Upload
arieasmita
View
109
Download
11
Embed Size (px)
DESCRIPTION
da
Citation preview
ANTAGONIS NARKOTIK
Kenneth D CandidoVincent J. CollinsPHYSIOLOGIE AND PHARMACOLOGIC BASES OF ANESTHESIA
Anestesiologi dan ReanimasiRSUD Tasikmalaya
Text Book Reading Over dosis narkotik analgesia sering
bermasalah, kekhususannya: Depresi nafas Depresi Cardiovaskular
Prinsip therapi sama dengan beberapa bentuk Coma, Tidak Sadar, depresi
I. phase resusitasi (segera) II. phase reverse obat/neutralisasi III.phase suportif therapi
Text Book Reading Reseptor opioid
1967: GOLDSTEIN Mendemonstrasikan keberadaan reseptor opioid
1973: PERT n SNYDER Reseptor opioid ada diota dan jaringan nervus
yang lain dengan menggunakan tehnik GOLDSTEIN ASSAY
Reseptor tidak mengantisipasi exogen morphin tapi hanya untuk endogen. Hanya sedikit ditemukan di otak dari peptide jaringan nervus dengan aktivitas seperti opioid dan berfungsi sebagai neurotransmiter.
Text Book Reading 1975:HUGHES
Mengisolasi endogen pentapeptides dengan aktivitas seperti opoid (leu dan metenkephalin) dg mempelajari efek dari tipe opiat pad anjing.
MARTIN Mengklasifikasikan menjadi 3 klas reseptor
opoid. μ (morphin sulfat) К (ketocyclazocine) Ơ (SKF 10.047 sekarang
N-allylnormetazocine)
Text Book Reading 1977: ditambah 2 tipe reseptor ∂ dan €,
sejak adanya 3 tipe reseptor opioid μ, К, Ơ. Reseptor opoid bisa diikat dengan antagonis naloxone, kerja opioid reseptor menggunakan variasi dari selektiv antagonist opiat dan agonis
Contoh: pasternak dkk; mendemonstrasikan μ1 dan μ2 reseptor diasosiasikan dengan lebarnya perbedaan aktivitas.
Text Book Reading Distribusi
Reseptor opioid ditemukan: Central nervus system Perifer nervus system
Contoh: μ ditemukan di neocortex, striatum, syst limbic,
thalamus, sub gelatinosa dari medula spinalis dan nuckleus tractus solitarius yang berhubungan dengan vagal reflek
Reseptor terletak pada presinap dan menghasilkan inhibisi presinap.
Text Book Reading К Reseptor menginhibisi activitas arus chanel calsium
untuk menurunkan aksi potensial. μ dan ∂ reseptor menigkatkan aktivitas K chanel
untuk hiperpolarisasi dari potensial membran saat istirahat
Kedua ion chanel tersebut diatas menurunkan aksi potensial, oleh karena terbatasnya pengeluaran transmiter pada sinap
Narcotic antagonis mengikat opioid reseptor secara kompetitif dan bekerja pada tempat tersebut dengan agonist harus dicegah.
Text Book Reading Kompetitif; tergantung pada konsentrasai
tiap zat pada saat biophase Variasi afinitas berbeda untuk suatu obat
untuk suatu tempat. Contoh: μ reseptor lebih kuat: К atau ∂
reseptor Keistimewaan pengikatan berbeda beda
jika konsentrasi antagonis tinggi pengikatan reseptor yang tidak istimewapun akan timbul, karena efek produk lain.
Text Book Reading Sistem regulasi pain endogen
2 sistem yang sudah dikenal : Desending opioid – serotonergic Desending adrenergic system
Aplikasi opiat pada periaqueductal abu-abu, menghasilkan aktivasi sekresi serotinin neuron dari nucleus raphe magnus, yang mana aktivitas opioid interneuron, pada aferen primer dari presynap.
Opioid interneuron menghasilkan inhibisi presinap dari subtansi P.
