Autoimmunitet og dysregulering ved primær immunsvikt

For nasjonalt nettverksmøte om primær immunsvikt,

Mai Sasaki Aanensen Fraz, LIS i infeksjonssykdommer,

Senter for sjeldne diagnoser 2021

Antistoff

Immunsystemet – noen viktige roller

Forsvar mot bakterier, virus, sopp og parasitter

Fjerne døde cellerester Kontroll av kroppens celler

Illustrasjoner: Creazilla

Immunsystemet – rolle i andre sykdomsprosesser

Pixabay

Illustrasjon: Blausen.com, Oregon State University. Lisens: CC BY-SA 2.0.

Illustrasjon: Creative Commons, Labratoires Servier. Lisens: CC BY-SA 3.0.

Allergi

Aterosklerose

Autoimmune sykdommer

Enkel oversikt over immunsystemet MEDFØDT ADAPTIVT

Hva er autoimmunitet?

toleranse for eget vev

Fysiologisk Sykdom Gråsone

Svak positiv ANA?

AUTOREAKTIVITET

Forekomst av autoimmun sykdom ved PID

Alain Fischer et al., J Allergy Clin Immunol, 2017

Vanlige autoimmune tilstander ved PID

Forekomst av autoimmun sykdom ved PID

Alain Fischer et al., J Allergy Clin Immunol, 2017

Autoimmune cytopenier

Foto: National Health Service UK

Røde blodceller

Blodplater Nøytrofile granulocytter

Autoimmun hemolytisk anemi

Immunologisk trombocytopeni

Autoimmun neutropeni

Foto: Shutterstock

Økt dødelighet ved PID med autoimmunitet

Primær immunsvikt

Infeksjoner

Primær immunsvikt

Infeksjoner

Autoimmune tilstander

Kreft

Primær immunsvikt

Infeksjoner

Autoimmune tilstander

Kreft

Substitusjonsbehandling

+ Antimikrobielle midler

Primær immunsvikt

Infeksjoner

Autoimmune tilstander

Kreft

Substitusjonsbehandling

+ Antimikrobielle midler

Illustrasjoner: Creazilla

Immunsystemets mangfold

Foto: Shutterstock

Kontrollstasjoner

Helt andre steder….

Umodne B-celler kontrolleres i benmargen, og umodne T-celler i thymus.

Foregår i perifere vev, blant annet lymfeknuter og milt.

SENTRAL TOLERANSE PERIFER TOLERANSE

Sentral toleranse

Sentral toleranse

V(D)J-rekombinasjon

V(D)J-rekombinasjon Variable regioner

Variabel region på lett kjede: V+J Variabel region på tung kjede: V+D+J

Sentral toleranse

Sentral toleranse

Kontrollstasjoner

Helt andre steder….

Umodne B-celler kontrolleres i benmargen, og umodne T-celler i thymus.

Foregår i perifere vev, blant annet lymfeknuter og milt.

SENTRAL TOLERANSE PERIFER TOLERANSE

Kontrollstasjoner

Umodne B-celler kontrolleres i benmargen, og umodne T-celler i thymus.

Foregår i perifere vev, blant annet lymfeknuter og milt.

SENTRAL TOLERANSE PERIFER TOLERANSE

Regulatoriske T-celler

Perifer toleranse: T-cellesignalering

Det er mye som kan gå galt! 22q11-delesjon (DiGeorge) AIRE (APECED)

FOXP3 (IPEX)

ARTEMIS (Omenn syndrom) Ulike RAG1/2-mut ++ (SCID – Omenn syndrom)

T-cellesignalering: CTLA-4 LRBA PI3K-relaterte gener JAK/STAT-gener ++

Interferon-signalering Komplement Resolusjon av betennelse (FAS/FAS ligand)

Det medfødte immunsystemet:

Sentral B-celletoleranse: TACI BTK

Eksempel 1: Omenn syndrom

Bilde: Creative Commons, Fausto Cossu. Lisens: CC BY-2.0.

V(D)J-rekombinasjon

Kliniske manifestasjoner: • Kronisk diaré. • Dårlig vekst. • Pneumonitt med opportunister. • Erytrodermi og hårtap. • Forstørrede lymfeknuter og milt. • Forhøyede eosinofile og IgE.

