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2/11/2013
1
Antibiotika in der Pipeline
Ulrike HolzgrabePharmazeutische und Medizinische Chemie
Universität Würzburg
NH2 N
NH2
N SO2NH2
1938Sulfapyridin (Eubasin)Sulfacetamid (Albucid)Sulfathiazol (Cibazol)Sulfothiodiazol (Globucid)
Sulfochrysoidin, Prontosil rubrum, rot
2
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2
G. W. Steward 1969 officerof the US health department
“The time has come to close the book of infectious diseases.”
Alexander Fleming anlässlich der Nobelpreisverleihung 1945
„Inappropriate use of antibioticswould lead to the developmentof resistance!“
4
2/11/2013
3
24
27
35
2022
19
2425
21
30
39
23 3
23
2 21 1
01
31
2 1
3 2
1
0
5
10
15
20
25
30
35
40
2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011 2012
Alle
Antibiotika
Virustatika
Zulassungen durch die FDA
In der BRD wurde 2012 ein Antibiotikum (Ceftarolin) und ein Virustatikum(Rilpivirin) zugelassen.
Antibiotika‐Entwicklung in der Industrie
modifiziert nach Cooper MA, Shlaes D. Nature 472 (2011) 32 6
18 Firmen, die nach Antibiotika suchen
4 Firmen, die nach Antibiotika suchen
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4
Kleine Moleküle in der Klinischen Prüfung
Accelerating resistance, inadequate antibacterial drug pipelines and international responses
Theuretzbacher U. Int J Antimicrob Ag 39 (2012) 295–299
7
8
Situation
Fortschritte? Ja,
Aber es fehlen neue Antibiotika gegen ESKAPE‐Pathogene
Enterococcus faecium,
Staphylococcus aureus,
Klebsiella pneumonia,
Acinetobacter baumanii,
Pseudomonas aeruginosa &
Enterobacter‐Spezies
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5
Sprung‐ oder Schrittinnovationen
Als Sprunginnovation gelten Arzneistoffe, die ohne Orientierung an bereits bekannten Wirkstoffen völlig neu entwickelt wurden und als erste Vertreter einer neuen Stoffklasse einen bedeutenden therapeutischen Fortschritt markieren.
Schrittinnovationen auf Arzneistoffebene zeichnen sich meist durch eine schrittweise Optimierung bekannter Wirkstoffe aus.
DPhG‐Kriterien zur Bewertung von Innovationen, 2005
2012 and beyond: potential for the startof a second pre‐antibiotic era
Improving known classes of antibiotics: an optimistic approach for the future
Altbewährte Antibiotika im neuen Licht
Accelerating resistance, inadequate antibacterialdrug pipeline and international response
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Streptococcus pyogenes
Staphylococcusaureus
Streptococuspneumonia
Clostridium difficile
Escherichia coli
Salomella
Shigella
Die Getroffenen
10
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6
Inhalte
Glycopeptide (Telavancin, Dalbavancin, Oritavancin) β‐Lactame β‐Lactamase‐Inhibitoren Oxazolidinone Chinolone Tetracycline/Glycylcycline Makrolide/Ketolide Aminogylcoside Oxaborole Bilanz Strategien zur Entwicklung neuer Antibiotika Die prä‐antibiotische Ära
11
12
ß‐Lactame in der PipelineAlexander Fleming 1945 Nobelpreisträger
“We are not at the end of the penicillin story. Perhaps we
are only just at the beginning. We are in a chemical age,
and penicillin may be changed by the chemists so that all
its disadvantages may be removed, and a newer and a
better derivative may be produced.”
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7
ß‐Lactame in der Pipeline
NS
N NO
O
N
NH
O
N
NH2
OH
S
O
N O
O
OO
O
CH3
OH
N
SN N
O
O O
S S
NNH
O
N
NH
O
CH3
P
OH
OHO
N
CH3
S
CH3 OH
O
+
HSO4
NS
N NO
O OH
N
NNH
O
N
NH2
O
CH3
S
CH3
COOH
CH3
NH2
NH
NH
O
NH2
-+
Ceftarolin‐fosamil (Acetat)
Ceftobiprol‐medocaril
Ceftolozan = CXA‐101
13
14
Ceftarolin‐fosamil (Acetat)
NS
N NO
O O
S S
NNH
O
N
NH
O
CH3
P
OH
OHO
N
CH3
S
CH3 OH
O
+
Zinforo , Zulassung 2012
Poon H, Chang MH, Fung HB. Clin. Therapeutics 34 (2012) 743‐765; Lodise TP, Low DE. Drugs 72 (2012) 1473‐93; Low DE, File TM, Eckburg PB, Talbot GH, Friedland HD, Lee J, Llorens L, Critchley IA, Thye DA. JAC 66 (2011) Suppl. 3
Wasserlöslichkeit
Penetration in gram‐neg.Gr. Transpeptidase‐Akt.
