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ANEXO I

RESUMEN DE LAS CARACTERÍSTICAS DEL PRODUCTO

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1. DENOMINACIÓN DEL MEDICAMENTO Enbrel 25 mg polvo y disolvente para solución inyectable. 2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA Cada vial contiene 25 mg de etanercept. Etanercept es una proteína humana compuesta por el receptor p75 del factor de necrosis tumoral y la porción Fc de la IgG1 humana, producida por tecnología del AND recombinante en un sistema de células de ovario de hámster chino (CHO). Etanercept es una proteína dimérica construída genéticamente por fusión del dominio extracelular soluble del receptor-2 del factor de necrosis tumoral humano (FNTR2/p75), unido al dominio Fc de la IgG1 humana. Este componente Fc contiene la región bisagra, las regiones CH2 y CH3, pero no la región CH1 de la IgG1. Etanercept contiene 934 aminoácidos y tiene un peso molecular aparente de aproximadamente 150 kilodaltons. La potencia se determina midiendo la capacidad de etanercept para neutralizar la inhibición del crecimiento de las células A375 mediado por el FNTα La actividad específica de etanercept es 1.7 x 106 unidades/mg. Lista de excipientes, en 6.1 3. FORMA FARMACÉUTICA Polvo y disolvente para solución inyectable. 4. DATOS CLÍNICOS 4.1 Indicaciones terapéuticas Enbrel puede utilizarse solo o en combinación con metotrexato para eltratamiento de la artritis reumatoide activa en adultos cuando la respuesta a fármacos antirreumáticos que modifican la enfermedad, incluido metotrexato (a no ser que esté contraindicado), ha sido insuficiente. Enbrel también está indicado para la artritis reumatoide progresiva, activa y severa en adultos que no han sido tratados previamente con metotrexato. En pacientes con artritis reumatoide, Enbrel solo o en combinación con metotrexato ha demostrado ralentizar la progresión del daño estructural asociado con la enfermedad, medido a través de rayos X. Tratamiento de la artritis crónica juvenil activa de tipo poliarticular en niños de 4 a 17 años que han tenido una respuesta insuficiente, o que tienen una intolerancia probada, al metotrexato. Enbrel no ha sido estudiado en niños menores de 4 años. Tratamiento de la artritis psoriásica activa en adultos cuando la respuesta a una terapia previa con fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad, ha sido insuficiente. Tratamiento de la espondilitis anquilosante activa grave en adultos que no han tenido una respuesta adecuada a la terapia convencional. 4.2 Posología y forma de administración El tratamiento con Enbrel debe ser iniciado y supervisado por un médico especialista experimentado en el diagnóstico y tratamiento de la artritis reumatoide, artritis psoriásica, y espondilitis anquilosante.

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Cada vial de Enbrel debe ser reconstituido con 1 ml de agua para inyección antes de ser utilizado y administrado por inyección subcutánea. Adultos (18-64 años) Artritis reumatoide 25 mg de Enbrel administrados dos veces a la semana es la dosis recomendada, alternativamente, 50 mg administrados una vez a la semana (como dos inyecciones de 25 mg administradas aproximadamente al mismo tiempo) han demostrado ser seguras y efectivas (véase la sección 5.1). Artritis psoriásica y espondilitis anquilosante La dosis recomendada es de 25 mg de Enbrel administrados dos veces a la semana. No se han estudiado otras dosis diferentes a 25 mg administrados dos veces a la semana. Pacientes ancianos (≥65 años) No se requiere ajuste de la dosis. La posología y administración es la misma que la de adultos de 18-64 años de edad. Niños y adolescentes (≥ 4 a < 18 años) Después de la reconstitución de 25 mg de Enbrel con 1 ml de agua para inyección administrar como inyección subcutánea, 0,4 mg/kg (hasta un máximo de 25 mg por dosis) dos veces a la semana con un intervalo entre dosis de 3-4 días. Insuficiencia renal y hepática No se requiere ajuste de la dosis. 4.3 Contraindicaciones Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes. Sepsis o riesgo de sepsis. En pacientes con infecciones activas, incluyendo infecciones crónicas o localizadas, no debe iniciarse el tratamiento con Enbrel. 4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo Infecciones Se ha informado de sepsis e infecciones graves (con muerte, peligro de muerte o que requieren hospitalización o antibióticos intravenosos), con el uso de Enbrel (véase sección 4.8). Muchos de estos acontecimientos graves han ocurrido en pacientes con enfermedades subyacentes, que además de su artritis reumatoide, pudieran predisponerles a infecciones. Debería realizarse un seguimiento estrecho de aquellos pacientes que desarrollen una nueva infección mientras se están sometiendo al tratamiento con Enbrel. Debería suspenderse la administración de Enbrel si un paciente desarrolla una infección grave. Los médicos deberán extremar las precauciones cuando consideren el uso de Enbrel en pacientes con historial de infecciones crónicas o recurrentes o con trastornos subyacentes que pudieran predisponer a los pacientes a infecciones, tales como diabetes avanzada o mal controlada. Tratamiento concomitante de Enbrel y anakinra La administración concomitante de Enbrel y anakinra se ha asociado con un riesgo incrementado de infecciones graves y neutropenia en comparación con la administración sola de Enbrel. Esta combinación no ha demostrado incremento del beneficio clínico. Por tanto, no se recomienda el uso combinado de Enbrel y anakinra (véanse las secciones 4.5 y 4.8) Reacciones alérgicas El capuchón de la aguja de la jeringa de diluyente contiene latex (goma seca natural) y puede causar reacciones de hipersensibilidad cuando es manejado por o administrado a personas con sensibilidad concocida o posibles antecedentes de sensibilidad al latex.

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Se ha observado con frecuencia, reacciones alérgicas asociadas a la administración de Enbrel. Las reacciones alérgicas han incluido angioedema y urticaria: se han producido reacciones graves. Si se produce cualquier reacción alérgica o anafiláctica grave, la terapia con Enbrel debería interrumpirse inmediatamente y comenzar una terapia apropiada. Inmunosupresión Existe la posibilidad de que las terapias anti-FNT, incluyendo Enbrel, afecten a las defensas del hospedador frente a infecciones y enfermedades malignas, ya que el FNT es un mediador de la inflamación y modula la respuesta inmune celular. En el periodo de post-comercialización, se han recibido informes sobre enfermedades malignas (incluyendo linfoma, cancer de mama y pulmon), (véase sección 4.8). En un estudio con 49 pacientes con artritis reumatoide tratados con Enbrel, no hubo evidencia de depresión de hipersensibilidad de tipo retardado, disminución de los niveles de inmunoglobulinas o cambio en el número de poblaciones de células efectoras. Se desconoce si el tratamiento con Enbrel puede influir sobre el desarrollo y curso de las enfermedades malignas e infecciones activas y/o crónicas. La seguridad y eficacia de Enbrel en pacientes con inmunosupresión o infecciones crónicas no han sido evaluadas. Dos pacientes con artritis crónica juvenil desarrollaron infección por varicela y signos y síntomas de meningitis aséptica que se resolvieron sin secuelas. Los pacientes con una exposición significativa al virus de la varicela deben interrumpir temporalmente el tratamiento con Enbrel y debe considerarse el tratamiento profiláctico con inmunoglobulina de varicela Zoster. Vacunas No deben administrarse vacunas vivas simultáneamente con Enbrel. No se dispone de datos sobre la transmisión secundaria de la infección por vacunas vivas en pacientes que reciben Enbrel. Se recomienda que los pacientes con artritis crónica juvenil, si es posible, sean vacunados de acuerdo con los calendarios de vacunación previstos, antes de comenzar la terapia con Enbrel. Formación de anticuerpos El tratamiento con Enbrel puede producir la formación de anticuerpos autoinmunes (véase sección 4.8). Reacciones hematológicas En pacientes tratados con Enbrel se han notificado raramente casos de pancitopenia y muy raramente casos de anemia aplásica, algunos con resultado mortal. Se debe tener precaución en pacientes tratados con Enbrel los cuales tengan un historial de discrasias sanguíneas. Todos los pacientes deben ser advertidos de que si aparecen síntomas que sugieren la existencia de discrasias sanguíneas o infecciones (como por ejemplo, fiebre persistente, odinofagia, hematomas, sangrado, palidez) mientras están tratándose con Enbrel deben informarlo inmediatamente a su médico. Estos pacientes deberán ser estudiados urgentemente incluyendo un recuento de células sanguíneas completo. Si se confirma una discrasia sanguínea, se deberá interrumpir el tratamiento con Enbrel. Trastornos del SNC Ha habido, muy ocasionalmente, informes de trastornos desmielinizantes del SNC en pacientes tratados con Enbrel (ver sección 4.8). Aunque no se han desarrollado ensayos clínicos para evaluar el tratamiento con Enbrel en pacientes con esclerosis múltiple, los ensayos clínicos de otros antagonistas del FNT en pacientes con esclerosis múltiple han mostrado un incremento en la actividad de la enfermedad. Cuando se prescriba Enbrel a pacientes con enfermedad del SNC desmielinzante preexistente o de reciente comienzo, o a aquellos que se considere que tienen un riesgo incrementado de desarrollar enfermedad desmielinizante, se recomienda una cuidadosa evaluación del riesgo beneficio, incluyendo una evaluación neurológica. Terapia combinada En un ensayo clínico controlado de un año de duración, la combinación de Enbrel y metotrexato, no evidenció hallazgos inesperados sobre la seguridad, y el perfil de seguridad de Enbrel cuando se administra con metotrexato fue similar a los perfiles notificados en los estudios de Enbrel y

