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Thrombozytenaktivierung
Thrombozytenfunktionshemmern
Blutgerinnung Aktivierung
Antikoagulanzien
Fibrin Thrombus
Thrombozyten-fibrin thrombus
Fibrinolytika
Thrombozytenaggregation
GERINNUNGSHEMMER
INDIREKTE ANTIKOAGULANZIEN
Standard Heparin: Kette von 18-70 MonosaccharidenMG 3.000 - 40.000 (Mittel 15.000) kDWird kommerziell aus mastzellreichem Mucosagewebe isoliert
Heparin
Grundbaustein des Heparin
INDIREKTE ANTIKOAGULANZIEN – Unfraktioniertes Heparin
Substanz Unfraktioniertes Heparin (UFH)
WirkmechanismusAktivierung von Antithrombin Hemmung von FIIa (Thrombin) und FXa
INDIREKTE ANTIKOAGULANZIEN – Unfraktioniertes Heparin
Substanz Unfraktioniertes Heparin (UFH)
WirkmechanismusAktivierung von Antithrombin Hemmung von FIIa (Thrombin) und FXa
Pharmakokinetik- i.v. oder s.c. (s.c. BV unberechenbar)- HWZ: 90-120 min, renal nach Spaltung durch Heparinase- Verlaufskontrolle - aPTT (aktivierte partielle Thromboplastin-Zeit)
Indikation
- Prophylaxe von venösen und arteriellen thromboembolischen Erkrankungen - Frühbehandlung des Herzinfarktes und instabilen Angina pectoris- Behandlung oder Operation mit extrakorporalem Kreislauf (z. B. Herz-Lungen-Maschine,
Hämodialyse)
Unerwünschte Arzneimittelwirkungen
- Blutungen ( Protamin Achtung bei NPH Insulin anaphylaktische Reaktion Risikoerhöht)
- Heparininduzierte Thrombozytopenie (HIT I + II) (Thrombozytenzahl: Basalwert nötig)- Osteoporose- Vorübergehender Haarausfall
Kontraindikation
- Aktive Blutungen- HIT Typ II- Verdacht auf Gefäßschädigung - Abortus imminens
INDIREKTE ANTIKOAGULANZIEN – Niedermolekulares Heparin
Substanz Certoparin(Mono-Embolex®)
Enoxaparin(Clexane®)
Dalteparin(Fragmin®)
Nadroparin(Fraxiparin®, Fraxodi®)
Reviparin(Clivarin®)
Tinzaparin(Innohep®)
WM Aktivierung von Antithrombin Relativ spezifische Hemmung von FIIa und FXa
INDIREKTE ANTIKOAGULANZIEN – Niedermolekulares Heparin
Substanz Certoparin(Mono-Embolex®)
Enoxaparin(Clexane®)
Dalteparin(Fragmin®)
Nadroparin(Fraxiparin®, Fraxodi®)
Reviparin(Clivarin®)
Tinzaparin(Innohep®)
WM Aktivierung von Antithrombin Relativ spezifische Hemmung von FIIa und FXa
PKs.c. s.c./i.v.