Lactamase‐Stabilität
Anti‐MRSA
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15
Ceftarolin‐fosamil (Acetat)
• als Prodrug wasserlöslich, parenterale Applikation
Hydrolyse durch Phosphatasen in 40 sec.
• hohe Affinität zu PBP‐2a, stabil gegen Lactamasen
• aktiv gegen gram‐positive Bakterien einschließlich MRSA, VRE, VRSA,
pen‐resistente Streptokokken und Pneumokokken
• schwächere Wirksamkeit gegen gram‐negative Bakterien (Pseudomonaden),
keine gegen ESBL‐, Klasse‐B‐Lactamase‐ und Cephalosporinase‐
produzierende Bakterien, nur bedingt wirksam gegen Anaerobier
• komplizierte Haut‐ und Weichteilinfektionen, ambulant erworbene Pneumonie
• Wirksamkeit wie Ceftriaxon oder Vancomycin/Aztreonam
N
SN N
O
O O
S S
NNH
O
N
NH
O
CH3
P
OH
OHO
N
CH3
S
CH3 OH
O
+
Zinforo
Zulassung 2012
Poon H, Chang MH, Fung HB. Clin. Therapeutics 34 (2012) 743‐765; Lodise TP, Low DE. Drugs 72 (2012) 1473‐93; Low DE, File TM, Eckburg PB, Talbot GH, Friedland HD, Lee J, Llorens L, Critchley IA, Thye DA. JAC 66 (2011) Suppl. 3
16
• Applikation 1h Infusion (600mg, q12h)
• Halbwertszeit 3 h, metabolische Stabilität
• Proteinbindung ~ 20 %
• gute Gewebegängigkeit
• großes Verteilungsvolumen
• UEW: Übelkeit (14 %), Erbrechen, Diarrhoe,
Kopfschmerzen, Geschmacksstörungen
Ceftarolin‐fosamil (Acetat)
N
SN N
O
O O
S S
NNH
O
N
NH
O
CH3
P
OH
OHO
N
CH3
S
CH3 OH
O
+
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9
17
Ceftobiprol‐Medocaril
• als Prodrug wasserlöslich,
nach parenteraler Applikation Hydrolyse in 40 sec.
• hohe Affinität zu PBP‐2a and PBP‐2x, stabil gegen Lactamasen
• aktiv gegen gram‐positive Bakterien einschließlich MRSA, VRE, pen‐resistente
Streptokokken und Pneumokokken
• schwächere Wirksamkeit gegen gram‐negative Bakterien;
schwach gegen ESBL‐produzierende E. coli und Pseudomonaden
• Haut‐und Weichteil‐Infektionen, ambulant erworbene Pneumonie
Bei Zulassung wurden
weitere Studien gefordert*
* Regeln des „Good clinical practice“ nicht eingehalten!Vertrieb in Kanada und der Schweiz 2010 eingestellt.
Noel GJ, Bush K, Bagchi P, Ianus J, Strauss RS. CID 46 (2008) 647‐55; Nicholson SC, Welte T, File TM, StraussRS, Michiels B, Kaul P, Balis D, Arbit D, Amsler K, Noel GJ. Int. J. Antimicrob. Agents 39 (2012) 240‐6.
