H. Laborit

Mi se reproeaz uneori c am inventat cmaa de for chimic. Fr ndoial, ns cei care mi fac acest repro au uitat vremurile cnd, fiind medic de gard n cadrul Marinei, intram cu un revolver n pavilioanele cu bolnavi agitai, nsoit de cei doi infirmieri zdrahoni, pentru c bolnavii se zbteau n cmile de for, transpirnd i urlnd... H. Laborit

din Elisabeth Roudineso La ce bun psihanaliza ? Ed Trei, 2002, pg. 23

SEDATIVE: Clorpromazina Levomepromazina Tioridazin INCISIVE: Haloperidol Trifluoperazin Flupentixol Flufenazina

BIMODALE: Sulpirid Amisulprid ATIPICE Clozapina Olanzapina Quetiapina Risperidona Ziprasidona Sertindol Aripiprazol

HALOPERIDOL TRIFLUOPERAZIN FLUFENAZIN FLUPENTIXOL ZUCLOPENTIXOL TIORIDAZIN PERFENAZIN CLORPROMAZIN LEVOMEPROMAZIN

CLOZAPINA OLANZAPINA QUETIAPINA RISPERIDONA ZIPRASIDONA ARIPIPRAZOLUL SERTINDOLUL

AMISULPRIDUL SULPIRIDUL

PSIHIATRICE:

Delir, halucinaii Agitaie psiho-motorie Simptome negative, disfuncii

cognitive ? Ticuri, hemibalism

Ex: psihoze, delirium, TOC, boala Gilles de la Tourette

NEPSIHIATRICE:

Grea, vrsturi Sughi incoercibil Prurit Durere (neuroleptanalgezie)

1950 sinteza clorpromazinei de ctre P. Charpentier de la laboratoarele Rhone Poulenc 1952 H. Laborit descrie efectul ataractic al clorpromazinei 1952 J. Delay i P. Deniker susin eficiena clorpromazinei n controlul agitaiei psihotice i maniei 1952 clorpromazina este introdus pe pia n Frana sub denumirea de Largactil - util n toate bolile psihice 1963 A. Carlsson arat c efectele terapeutice i unele dintre efectele secundare ale neurolepticelor se explic prin aciunea acestor molecule pe sistemul dopaminergic

H. Laborit, J. Delay, P. Deniker

S N

Cl

NMe2

Medicamente ataraxice, cu efect ataractic (Laborit) Neuroleptice (Delay i Deniker) - 1955neurologice) din greac ataraktein a menine calm, ataraktos= calm Din greac neuroleptic= a prinde nervii (efecte secundare

Szasz le-a numit cmi de for chimice, medicamente ce acioneaz asupra comportamentului pacienilor i nu asupra bolii Tranchilizante majore denumire dat de americani care nu au putut accepta s denumeasc un medicament dup efectele sale secundare) Antipsihotice (Lehmann) - 1956

Huguenard anestezist pasionat de cocktailuri medicamentoase

Laborit

1948 una din asistentele sale are nevoie de operaie la nas i pentru anestezie i se d s bea un cocktail de prometazin i petidin; pacienta devine relaxat i indiferent afl de la Huguenard de cocktail i descrie sedarea fr narcoz (indiferen fr pierderea cunotinei) este interesat de blocarea rspunsului vegetativ i endocrin la stressul chirurgical cu modificrile tensionale inerente utilizeaz cocktailul litic pentru sedare i stabilizarea sistemului vegetativ (simpatico i parasimpatico liz) ncearc s stabilizeze organismul prin hibernare artificial dar rcirea artificial produce stress ea nsi, n consecin utilizeaz antihistaminice pentru combaterea rspunsului compensator la hipotermie

Efect simpatico- i parasimpatico litic (blocarea receptorilor adrenergici i colinergici) Induce hipotermie (posibil prin efect antiadrenergic periferic vasodilataie)

Cocktail litic: Prometazin + Clorpromazin + PetidinS N

Cl

NMe2

Poteneaz hipotermia produs prin aplicarea pungilor de ghea (hibernarea artificial)

Induce sedare (blocarea receptorilor histaminici H1)

Efect ataractic (sedare fr narcoz)