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metotrexato solos. Están en marcha estudios a largo plazo para evaluar la seguridad de la combinación. La seguridad a largo plazo cuando Enbrel se administra en combinación con otros fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad, no ha sido establecida. Insuficiencia renal y hepática Basado en datos farmacocinéticos (véase sección 5.2), en pacientes con insuficiencia renal o hepática, no se requiere ajuste de dosis; la experiencia clínica en este tipo de pacientes es limitada. Insuficiencia cardíaca congestiva Los médicos deben tener precaución cuando se use Enbrel en pacientes que tienen insuficiencia cardíaca congestiva (ICC). Ha habido informes post comercialización sobre empeoramiento de la ICC, con y sin factores de precipitación identificables, en pacientes que están tomando Enbrel. Dos grandes ensayos clínicos en los que se estaba evaluando el uso de Enbrel en el tratamiento de la ICC terminaron antes de tiempo debido a la falta de eficacia. Aunque no es concluyente, los datos de uno de estos ensayos sugieren una posible tendencia al empeoramiento de la ICC en aquellos pacientes asignados al tratamiento con Enbrel. 4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción Las interacciones entre Enbrel y otros fármacos no han sido evaluadas en estudios específicos. En ensayos clínicos, no se han observado interacciones cuando Enbrel se administró con glucocorticoides, salicilatos, antiinflamatorios no esteroideos (AINEs), analgésicos o metotrexato. No se dispone de datos sobre los efectos de una vacunación en pacientes que reciben Enbrel. Para recomendaciones de vacunación, véase sección 4.4. Tratamiento concomitante de Enbrel y anakinra Se ha observado que los pacientes tratados con Enbrel y anakinra tienen una tasa superior de infecciones graves en comparación con los pacientes tratados sólo con Enbrel o sólo con anakinra (datos históricos). Además, en un ensayo doble ciego controlado con placebo realizado en pacientes que estaban siendo tratados con metotrexato, se ha observado que los pacientes tratados con Enbrel y anakinra la tasa de infecciones graves (7%) y neutropenia fue superior a la de los pacientes tratados con Enbrel (véanse secciones 4.4 y 4.8). La combinación Enbrel y anakinra no ha demostrado un mayor beneficio clínico y por tanto no se recomienda su uso. 4.6 Embarazo y lactancia No hay estudios de Enbrel en mujeres embarazadas. Durante el desarrollo, se han llevado a cabo estudios de toxicidad en ratas y conejos en los que no se observó evidencia de daño fetal o en la rata neonatal debido a Etanercept. No se dispone de datos preclínicos sobre toxicidad peri- y postnatal de etanercept y de los efectos del etanercept en la fertilidad y desarrollo general de la reproducción. Por tanto, no se recomienda el uso de Enbrel en mujeres embarazadas, y las mujeres en edad fértil deben ser advertidas de no quedarse embarazadas durante la terapia con Enbrel. Uso durante la lactancia No se conoce si etanercept se excreta en la leche humana. Debido a que las inmunoglobulinas, como muchos otros fármacos, pueden ser excretadas en la leche humana, debería decidirse si dejar la lactancia o suspender el tratamiento con Enbrel durante la misma. 4.7 Efectos sobre la capacidad de conducir y utilizar máquinas No se han realizado estudios sobre los efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas.

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4.8 Reacciones adversas Enbrel se ha estudiado en 2.680 pacientes con artritis reumatoide en ensayos clínicos abiertos y a doble ciego. Estos ensayos incluyen 2 estudios con placebo controlados ( 349 pacientes que recibieron Enbrel y 152 pacientes que recibieron placebo), y 2 ensayos controlados, un ensayo activo controlado en el que se comparan Enbrel y metotrexato (415 pacientes que recibieron Enbrel y 217 pacientes que recibieron metotrexato) y otro ensayo controlado comparando Enbrel (223 pacientes), metotrexato (228 pacientes) y Enbrel en combinación con metotrexato (231 pacientes). La proporción de pacientes que abandonaron el tratamiento debido a acontecimientos adversos fue la misma en los dos grupos de tratamiento, Enbrel y placebo ; en el primer ensayo activo controlado con metotrexato, la tasa de abandonos fue significativamente más alta para metotrexato (10%) que para Enbrel (5%). En el segundo ensayo controlado, la proporción de discontinuación por acontecimientos adversos fue similar entre los tres grupos de tratamiento, Enbrel (11%), metotrexato (14%) y Enbrel en combinación con metotrexato (10%). Adicionalmente, Enbrel se ha estudiado en 131 pacientes con artritis psoriásica que participaron en dos estudios placebo controlados y a doble ciego y en un estudio de extensión abierto. Doscientos tres (203) pacientes con espondilitis anquilosante fueron tratados con Enbrel en 3 estudios doble-ciego controlados con placebo. En ensayos clínicos doble ciego, en los que se comparaba Enbrel frente a placebo, las reacciones en el lugar de inyección fueron los acontecimientos adversos más frecuentes entre los pacientes tratados con Enbrel. Entre los pacientes con artritis reumatoide tratados en ensayos con placebo controlados, la frecuencia de los acontecimientos adversos graves producidos fue del 4% en 349 pacientes tratados con Enbrel en comparación con el 5% en 152 pacientes tratados con placebo. En el primer ensayo activo controlado con metotrexato, la frecuencia de los acontecimientos adversos graves producidos fue del 6% en 415 pacientes tratados con Enbrel en comparación con el 8% en 217 pacientes tratados con metotrexato. En el segundo ensayo controlado la tasa de acontecimientos adversos graves fue similar entre los tres grupos de tratamiento (Enbrel 11%, metotrexato 12% y Enbrel en combinación con metotrexato 8%). El siguiente listado de reacciones adversas se basa en la experiencia de los ensayos clínicos en adultos y en la experiencia post-comercialización. En la clasificación por órganos, las reacciones adversas están numeradas por orden de frecuencia (número de pacientes que se espera experimenten la reacción), utilizando las siguientes categorías: muy frecuentes (>1/10); frecuentes (> 1/100, <1/10); nada frecuentes (>1/1.000, <1/100); raras (>1/10.000, <1/1.000); muy raras (<1/10.000). Infecciones e infestaciones: Muy frecuentes: Infecciones (incluyendo infecciones de las vías respiratorias superiores, bronquitis, cistitis, infecciones en la piel)* Nada frecuentes: Infecciones graves (incluyendo neumonía, celulitis, artritis séptica, sepsis)* Alteraciones hematológicas o linfáticas: Nada frecuentes: Trombocitopenia Raras: Anemia, leucopenia, neutropenia, pancitopenia * Muy raras: Anemia aplásica * Trastornos del sistema inmune: Frecuentes: Reacciones alérgicas (véase trastornos del tejido subcutáneo y de la piel), formación

de autoanticuerpos* Raros: Reacciones anafilácticas/alérgicas graves (incluyendo angioedema, broncoespasmo)

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Trastornos del sistema nervioso: Raros: Convulsiones

Cuadros desmielinizantes del SNC sugestivos de esclerosis múltiple o afectación desmielinizante localizada como neuritis óptica y mielitis transversal (véase sección 4.4)

