SD. 2009. The role of infections in autoimmune disease. Clinical & Experimental Immunology 155: 1-15.

Fairweather D, Rose NR. 2004. Women and autoimmune diseases. Emerging Infecting Diseases 10: 2005-2011.

Farber DL, Yudanin NA & Restifo NP. 2014. Human memory T cells: generation, compartmentalization and homeostasis. Nature Reviews Immunology 14: 24–35

Farh KK, Marson A, Zhu J, Kleinewietfeld M, Housley WJ, Beik S, Shoresh N, Whitton H, Ryan RJH, Shishkin AA, Hatan M, Carrasco-Alfonso MJ, Mayer D, Luckey CJ, Patsopoulos NA, De Jager PL, Kuchroo VK, Epstein CB, Daly MJ, Hafler DA, Bernstein BE. 2015. Genetic and epigenetic fine mapping of causal autoimmune disease variants. Nature 518: 337-358.

Gereda JE, Leung DYM, Thatayatikom A, Streib JE, Price MR, Klinnert MD, Liu AH. 2000. Relation between house-dust endotoxin exposure, type 1 T-cell development, and allergen sensitisation in infants at high risk of asthma. The Lancet 355: 1680–1683.

Giongo A, Gano KA, Crabb DB, Mukherjee N, Novelo LL, Casella G, Drew JC, Ilonen J, Knip M, Hyoty H, Veijola R, Simell T, Simell O, Neu J, Wasserfall CH, Schatz D, Atkinson MA, Triplett EW. 2011. Toward defining the autoimmune microbiome for type 1 diabetes. ISME Journal 5: 82-91.

Grunewald J, Eklund A. 2002. Studier av T-lymfocyter i jakten på sarkoidosantigener. Läkartidningen 36: 3508-3515.

Hardy RR, Hayakawa K. 2001. B cell development pathways. Annual review of immunology 19: 595-621.

Hayden MS, Ghosh S. 2012. NF-κB, the first quarter-century: remarkable progress and outstanding questions. Genes & Development 26: 203–234.

Hurst J, von Landenberg P. 2008. Toll-like receptors and autoimmunity. Autoimmunity reviews 7: 204-208.

Jagannathan M, McDonnell M, Liang Y, Hasturk H, Hetzel J, Rubin D, Kantarci A, Van Dyke TE, Ganley-Leal LM, Nikolajczyk BS. 2010. Toll-like receptors regulate B cell cytokine production in patients with diabetes. Diabetologia 53: 1461–1471.

Janeway CA, Medzhitov R. 2002. Innate immune recognition. Annual Review of Immunology 20: 197-216.

Jonsson T, Thorsteinsson J, Valdimarsson H. 1998. Does smoking stimulate rheumatoid factor production in non-rheumatic individuals? APMIS 106: 970-974.

Kalliomaki M, Salminen S, Arvilommi H, Kero P, Koskinen P, Isolauri E. 2001. Probiotics in primary prevention of atopic disease: a randomised placebo-controlled trial. Lancet 357: 1076-1079.

Klareskog L, Padyukov L, Alfredsson L. 2007. Smoking as a trigger for inflammatory rheumatic diseases. Current oppinion in rheumatology 19: 49-54.

Komatsu N, Okamoto K, Sawa S, Nakashima T, Oh-hora M, Kodama T, Tanaka S, Bluestone JA, Takayanagi H. 2014. Pathogenic conversion of Foxp3+T cells into TH17 cells in autoimmune arthritis. Nature Medicine 20: 62-70.

14

Kuhn A, Bonsmann G, Anders H, Herzer P, Tenbrock K, Schneider M. 2015. The Diagnosis and Treatment of Systemic Lupus Erythematosus. Deutsches Ärzteblatt International 112: 423–432.

Mauri C. 2010. Regulation of immunity and autoimmunity by B cells. Current Opinion in Immunology 22: 761–767.

McCrimmon RJ, Ryan CM, Frier BM. 2012. Diabetes and cognitive dysfunction. Lancet 379: 2291-2299.

McInnes IB, Schett G. 2011. The Pathogenesis of Rheumatoid Arthritis. The New England Journal of Medicine 365: 2205-2219.

Miller SD1, Katz-Levy Y, Neville KL, Vanderlugt CL. 2001. Virus-induced autoimmunity: epitope spreading to myelin autoepitopes in Theiler's virus infection of the central nervous system. Advances in Virus Research 56: 199-217.

Oppezzo P, Dighiero G. 2003. Autoantibodies, tolerance and autoimmunity. Pathology Biologie 51: 297-304.

Quintana FJ, Cohen IR. 2004. The natural autoantibody repertoire and autoimmune disease. Biomedicine & pharmacotherapy 58: 276-281.