ZevteraN
SN N
O
O
N
NH
O
N
NH2
OH
S
O
N O
O
OO
O
CH3
OH
18
Ceftozolan CX101
• robuste Aktivität gegen Pseudomonaden sowie Enterobakterien (gram‐negativ)
• schwächere Aktivität gegen gram‐positive Bakterien und Anaerobier
• labil gegen ESBLs und Carbapenemasen! Kombination mit Tazobactam
• Studien zur Therapie von komplizierten Harnwegs‐ und Bauchrauminfektionen
mit der Einzelsubstanz bzw. in Kombination mit Tazobactam
(bisher nicht publiziert)
• Profilierung für Therapie chronischer Atemwegserkrankungen mit
multiresistenten Pseudomonaden (Präklinik)
Cedric J, Roquilly A, Desessard C, Boutoille D, Broquet A, Le Mabecque V, Amador G, Potel G, Caillon J, Asehnoune K. J. Antimicrob. Chemother. 68 (2013) 177‐83
HSO4
NS
N NO
O OH
N
NNH
O
N
NH2
O
CH3
S
CH3
COOH
CH3
NH2
NH
NH
O
NH2
-+
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‐Lactamase‐Inhibitoren
19
‐Lactamase‐Inhibitoren
Über 1000 verschiedene ‐Lactamasen sind bekannt!Besonders kritisch: 1) Extended‐spectrum ‐lactamases (ESBLs)
2) Lokalisation auf Plasmid 3) hohe Hydrolyse‐Aktivität 4) Gram‐negative Bakterien
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Klassifizierung klinisch relevanter ß‐LactamasenEnzyme Klasse/Gruppe Enzym‐
beispiele
Bakterien ‐Lactam‐Substrat Inhibitoren
Serin‐‐Lactamasen
A: Penicillinasen
2a, 2b, 2e
PC1, Cep‐A,
TEM‐1/2/3,
CTX‐M, SHV‐
1/2
Enterobactericeae,
Klebsiellen
Penicilline (exkl.
Oxacillin),
Breitspektrum
Cephalosporine
Clavulansäure
Tazobactam
A: Carbapenemasen
2f
KPC‐2,
IMI‐1
Enterobactericeae,
Klebsiellen
Penicilline,
Cephalosporine
Clavulansäure
Tazobactam
D: Oxacillinasen
2d
OXA‐1/10 Enterobactericeae,
Acinetobacter
baumannii
Penicilline, inkl.
Oxacillin
Clavulansäure
Tazobactam
+
C: Cephalosporinasen
1
AmpC, CMY‐2,
FOX‐1
Enterobacter spp.,
Citrobacter spp.
Penicilline, inkl.
Oxacillin
keine
Metallo‐‐Lactamasen
B: Metallo‐‐Lactamasen
(Carbapenemasen)
3a, 3b
IMP‐1,
VIM‐1/2,
NDM‐1, CphA,
Sfh‐1
Enterobactericeae,
nicht‐fermentierende
Bakterien
Breitspektrum‐‐Lactame, inkl.
Carbapeneme
keine
R.J. Anderson, P.W. Groundwater, A. Todd, A.J. Worsley, Antibacterial Agents, Wiley, Chichester, 201221
Metallo‐‐Lactamasen, Serin‐‐Lactamasen; Übersicht siehe Holzgrabe, Heisig, PZ 150, 2203 (2005)
‐Lactamase‐Inhibitoren= Suizid‐Inhibitoren
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N
O
O
CH2OH
H
COOH
N
S
O
O OCH3
CH3
COOH
N NN
N
S
O
OO
CH3
COOH
Clavulansäure + Amoxicillin(Augmentan®)
Sulbactam + Ampicillin
(Unacid®)
Tazobactam + Piperacillin(Tazobac®)
Klasse‐A‐‐Lactamase‐Inhibitoren
23Tazobactam + Ceftozolan
‐Lactamase‐InhibitorenDiazabicyclooctane DBO
Neue Substanzklasse, keine ‐Lactamstruktur
Inhibitoren der ‐Lactamaseklassen A, C und (D) (inkl. KPCs und ESBLs): Penicillinasen, Cephalosporinasen, Carbapenemasen
24
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13
‐Lactamase‐InhibitorenDiazabicyclooctane DBO
keine Hydrolyse oder Umlagerung des Komplexes zu kinetisch irreversiblen Produkten, sondern langsame reversible Reaktionen/Deacylierungen (t1/2 16 min.) langsamer kovalent reversibler Inhibitor
Nur wenige Moleküle zur Inhibition notwendig (Avi 1‐5, Tazo 55‐214) IC50 bei kritischen ß‐Lactamasen (TEM‐1, KPC‐2, P99 und AmpC) ausgezeichnet
Carbamoylierung
Freies Enzym nicht‐kovalenter Komplex acyliertes Enzym
Ehmann DE, Jahic H, Ross PL, Gu R‐F, Hu J, Kern G, Walkup GK, Fisher SL. PNAS 109 (2012) 11663‐8 25
‐Lactamase‐Inhibitoren
Klinische Studie (Phase 1/2)Ceftarolin/Avibactam (400mg/400mg q8h bis 900mg/900mg q12h)Gute Verträglichkeit, keine pharmakokinetische Interaktionen
Pharmakokinetik‐Studie in Vorbereitung
Kombination von Ceftarolin mit Avibactam, um ESBL bei gram‐negativen Bakterien in den Griff zu bekommen.