Trastornos de la piel y tejido subcutaneo Frecuentes: Prurito, Nada frecuentes: Angioedema, urticaria, erupción Raros: Vasculitis cutánea (incluyendo vasculitis leucocitoclástica) Trastornos musculoesqueléticos, del tejido conectivo y óseos: Raros: Lupus eritematoso cutáneo subagudo, lupus eritematoso discoide, síndrome de tipo

lupus. Trastornos generales y en el lugar de inyección: Muy frecuentes: Reacciones en el lugar de inyección (incluyendo hemorragia, hematoma

superficial, eritema, picor, dolor, hinchazón)* Frecuentes: Fiebre Trastornos cardíacos: Ha habido informes relativos a empeoramiento de insuficiencia cardíaca congestiva (véase sección 4.4). * Véase la información adicional que figura a continuación. Información adicional Acontecimientos adversos graves informados en los ensayos clínicos Entre los pacientes con artritis reumatoide, artritis psoriásica, y espondilitis anquilosante en los ensayos controlados con placebo, activos controlados y de carácter abierto de Enbrel, los acontecimientos adversos graves incluyeron enfermedades malignas (véase más adelante), asma, infecciones, cardiopatía, infarto de miocardio, isquemia miocárdica, dolor torácico, síncope, isquemia cerebral, hipertensión, hipotensión, colecistitis, pancreatitis, hemorragia gastrointestinal, bursitis, confusión, depresión, disnea, cicatrización anormal, insuficiencia renal, cálculos renales, trombosis venosa profunda, embolismo pulmonar, glomerulonefropatía membranosa, polimiositis tromboflebitis, daño hepático, leucopenia, paresia, parestesia, vértigo, alveolitis alérgica, angioedema, escleritis, fracturas óseas, linfadenopatía, colitis ulcerosa y obstrucción intestinal. Enfermedades malignas Se observaron treinta y ocho enfermedades malignas de nueva aparicion y de distintos tipos en 2.680 pacientes con artritis reumatoide tratados con Enbrel en ensayos clínicos de hasta 48 meses, incluyendo 231 pacientes tratados con Enbrel en combinación con metotrexato en el estudio controlado de 1 año. Los porcentajes e incidencias en estos ensayos clínicos fueron similares a los esperados para la población estudiada. Ninguno de los pacientes con artritis psoriásica desarrolló enfermedades malignas en los estudios placebo controlados a doble ciego de hasta 6 meses de duración que se llevaron a cabo implicando a 131 pacientes tratados con Enbrel. En el periodo post-comercialización, se han recibido informes sobre enfermedades malignas (incluyendo linfoma, cancer de mama y pulmon) (véase sección 4.4).

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Reacciones en el sitio de inyección Los pacientes tratados con Enbrel, en comparación con el placebo, tuvieron una incidencia de reacciones en el sitio de inyección significativamente mayor (36% versus 9%). Las reacciones en el sitio de inyección ocurrieron normalmente en el primer mes. La duración media fue aproximadamente de 3 a 5 días. No se administró tratamiento alguno para la mayoría de las reacciones en el sitio de inyección en los grupos de tratamiento con Enbrel y la mayoría de los pacientes a los que se les administró el tratamiento recibieron preparaciones tópicas, tales como corticosteroides, o antihistamínicos orales. Adicionalmente, algunos pacientes desarrollaron reacciones en el sitio de inyección de recuerdo caracterizadas por una reacción en la piel en el sitio de inyección más reciente junto con la aparición simultánea de reacciones en sitios de inyección previos. Estas reacciones fueron, por lo general, transitorias y no recurrieron con el tratamiento. Infecciones En ensayos clínicos en procesos reumáticos, las infecciones más frecuentemente notificades en pacientes que recibieron Enbrel o placebo fueron infecciones de las vías respiratorias altas (“resfriados”) y sinusitis. En ensayos controlados con placebo, la incidencia de infecciones del tracto respiratorio superior fue del 17% en el grupo placebo y del 22% en el grupo tratado con Enbrel. En los pacientes con artritis reumatoide que participaron en los ensayos placebo controlados, hubo 0,68 acontecimientos por paciente y año en el grupo placebo y 0,82 acontecimientos por paciente y por año en el grupo tratado con Enbrel. En ensayos controlados con placebo que evaluaban Enbrel, no se observó aumento alguno en la incidencia de infecciones graves (muerte, peligro de muerte o que requieren hospitalización o antibióticos intravenosos). Entre los 2.680 pacientes con artritis reumatoide tratados con Enbrel durante un período de tiempo de hasta 48 meses, incluyendo 231 pacientes tratados con Enbrel en combinación con metotrexato en el estudio controlado de 1 año, se observaron 170 infecciones graves. Estas infecciones graves incluyeron abscesos (en diferentes lugares), bacteriemia, bronquitis, bursitis, celulitis, colecistitis, diarrea, diverticulitis, endocarditis (sospecha), gastroenteritis, hepatitis B, herpes zoster, úlcera de piernas, infección bucal, osteomielitis, otitis, peritonitis, pneumonía, pielonefritis, sepsis, artritis séptica, sinusitis, infección cutánea, úlcera cutánea, infección del tracto urinario, vasculitis e infección de heridas. En el estudio controlado de 1 año, donde los pacientes eran tratados con Enbrel solo, con metotrexato solo o con Enbrel combinado con metotrexato, las tasas de infecciones graves fueron similares entre los grupos de tratamiento. Sin embargo, no se puede excluir que la combinación de Enbrel con metotrexato pudiera estar asociada con un incremento de la tasa de infecciones. En los ensayos placebo controlados de artritis posriásica, no hubo diferencias en las tasas de infección entre pacientes tratados con Enbrel y pacientes tratados con placebo, y no hubo infecciones graves en pacientes tratados con Enbrel en estos estudios. Se han comunicado infecciones graves y mortales; los patogenos identificados incluyen bacterias, micobacterias (incluyendo tuberculosis), virus y hongos. Algunas se produjeron a las pocas semanas después de iniciar el tratamiento con Enbrel en pacientes que, además de su artritis reumatoide, presentaban trastornos subyacentes (por ejemplo, diabetes, insuficiencia cardíaca congestiva, historial de infecciones activas o crónicas). (véase sección 4.4). Los datos procedentes de un ensayo clínico en sepsis, en pacientes no específicamente con artritis reumatoide, sugieren que el tratamiento con Enbrel puede incrementar la mortalidad en pacientes con sepsis demostrada. Autoanticuerpos En pacientes, se analizaron muestras de suero en distintos puntos de los ensayos para la determinación de autoanticuerpos. De los pacientes con artritis reumatoide evaluados en cuanto a anticuerpos antinucleares (AAN), el porcentaje de pacientes que desarrollaron nuevos AAN positivos (≥ 1:40) fue superior en los tratados con Enbrel (11%) que en los tratados con placebo (5%). El porcentaje de pacientes que desarrolló nuevos anticuerpos positivos anti ADN de doble filamento fue también superior por radioinmunoensayo (15% de los pacientes tratados con Enbrel en comparación con el 4% de los pacientes tratados con placebo) y con el ensayo Crithidia luciliae (3% de los pacientes tratados con Enbrel en comparación con ninguno de los pacientes tratados con placebo). La proporción de pacientes tratados con Enbrel que desarrollaron anticuerpos anticardiolipina aumentó de forma similar en comparación con los pacientes tratados con placebo. No se conoce el impacto del tratamiento a largo plazo con Enbrel sobre el desarrollo de enfermedades autoinmunes.

