APLASIE MIDOLLARI

Insufficienza midollare totale

Costituzionale: A. di Fanconi

Acquisita: Idiopatica

Secondaria

Insufficienza midollare parziale

Costituzionale: Ipoplasia eritroblastica(a. di B.D.)

Trombocitopenia amegacariocitica

Neutropenia costituzionale

Acquisita: Eritroblastopenia ( PRCA)

Agranulocitosi

Bicitopenia

ANEMIA DI FANCONI (AF)

• Forma di aplasia midollare congenita

• Trasmissione autosomica recessiva

• M/F 2:1

• Frequenza 1/350.000 nati

• Espressione fenotipica eterogenea

EZIOPATOGENESI AF

• Aumentata fragilità cromosomica che si

evidenzia dopo esposizione ad agenti

clastogenici (DEB o Mitomicina).

• Alterazione dei meccanismi di

riparazione del DNA.

• Aumentata suscettibilità al danno

indotto dai radicali liberi generati da

O2.

EZIOPATOGENESI AF

• Difetto molecolare a livello di più geni

• FANCA ,FANCC ,XRCC9 che codificano per proteine che concorrono a formare un complesso proteico che interagisce con le proteine codificate da BRCA1 e BRCA2 proteggendo la cellula dal danno di svariati tossici

• Ridotta o assente crescita dei progenitori emopoietici, dovuta all’accumulo delle cellule in G2 del ciclo cellulare ( forse secondaria ad una iperproduzione di TNF-).

CLINICA AF

L’aumentata fragilità cromosomica a livello di vari organi si manifesta con:

• Pancitopenia: anemia, infezioni, sindrome emorragica

• Anomalie morfo-funzionali congenite a carico del:

• Rene: ipoplasia, agenesia, rene a ferro di cavallo

• Scheletro: alterazioni a carico del radio, e del metacarpo, microcefalia

CLINICA AF • S.N.C e oculare:, ritardo mentale, idrocefalo

strabismo, microftalmia

• Endocrino: ritardo della crescita staturale,

ipotiroidismo, iperinsulinismo

• App. Genitale:ipogenitalismo,ipospadia,

infertilità

• Cute: iperpigmentazione da depositi di

melanina

• Cuore: Coartazione aortica

• Propensione a sviluppare neoplasie (LAM o

neoplasie al fegato, incidenza pari al 20%)

ESAMI DI LABORATORIO AF

• Anemia normo-macrocitica

• Granulicitopenia,piastrinopenia

• Reticolocitopenia

• Mielodisplasia fino all’aplasia

all’aspirato midollare/biopsia

osteomidollare

DIAGNOSI AF

• Evidenza aumentata fragilità

cromosomica mediante studio

citogenetico su linfociti s.v.p dopo

esposizione al diepossibutano (DEB) o

mitomicina

• Studio genetico

DECORSO E PROGNOSI AF

• Prognosi infausta

• Decessi entro la II decade di vita per le

conseguenze dell’aplasia o per

l’evoluzione in LAM o altre neoplasie

TERAPIA AF

• Trapianto di midollo osseo allogenico

quando possibile.

• Supporto trasfusionale

• Terapia con androgeni (derivati del

testosterone es. oxymetholone)

APLASIA MIDOLLARE ACQUISITA EZIOLOGIA

Sconosciuta, nel 50- 70% dei casi

Nel 30% dei casi, dovuta a:

- agenti chimici

- agenti fisici

- agenti infettivi

- varie patologie (EPN :25%)

- gravidanza ?

AGENTI MIELOAPLASTIZZANTI

DOSE DIPENDENTI :- Radiazioni ionizzanti

- Benzolo e derivati

- Antiblastici

AGENTI MIELOAPLASTIZZANTI

DOSE NON DIPENDENTI : Chemioantibiotici (CAF,As,Tetracicline, Sulfamidici) Antiepilettici (Idantoina) Analgesici,FANS (Pirazolone,Indometa cina,Noramidopirina) Antitiroidei (Tiouracile) Antidiabetici (Tolbutamide) Sali d’oro Antimalarici (Atebrina,Clorochina) Ticlopidina H2 antagonisti Inibitori pompa protonica

AGENTI MIELOAPLASTIZZANTI

-VIRUS EPATITICI

-EBV

-CMV

-HIV

-PARVOVIRUS B 19

-GRAVIDANZA

APLASIA MIDOLLARE FISIOPATOLOGIA

Proprietà delle cellule staminali:

autorinnovamento

differenziazione

Per tali proprietà, necessari:

cellule del microambiente midollare

(fibroblasti, cellule endoteliali, adipose, macrofagi)

fattori stimolanti (IL3, eritropoietina, fattori di crescita)

integrità del sistema immunitario

APLASIA MIDOLLARE FISIOPATOLOGIA

1) Assenza o riduzione delle cellule staminali emopoietiche

( le colture cellulari midollari mostrano crescita

assente o ridotta)