Laborit cere laboratoarelor Rhone Poulenc un antihistaminic mai puternic dect prometazina pentru a-l aduga cocktailului litic , i chimitii i ofer promazina potenat cu clor (clorpromazina = clor + promazina)

S N

S N

H3C

NMe2 Cl NMe2

Prometazina (romergan)

Clorpromazina

Laborit anun descoperirea sa colegilor psihiatrii de la spitalul militar unde lucra dar acetia rmn precaui Deniker afl de la un cumnat anestezist despre clorpromazina din cocktailul litic al lui Laborit i o utilizeaz pe pacienii psihici fr gheaa pentru hibernare i fr celelalte substane din cocktail Neuroleptanalgezie: clorpromazina a fost nlocuit de droperidol iar petidina cu fentanylul

CILE DOPAMINERGICE: cu originea n aria tegmental ventral i substana neagr din mezencefalCale dopaminergic nigro-striat

Cale dopaminergic mezo-cortical

Cale dopaminergic mezo-limbic Cale dopaminergic tuberoinfundibular Centrul vomei (area postrema)

CALEA NIGRO-STRIAT Blocarea dopaminei genereaz SINDROM EXTRAPIRAMIDAL: -Distonie acut -Akatisie -Sindrom Parkinsonian -Diskinezie tardiv

CALEA MEZO-CORTICAL: Blocarea dopaminei accentueaz simptomele negative i deficitele cognitive

CALEA MEZO-LIMBIC: Blocarea dopaminei are efect antipsihotic

CALEA NIGRO-INFUNDIBULAR Blocarea dopaminei genereaz SINDROM AMENOREE- GALACTOREE

Efect antihistaminic H1: -Sedare -Cretere n greutate

Efect anticolinergic: -Uscciunea mucoaselor -Retenie urinar -Constipaie -MidriazH1 Alfa 1 5-HT2A M1 D1 D2

Accentuarea simptomelor negative i a deficitelor cognitive Efecte extrapiramidale: -Distonie acut -Akatisie -Sindrom Parkinsonian -Diskinezie tardiv

Efect antiadrenergic alfa 1: -Hipotensiune ortostatic -Disfuncie ejaculatorie -Congestie nazal

sindrom amenoreegalactoree

ANTIPSIHOTICE SEDATIVE -Poten antipsihotic mic -Efecte secundare de tip antiadrenergic, anticolinergic i sedativM1

H1 Alfa 1 5-HT2A

D1 D2

ANTIPSIHOTICE ATIPICE -Nu afecteaz sau mbuntesc funciile cognitive -Efecte extrapiramidale minime

ANTIPSIHOTICE INCISIVE -Poten antipsihotic mare -Efecte extrapiramidale importante

Sd. Extrapiramidal Sedare Ef. Anticolinergic F Hipotensiune ortostatic

HaloperidolO N OH

Flufenazin

Cl

Sd. extrapiramidal Sedare Ef. Anticolinergic Hipotensiune ortostatic Sd. extrapiramidal Sedare Ef. Anticolinergic Hipotensiune ortostatic Sd. extrapiramidal Sedare Ef. Anticolinergic Hipotensiune ortostatic

Tioridazin

Perfenazin

Trifluoperazin

Legend Foarte ridicat = Ridicat = Moderat = Sczut = Foarte sczut =

Clorpromazin

Sd. metabolic Sedare Ef. Anticolinergic Hipotensiune ortostatic Sd. Metabolic Sedare Ef. Anticolinergic Hipotensiune ortostatic Sd. Metabolic Sedare Ef. Anticolinergic Hipotensiune ortostatic Sd. Metabolic Sedare Ef. Anticolinergic Hipotensiune ortostatic Sd. Metabolic Sedare O Ef. Anticolinergic Hipotensiune ortostatic AripiprazolN N N H O Cl Cl

Sertindol

DISTONIE ACUT AKATISIE SD. PARKINSONIAN DISKINEZIE TARDIV

Apare n primele 24 h de la iniierea tratamentului Clinic: crize oculogire protruzia limbii, trismus, torticolis, opistotonus Frecvent la tineri Tratament: anticolinergic per os/injectabil iv sau diazepam im