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Ha habido raros informes de pacientes con factor reumatoide positivo, que han desarrollado otros anticuerpos junto a un síndrome tipo lupus o a erupciones compatibles, clinicamente y tras la realizacion de biopsia, con lupus cutáneo subagudo o lupus discoide. Pancitopenia y anemia aplásica Ha habido informes postcomercialización de pancitopenia y anemia aplásica, algunos de los cuales tuvieron consecuencias fatales (véase sección 4.4). Evaluaciones de laboratorio En base a los resultados de los estudios clínicos, normalmente no fueron necessarias evaluaciones de laboratorio especiales adicionales al cuidadoso control médico y supervisión de los pacientes. Tratamiento concomitante de Enbrel y anakinra En los estudios clínicos, se observó que los pacientes que recibieron un tratamiento concomitante con Enbrel y anakinra presentaron una tasa superior de infecciones graves en comparación con los que recibieron sólo Enbrel y un 2% de los pacientes (3/139) desarrollaron neutropenia (recuento de neutrófilos totales < 1000 mm3). Durante la fase neutropénica, un paciente desarrolló celulitis que se resolvió tras su hospitalización (véanse secciones 4.4 y 4.5). Reacciones adversas en pacientes pediátricos con artritis crónica juvenil En general, los acontecimientos adversos en pacientes pediátricos fueron similares en frecuencia y tipo a los observados en pacientes adultos. En los siguientes párrafos se comentan las diferencias entre adultos y otras consideraciones especiales. Los acontecimientos adversos informados en el ensayo clínico realizado con 69 pacientes entre 4 y 17 años, con artritis crónica juvenil incluyen varicela con signos y síntomas de meningitis aséptica que se resolvió sin secuelas (véase además 4.4), gastroenteritis, alteraciones de la personalidad/depresión, úlcera cutánea, gastritis/esofagitis, shock séptico por estreptococos del grupo A, diabetes mellitus tipo I, e infección en tejidos blandos y en heridas post-operatorias. Cuarenta y tres de 69 (62%) niños con artritis crónica juvenil experimentaron una infección mientras recibían Enbrel durante 3 meses de estudio (abierto Parte I), y la frecuencia y severidad de las infecciones fue similar en los 58 pacientes que completaron el tratamiento de carácter abierto durante los 12 meses de duración . Los tipos de infecciones en pacientes con artritis crónica juvenil fueron generalmente moderadas y consistentes con las comúnmente observadas en la población pediátrica. Los tipos y proporción de acontecimientos adversos en pacientes con artritis crónica juvenil fueron similares a las observadas en ensayos con Enbrel en pacientes adultos con artritis reumatoide y, la mayoría fueron moderadas. Varios acontecimientos adversos se comunicaron más frecuentemente en 69 pacientes con artritis crónica juvenil que recibieron Enbrel durante 3 meses comparado con los 349 pacientes adultos con artritis reumatoide. Estos acontecimientos incluyen cefalea (19%, 1,7 acontecimientos por paciente año), náuseas (9%, 1,0 acontecimientos por paciente año), dolor abdominal (19%, 0,74 acontecimientos por paciente año) y vómitos (13%, 0,74 acontecimientos por paciente año). 4.9 Sobredosis En los ensayos clínicos en pacientes con artritis reumatoide, no se observó toxicidad limitante de la dosis. La dosis más alta evaluada ha sido una dosis de carga inicial intravenosa de 32 mg/m2 seguida de dosis subcutánea de 16 mg/m2 administradas dos veces a la semana. Un paciente con artritis reumatoide se autoadministró por error 62 mg de Enbrel subcutáneo dos veces a la semana durante 3 semanas sin experimentar efectos adversos. No se conoce ningún antídoto para Enbrel.

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5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS 5.1 Propiedades fármacodinámicas Grupo farmacoterapéutico: agentes inmunosupresores selectivos. Código ATC: L04AA11 El factor de necrosis tumoral (FNT) es una citoquina dominante en el proceso inflamatorio de la artritis reumatoide. También se han encontrado niveles elevados de FNT en la membrana sinovial y placas psoriásicas de pacientes con artritis psoriásica y en el suero y el tejido sinovial de pacientes con espondilitis anquilosante. Etanercept es un inhibidor competitivo de la unión del FNT a sus receptores de superficie celular, y, por ello, inhibe la actividad biológica del FNT. El FNT y la linfotoxina son citoquinas proinflamatorias que se unen a dos receptores de superficie diferentes: los receptores del factor de necrosis tumoral (RFNT) 55-kilodalton (p55) y 75-kilodalton (p75). Ambos RFNT existen de forma natural unidos a la membrana y en forma soluble. Se cree que los RFNT solubles regulan la actividad biológica del FNT. El FNT y la linfotoxina existen predominantemente como homotrímeros, dependiendo su actividad biológica del entrecruzamiento de los RFNT de la superficie celular. Los receptores solubles diméricos, tales como etanercept poseen mayor afinidad por el FNT que los receptores monoméricos y son inhibidores competitivos considerablemente más potentes de la unión del FNT a sus receptores celulares. Además, la utilización de una región Fc de inmunoglobulina como elemento de fusión en la construcción de un receptor dimérico la dota de una vida media sérica más larga. Mecanismo de acción Gran parte de la patología articular en la artritis reumatoide y espondilitis anquilosante está mediada por moléculas proinflamatorias ligadas a una red controlada por el FNT. Se piensa que el mecanismo de acción del etanercept es la inhibición competitiva de la unión del FNT al RFNT de la superficie celular impidiendo la respuesta celular mediada por el FNT provocando que el FNT sea biológicamente inactivo. El etanercept también puede modular la respuesta biológica controlada por moléculas adicionales que regulan a la baja (por ejemplo, citoquinas, moléculas de adhesión o proteinasas) que se inducen o regulan por el FNT. Ensayos clínicos Esta sección presenta datos de cuatroensayos controlados aleatorizados en artritis reumatoide, 1 estudio en artritis crónica juvenil de curso poliarticular, 1 estudio en artritis psoriásica y 1 estudio en espondilitis anquilosante. Artritis reumatoide La eficacia de Enbrel fue evaluada en un estudio randomizado, doble ciego, controlado con placebo. El estudio evaluó 234 pacientes adultos con Artritis Reumatoide (AR) activa, que habían fracasado al tratamiento previo con, al menos, uno pero no más de cuatro, fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad (DMARD). Se administraron dosis subcutáneas de 10 mg o 25 mg de Enbrel o placebo, dos veces a la semana durante 6 meses consecutivos. Los resultados de este ensayo controlado se expresaron en forma de porcentaje de mejoría de la AR utilizando los criterios de respuesta del Colegio Americano de Reumatología (ACR). La respuesta ACR20 y 50 a los 3 y 6 meses, fue mayor en los pacientes tratados con Enbrel que en los pacientes tratados con placebo (ACR20: Enbrel 62% y 59%, placebo 23% y 11% a los 3 y 6 meses respectivamente; ACR50: Enbrel 41% y 40%, placebo 8% y 5% a los 3 y 6 meses respectivamente; p<0,01 Enbrel vs placebo en todos los puntos de tiempo para las respuestas ACR20 y ACR50. Aproximadamente el 15% de los pacientes que recibieron Enbrel alcanzaron una respuesta ACR 70 en el mes 3 y 6, en comparación con menos del 5% de los pacientes en el grupo placebo. Entre los pacientes que recibieron Enbrel, las respuestas clínicas aparecieron, generalmente, entre la primera y segunda semana desde el inicio del tratamiento y prácticamente siempre ocurrieron en tres meses. Se observó una relación dosis respuesta; los resultados con 10 mg fueron intermedios entre el placebo y la dosis de 25 mg. Enbrel fue significativamente mejor que el placebo en todos los componentes de los

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criterios de la ACR, así como en otras medidas de actividad de la enfermedad en la AR, no incluidas en los criterios de respuesta de la ACR, como la rigidez matinal. Durante el ensayo, cada 3 meses se administró un Cuestionario de Evaluación de la Salud (HAQ) que incluye parámetros de discapacidad, vitalidad, salud mental, estado general de salud y subdominios del estado de salud asociado a la artritis. Todos los subdominios del cuestionario HAQ mejoraron en los pacientes tratados con Enbrel a los 3 y 6 meses en comparación con los pacientes control. Después de la interrupción de Enbrel, los síntomas de la artritis generalmente reaparecieron en un mes. La reintroducción del tratamiento con Enbrel después de interrupciones de hasta 24 meses resultó en la misma magnitud de respuesta que los pacientes que recibieron Enbrel sin interrupción del tratamiento en base a los resultados de los estudios abiertos. Se han observado respuestas duraderas continuadas de hasta 48 meses en los ensayos abiertos de extensión del tratamiento cuando los pacientes recibieron Enbrel sin interrupción. No se dispone de experiencia a largo plazo. La eficacia de Enbrel se comparó con el metotrexato en un ensayo, randomizado, activo y controlado, con evaluaciones radiográficas ciegas como objetivo primario en 632 pacientes adultos con artritis reumatoide activa (de duración menor de 3 años), que no habían recibido tratamiento previo con metotrexato. Se administraron subcutáneamente dos veces por semana durante 24 meses dosis de 10 ó 25 mg de Enbrel. Las dosis de metotrexato se escalonaron desde 7,5 mg/semana hasta un máximo de 20 mg/semana durante las primeras 8 semanas del ensayo, continuándose hasta los 24 meses. La mejoría clínica incluyendo un comienzo de acción de 2 semanas conseguida con 25 mg de Enbrel fue similar a la observada en los ensayos previos, y se mantuvo hasta 24 meses.. En la línea base, los pacientes presentaron un grado moderado de discapacidad, con puntuaciones medias de HAQ de 1,4 a 1,5. El tratamiento con Enbrel 25 mg produjo una mejora sustancial a los 12 meses, con un 44% aproximadamente de pacientes que alcanzaron una puntuación normal de HAQ (menores de 0,5). Este beneficio se mantuvo en el segundo año del estudio. En este estudio, se evaluó radiográficamente el daño estructural en las articulaciones, expresándose como cambio en la prueba de puntuación total de Sharp (TSS) y en sus componentes, la puntuación de la erosión y la puntuación del estrechamiento del espacio articular (JSN). Las radiografías de manos/muñecas y pies se leyeron a un nivel base de 6, 12 y 24 meses. La dosis de Enbrel de 10 mg presentó de forma consistente un efecto menor que la de 25 mg sobre el daño estructural. Enbrel 25 mg fue significativamente superior a metotrexato en términos de erosión tanto a los 12 como a los 24 meses. Las diferencias en TSS y JSN no fueron estadísticamente significativas entre MTX y Enbrel 25 mg.. Los resultados se muestran en la figura que aparece a continuación.