2) Difetto qualitativo delle cellule staminali Anemia di Fanconi

EPN

APLASIA MIDOLLARE FISIOPATOLOGIA

3) Inibizione dell’emopoiesi, mediata da: cellule (linfociti T)

fattori umorali (immunoglobuline)

4) Difetti del microambiente midollare

5) Infezioni virali: attraverso la produzione di interferoni

esplicano azione inibente sulle cellule staminali

APLASIA MIDOLLARE

Incidenza: 3-6 casi/1.000.000persone/anno

III decade, dopo 65 anni

Esordio: acuto

cronico

Clinica: legata all’insufficienza midollare

APLASIA MIDOLLARE CLINICA

Riduzione dei Globuli Rossi: anemia (astenia, dispnea,tachicardia) Riduzione dei Globuli Bianchi: infezioni Riduzione delle piastrine: emorragie

APLASIA MIDOLLARE

Criteri diagnostici

Sangue venoso periferico:

Hb < 10 gr./dl

PMN < 1500/mmc

Plts < 100.000/mmc

Midollo osseo:

Cellularità < 50%

Riduzione degli elementi della serie:

eritroblastica,granuloblastica,megacarioblastica

presenza di linfociti e plasmacellule

APLASIA MIDOLLARE

Esami utili per la diagnosi: Emocromo Reticolociti Es. dello striscio di sangue venoso periferico Agoaspirato midollare Biopsia ossea Studio del cariotipo Colture cellulari Test di Ham Fenotipo immunologico(CD55,CD59)

APLASIA MIDOLLARE

S.V.P GRAVE MODERATA

PMN < 500 >500 <1500

Reticolociti < 20.000 >20.000 <50.000

Plts/mmc <20.000 > 20.000

<100.000

APLASIA MIDOLLARE TERAPIA

ELIMINAZIONE AGENTE PATOGENO

TERAPIA DI SUPPORTO

TERAPIA ATTA A RIPRISTINARE

LA MIELOPOIESI

APLASIA MIDOLLARE TERAPIA

TERAPIA DI SUPPORTO

Anemia

-Trasfusioni di GR: filtrati,irradiati

(in caso di grave anemia)

Piastrinopenia

- Concentrati piastrinici :filtrati e irradiati

(in caso di emorragie e/o Plts<10.000)

Agranulocitosi

- Farmaci antinfettivi

- Fattori di crescita,concentrati granulocitari

APLASIA MIDOLLARE TERAPIA

Terapia mielostimolante

- androgeni

- fattori di crescita

Terapia immunosoppressiva

- siero antilinfocitario

- corticosteroidi a dosi elevate

- ciclosporina

Trapianto di midollo osseo allogenico

ANEMIE APLASTICHE

Assente o ridotta formazione di eritroblasti

Anemia normocitica, normocromica

Reticolociti ridotti o assenti

Scarsi eritroblasti nel midollo

ANEMIE APLASTICHE

Congenite

Anemia di Diamond- Blackfan

Acquisite

Eritroblastopenia acquisita (PRCA)

ANEMIA DI DIAMOND-BLACKFAN

Difetto genetico:autosomico dominante o recessivo

5/1.000.000 in Europa . Nel 25% lesioni gene RPS 19

Diagnosi:nel 25% alla nascita

nel 75% nel primo anno di vita

Ridotta crescita in vitro dei progenitori eritroidi insensibili allo stimolo eritropoietinico

Nel 30% dei pazienti malformazioni congenite(schele

triche ,oculari,renali,cardiache,gonadiche) o ritardo

mentale.

ANEMIA DI DIAMOND-BLACKFAN

Anemia normocitica, normocromica

Reticolociti ridotti

Riduzione eritroblasti

Iperplasia eritroblastica con blocco maturativo

Complicanze: emosiderosi posttrasfusionale,

ritardo psicosomatico,

LAM

Terapia: corticosteroidi (60-80%)

IL3 (10-20 %)

ciclosporina,androgeni ,T.trasfusionale cr.

Trapianto allogenico di midollo

Rare remissioni spontanee

PRCA (PURE RED CELL APLASIA)

Primitiva :idiopatica

Secondaria a: timoma (5-10 %)

LNH,LLCr,M.M.,LMCr.,M.F.

infezioni: Parvovirus B 19,HIV

Carcinomi

Esordio ed andamento:

acuto (nell’infanzia)

cronico (nell’adulto)

Anemia normocromica.normocitica

Reticolociti ridotti

Riduzione o assenza di eritroblasti

PRCA • Ab IgG inibenti precursori eritroidi

(timomi,Hd,malattie autoimmuni)

• Linfociti T(T8,NK) inibenti la crescita di precursori eritroidi

• Ab IgG con attivita’ anti EPO (terapia con EPO alfa)

PRCA

• Chirurgica (timoma = 50% di guarigioni)

• Forme acute risoluzione spontanea

• Forme croniche :Immunosoppressori (corticost., ciclofosf.)