BV 100% HWZ 5-7h
s.c. BV 90%HWZ 4h
s.c. BV 98%HWZ 3,5h
s.c. BV 95%HWZ 3h
s.c. BV 90% HWZ 3,7h
I- Prophylaxe und Therapie venöser Thromboembolie, tiefer Venenthrombosen und Lungenembolien- Akutes Koronarsyndrom, instabile Angina Pectoris- Extrakorporale Hämodialyse, Hämofiltration
UAW- Akute Blutungen, hämorrhagischer Schlaganfall- Spinalanästhesie, Epiduralanästhesie
KI
- Blutungen
- HIT Typ II
- Kopfschmerzen, Hautnekrosen, Verstopfung
Antidot - Protamin
INDIREKTE ANTIKOAGULANZIEN – Fondaparinux
Substanz Fondaparinux (Arixtra®)
WM Synthetischer selektiver Antithrombin-abhängiger FXa Inhibitor
PK s.c. BV 100% HWZ 17-21h, renal
I
- Prophylaxe Venöser Thromboembolischer Ereignisse (VTE)- Behandlung der instabilen Angina pectoris oder des Myokardinfarkts - Therapie akuter, symptomatischer, spontaner, oberflächlicher Venenthrombosen der
unteren Extremitäten
UAW- Blutungen- Übelkeit, Erbrechen- Erhöhte Leberenzyme
KI- Aktive Blutungen- Akute bakterielle Endokarditis- Schwere Nierenfunktionsstörung
Antidot Frisch-Plasma
INDIREKTE ANTIKOAGULANZIEN – Heparinoide
Substanz Danaparoid (Orgaran®)Gemisch aus Heparansulfat, Dermatansulfat, Chondroitinsulfat
WMRelativ selektiver, Antithrombin-abhängiger FXa Inhibitor
PKs.c., BV 100%HWZ: 90-120 mn, renal
I
- Prophylaxe der tiefen Venenthrombose wenn Heparin nicht angewendet werdensoll inclusive bei Heparin-induzierter Thrombozytopenie (HIT)
- Behandlung thromboembolischer Erkrankungen bei Patienten die dringendparenterale Antikoagulation benötigen und eine HIT haben oder in der Anamneseaufweisen
UAW Blutungen Transfusion von Frischplasma
ORALE INDIREKTE ANTIKOAGULANZIEN
ORALE INDIREKTE ANTIKOAGULANZIEN – Vitamin-K-Antagonisten
Vitamin-K Zyklus
ORALE INDIREKTE ANTIKOAGULANZIEN – Vitamin-K-Antagonisten
Cumarinen Derivate
Substanz Phenprocoumon (Marcumar®) Warfarin (Coumadin®)
WMKompetitive Hemmung der VitK-Epoxid-Reduktase Mangel an reduziertem VitK Cofaktor-mangel der -Carboxylase unvollständige Carboxylierung der Gerinnungsfaktoren II, VII, IX und X (aber auch der antikoagulativen Proteine C und S)
PK
p.o. Wirkeintritt 36-72hHWZ ca 6.5 Tage, CYP 3A4 und 2C9
p.o.Wirkeintritt 24-48hHWZ 1.5-2 Tage, CYP 2C9, 3A4
I− Prophylaxe und Therapie von Thrombosen und Embolien− Langzeitbehandlung des Herzinfarktes bei erhöhtem Risiko für thromboembolische
Ereignisse
UAWBlutungenCumarin-Nekrosen (da Protein C und S )
Antidot Vitamin K (Konakion® : 5-10 mg p.o. oder 5-25 mg i.v.) PPSB Prothrombinkonzentrat ( II, VII, X , IX, Prot C und S)
ORALE INDIREKTE ANTIKOAGULANZIEN – Vitamin-K-Antagonisten
Nahrung Vitamin K haltige Nahrungsmittel, Alkohol akut ↑ chronisch↓Grapefruitsaft ↑ Johanniskraut ↓Goji Beeren ↑
KI - Aktive Blutungen jeglicher Art
- fortgeschrittene Arteriosklerose
- Schwangerschaft, Abortus imminens
- Endokarditis
- Warfarin- Lactoseintoleranz
> Konstante Überwachung des INR oder Quick wertes notwendig
ORALE DIREKTE ANTIKOAGULANZIEN
DIREKTE ANTIKOAGULANZIEN – Hirudine
Substanz Bivalirudin (Angiox®)
WMdirekte (AT-unabhängige) Thrombin-Inhibitoren (FIIa); Bildung eines stabilen, nicht-kompetitiven reversiblen Komplexes
PKi.v. In Kombination mit Acetylsalicylsäure und ClopidogrelHWZ 25-37 min (B), 1,3h (L), renal
I
- perkutanen Koronarintervention einschließlich Patienten mit ST-Hebungsinfarkt
- instabiler Angina pectoris / Nicht-ST-Hebungsinfarkt bei einem Notfalleingriff
UAW
- Blutungen- Thromozytopenie, Anämie- Überempfindlichkeitreaktion- Kopfschmerzen