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PROGRESIÓN RADIOGRÁFICA: COMPARACION DE ENBREL FRENTE A METOTREXATO EN PACIENTES CON AR DE < 3 AÑOS DE DURACIÓN

C

hang

e fro

m B

asel

ine

0.0

0.5

1.0

1.5

2.0

2.5

0.0

0.5

1.0

1.5

2.0

2.5

MTXEnbrel 25 mg

12 Months 24 Months

TSS Erosions JSN TSS Erosions JSN

1.3

0.8 0.9

0.4* 0.4 0.4

2.2

1.2 1.3

0.6*0.9

0.6

*p < 0.05

En otro estudio controlado doble-ciego, aleatorizado, en pacientes con AR tratados con Enbrel solo (25 mg dos veces por semana), metotrexato solo (7,5 a 20 mg semanalmente, dosis media 20 mg), o la combinación de Enbrel y metotrexato iniciada concomitantemente, se compararon la eficacia clínica, la seguridad y la progresión radiográfica en 682 pacientes adultos con artritis reumatoide activa de 6 meses a 20 años de duración (mediana 5 años) que tuvieron una respuesta no satisfactoria a al menos 1 fármaco modificador de la enfermedad (DMARD) distinto del metotrexato. Los pacientes en el grupo de Enbrel en combinación con metotrexato tuvieron respuestas ACR20, ACR50 y ACR70 significativamente mayores y mejora de las escalas DAS y HAQ a las 24 y a las 52 semanas que los pacientes de cualquiera de los grupos de terapia individual (los resultados se muestran en la tabla a continuación).

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RESULTADOS DE EFICACIA CLÍNICA: COMPARACIÓN DE ENBREL vs METOTREXATO vs ENBREL EN COMBINACIÓN CON METOTREXATO EN PACIENTES CON AR DE 6 MESES A

20 AÑOS DE DURACIÓN

Variable Metotrexato Enbrel Enbrel+Metotrexato (n = 228) (n = 223) (n = 231) Respuestas ACR en la semana 52 ACR20 75,0% 75,8% 84,8%†,φ ACR50 42,5% 48,4% 69,3%†,φ ACR70 18,9% 24,2% 42,9%†,φ DAS Marcador basala 5,5% 5,7% 5,5% Marcador semana 52a 3,0% 3,0% 2,3%†,φ Remisiónb 14% 18% 37%†,φ

HAQ Basal 1,7% 1,7% 1,8% Semana 52 1,1% 1,0% 0,8%†,φ

a: Los valores para DAS (escala de actividad de la enfermedad) son medias b: La remisión se define como DAS < 1,6 Valores p de comparación de pares: † = p <0,05 para comparaciones de Enbrel + metotrexato vs metotrexato y φ = p < 0,05 para comparaciones de Enbrel + metotrexato vs Enbrel La progresión radiográfica en la semana 52 fue significativamente menor en el grupo de Enbrel que en el grupo de metotrexato, mientras que la combinación fue significativamente mejor que en cualquier grupo de monoterapia en el enlentecimiento de la progresión radiográfica (véase la figura siguiente).

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PROGRESION RADIOGRÁFICA: COMPARACIÓN DE ENBREL FRENTE A METOTREXATO FRENTE A ENBREL EN COMBINACIÓN CON METOTREXATO EN PACIENTES CON AR DE

6 MESES A 20 AÑOS DE DURACIÓN (RESULTADOS A LA SEMANA 52)

Cha

nge

from

Bas

elin

e

-1.0

-0.5

0.0

0.5

1.0

1.5

2.0

2.5

3.0MethotrexateEnbrel Enbrel + Methotrexate

2.80

0.52*

-0.54†,φ

1.68

0.21*

-0.30†

1.12

0.32

-0.23†,φ

TSS Erosions JSN

Valores p de comparación de pares: * = p <0,05 para comparaciones de Enbrel vs metotrexato, † = p < 0,05 para comparaciones de Enbrel + metotrexato vs metotrexato y φ = p < 0,05 para comparaciones de Enbrel + metotrexato vs Enbrel

El porcentaje de pacientes sin progresión (cambio TSS ≤ 0,5) era mayor en los grupos de Enbrel en combinación con metotrexato y de Enbrel, comparados con el grupo de metotrexato en la semana 24 (74%, 68% y 56%, respectivamente; p < 0,05) y semana 52 (80%, 68% y 57%, respectivamente; p < 0,05). Se evaluó la seguridad y efectividad de 50 mg de Enbrel (dos inyecciones subcutáneas de 25 mg) administradas una vez a la semana en un estudio doble ciego controlado con placebo con 420 pacientes con artritis reumatoide activa. En este estudio, 53 pacientes recibieron placebo, 214 pacientes recibieron 50 mg de Enbrel una vez a la semana y 153 pacientes recibieron 25 mg de Enbrel dos veces a la semana. Los perfiles de seguridad y efectividad de los dos regímenes de tratamiento de Enbrel fueron comparables en la semana 8 en lo que se refiere a signos y síntomas de artritis reumatoide; los datos a 16 semanas no mostraron comparabilidad (ni inferioridad) entre los dos regímenes.

Artritis crónica juvenil de tipo poliarticular La eficacia y seguridad de Enbrel en artritis crónica juvenil de tipo poliarticular han sido evaluadas en un estudio con dos partes en 69 niños con una variedad de formas de inicio de artritis crónica juvenil. Se incluyeron pacientes entre 4 y 17 años de edad con artritis crónica juvenil de tipo poliarticular moderada o grave refractaria o intolerante al metotrexato; los pacientes permanecieron con una dosis única estable de un único fármaco antiinflamatorio no esteroideo y/o prednisona (máximo < 0,2 mg/kg/día ó 10 mg). En la parte 1, todos los pacientes 0,4 mg/kg (máximo 25 mg por dosis) de Enbrel subcutáneamente dos veces a la semana. En la parte 2, los pacientes con respuesta clínica el día 90 fueron randomizados para continuar recibiendo Enbrel o recibir placebo durante cuatro meses y para evaluar el brote de enfermedad. Las respuestas se midieron utilizando la definición de mejoría (DOI) de ARJC, definida como ≥ 30 % de mejoría en al menos 3 de los 6 criterios y empeoramiento ≥ 30 % en no más de uno de los 6 criterios de respuesta en la ARCJ, incluyendo el recuento de articulaciones