Riccobene TA, Su SF, Rank D. AAC 2013, im Druck
Klinische Studie (Phase 2/3): Ceftazidim/Avibactam (500mg/125 mg q8h, i.v.)versus Imipenem/Cilastatin (500mg q6h, i.v.) beiHarnwegsinfektionen mit gram‐negativen Bakterien: gleiche Wirksamkeit 5‐9 d nach Behandlungsende & gleiche Nebenwirkungshäufigkeit.
Vazques JA, Gonzalez‐Patzan LD, Stricklin D, Duttaroy DD, Kreidly Z, Lipka J, SableC. Curr. Med. Res. Opin. 28 (2012) 1921‐31; Cardon JL, Schuck VJ, Banevicius MA, Beaudoin ME, Nichols WW, Tanudra MA, Nocolau DP. AAC 56 (2012) 6137‐46.
26
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Oxazolidinone in der Pipeline
NO NO
O
F H
NH
O
CH3
Linezolid
Torezolid-Phosphat Radezolid
NO
O
F
NH
NN
NHNH
CH3
O
N
NO
O
O
F
NN
N NCH3
P
O
OH
OH
Blockbuster! 1 Milliarde $/a seit 2008
TetrazolTriazol
S
27
Angriffsort Oxazolidinone
28
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15
Wirkmechanismus
Shaw KJ, Barbachyn, Ann NY Acad Sci 1241 (2011) 48‐70.
23S rRNA der 50S‐Ribosomen‐untereinheitHaloarcula marismortuii
Linezolid bindet in der Nähe des Peptidyl‐transferase‐Zentrums
Konformationsänderung,nächste geladene tRNA
kann nicht binden
29
Resistenzmechanismus
Cfr‐Methyltransferase,cfr‐Gen sitzt auf Plasmiden und Transposonen; leicht übertragbar; siehe auch erm (MLSB)
Shaw KJ, Barbachyn, Ann NY Acad Sci 1241 (2011) 48‐70.
T2504
T2576
T2505
T2503
Punktmutation in der Bindestelle
(Erhöhung der MHKs)
Vielfache Kopien der mutierten 23S rRNA
notwendig
30
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Steckbrief Linezolid
NO NO
O
F H
NH
O
CH3
• Aktiv gegen gram‐positive Bakterien, inkl. MRSA, MRSE, VRE, VRS
• Kaum aktiv gegen gram‐negative Bakterien (Effluxpumpe)
• Indikationen: nosokomial und ambulant erworbene Pneumonie, schwere
Haut‐ und Weichteilinfektionen
• Nebenwirkungen: Diarrhoe (3‐11%), Übelkeit/Erbrechen (3‐10%),
Kopfschmerzen (1‐11%), Neutrozytopenie, etc.
• Interaktionen: reversible MAO‐A und ‐B‐Hemmung (Tyramin‐freie Kost),
selektive Serotonin‐Wiederaufnahme‐Hemmer (SSRI)
• Perorale und i.v.‐Applikation möglich
• 100% Bioverfügbarkeit, Halbwertszeit 4h, schnelle Verteilung ins
Gewebe, insbesondere Lunge (ELF)
Tagestherapiekosten i.v. 2 x 600 mg Linezold 140 €, Vancomycin 2 x 1g 9 € 31
Radezolid
NO
O
F
NH
NN
NHNH
CH3
O
• Bakteriostatisch gegen MRSA und Enterococcen• Bakterizid gegen Streptococcus pneumonia und Haemophilus influenza
(gram‐neg.)• Phase‐II‐Studien (Sicherheit und Effektivität): ambulant erworbene
Pneumonie und unkomplizierte Hautinfektionen. • 40 % Bioverfügbarkeit • Studien abgeschlossen, aber nicht publiziert seit 2010 vom Hersteller Rib‐X‐
Pharmaceuticals
Shaw KJ, Barbachyn, Ann NY Acad Sci 1241 (2011) 48‐70. 32
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Tedizolid‐Phosphat (Torezolid)
• Phosphat‐Prodrug, das binnen 30 min. Tedizolid freisetzt• Prodrug ist wasserlöslich, parenterale Applikation möglich• Phosphatgruppe verhindert MAO‐Interaktion • Phosphatgruppe bewirkt gute Bioverfügbarkeit > 90%
• Antibakterielles Spektrum entspricht Radezolid: Bakteriostatisch gegen MRSA und Enterococcen; Bakterizid gegen Streptococcus pneumonia und Haemophilus influenza (gram‐neg.); größere Potenz im Vergleich zu Linezolid
• Resistenz scheint sich im Labor langsamer zu entwickeln, größere Aktivität gegen Staphylococcen, die cfr‐Gen (Methyltransferase) besitzen
N
NO
O
O
F
NN
N NCH3
P
O
OH
OH
33
Tedizolid‐Phosphat
• Dosierung: einmal täglich 200 mg (für 6 Tage)• Halbwertszeit 10 – 12 h• Bioverfügbarkeit 92%• Plasmaproteinbindung 80 – 90%• Elimination 80% fäkal, 20% renal• Gute Akkumulation in der Lunge (ELF) und alveolären Makrophagen
• Nebenwirkungen: 20% Übelkeit, 10 % Erbrechen, 11% Kopfschmerzen, erhöhte Leberwerte
• Derzeit laufen Phase‐III‐Studien: 200 mg (q24h) akute Haut‐ und Weichteilinfektionen
• Keine Publikation weiterer Daten!