Rosenblum MD, Remedios KA and Abbas AK. 2015. Mechanisms of human autoimmunity. Journal of Clinical Investigation 125: 2228–2233.

Schoenborn JR, Wilson CB. 2007. Regulation of interferon-gamma during innate and adaptive immune responses. Advanced Immunology 96: 41–101.

Shen P, Roch T, Lampropoulou V, O’Connor RA, Stervbo U, Hilgenberg E, Ries S, Dang VD, Jaimes Y, Daridon C, Li R, Jouneau L, Boudinot P, Wilantri S, Sakwa I, Miyazaki Y, Leech MD, McPherson RC, Wirtz S, Neurath M, Hoehlig K, Meinl E, Grützkau A, Grün JR, Horn K, Kühl AA, Dorner T, Bar-Or A, Kaufmann SHE, Anderton SM, Fillatreau S. 2014. IL-35-producing B cells are critical regulators of immunity during autoimmune and infectious diseases. Nature 507: 366-370.

Skoglund C, Cheramy M, Casas R, Ludvigsson J, Hampe CS. 2012. GAD autoantibody epitope pattern after GAD-alum treatment in children and adolescents with type 1 diabetes. Pediatric Diabetes 13: 244-250.

Sospedra M, Martin R. 2005. Immunology of multiple sclerosis. Annual Review of Immunology 23: 683-747.

Sun S, Chang J, Jin J. 2013. Regulation of NF-κB in Autoimmunity. Trends in Immunology 34: 282–289.

Törn C, Hadley D, Lee H, Hagopian W, Lernmark Å, Simell O, Rewers M, Ziegler A, Schatz D, Akolkar B, Onengut-Gumuscu S, Chen W, Toppari J, Mykkänen J, Ilonen J, Rich SS, She J, Steck AK, Krischer J, the TEDDY Study Group. 2014. Role of Type 1 diabetes associated SNPs on risk of autoantibody positivity in the TEDDY Study. Diabetes, doi 10.2337/db14-1497.

Uzel G, Sampaio EP, Lawrence MG, Hsu AP, Hackett M, Dorsey MJ, Dorsey MJ, Noel RJ, MD, Verbsky JW, MD, Freeman AF, Janssen E, Bonilla FA, Pechacek J, Chandrasekaran P, Browne SK, Agharahimi A, Gharib AM, Mannurita SC, Yim JJ, Gambineri E, Torgerson T, Tran DQ, Milner JD, Holland SM. 2013. Dominant gain-of-function STAT1 mutations in FOXP3 wild-type immune dysregulation-polyendocrinopathy-enteropathy-X-linked-like syndrome. Journal of Allergy and Clinical Immunology 131: 1611-1623.

Wardemann H, Yurasov S, Schaefer A, Young JW, Meffre E and Nussenzweig MC. 2003. Predominant Autoantibody Production by Early Human B Cell Precursors. Science 301: 1374-1377.

15

Wermeling F, Lind SM, Emilie Jordö D, Cardell SL, Karlsson MCI. 2010. Invariant NKT cells limit activation of autoreactive CD1d-positive B cells. Journal of Experimental Medicine 207: 943-952.

Yazdanbakhsh M, Kremsner PG, van Ree R. 2002. Immunology - Allergy, parasites, and the hygiene hypothesis. Science 296: 490-494.

Ylipaasto P, Smura T, Gopalacharyulu, P, Paananen A, Seppänen-Laakso T, Kaijalainen S, Ahlfors H, Korsgren O, Lakey JRT, Lahesmaa R, Piemonti L, Oresic M, Galama J, Roivainen M. 2012. Enterovirus-induced gene expression profile is critical for human pancreatic islet destruction. Diabetologia 55: 3273–3283.

Yoshizaki A, Miyagaki T, DiLillo DJ, Matsushita T, Horikawa M, Kountikoy EI, Spolski R, Poe JC, Leonard WJ & Tedder TF. 2012. Regulatory B cells control T-cell autoimmunity through IL-21-dependent cognate interactions. Nature 491: 264-269.

Yu W, Freeland DMH, Nadeau KC. 2016. Food allergy: immune mechanisms, diagnosis and immunotherapy. Nature Reviews Immunology 16: 751–765.

Zhang Y, Garcia-Ibanez L, Toellner KM. 2016. Regulation of germinal center B-cell differentiation. Immunological reviews 270: 8-19.

Zielinski CE, Mele F, Aschenbrenner D, Jarrossay D, Ronchi F, Gattorno M, Monticelli S, Lanzavecchia A, Sallusto F. 2012. Pathogen-induced human TH17 cells produce IFN-γ or IL-10 and are regulated by IL-1β. Nature 484: 514-519.