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activas, limitación de la movilidad, evaluación global por un médico y el paciente/padre, evaluación funcional y VSG. El brote de la enfermedad se definió como un empeoramiento ≥ 30 % en 3 de los 6 criterios de la ARCJ y mejoría ≥ 30 % en no más de uno de los 6 criterios y un mínimo de 2 articulaciones activas. En la parte 1 del estudio, 51 de 69 pacientes (74%) demostraron respuesta clínica y entraron en la parte 2. En la parte 2, 6 de 25 pacientes (24%) de los que continuaron con Enbrel experimentaron un brote inflamación de la enfermedad comparado con 20 de 26 pacientes (77%) de los que recibieron placebo (p= 0,007). Desde el inicio de la parte 2, el tiempo medio hasta el brote de la enfermedad fue ≥ a 116 días para los pacientes que recibieron Enbrel y de 28 días para los pacientes que recibieron placebo. De los pacientes que demostraron respuesta clínica a los 90 días y entraron en la parte 2 del estudio algunos de los que continuaron con Enbrel continuaron mejorando desde el mes 3 hasta el 7, mientras que los que recibieron placebo no mejoraron. En pacientes con artritis crónica juvenil de tipo poliarticular, no se han realizado estudios para evaluar los efectos de la continuación de la terapia con Enbrel en aquellos que no respondieron después de 3 meses de tratamiento o para evaluar la combinación de Enbrel con metotrexato. Adultos con artritis psoriásica Se evaluó la eficacia de Enbrel en un estudio placebo controlado, doble ciego, randomizado con 205 pacientes con artritis psoriásica. Los pacientes tenían entre 18 y 70 años de edad y tenían artritis psoriásica activa (3 o más articulaciones hinchadas y 3 o más articulaciones sensibles) en al menos una de las siguientes formas: (1) afectación interfalángica distal (DIP), (2) artritis poliarticular (ausencia de nódulos reumatoides y presencia de psoriasis); (3) artritis mutilante; (4) artritis psoriásica asimétrica; o (5) espondilitis como anquilosis. Los pacientes también tenían placas psoriásicas con una lesión cualificada ≥ a 2 cm de diámetro. Los pacientes habían sido tratados previamente con AINES (86%), DMARDS (80%) y corticosteroides (24%). Los pacientes actualmente tratados con MTX (estables durante 2 o más meses) pudieron continuar a una dosis estable igual o inferior a 25 mg/semana de MTX. Se administraron 2 veces a la semana dosis SC de 25 mg de Enbrel (en base a los resultados de estudios en pacientes con artritis reumatoide) o placebo durante 6 meses. Los resultados se expresaron como porcentajes de pacientes que consiguieron la respuesta ACR 20, 50 y 70 y porcentajes con mejora en el criterio de respuesta de artritis psoriásica (PsARC). La tabla siguiente resume los resultados.

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RESPUESTAS DE PACIENTES CON ARTRITIS PSORIÁSICA EN ENSAYO PLACEBO CONTROLADO

Porcentaje de pacientes

Placebo Enbrela Respuesta artritis psoriásica

(n=104) (n=101)

ACR 20 Mes 3 15 59b

Mes 6 13 50b

ACR 50 Mes 3 4 38b

Mes 6 4 37b

ACR 70 Mes 3 0 11b

Mes 6 1 9c

PsARC Mes 3 31 72b

Mes 6 23 70b

a: 25 mg Enbrel SC dos veces a la semana. b: p < 0,001, Enbrel vs. Placebo c: p < 0,01, Enbrel vs. Placebo

Las respuestas clínicas entre pacientes con artritis psoriásica que recibieron Enbrel fueron visibles en la primera visita (4 semanas) y se mantuvieron a lo largo de 6 meses de terapia. Enbrel resultó significativamente mejor que placebo en todas las determinaciones de actividad de la enfermedad (p < 0,001), y las respuestas fueron similares con y sin terapia concomitante de metotrexato. Se evaluó la calidad de vida de los pacientes con artritis psoriásica en cada momento utilizando el índice de discapacidad del HAQ. El resultado del índice de discapacidad resultó significativamente mejorado en todo momento en los pacientes con artritis psoriásica tratados con Enbrel en relación con los tratados con placebo (p< 0,001). No hay suficientes evidencias de la eficacia de Enbrel en pacientes con espondilitis anquilosante como artropatía psoriásica debido al pequeño número de pacientes estudiados. Adultos con espondilitis anquilosante Se evaluó la eficacia de Enbrel en 3 estudios doble ciego, controlados con placebo, aleatorizados, incluyendo 401 pacientes con espondilitis anquilosante, de los cuales 203 fueron tratados con Enbrel. El mayor de estos estudios (n = 277) incluyó a pacientes de edades comprendidas entre 18 y 70 años y que tenían espondilitis anquilosante activa definida según los marcadores de la escala analógica visual (EAV) de ≥ 30 para un promedio de duración e intensidad de rigidez matutina y marcadores de la escala analógica visual ≥ 30 para al menos 2 de los siguientes 3 parámetros: evaluación global del paciente; la media de la escala analógica visual para dolor de espalda nocturno y dolor de espalda total; media de 10 preguntas sobre el índice funcional de espondilitis anquilosante (BASFI). Los pacientes que recibieron DMARDs, AINES o corticosteroides pudieron continuar con ellos a dosis estables. No se incluyeron en el estudio pacientes con anquilosis completa de la columna. Se administraron subcutáneamente dosis de 25 mg de Enbrel (en base a los hallazgos de los estudios

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realizados en pacientes con artritis reumatoide) o placebo dos veces por semana durante 6 meses en 138 pacientes. La determinación primaria de eficacia (ASAS 20) supuso una mejora ≥ 20% en al menos 3 de los 4 parámetros (evaluaciones globales del paciente, dolor de espalda, BASFI e inflamación) en la evaluación de espondilitis anquilosante (ASAS) y en ausencia de deterioro del parámetro restante. Las respuestas ASAS 50 y ASAS 70 utilizaron los mismos criterios con mejoras del 50% y del 70%, respectivamente. Comparado con placebo, el tratamiento con Enbrel resultó en mejoras significativas en la respuesta ASAS 20, ASAS 50 y ASAS 70, a las dos semanas de iniciar la terapia.

RESPUESTAS DE PACIENTES CON ESPONDILITIS ANQUILOSANTE EN UN ENSAYO CONTROLADO CON

PLACEBO Porcentaje de pacientes Respuesta espondilitis anquilosante

Placebo N=139

Enbrel N=138

ASAS 20

2 semanas 22 46ª 3 meses 27 60ª 6 meses 23 58ª ASAS 50 2 semanas 7 24ª 3 meses 13 45ª 6 meses 10 42ª ASAS 70 2 semanas 2 12b 3 meses 7 29 b 6 meses 5 28 b ª: p < 0,001, Enbrel vs. Placebo b: P = 0,002, Enbrel vs. Placebo

Entre los pacientes con espondilitis anquilosante que recibieron Enbrel, las respuestas clínicas fueron evidentes en el momento de la primera visita (2 semanas) y se mantuvieron a lo largo de 6 meses de tratamiento. Las respuestas fueron similares en pacientes que estaban recibiendo o no terapias concomitantes al comienzo. En los dos ensayos más pequeños de espondilitis anquilosante se obtuvieron resultados similares. Anticuerpos frente a Enbrel En 4 de 96 pacientes con artritis reumatoide que habían recibido dosis de Enbrel de 25 mg dos veces a la semana durante 3 meses en un ensayo controlado frente a placebo, se detectaron anticuerpos frente a Enbrel, todos ellos no neutralizantes. En el ensayo activo y controlado, 11 (2,8%) de los 400 pacientes tratados con etanercept obtuvieron al menos un resultado positivo, pero ninguno de estos pacientes tuvo una prueba positiva de anticuerpos neutralizantes. Los resultados procedentes de pacientes con artritis crónica juvenil eran similares a los obtenidos para pacientes adultos con artritis reumatoide tratados con Enbrel. De 98 pacientes con artritis psoriásica que fueron evaluados, ninguno desarrolló anticuerpos a Enbrel a las 24 semanas. Entre los 175 pacientes con espondilitis anquilosante tratados con Enbrel, 3 desarrollaron anticuerpos a Enbrel, aunque ninguno de ellos era neutralizante.