N
NO
O
O
F
NN
N NCH3
P
O
OH
OH
Sutcliffe JA. Ann NY Acad Sci 1241 (2011) 122‐152 34
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18
35
Chinolone in der Pipeline
Modifiziert nach Laponogov, et al. Nat Struct Mol Biol 16 (2009), 667‐9.
Shen‐Modell von 1988
Moxifloxacin
36
Resistenzmechanismen
• Inaktivierung der SubstanzAcetylierung der Chinolone
• Veränderung der ZielstrukturPunktmutationen im konservierten Bereich von
gyrA/gyrB bzw. parC/grlA 3 Mutationen notwendig keine Transferierbarkeit bei wenig empfindlichen Keimen: S. aureus etc.
• Verringerung der Substanzkonzentration am Wirkort Verringerte Bildung der Porine (gram‐neg; OmpF) Erhöhter Auswärtstransport (gram‐neg. + gram‐pos.);
NorA; RND‐Superfamilie
P. Heisig, B. Wiedemann (2001) Pharmuz 30: 382‐393; N. Lehn, H.‐J. Linde, P. Heisig (2002) Chemotherapiejournal, Suppl. 20; Robicsek (2006) Nat Med 12: 83‐88.
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Finafloxacin
N
O
OH
O
N
F
NH
O H
H
CN. HCl
Moxifloxacin Finafloxacin
• Gute Aktivität gegen gram‐positive und gram‐negative Bakterien, inkl. MRSA (etwas besser als Ciprofloxacin!?)
• pH‐abhängige Wirkung von Finafloxacin: bei pH 5.5 deutlich besser wirksam als bei neutralem pH
(bei Ciprofloxacin umgekehrt); gegen intra‐ und extrazelluläre Bakterien Bessere Aufnahme in Bakterien, z.B. S. aureus, und andere
eukaryotische Zellen Vorteil bei Infektion, die mit einem erniedrigten pH einhergehen
(Haut‐, Intra‐Abdominal‐, Bronchien‐, Lungen‐ und Harnwegsinfektionen oder Entzündung)
Mechanismus derzeit ungeklärt!
• Schlechtes Substrat der NorA‐und Lde‐Effluxpumpe (gr. Heterocyclus an C7)
Lemaire S, Van Bambeke F, Tulkens PM. Int J Antimicrob Ag 38 (2011) 52‐5937
Finafloxacin ‐ Studienlage
N
O
OH
O
N
F
NH
O H
H
CN. HCl
Phase 1: Pharmakokinetik/Sicherheit
t1/2 10h (q24h), Dosis 400 ‐ 800mg oral, NW: keine Unterschiede zwischen Placebo‐ und Verumgruppe (!?)
Phase 2: Unkomplizierte Harnwegsinfektion, Eradikation Helicobacter pylori
bei oraler Gabe: beendet, positiver Verlauf
Phase 3: topische Formulierung in Planung gegen akute Otitis externa
Firmenangaben! Bisher keine Publikation trotz Studienabschluss 2008/9!
Wo soll die Reise hingehen?