Zúñiga-Pflücker JC. 2004. Innovation: T-cell development made simple. Nature Reviews Immunology 4: 67-72.

16

[Autoimmunitet – när immunförsvaret blir sin egen värsta fiende]: etisk bilaga Linnéa Hamberg Självständigt arbete i biologi 2016 Djurförsök i forskning om autoimmuna sjukdomar hos människor I många av de artiklar jag använder har forskarna använt sig av möss i sina försök (Yoshizaki et al. 2012, Shen et al. 2014, Barr et al. 2012, Komatsu et al. 2014). Då möss och människor inte är identiska uppbyggnads- och funktionsmässigt borde det vara problematiskt att jämföra ett försöksresultat från möss med hur resultatet skulle yttra sig hos människor. Det borde därför inte alltid vara legitimt att använda sig av möss och genom detta orsaka dem lidande i syftet att studera mänskiga sjukdomar och funktioner. Detta leder fram till min etiska frågeställning huruvida det verkligen finns tillräckligt starka argument för att använda sig av möss i dessa studier. Anledningen till att möss används som försöksdjur är för att undvika att gå vidare till försök på människor i ett för tidigt skede av forskningsprocessen. Det kan diskuteras huruvida vi ska få anse oss ha ett högre värde än andra djur och om det är okej att orsaka dem lidande för att bota vår egen arts sjukdomar. I Sverige och övriga EU finns det regler för att de djur som används vid försök i högsta möjliga mån ska bli väl behandlade och undslippa onödigt lidande, det finns även regler för i vilka syften djur får användas i försök. Det är dock inte alltid som dessa regler efterföljs och djuren blir alltså mycket illa behandlade, även utöver de experiment som utförs på dem. Dessutom är det från första början en onaturlig miljö för djuren där de inte har möjlighet att bete sig naturligt. Jag tycker att det ska göras ordentliga utvärderingar inför varje djurförsök där tidigare försök ligger till grund för bedömningen om ett djurförsök är motiverat och nödvändigt. Om det redan innan försöket är oklart om resultaten kommer att vara jämförbara med liknande funktioner hos människor borde det inte finnas tillräckligt starka argument för användandet av möss i dessa försök. I min mening borde det vara ett större steg att ta när det kommer till att göra försök på djur och inte någonting som görs rutinmässigt utan en ordentlig utvärderingsprocess inför varje försök. Jag skulle vilja påstå att det inte alltid är nödvändigt att orsaka försöksmöss lidande utan att det faktiskt skulle vara möjligt att använda sig av datorsimuleringar eller dylikt istället, åtminstone i upprepande försök där det egentligen inte behövs ett nytt försöksdjur. Som åtgärd skulle det vara bra att minska antalet djurförsök genom att, innan varje djurförsök, kritiskt utvärdera sina hypoteser gällande sannolikheten för att de ska ge de jämförbara resultat som efterstävas. Om det finns indikationer på att försöksresultaten inte kommer att vara jämförbara med motsvarade försök på människor tycker jag inte att ett djurförsök ska få genomföras. Referenser Barr TA, Shen P, Brown S, Lampropoulou V, Roch T, Lawrie S, Fan B, O’Connor RA,

Anderton SM, Bar-Or A, Fillatreau S, Gray D. 2012. B cell depletion therapy

17

ameliorates autoimmune disease through ablation of IL-6–producing B cells. The Journal of Experimental Medicine 209: 1001-1010.

Komatsu N, Okamoto K, Sawa S, Nakashima T, Oh-hora M, Kodama T, Tanaka S, Bluestone JA, Takayanagi H. 2014. Pathogenic conversion of Foxp3+T cells into TH17 cells in autoimmune arthritis. Nature Medicine 20: 62-70.

Yoshizaki A, Miyagaki T, DiLillo DJ, Matsushita T, Horikawa M, Kountikoy EI, Spolski R, Poe JC, Leonard WJ & Tedder TF. 2012. Regulatory B cells control T-cell autoimmunity through IL-21-dependent cognate interactions. Nature 491: 264-269.

Shen P, Roch T, Lampropoulou V, O’Connor RA, Stervbo U, Hilgenberg E, Ries S, Dang VD, Jaimes Y, Daridon C, Li R, Jouneau L, Boudinot P, Wilantri S, Sakwa I, Miyazaki Y, Leech MD, McPherson RC, Wirtz S, Neurath M, Hoehlig K, Meinl E, Grützkau A, Grün JR, Horn K, Kühl AA, Dorner T, Bar-Or A, Kaufmann SHE, Anderton SM, Fillatreau S. 2014. IL-35-producing B cells are critical regulators of immunity during autoimmune and infectious diseases. Nature 507: 366-370.