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Aunque, la experiencia no excluye la posibilidad de que pueda ocurrir un efecto de relevancia clínica, no se observó una correlación aparente entre el desarrollo de anticuerpos y la respuesta clínica o acontecimientos adversos. 5.2 Propiedades farmacocinéticas Los valores séricos de etanercept se determinaron por un método ELISA, este método puede detectar productos de degradación reactivos a ELISA así como el compuesto padre. Etanercept se absorbe lentamente desde el sitio de inyección subcutánea, alcanzando una concentración máxima aproximadamente 48 horas después de una dosis única. La biodisponibilidad absoluta es del 76%. Con dosis administradas dos veces a la semana, se preveé que las concentraciones plato sean aproximadamente dos veces más elevadas que las observadas después de dosis únicas. Después de una dosis subcutánea única de 25 mg de Enbrel, la concentración sérica máxima media observada en voluntarios sanos fue de 1,65 ± 0.66 µg/ml, y el área bajo la curva (ABC) fue de 235 ± 96,6 µg•h/ml. La proporcionalidad de la dosis no se ha evaluado específicamente, pero aparentemente en el rango de dosis, no existe una saturación del aclaramiento. Para describir la curva concentración - tiempo del etanercept, se requiere una curva biexponencial. El volumen central de distribución del etanercept es 7,6 l, mientras que el volumen de distribución en el plató es de 10,4 l. El etanercept se elimina lentamente del organismo. La vida media es larga, aproximadamente 70 horas. El aclaramiento en pacientes con artritis reumatoide es de aproximadamente 0,066 l/h, algo inferior que el valor de 0,11 l/h observado en voluntarios sanos. De forma adicional, la farmacocinética de Enbrel en pacientes con artritis reumatoide y en pacientes con espondilitis anquilosante es similar. Alcanzado el plató, la media de los perfiles de concentración sérica en los pacientes con artritis reumatoide tratados fueron Cmax de 2,4 mg/l frente a 2,6 mg/l, Cmin de 1,2 mg/l frente a 1,4 mg/l y el area bajo la curva parcial de 297 mgh/l frente a 316 mgh/l para 50 mg de Enbrel una vez a la semana (n=21) frente a 25 mg de Enbrel dos veces a la semana (n=16), respectivamente. Aunque después de la administración de etanercept marcado radiactivamente a pacientes y voluntarios sanos, hay eliminación de radiactividad en orina, en pacientes con insuficiencia renal o hepática aguda, no se observó aumento de las concentraciones de etanercept. La presencia de alteración renal y hepática no requerirá un cambio en la dosificación. Aparentemente, no existe diferencia farmacocinética entre hombres y mujeres. El metotrexato no produce efecto sobre la farmacocinética de etanercept. El efecto de Enbrel sobre la farmacocinética humana del metotrexato, no ha sido investigado. Pacientes ancianos El impacto de la edad avanzada en la farmacocinética se ha estudiado en un análisis de las concentraciones séricas de etanercept en esta población. El aclaramiento y volumen estimados, en pacientes entre 65 y 87 años, fueron similares a los de los pacientes menores de 65 años de edad. Pacientes con artritis crónica juvenil de tipo poliarticular En un ensayo con Enbrel en artritis crónica juvenil de tipo poliarticular, a 69 pacientes (edad entre 4 y 17 años) se les administraron 0,4 mg de Enbrel/kg dos veces a la semana durante 3 meses. Los perfiles de concentraciones séricas fueron similares a los encontrados en pacientes adultos con artritis reumatoide. Los niños menores (4 años de edad) presentaron una reducción en el aclaramiento (el aclaramiento aumentó cuando se normalizó por el peso) comparado con los niños mayores (12 años de edad) y adultos. La simulación de dosis sugiere que mientras los niños mayores (10-17 años de edad) tendrán niveles séricos cercanos a los observados en adultos, los niños menores tendrán niveles apreciablemente más bajos.

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5.3 Datos preclínicos sobre seguridad En los estudios toxicológicos con Enbrel, no se observó toxicidad dependiente de la dosis o en el órgano diana. A partir de una batería de estudios in vitro e in vivo se llegó a la conclusión de que Enbrel no era genotóxico. Debido al desarrollo de anticuerpos neutralizante en roedores, no se realizaron estudios de carcinogenicidad ni valoraciones estándar de la fertilidad y toxicidad postnatal con Enbrel. Enbrel no induce letalidad o signos notables de toxicidad en el ratón o en la rata después de una dosis única subcutánea de 2000 mg/kg ó después de una dosis única intravenosa de 1000 mg/kg. Enbrel no muestra toxicidad dosis limitante u órgano específica en el mono cynomolgus después de administraciones subcutáneas, dos veces en semana durante 4 o 26 semanas consecutivas a una dosis (15 mg/kg) que resulta en un área bajo curva (AUC) basada en concentraciones séricas del fármaco que fueron unas 27 veces mayores que las que se obtienen en humanos a la dosis recomendada de 25 mg. 6. DATOS FARMACÉUTICOS 6.1 Lista de excipientes Polvo: manitol, sacarosa y trometamol. Disolvente: Agua para inyección. 6.2 Incompatibilidades En ausencia de estudios de incompatibilidad, este medicamento no debe mezclarse con otros. 6.3 Período de validez 3 años. Después de la reconstitución, se recomienda el uso inmediato. Sin embargo, el producto permanece estable hasta 6 horas cuando se almacena a 2°C – 8°C. 6.4 Precauciones especiales de conservación Conservar entre 2°C - 8°C. No congelar. 6.5 Naturaleza y contenido del recipiente Vial de vidrio transparente (4 ml, vidrio tipo I) con tapones de goma, cápsulas de aluminio y cápsulas “flip-off” de plástico. Enbrel se presenta con jeringas precargadas que contienen agua para inyección. Las jeringas son de vidrio tipo I con agujas de acero inoxidable. Cada envase contiene 4 viales de Enbrel con 4 jeringas precargadas y 8 torundas con alcohol. 6.6 Instrucciones de uso, manipulación y eliminación Enbrel 25 mg se reconstituye con 1 ml de agua para inyección. Enbrel no contiene conservantes antibacterianos y, por tanto, las soluciones preparadas con agua para inyección deberán administrarse lo antes posible y dentro de las 6 horas siguientes a su reconstitución. La solución debería ser clara e incolora, sin grumos, escamas o partículas. Algo de espuma blanca puede permanecer en el vial – esto es normal. No utilizar Enbrel si no se disuelve todo el polvo del vial en 10 minutos. Empezar de nuevo con otro vial. La eliminación de los productos no utilizados o de los envases se establecerá de acuerdo con las exigencias locales.

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7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN Wyeth Europa Ltd. Huntercombe Lane South Taplow Maidenhead Berkshire, SL6 0PH Reino Unido 8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN EU/1/99/126/001 9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA

AUTORIZACIÓN 3 de febrero de 2000 10. FECHA DE REVISIÓN DEL TEXTO

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1. DENOMINACIÓN DEL MEDICAMENTO Enbrel 25 mg polvo para solución inyectable. 2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA Cada vial contiene 25 mg de etanercept. Etanercept es una proteína humana compuesta por el receptor p75 del factor de necrosis tumoral y la porción Fc de la IgG1 humana, producida por tecnología del AND recombinante en un sistema de células de ovario de hámster chino (CHO). Etanercept es una proteína dimérica construída genéticamente por fusión del dominio extracelular soluble del receptor-2 del factor de necrosis tumoral humano (FNTR2/p75), unido al dominio Fc de la IgG1 humana. Este componente Fc contiene la región bisagra, las regiones CH2 y CH3, pero no la región CH1 de la IgG1. Etanercept contiene 934 aminoácidos y tiene un peso molecular aparente de aproximadamente 150 kilodaltons. La potencia se determina midiendo la capacidad de etanercept para neutralizar la inhibición del crecimiento de las células A375 mediado por el FNTα La actividad específica de etanercept es 1.7 x 106 unidades/mg. Lista de excipientes, en 6.1 3. FORMA FARMACÉUTICA Polvo para solución inyectable. 4. DATOS CLÍNICOS 4.1 Indicaciones terapéuticas Enbrel puede utilizarse solo o en combinación con metotrexato para el tratamiento de la artritis reumatoide activa en adultos cuando la respuesta a fármacos antirreumáticos que modifican la enfermedad, incluido metotrexato (a no ser que esté contraindicado), ha sido insuficiente. Enbrel también está indicado para la artritis reumatoide progresiva, activa y severa en adultos que no han sido tratados previamente con metotrexato. En pacientes con artritis reumatoide, Enbrel solo o en combinación con metotrexato ha demostrado ralentizar la progresión del daño estructural asociado con la enfermedad, medido a través de rayos X. Tratamiento de la artritis crónica juvenil activa de tipo poliarticular en niños de 4 a 17 años que han tenido una respuesta insuficiente, o que tienen una intolerancia probada, al metotrexato. Enbrel no ha sido estudiado en niños menores de 4 años. Tratamiento de la artritis psoriásica activa en adultos cuando la respuesta a una terapia previa con fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad, ha sido insuficiente. Tratamiento de la espondilitis anquilosante activa grave en adultos que no han tenido una respuesta adecuada a la terapia convencional. 4.2 Posología y forma de administración El tratamiento con Enbrel debe ser iniciado y supervisado por un médico especialista experimentado en el diagnóstico y tratamiento de la artritis reumatoide, artritis psoriásica, y espondilitis anquilosante.