Desending adrenergic system ketika menstimulus αlfa 2 reseptor menghasilkan hiperpolarisasi membran
Text Book Reading
Dimana akan menghambat perambatan nervus afferen aksi potensial yang kedua, maka inhibisi analgesi atau antagonis bisa memblock opioid yang lain atau adrenergic berpengaruh pada transmisi pain atau karena keduanya.
Text Book Reading
Perkembangan opioid Antagonis 1915: POHL
N-allyl, derivat codein, melawan efek depressan dari morfin
1941: WEIJLARD n ERIKSON Mengganti Allyl group untuk Methyl group
pada nitrogen tertier dari morfin, N-Allyl derivat atau Nalorphine terbukti efektif melawan morphin
Text Book Reading Later, Lasagna n Beecher
Kombinasi N-Allylnormophine dengan morphin n turunannya, bisa melawan respiratory depres dari morphin, tanpa diduga Nalorphine efektif mengurangi nyeri.
Later, Isabel Pemberian Allyl derivat menghasilkan halusinasi
ketika diberi analgesic dose, maka penggunaannya sebagai agonis agent sangat dibatasi
Text Book Reading Kimiawi dari antagonis
Narcotoc antagonis: semisintetik, turunan opioid atau narcotic yang diganti dg Allyl group dari radical yg berdekatan dg nitrogen
N-Alylnormophine tdk merupakan antagonis signifikan.
Steric konfigurasi penting karena dextro isomer dari levallorphan tdk aktif
Group Allyl tidak spesific karena penggantian pada N dg group seperti propyl n isobutyl juga menghasilkan narcotoc antagonis
Text Book Reading Agonis sebagai minor antagonis
Benzmorphan antagonis 1958: Acher n Harris: analgesik non adiksi
dengan sifat morphin antagonis – Benzmorphans contoh :Phenazocine Modifikasi Allyl group: menghasilkan efektif
antagonis n analgesia yg poten. 1959 Gates : Cyclopropymethyl group yang
mengganti atom hidrogen cyclazocine (benzmorphan), salah satu yang paling poten dengan aktivitas antagonist, lebih efektif dibanding nalorphine. Potensia analgesik benzmorphan 30 – 50 x dari morphin.
Text Book Reading Naloxone
Semisintetik opiate antagonis derifat thebaine Struktur hampir sama dg oxymorphone dimana metil
grop pada nitrogen atom oxymorphone, diganti dengan alllyl group.
Naloxone adalah antagonis opiat murni pada pasien dengan pemberian dosis besar morphin atau narcotoc analges lain, naloxon menghilangkan efek opiat: Meningkatkan RR Meningkatkan MV PaCO2 kembali normal jika mendepres sekali BP kembali normal respirasi depress ringan bisa dilawan
dg naloxone
Text Book Reading
DOA pendek dibanding beberapa opiat
Tidak adiksi, tidak menyebabkan toleransi.
Walau naloxone sebagai antagonis opiat reseptor secara kompetitif, efektif terbesar ialah pada reseptor μ
Text Book Reading Farmakokinetik
Naloxone cepat dan aktif setelah pemberian oral, walaupun efektif dg dose besar dibanding pemberian parenteral.
Pemberian IV: Onset of action ±1-2 menit
Pemberian SC atau IM : ±2-5 menit DO : 0.4 mg/70 kg IV: diharapkan DOA 45 menit bisa diberi lewat ETT pada situasi
EMG
Text Book Reading Distribusi jaringan
Setelah pemberian IV, penyebaran : otak, ginjal, jantung, skeletal muscle, melewati placenta, limpa, paru-paru.
Dewasa : plasma half life 60 -90 menit Neonatus : sampai 3 jam
Metabolisme dan ekskresi Metabolisme: dihepar, konjugasi dengan glucoronic
acid Metabolit utama: naloxon 3-glucoronid N-Dealkylasi danreduksi juga timbul 6-keto group diikuti konjugasi 25-40 % oral atau IV : diekskresi diurin dalam 6 jam 50 % dalam 24 jam, 60 – 70 % dalam 72 jam
Text Book Reading Naloxone digunaan untuk :
Therpai depresi nafas yang disebabkan oleh opiat agonis
Beberapa agonis agent, termasuk butorphanil, nalbuphine, pethazocine, cyclazocine.