38
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20
Delafloxacin
N N
O
OH
O
Cl
F
N
F
F
NH2
OH
Lemaire S, Tulkens PM, Van Bambeke F, AAC 55 (2011) 449‐58
Moxifloxacin Delafloxacin
anionisch
neutral!39
Delafloxacin
N N
O
OH
O
Cl
F
N
F
F
NH2
OH
Lemaire S, Tulkens PM, Van Bambeke F, AAC 55 (2011) 449‐58
• Hemmt Gyrase und Topoisomerase‐IV gleich stark (!) mit hoher Enzymaffinität
• Aktiv gegen gram‐positive und ‐negative Bakterien, viele MRSA‐Stämme, Anaerobier und atypische Erreger
• Aktivität größer als Moxifloxacin,
• Aktivitätssteigerung bei niedrigen pH‐Werten z. B. bei Entzündungen und Haut‐, Intra‐Abdominal‐, Bronchien‐, Lungen‐ und Harnwegsinfektionen:
40
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21
Delafloxacin ‐ Studienlage
Phase 1: keine Angaben
Phase 2: ambulant erworbene Pneumonie, Bronchitis komplizierte Haut‐ & Weichteilinfektionen
inklusive MRSA‐Infektionen
Phase 3: akute bakterielle Haut‐ & Weichteilinfektionen, inkl. MRSAzwei Studien sind geplant, eine begonnen.
FDA erwägt „fast‐track“ auf Grund der großen Wirksamkeit gegen MRSA!
Firmenangaben! Bisher kaum Publikation
erfolgreich beendet
41
Nemonoxacin
N N
O
OH
O
OCH3
CH3
NH2
Nicht‐fluorierter Gyrasehemmer!
• Aktivität gegen gram‐positive und ‐negative Bakterien, inkl. MRSA und VRSA
• Gute Verträglichkeit• 750 mg/d, t1/2 10 ‐ 12h, oral q24h• Indikation: diabetischer Fuß und ambulant erworbene Pneumonie
Kein besonderes Profil! Vermarktung erst in China und ASEAN‐Staaten geplant.
42
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23
Resistenzmechanismen Tetracycline• Expression Tetracyclin‐spezifischer Effluxpumpe (tetA & B; tetK & L)
sowie MDR‐EffluxpumpenHauptresistenzmechanismus mehrere Gene involviertderzeit 27 Klassen
• Ribosomale Schutzproteine (tetM & O)binden an die H34‐Helix und verändern alloster die Tetracyclin‐Bindestelle
• Enzymatische Veränderung der Tetracycline (tetX)durch eine NADPH‐abhängige Oxidoreduktase Hydroxylierung , keine Mg2+‐Bindung (!) Hemiketalbildung, Abbau zu inaktiven Produkten
Yang, W, Moore IF, Koteva KP, Bareich DC, Hughes DW, Wright GD. JBC 279 (2004) 52346‐5245
46
Glycylcyclin: Tigecyclin
• Wirksam gegen gram‐negative und gram‐positive sowie atypische Erreger bei Haut‐ und Weichteil‐ sowie Bauchinfektionen
• Aktivität gegen VRE, MRSA, ESBL, NDM‐1 und Penicillin‐resistente Pneumokokken
• Lücke bei Pseudomonaden
• Geringe Tendenz zur Resistenzentwicklung, da kein Substrat der Effluxpumpe & keine Expression ribosomaler Schutzproteine
• Hauptnebenwirkungen: Übelkeit (35%) und Erbrechen (20%), FDA 9/2010: erhöhtes Sterberisiko bei Tigecyclingabe hat sich nicht bewahrheitet (Arzneimittelexpress 2011)
O
NH2
OH
NN
NH
NH
OH
CH3CH3
OOH
O
CH3CH3
H H
OH
O
CH3
CH3
CH3Zusätzlich protonierbares N
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24
47
PTK0796‐Amadacyclin‐Omadacyclin
• Wirksam gegen gram‐negative und gram‐positive sowie atypische Erreger bei Haut‐ und Weichteil‐ sowie Bauchinfektionen
• Aktivität gegen VRE, MRSA, ESBL, NDM‐1 und Penicillin‐resistente Pneumokokken
• Lücke bei Pseudomonaden
• Geringe Tendenz zur Resistenzentwicklung, da kein Substrat der Effluxpumpe & keine Expression ribosomaler Schutzproteine
• Phase‐2‐Studien zur Therapie (oral und i.v.) von komplizierten Haut‐und Weichteilinfektionen (Vergleich Linezolid) positiv;
Phase‐3‐Studien gestoppt! Von 3 Pharmafirmen ausgemustert!