KI- Schwerer Niereninsuffizienz (Creatinin-clearance < 30ml/min)
DIREKTE ANTIKOAGULANZIEN – Thrombin-Inhibitor
Substanz Argatroban (Argatra®)
WMsynthetisches L-Arginin-Derivatdirekter Thrombininhibitor durch reversible Bindung an Thrombin
PK i.v. HWZ 52min, Fäzes
I- parenteralen antithrombotischen Therapie bei
heparininduzierter Thrombozytopenie Typ II (HIT II)- Diagnose: HIPAA („heparin induced platelet activation assay“)
UAW
- Blutungen- Anämie- Nausea- und viele mehr
DIREKTE ANTIKOAGULANZIEN – Thrombin-Inhibitor
Substanz Dabigatran-Etexilat (Pro-drug) (Pradaxa®) Dabigatran
WM Hemmt reversibel das aktive Zentrum von Thrombin (FIIa)
PKPer orale Anwendung Spaltung durch Esterasen nach der enteralen Aufnahme, BV 6,5%HWZ: 12-14h, 80 % renal
I
- Prophylaxe von Schlaganfällen und systemischen Embolien bei Nicht-Valvulärem Vorhofflimmern (NVAF) und mindestens einem Risikofaktoren
- Behandlung und Prophylaxe von tiefen Venenthrombosen (TVT) und Lungenembolien (LE)
UAW
- Blutungen- GIT Störungen- Abnormale Leberfunktion- Thrombozytopenie
Antidot Idarucizumab (Praxbind®) – humanisiertes Antikörperfragment gegen DabigatranBindet hochaffin (350 fache Affinität) an Dabigatran als FIIa- fängt Dabigatran ab
DIREKTE ANTIKOAGULANZIEN – Faktor Xa-Inhibitoren
Substanz Apixaban (Eliquis®) Edoxaban (Lixiana®) (neu 2015) Rivaroxaban (Xarelto®)
WM selektive Hemmung von FXa
PK
p.o. BV ca. 50%HWZ 12h Fäzes, renal
p.o. BV ca. 60% HWZ 10-14hHepatisch, renal
p.o. BV ~ 80-100%HWZ i.v. 7-11h / p.o. 5-9hFäzes, renal
I
- Prophylaxe von Schlaganfällen und systemischen Embolien bei nicht-valvulärem Vorhofflimmern (NVAF) und mindestens einem Risikofaktoren
- Behandlung und Prophylaxe von tiefen Venenthrombosen (TVT) und Lungenembolien (LE)
UAW
- Blutungen- Überempfindlichkeits-
reaktionen- Übelkeit
- Blutungen- Anämien- Hautausschläge- Erhöhte Leberwerte
- Blutungen - Allergische Ödeme, Angioödeme- Hepatitis, Cholestase- Thrombozytopenie
DIREKTE ANTIKOAGULANZIEN – Faktor Xa-Inhibitoren - Antidote
Substanz Adexanet alfa
WM
Rekombinantes modifiziertes humanes Faktor Xa Protein – „Decoy“ (Rivaroxaban, Apixaban, Edoxaban)
PKBolusgabe, danach 2h Infusion Hemmung um 90% (ANNEXA-Phase III)
Antidot für Rivaroxaban, Enoxaban, ApixabanFondaparinuxNiedermolekulare Heparine
Noch nicht zugelassen
Substanz Ciraparantag/Aripazine
WM
Direkte Bindung an Antikoagulantien durch Bildung von nicht kovalenten Hydrogenbindungen und Ladungsinteraktionen
PKi.v. Bolusgabe
Antidot für Rivaroxaban, Enoxaban, ApixabanFondaparinuxNiedermolekulare HeparineHeparin
DIREKTE ANTIKOAGULANZIEN – neue Entwicklungen
Targets Faktor XII/XIIa und Faktor XI/XIa
Hypothese: Aktivierung des Kontaktsystems zentrale Rolle in der Thromboseentstehung aber nicht in der Hämostase sicherere Antikoagulation als FXa und FIIa Hemmer
Strategien:- Antisense Oligonukleotide Synthese von FXI und FXII in Leber vermindern - Monoklonale Antikörper- Aptamere und kleinere Moleküle Bindung ans aktive Zentrum- Agenzien die Nucleinsäuren und Polyphosphate als wichtige Aktivatoren des Kontaktsystems neutralisieren
Erste klinische Daten:Faktor-XI-Antisense-Oligonukleotid FXI-ASO (ISIS 416858) (300 mg) In der Phase-II-Studie FXI-ASO TKA zur VTE-Prophylaxe nach Kniegelenkersatzoperation war nicht nur wirksamer als Enoxaparin (4 Prozent versus 30 Prozent VTE), sondern führte auch zu weniger Blutungen (3 versus 8 Prozent)