Post op diberikan 0.1-0.2 mg IV (dewasa), 0.005-0.001 mg IV, diberi 2-3 menit interval sampai respon mencukupi (anak).
Text Book Reading Suplemen IM diberikan setelah IV bisa
memperpanjang durasi dari antagonis efek Continous IV dg melarutkan Naloxone
dalam D5W atau 0.9 % NaCl unutk konsentrasi 0.004 mg/ml (4 ug/ml)
Alternatif bisa diberikan 0.0037 mg/kg/ jam sampai efek agonis dikurangi
Ketika obat ini digunakan untuk reverse opiat yg menyebabkan asphixia dari bayi baru lahir dosis 0.01 mg/kg pada umbilical interval 2-3 menit sampai efek tercapai.
Text Book Reading Jika diduga opiat overdosis :
0.4-2 mg IV, diberi dengan interval 2-3 menit, total s/d 10 mg, jika tidak ada repone harus disingkirkan penyenan depresinya atau mencari sebab penyakit lain
Kegunaan lain naloxone Untuk intoksikasi alkohol yg menyebabkan coma, dg
mekanisme tdk diketahui Untuk mengobati penyalahgunaan chronik ethanol Bisa digunakan dalam management hipovolemik dan
septic shock, dan beberapa kasus neurologi: mengembalikandan mencegah defisit neurologic (acut hemiplegi; pst stroke pain” thalamic syndrome”, acut ischemik stroke, trauma medula spinalis
Text Book Reading Kegunaan therapy yang tidak biasa
Migrain, memperkuat memory, menurunkan pruritus dari chronic cholestatis, meningkatakan clonidin analgesia
Therapi chronic konstipasi akibat narkotik Naloxone tidak berpengaruh pada orang normal
yang sadar tapi berpengaruh pada: COPD, kegagalan Ventilasi, depresi ventilasi contoh benzodiazephin, frek naloxone, mereverse actiondari endogenous opioid.
Masih kontroversi: efek analgesi Nitro oxide dapat dilawan dg naloxone dg dosis besar dan sedang.
Text Book Reading Thoracoabdominal dan thorasic aneurisma,
Naloxone mencegah defisit neurologi dan perbaikan hidup
Beberpa enchelopathy yang disebabkan oleh opioid reseptor stimulus
Schizophren dg gangguan tingkah laku Ps epilepsi yang tidak sadar Memperbaiki mood dan kognitif Perokok Banyak makan
Text Book Reading Penelitian lain
Naloxone tidak mempengaruhi anestesi dari nitrous oxide refleks
Nitrous Oxide pemakaian jangka panjang, menurunkan reseptor opioid pada otak tikus.
Minimum alveolar consentrasi dari inhalasi poten tidak berefek pad pemberian baloxone; diduga menurun level halotane.
Ventilasi depres dari isoflurane tidak dapat diantagonis oleh naloxone
Text Book Reading
Pada premature infant dengan recuren apneu , bisa therapi naloxone.