Apare n primele sptmni de la iniierea tratamentului Clinnic: hipertonie, hipokinezie, tremor postural i de repaus Tratament: reducerea dozei de neuroleptic i administrarea unui preparat anticolinergic (trihexifenidil, biperiden)

Apare n primele sptmni de la iniierea tratamentului Clinic: nelinite psiho-motorie Risc suicidar Tratament: reducerea dozelor de neuroleptic

Apare dup luni/ani de tratament cu neuroleptice incisive n doz mare Mai frecvent la femeile peste 40 ani Clinic: micri involuntare buco-linguo-masticatorii sau micri coreice Tratament: oprirea neurolepticului, nu se administreaz anticolinergice deoarece acestea agraveaz simptomatologia Uneori persist n ciuda msurilor luate (risc de procese pentru malpraxis)

Complicaie foarte rar dar foarte grav (mortalitate 20%) Factori de risc:

Clinic:

Afectare cerebral organic Deshidratarea Administrarea parenteral n primele 2 sptmni de la iniierea sau creterea dozei de neuroleptic Risc minim: CLOZAPINA, TIORIDAZIN Hipertonie cu rigiditate plastic Febr peste 40 grade Celsius Disfagie, dispnee, tahicardie, oscilaii ale TA Transpiraii profuze, sialoree, incontinen sfincterian Obnubilare Stupor sau agitaie

Laboratori: CPK peste 1000 UI/l, leucocitoz Tratament: ATI, oprirea neurolepticului, corectarea dezechilibrului hidroelecrolitic, scderea temperaturii, agoniti dopaminergici (Bromocriptin 15-20 mg/zi)

Sindromul amenoree-galactoree prin creterea nivelelor de prolactin Risc mai redus la CLOZAPIN I QUETIAPINAripiprazol D2 0.45 Olanzapin Risperidon Quetiapin 11 4 160 Ziprasidon 5 Clozapin 126 Haloperidol 0,7

*all values are reported as Ki (nM) results from molecular pharmacology studies Deleon,clinical therapeutics/vol 26;5,2004

Nu exclude sarcina

scderea toleranei la glucoz hiperglicemie diabet zaharat hiperlipidemie creterea n greutate

poate fi consecina bolii (schizofrenia) a modului de via al acestor pacieni i a efectelor secundare ale medicaiei antipsihotice (efect antagonism H1 i antagonism 5HT2A).Mai ales n urma tratamentului cu Olanzapin, Clozapin, Quetiapin

Risc de apariie a strii confuzionale la btrni cu halucinaii i agitaie Un eventual consult oftalmologic se va face dup oprirea medicaiei contraindicaii:

Uscciunea mucoaselor Retenie urinar Constipaie Midriaz

glaucom cu unghi nchis adenom de prostat Risc de abuz (excitaie euforic)

Secundar efectului anticolinergic de uscciune a mucoaselor? Pentru eliminarea mai rapid a antipsihoticului din organism? Secundar unui posibil diabet? Asocierea cu fumatul excesiv duce la intoxicaia cu ap (convulsii i confuzie) deoarece nicotina scade producerea de urin

FACTORI DE RISC: Stimul simpatic (ESV) -QTc lung congenital -Boli cardiace -Medicaie ce alungete QT -Dezechilibre hidro-electrolitice fenomenul R/T QTc lung : Femei > 470 Brbai > 450 Torsada vrfurilor

Risc de Sd. QTc lung, monitorizare ECG necesar: haloperidol, tioridazin, pimozid, quetiapin, risperidon, ziprasidon, sertindolul

Preparate:

Risperidon, Olanzapin, Quetiapin Riscuri: sedare, hipotensiune, reacii extrapiramidale, AVC Antipsihoticele convenionale sunt contraindicate n demena cu corpi Lewy (deteriorare cognitiv + halucinaii vizuale + semne extrapiramidale)

Calea de administrare

oral (picturi sau tablete) la pacienii compliani, injectabil

Monoterapie (antipsihotice atipice) sau asociere de neuroleptice incisive i sedative (haloperidol + clorpromazin) Durata tratamentului:

la pacienii noncompliani sau agitai Tratament de ntreinere (preparate depot sau long acting)

Monitorizare:

Acut: 4-6 sptmni Consolidare: 6 luni Meninere : 1/5 ani sau toat viaa Hipertonie, akatisie, temperatur TA, EKG G, IMC, circumferina abdominal Glicemie, profil lipidic Constipaia Hemoleucograma

Dozele Efectele secundareAripiprazol D1 D2 D3 D4 5-HT1A 5-HT2A 5-HT2C 1 2 H1 M1 265 0.45 0.8 44 4.4 3.4 15 57 61 >10,000 Olanzapin Risperidon Quetiapin 31 11 49 27 >7100 4 23 19 230 7 1.9 460 4 10 9 210 0.6 25 0.7 3 20 >10,000 455 160 340 1600 >830 295 1500 7 87 11 120 Ziprasidon 525 5 7 32 3 0.4 1 10 47 >1000 Clozapin 85 126 473 35 875 16 16 7 8 6 1.9 Haloperidol 210 0,7 2 3 2600 45 1500 6 360 440 >1500

*all values are reported as Ki (nM) results from molecular pharmacology studies Deleon,clinical therapeutics/vol 26;5,2004

Rspuns

bun la antipsihotice cu remisiune bun n 3-4 luni (70%) la debutul bolii risc mare de recdere 50% n primul an, 80% n 5 ani Rspuns

slab la antipsihotice pe msur ce boala evolueaz

Puterea de cumprare

Toleran Efecte secundare Perceperea efectului terapeutic Eficacitate

Cost

Contiina bolii Simptome pozitive Simptome pozitive negative cognitive Calea de administrare IM / PO Orarul administrrii Long acting

MOD CORECT DE ADMINISTRARE A AP AP CONVENIONALE 1 inj/ lun sau 2 inj/ lun

AP ATIPICE 2 inj/ lun

Preparate cu eliberare lent i regulat a neurolepticului n organism Biodisponibilitatea fiind mai bun, dozele utile sunt mai mici (aprox. de 10X mai mici) n primele zile de la injecie se poate face profilaxia efectelor extrapiramidale cu un anticolinergic Asigur o complian crescut

Haloperidol decanoat Flufenazin Flupentixol

HALDOL DECANOAS MODECATE FLUANXOL DEPOT

50 mg la 3-4 sptmni 25 mg la 3-4 sptmni 20 mg la 2 sptmni

Zuclopentixol

CLOPIXOL DEPOT

200 mg la 2 sptmni 25 mg, 37,5mg, 50mg la 2 sptmni

Risperidon

RISPOLEPT CONSTA

NL sedative + alcool sedare excesiv NL sedative + opiacee sedare excesiv NL sedative + benzodiazepine sedare, stop respirator (mai ales clozapin)

INDUCIA ENZIMATIC NL + nicotin scderea concentraiei NL n snge NL + fenobarbital scderea concentraiei NL n snge NL + carbamazepin, fenitoin scderea concentraiei NL n snge INHIBIIA ENZIMATIC NL + antidepresive triciclice, SSRI creterea concentraiei NL n snge NL + propranolol creterea concentraiei NL n snge

NL + ANTIACIDE ncetinesc absorbia NL n snge NL + ANTICOLINERGICE ncetinesc absorbia NL n snge, accentueaz simptomele anticolinergice

Sedarea poate afecta concentrarea ateniei i reflexele

NL + LEVODOPA diminuarea reciproc a efectului NL + ANTIHIPERTENSIVE CENTRALE diminuarea efectului hipotensor

NL + Litiu Sd. Neuroleptic malign NL + SSRI Sd. Extrapiramidal NL + anticoncepionale orale Sd. extrapiramidal NL + opiacee Sd. extrapiramidal

5HT1A PA 5HT2A

H M1 M3 1 1

5HT2A 2

M1 M3

H 1

1

5HT2A

M1 H 1

1 2

clozapina

olanzapinaD1 D2 D4 D3 5HT1A PA

quetiapinaD1 D2 D2

D4 D3 5HT2A

aripiprazolD2 PA

amisulpridD2 PA

D3

D3

5HT2A

1 2 5HT2A 1 5HT2A

5HT1A PA

1

risperidonaD2

sertindolD2

5HT 1D

ziprasidonaD2 D3

NRI

D3Antipsihoticele de nou generaie dup. SM Stahl