• Sopravvivenza media > 10 aa

• Exitus :emosiderosi,complicanze legate

alla immunosoppressione

PRCA • Eliminare agenti eziologici

• Guarigione spontanea (10-15%)

• Risposta ai corticosteroidi (40% in 4 sett.)

• ATL.,Immunosoppressori.

• Ab CD20

• IGHD EV

• Emotrasfusioni + Ter. Ferrochelante

AGRANULOCITOSI

GRANULOCITI NEUTROFILI < 500/mmc

IATROGENA

VOLUTA (CHT) ACCIDENTALE

CONGENITA

AGRANULOCITOSI

• ANTIBIOTICI: penicilline,cefalosporine.,CAF,cotrimoxazolo,gentamicina

• ANTIARITMICI: amiodarone,procainamide

• ANTIEPILETTICI: carbamazepina,fenilidantoina

• FANS: ibuprofene,indometacina,diclofenac,noramidopirina

• FENOTIAZINE: clorpromazina

• ACE-INIBITORI: captopril,enalapril

• TIOURACILE : metiltiouracile,propiltiouracile

• SULFONILUREA: gibenclamide,tolbutamide

• VARI: ticlopidina,nifedipina,idralazina,ranitidina,cimetidina,metildopa, idroclorotiazide,salicilati ,inibitori pompa protonica

AGRANULOCITOSI

• INIBIZIONE DIRETTA e/o ANTICORPO MEDIATA A LIVELLO DEI PRECURSORI MIDOLLARI o DEI NEUTROFILI PERIFERICI

• NON SEMPRE DOSE DIPENDENTE

SINTOMI

- FEBBRE

- FARINGOTONSILLITI

- STOMATITI

- PROCESSI BRONCOPNEUMONICI

- SEPSI

AGRANULOCITOSI DIAGNOSI

ANAMNESI FARMACOLOGICA

ANEMIA VARIABILE

NEUTROPENIA<500/mmc

MIDOLLO:- GRAVE IPOPLASIA GRANULOBLASTI

CA o > PROMIELOCITI

EVENTUALE LINFOPLASMOCITOSI

AGRANULOCITOSI TERAPIA

• SOSPENSIONE IMMEDIATA FARMACI SOSPETTI

• ANTIBIOTICI A LARGO SPETTRO

• CORTICOSTEROIDI

• (FATTORI DI CRESCITA :GCS – F)

GUARIGIONE > 80 % dei casi

MORTALITA’ 12- 25 %

AGRANULOCITOSI CONGENITE

• A. INFANTILE DI KOSTMANN

• S. DI SCHWACHMANN – DIAMOND

• DISCHERATOSI CONGENITA

(ZINSSER – ENGMAN – COLE)

AGRANULOCITOSI INFANTILE DI KOSTMANN

• AUTOSOMICA DOMINANTE o RECESSIVA

• ARRESTO MATURATIVO A PROMIELO-MIELOCITA

• NEUTROFILI < 200/mmc

• ELEVATA MORTALITA’ PER INFEZIONI SE NON RESPONSIVI AL GCS-F

• TRAPIANTO ALLOGENICO

S. di SCHWACHMANN DIAMOND

• AUTOSOMICA RECESSIVA • NOTEVOLE RIDUZIONE CELLULE STAMINALI • NEUTROPENIA CRONICA ASSOCIATA AD INSUFFICIENZA

PANCREATICA • SPESSO ANCHE ANEMIA E PIASTRINOPENIA • STEATORREA E INFEZIONI • SPESSO BASSA

STATURA,STRABISMO,SINDATTILIA,MICROCEFALIA,PALATOSCHISI

• TERAPIA: ENZIMI PANCREATICI,STEROIDI,GCS-F • RARI CASI DI EVOLUZIONE IN LAM

DISCHERATOSI CONGENITA

• LEGATA AL CR. X

• NEUTROPENIA NON GRAVE CHE PUO’ EVOLVERE DOPO MOLTI ANNI 20-30)IN APLASIA GLOBALE

• SPESSO ASSOCIATA A LESIONI CUTANEE E MUCOSE (LEUCOPLASIA)

E IPOGONADISMO

SINDROMI

MIELODISPLASTICHE

DISPLASIE

SECONDARIE

REVERSIBILI

EMOPOIESI

NORMALE

CITOPENIE

IMMUNI

IMMUNI APLASIE

MIDOLLARI

SINDROMI

MIELOPROLIFERATIVE

CRONICHE

LEUCEMIE

ACUTE

MIELOIDI