Zusätzlich protonierbares N
O
NH2
OH
NN
NH
CH3
CH3CH3
OH
CH3CH3
OOH
O
CH3CH3
H H
OH
48
TP‐434 ‐ Eravacyclin
• Wirksam gegen gram‐negative und gram‐positive sowie atypische Erreger bei Haut‐ und Weichteil‐ sowie Bauchinfektionen
• Aktivität gegen VRE, MRSA, ESBL, NDM‐1 und Penicillin‐resistente Pneumokokken
• Lücke bei Pseudomonaden
• Geringe Tendenz zur Resistenzentwicklung, da kein Substrat der Effluxpumpe & keine Expression ribosomaler Schutzproteine
• Phase‐2‐Studien zur Therapie (oral und i.v.) von komplizierten intraabdominalen Infektionen (Vergleich Ertapenem) abgeschlossen, ähnliche Wirksamkeit
Zusätzlich protonierbares N
N
O
NH2
OH
N
NH
OH OOH
O
CH3CH3
H H
OH
O
F
Grossmann TH, Starosta AL, Fyfe C, O´Brien W, Rothstein DM, Mikolajka A, Wilson DN, Sutcliffe JA. AAC 56 (2012) 2559‐64
2/11/2013
25
49
TP‐434 ‐ Eravacyclin
Pharmakokinetische Daten (Phase‐1‐Studie):
• Proteinbindung ca. 50%
• Clearance 14L/h; Verteilungsvolumen 315 L
• Halbwertszeit t1/2 26h (q24h)
• Orale Bioverfügbarkeit 28% (bei 50 – 300 mg)
• Keine Metabolisierung
• Keine ernsthaften Nebenwirkungen
Zusätzlich protonierbares N
N
O
NH2
OH
N
NH
OH OOH
O
CH3CH3
H H
OH
O
F
Grossmann TH, Starosta AL, Fyfe C, O´Brien W, Rothstein DM, Mikolajka A, Wilson DN, Sutcliffe JA. AAC 56 (2012) 2559‐64
Makrolide/Ketolide in der Pipeline
FluorketolidAntagonist am nAChR der neuromuskuläre Endplatte Lebertoxizität, Myastenia gravis Sympt., Sehstörungen
Nur wirksam bei milder bis moderater Pneumonie: FDA fordert weitere Studien; Patentablauf 2016!
N
N
CH3
H
50
2/11/2013
26
Angriffsort Makrolide/Ketolide
51
Kristallstruktur von Solithromycin an E. coli-Ribosomen gebunden
Llano-Sotelo B et al. AAC. 54 (2010 )4961-4970
Solithromycin (pink) im Translokationstunnel
Solithromycin (pink) und Erythromycin(oliv) überlagert
Solithromycin bindet auch an A2059‐dimethylierte Ribosomen!
52
2/11/2013
27
Solithromycin
O
O
O
O
CH3
CH3
CH3
CH3
O
OH N
CH3
CH3
CH3
O
N
OO
CH3
OCH3
NN
N
NH2
CH3
CH3
F
• Sehr aktiv gegen gram‐positive Bakterien, inkl. ca‐MRSA &Makrolid‐resistente Streptococcus pneumonia; aber reduzierte Aktivität gegen VRSA und S. aureus‐Stämme, die konstitutiv die MLSB‐Resistenz aufweisen
• Aktiv gegen ein breites Spektrum von gram‐negativen Bakterien
• Besonders geeignet bei ambulant erworbener Pneumonie!
• 400 mg q24h, t1/2 = 3.5 – 5h, 85% Proteinbindung
• Gute Verträglichkeit : Kopfschmerzen, weicher Stuhl, Magenschmerzen, metallischer Geschmack; keine Lebertoxizität!
Vergleichbar oder besser als Telithromycin
Putnam SD, Sader HS, Farell DJ, Biedenbach DJ, Castanheira M. Int J Antimicrob Ag 37 (2011) 39‐45;Still JG, Schranz J, Degenhardt TP, Scott D, Fernandes P, Gutierrez MJ, Clark K. AAC 55 (2011) 1997‐2003.
53
Phase 2
Aminoglykoside in der Pipeline
O
NH2
O
OH
NHCH3
OH
NH2
O
O
NH2
NH2
OH
CH3
Sisomicin PlazomicinO
NH
O
OH
NHCH3
OH
NH2
O
O
NH
NH2
OH
OH
CH3
O
OH
NH2
54
2/11/2013
29
Resistenzmechanismen Aminoglykoside
• Verminderte Aufnahme in die Bakterienzelle
• Methylierung des Ribosoms, insbesondere A1408 (16S‐rRNA)
• Produktion Aminoglykosid‐modifizierender Enzyme (AME)
Modifikation der Aminoglykoside an HO‐ und NH2‐Gruppen57
Plazomicin ‐ Neoglykosid
O
NH
O
OH
NHCH3
OH
NH2
O
O
NH
NH2
OH
OH
CH3
O
OH
NH2
• Kein Substrat der AME auf Grund der Aminoalkoholreste!