Eksempel 2: APECED

Foto: Creative Commons, Thirunavukkarasye-Raveendran . Lisens: CC BY 4.0.

Foto: Creative Commons, La Verdad. Lisens: CC BY-SA 4.0.

Alopecia aerata (flekkvis hårtap)

Vitiligo (flekkvis pigmenttap)

Autoimmun polyendokrinopati candidiasis-ektodermal dystrofi

Parathyreoidea hypoparathyreoidsme

Bukspyttkjertel diabetes type 1

Gonader hypogonadisme

Thyreoidea hypothyreose

Binyrer kortisolmangel

Kliniske manifestasjoner:

Eksempel 2: APECED

Foto: Creative Commons, Thirunavukkarasye-Raveendran . Lisens: CC BY 4.0.

Foto: Creative Commons, La Verdad. Lisens: CC BY-SA 4.0.

Alopecia aerata (flekkvis hårtap)

Vitiligo (flekkvis pigmenttap)

Autoimmun polyendokrinopati candidiasis-ektodermal dystrofi

Parathyreoidea hypoparathyreoidsme

Bukspyttkjertel diabetes type 1

Gonader hypogonadisme

Thyreoidea hypothyreose

Binyrer kortisolmangel

Kliniske manifestasjoner:

Mukokutan candidiasis pga autoantistoffer mot IL17

Eksempel 3: CTLA-4-haploinsuffisiens

Kliniske manifestasjoner: • Tarmproblemer • Autoimmun betennelse i lunger • Infiltrasjon av benmarg • Affeksjon av sentralnervesystemet • Nyreaffeksjon • Forstørrede lymfeknuter og milt • Autoimmune cytopenier • Hypogammaglobulinemi

CTLA-4 = Cytotoxic T-lymphocyte antigen 4 LRBA = Lipopolysaccharide responsive beige-like anchor protein

Eksempel 3: CTLA-4-haploinsuffisiens

Kliniske manifestasjoner: • Tarmproblemer • Autoimmun betennelse i lunger • Infiltrasjon av benmarg • Affeksjon av sentralnervesystemet • Nyreaffeksjon • Forstørrede lymfeknuter og milt • Autoimmune cytopenier • Hypogammaglobulinemi

LRBA-mutasjon gir i praksis samme utfall Som en CTLA4-insuffisiens!

Eksempel 3: CTLA-4-haploinsuffisiens

Kliniske manifestasjoner: • Tarmproblemer • Autoimmun betennelse i lunger • Infiltrasjon av benmarg • Affeksjon av sentralnervesystemet • Nyreaffeksjon • Forstørrede lymfeknuter og milt • Autoimmune cytopenier • Hypogammaglobulinemi

Det er mye spennende å ta tak i... 22q11-delesjon (DiGeorge) AIRE (APECED)

FOXP3 (IPEX)

ARTEMIS (Omenn syndrom) Ulike RAG1/2-mut ++ (SCID – Omenn syndrom)

T-cellesignalering: CTLA-4 LRBA PI3K-relaterte gener JAK/STAT-gener ++

Interferon-signalering Komplement Resolusjon av betennelse (FAS/FAS ligand)

Det medfødte immunsystemet:

Sentral B-celletoleranse: TACI BTK

Kilder

Schmidt, Grimbacher & Witte, Autoimmunity and primary immunodeficiency: two sides of the same coin? Nature Reviews Rheumatology 2017.

Cunningham-Rundles, Autoimmunity in primary immune deficiency: taking lessons from our patients, Clinical & Experimental Immunology 2011.

Fischer et al., Autoimmune and inflammatory manifestations occur frequently in patients with PID, J Allergy Clin Immunol 2017.

Schatz & Yanhong, Recombination centres and the orchestration of V(D)J recombination, Nature Reveiws Immunology 2011.

Sousa et al., Regulatory T-cell development in the human thymus, Front. Immunol. 2015.

David Nemazee, Mechanisms of central tolerance for B-cells, Nature Reveiws Immunology 2017.

Lee et al. Human RAG mutations: biochemistry and clinical implications, Nature Reviews Immunology 2016.

Theofilopoulos, Kono & Baccala, The multiple pathways to autoimmunity, Nature Immunology 2017.

Bogen & Munthe, Immunologi, Universitetsforlaget 2013.

Parkin & Cohen, An overview of the immune system, The Lancet 2001.