c/ efek endorphine yang tinggi di cairan cerebrospinal. Th/ 0.02 mg/ml naloxone hidrocloride injeksi
Text Book Reading
Efek yang tidak diharapkan: Hipotensi Hipertensi Ventrikular tachicardi Ventrikel fibrilasi Pulmonary oedem Terutama pada pasien dengan penyakit
dasar cardiac system
Text Book Reading
NALTEXONE HYDROCHLORIDE KIMIAWI: sinstes opiat antagonis, derivat
dari thebain Metil group pada atom nitrogen dari
oxymorphine diganti dengan cyclopropymenthyl group struktur modifikasi ini memperbesar oral bioavibilitas dan memperpanjang DOA
Text Book Reading Farmakologi
2 – 9 x lebih poten dari naloxone Metabolit utama; 6 – β-nactrexon juga mempunyai
aksi antagonis Bekerja kompetitif pada μ, К, ∂, reseptor, dg afinitas
tertinggi pada μ reseptor Seperti naloxone, peningkatan plasma konsentrasi
dari luteinizing hormon, tetapi tidak meningkatkan testoteron konsentrasi, tidak meningkatkan serum growth hormon dan serum prolactin
Seperti naloxone memblok endogen atau exogen opiat
Komplit diabsorbsi di GIT dg pemberian oral, dimetabolisme di hepar. 5 – 20 % (oral) masuk sistemic sirkulasi dg tdk ada perubahan
Text Book Reading Farmakokinetik
Peningkatan plasma konsentrasi timbul 1 jam dg pemberian oral 100 mg dg konsentrasi 43,6 mg/ml
Metabolit primer, 6-β-naltrexon peningkatan konsentrasi 1-10x : parenteral
Dg oral onset 15-30 menit DOA tergantung dosis dan > lama : naloxone
Distribusi 1 mg IV 1350 l volume distribusinya Oral volume distribusi 16 l/kg setelah 100 mg
single dose Protein binding ± 21-28 %, ekskresi melewati
urine
Text Book Reading Plasma konsentrasi naltrexon dan
6 – β -Naltrexone menurun pada biphasik dg T1/2 : 1-3 jam(oral dose) dan T1/2 β : 10-17 jam (oral dose)
Metabolisme diliveer dg mereduksi 6-keto dari naltrexon ( 6-β- naltrexone)
Dimetabolisir oleh catechol-O-methyl transferase- 2 hydroxy – 3 methoxynaltrexone konjugasidg glukoronic Acid
Kegunaan Hampir sama dg naloxone Untuk maintenance dari program penghentian opiat pada
orang-orang yang telah di detoxifikasi Menurunkan atau menghilangkan rindu opiat dan mencegah
kondisi dimana dihentikan tiba-tiba pemberian opiat.
Text Book Reading Kegunaan lain
Sama seperti naloxone bisa untuk beberapa klinis situasi, dimana menumpulkan aktivitas endogen atau exogen opiat
Efek samping dan perhatian GIT distress 10 % - pemakaian khronis hepatoceluler
injury Withdrawl syndrome pada orang yg keterhantungan
opiat Untuk mencegah opiat withdrawl, digunakan
naloxone challenge test pada pasien yang telah detox
50 -100 mg/hari untuk maintenancedose untuk therapi bebas opiat
Text Book Reading Nelmefane
Narcotic antagonis Struktur = naloxone dannaltrexone Berisiexocyclic methylene group dimana meningkatkan potensi
pada reseptor dan peningkatan oral bioavabilitas Sama spt naloxone dan naltrexone: terutama bekerja pada
reseptor μ IV dose: 1-2 mg/70 kg IV dose: 6-12,g/70 kg menimbulkan efek samping ringan,
pusing. Dosis biasa: 0.5-3 mg/kg memperlama DOA Untuk reverse depresi setelah geneeral anestesi dg narcotic Dosis: 0.25 – 1.0 ug/kg, interval 2-5 menit
Text Book Reading
Farmakokinetik Setelah IV injeksi terdistribusi dg T1/2-∏
2-6 menit (phase∏ : awal) diikuti phase lambat distribusi T1/2 α 102.5 jam
Phase terminal T1/2 β : 8jam Plasma konsentrasi menurun pada
triphasic diikuti triexponesia equasi
Text Book Reading
Metabolism Dimetabolisme melalui liver Oral bioavability 40 – 50 % dg
peningkatan plasma konsentrasi 1-2 jam β – glucoronidase - sulfate hidrolisis
suatu metabolit konjugasi yang bisa ditemukan di urine dan plasma
Text Book Reading Kegunaan klinik
c/ durasi panjang: naloxone memungkinkan u/ pemulihan pada CNS dan depres nafas c/ narcotoc selama anestesi misalnya.
Dapat digunakan th/ penyalah gunaan narcotic over dosis
Perbandingan “ Naloxone : 1 mg naloxone tidak efektif setelah
90 menit dalam mereverse narcotic yg menyebabkan depresi nafas
Nalmefene : 2 mg/ml masih aktive setelah 8 jam u/ reverse fentanyl yg menyebabkan depresi nafas, ini juga efektif u/ melawan meperidin atau metadon.