• Aber empfindlich gegen die anderen Mechanismen
• Aktiv gegen Carbapenem‐resist. Enterobacteriaceae; Ausnahme NDM, wenn gleichzeitig RNA‐Methyltransferase‐Gen enthalten
• Aktiv gegen gram‐negative und gram‐positive Bakterien, inkl. MRSA, VISA, ESBL und KPC MDR gram‐negative Bakterien
• Synergistisch mit anderen Antibiotika, z.B. Daptomycin, Ceftobiprol, Linezolid, etc.; wichtig bei Pseudomonaden
• Akute Pyelonephritis und Komplizierte Harnwegsinfektion (i.v.‐Gabe; Phase‐2)• Gut verträglich, keine Oto‐und Nephrotoxizität• Dosis 15mg/kg, t1/2 = 3h (multiphasische langsame Elimination);
15% Proteinbindung
Aggem JB, Armstrong ES, Goldblum AA, et al. AAC 54 (2010) 4636‐42; Cass RT, Brooks CD, Havrilla NA, et al. AAC 55 (2011) 5874‐80
58
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30
Oxaborole GSK2251052
OB
OOH OH
NH2
Eine neue Struktur!Ein neuer Wirkmechanismus!
Hemmung der Proteinbiosynthese Hemmung der Leucyl‐tRNA‐Synthetase Bindung an die terminale Adenosin‐Ribose
Wirksam gegen gram‐positive und ‐negative Bakterien!
Aber Entwicklung in Phase‐2a‐Studien gestoppt, weil einige Patienten gleich nach Therapiebeginn Resistenzen zeigten!
59
Wovor müssen sich die Bakterien fürchten?
Gram‐positiv; MRSA Gram‐negativ
Linezolid & Tedizolid‐Phosphat;(Ceftarolin)
Delafloxacin (2/3); Ceftazidim/Avibactam (3); Ceftarolin/Avibactam (1/2); Tigecyclin & Eravacyclin (2)(außer Pseudomonaden) ; (Solithromycin) (2/3);
Plazomicin (2)
Keine neue Antibiotika‐Gruppe
60
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Welche Fortschritte?
Geringere Nebenwirkungen: Solithromycin (Telithromycin)Tedizolid (Linezolid)
Resistenzen überlisten: Plazomycin (Aminoglykoside)Kombinationen von Cephalosporinen mit Avibactam
Bessere Wirkung (Potenz): Delafloxacin (Moxifloxacin)
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Neue Strategien zur Entwicklung von neuen Antibiotika mit neuen Wirkmechanismen
Empfehlungen der Leopoldina:Antibiotika‐Forschung – Probleme und PerspektivenJanuar 2013
• Stärkung der GrundlagenforschungIdentifizierung neuer Targets, Neue Screeningmethoden, Isolierung & Züchtung von Mikroben als Quelle neuer Wirkstoffe, Analyse des Wirtmikrobioms, Aufklärung von dessen Resistenzmechanismen
• Verbesserung von strukturellen Voraussetzungen für InnovationenNationale und internationale Kooperationen zwischen Academia und Industrie; internationale Koordination von Maßnahmen zwischen Regierungen & Industrie
• Erleichterung für Klinische Studientranslationale Forschungsansätze, private‐public‐partnerships
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Neue Strategien zur Entwicklung von neuen Antibiotika mit neuen Wirkmechanismen
Empfehlungen der Leopoldina:Antibiotika‐Forschung – Probleme und PerspektivenJanuar 2013
• Weiterentwicklung regulatorischer Rahmenentwicklungenz.B. Problem Überlegenheitsnachweis gegenüber bestehenden Antibiotika
• Einschränkung des Einsatzes der Antibiotika in Tiermedizin und Pflanzenschutz
• Konsequente Durchführung einer SurveillanceAntibiotikaverbrauchserfassung, Aus‐ und Weiterbildung
• Einrichtung eines runden Tisches zu Antibiotikaresistenzen und neuen Antibiotika
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Berghotel‐Sanatorium
Schatzalp aus dem Zauberberg
Berghotel‐Sanatorium
Schatzalp aus dem Zauberberg
Lungen‐entzündung und Typhus
Lungen‐entzündung und Typhus
TuberkuloseCholera
Leben in der prä‐ und postantibiotische Ära
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