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Cada vial de Enbrel debe ser reconstituido con 1 ml de agua para inyección antes de ser utilizado y administrado por inyección subcutánea. Adultos (18-64 años) Artritis reumatoide 25 mg de Enbrel administrados dos veces a la semana es la dosis recomendada, alternativamente, 50 mg administrados una vez a la semana (como dos inyecciones de 25 mg administradas aproximadamente al mismo tiempo) han demostrado ser seguras y efectivas (véase la sección 5.1). Artritis psoriásica y espondilitis anquilosante La dosis recomendada es de 25 mg de Enbrel administrados dos veces a la semana. No se han estudiado otras dosis diferentes a 25 mg administrados dos veces a la semana. Pacientes ancianos (≥ 65 años) No se requiere ajuste de la dosis. La posología y administración es la misma que la de adultos de 18-64 años de edad. Niños y adolescentes (≥ 4 a < 18 años) Después de la reconstitución de 25 mg de Enbrel con 1 ml de agua para inyección administrar como inyección subcutánea, 0,4 mg/kg (hasta un máximo de 25 mg por dosis) dos veces a la semana con un intervalo entre dosis de 3-4 días. Insuficiencia renal y hepática No se requiere ajuste de la dosis. 4.3 Contraindicaciones Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes. Sepsis o riesgo de sepsis. En pacientes con infecciones activas, incluyendo infecciones crónicas o localizadas, no debe iniciarse el tratamiento con Enbrel. 4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo Infecciones Se ha informado de sepsis e infecciones graves (con muerte, peligro de muerte o que requieren hospitalización o antibióticos intravenosos), con el uso de Enbrel (véase sección 4.8). Muchos de estos acontecimientos graves han ocurrido en pacientes con enfermedades subyacentes, que además de su artritis reumatoide, pudieran predisponerles a infecciones. Debería realizarse un seguimiento estrecho de aquellos pacientes que desarrollen una nueva infección mientras se están sometiendo al tratamiento con Enbrel. Debería suspenderse la administración de Enbrel si un paciente desarrolla una infección grave. Los médicos deberán extremar las precauciones cuando consideren el uso de Enbrel en pacientes con historial de infecciones crónicas o recurrentes o con trastornos subyacentes que pudieran predisponer a los pacientes a infecciones, tales como diabetes avanzada o mal controlada. Tratamiento concomitante de Enbrel y anakinra La administración concomitante de Enbrel y anakinra se ha asociado con un riesgo incrementado de infecciones graves y neutropenia en comparación con la administración sola de Enbrel. Esta combinación no ha demostrado incremento del beneficio clínico. Por tanto, no se recomienda el uso combinado de Enbrel y anakinra (véanse las secciones 4.5 y 4.8) Reacciones alérgicas Se han observado con frecuencia reacciones alérgicas asociadas a la administración de Enbrel. Las reacciones alérgicas han incluido angioedema y urticaria:se han producido reacciones graves. Si se produce cualquier reacción alérgica o anafiláctica grave, la terapia con Enbrel debería interrumpirse inmediatamente y comenzar una terapia apropiada.

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Inmunosupresión Existe la posibilidad de que las terapias anti-FNT, incluyendo Enbrel, afecten a las defensas del hospedador frente a infecciones y enfermedades malignas, ya que el FNT es un mediador de la inflamación y modula la respuesta inmune celular. En el periodo de post-comercialización, se han recibido informes sobre enfermedades malignas (incluyendo linfoma, cancer de mama y pulmon), (véase sección 4.8). En un estudio con 49 pacientes con artritis reumatoide tratados con Enbrel, no hubo evidencia de depresión de hipersensibilidad de tipo retardado, disminución de los niveles de inmunoglobulinas o cambio en el número de poblaciones de células efectoras. Se desconoce si el tratamiento con Enbrel puede influir sobre el desarrollo y curso de las enfermedades malignas e infecciones activas y/o crónicas. La seguridad y eficacia de Enbrel en pacientes con inmunosupresión o infecciones crónicas no han sido evaluadas. Dos pacientes con artritis crónica juvenil desarrollaron infección por varicela y signos y síntomas de meningitis aséptica que se resolvieron sin secuelas. Los pacientes con una exposición significativa al virus de la varicela deben interrumpir temporalmente el tratamiento con Enbrel y debe considerarse el tratamiento profiláctico con inmunoglobulina de varicela Zoster. Vacunas No deben administrarse vacunas vivas simultáneamente con Enbrel. No se dispone de datos sobre la transmisión secundaria de la infección por vacunas vivas en pacientes que reciben Enbrel. Se recomienda que los pacientes con artritis crónica juvenil, si es posible, sean vacunados de acuerdo con los calendarios de vacunación previstos, antes de comenzar la terapia con Enbrel. Formación de anticuerpos El tratamiento con Enbrel puede producir la formación de anticuerpos autoinmunes (véase sección 4.8). Reacciones hematológicas En pacientes tratados con Enbrel se han notificado raramente casos de pancitopenia y muy raramente casos de anemia aplásica, algunos con resultado mortal. Se debe tener precaución en pacientes tratados con Enbrel los cuales tengan un historial de discrasias sanguíneas. Todos los pacientes deben ser advertidos de que si aparecen síntomas que sugieren la existencia de discrasias sanguíneas o infecciones (como por ejemplo, fiebre persistente, odinofagia, hematomas, sangrado, palidez) mientras están tratándose con Enbrel deben informarlo inmediatamente a su médico. Estos pacientes deberán ser estudiados urgentemente incluyendo un recuento de células sanguíneas completo. Si se confirma una discrasia sanguínea, se deberá interrumpir el tratamiento con Enbrel. Trastornos del SNC Ha habido, muy ocasionalmente, informes de trastornos desmielinizantes del SNC en pacientes tratados con Enbrel (ver sección 4.8). Aunque no se han desarrollado ensayos clínicos para evaluar el tratamiento con Enbrel en pacientes con esclerosis múltiple, los ensayos clínicos de otros antagonistas del FNT en pacientes con esclerosis múltiple han mostrado un incremento en la actividad de la enfermedad. Cuando se prescriba Enbrel a pacientes con enfermedad del SNC desmielinzante preexistente o de reciente comienzo, o a aquellos que se considere que tienen un riesgo incrementado de desarrollar enfermedad desmielinizante, se recomienda una cuidadosa evaluación del riesgo beneficio, incluyendo una evaluación neurológica. Terapia combinada En un ensayo clínico controlado de un año de duración, la combinación de Enbrel y metotrexato, no evidenció hallazgos inesperados sobre la seguridad, y el perfil de seguridad de Enbrel cuando se administra con metotrexato fue similar a los perfiles notificados en los estudios de Enbrel y metotrexato solos. Están en marcha estudios a largo plazo para evaluar la seguridad de la combinación. La seguridad a largo plazo cuando Enbrel se administra en combinación con otros fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad, no ha sido establecida.

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Insuficiencia renal y hepática Basado en datos farmacocinéticos (véase sección 5.2), en pacientes con insuficiencia renal o hepática, no se requiere ajuste de dosis; la experiencia clínica en este tipo de pacientes es limitada. Insuficiencia cardíaca congestiva Los médicos deben tener precaución cuando se use Enbrel en pacientes que tienen insuficiencia cardíaca congestiva (ICC). Ha habido informes post comercialización sobre empeoramiento de la ICC, con y sin factores de precipitación identificables, en pacientes que están tomando Enbrel. Dos grandes ensayos clínicos en los que se estaba evaluando el uso de Enbrel en el tratamiento de la ICC terminaron antes de tiempo debido a la falta de eficacia. Aunque no es concluyente, los datos de unos de estos ensayos sugieren una posible tendencia al empeoramiento de la ICC en aquellos pacientes asignados al tratamiento con Enbrel. 4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción Las interacciones entre Enbrel y otros fármacos no han sido evaluadas en estudios específicos. En ensayos clínicos, no se han observado interacciones cuando Enbrel se administró con glucocorticoides, salicilatos, antiinflamatorios no esteroideos (AINEs), analgésicos o metotrexato. No se dispone de datos sobre los efectos de una vacunación en pacientes que reciben Enbrel. Para recomendaciones de vacunación, véase sección 4.4. Tratamiento concomitante de Enbrel y anakinra Se ha observado que los pacientes tratados con Enbrel y anakinra tienen una tasa superior de infecciones graves en comparación con los pacientes tratados sólo con Enbrel o sólo con anakinra (datos históricos). Además, en un ensayo doble ciego controlado con placebo realizado en pacientes que estaban siendo tratados con metotrexato, se ha observado que los pacientes tratados con Enbrel y anakinra la tasa de infecciones graves (7%) y neutropenia fue superior a la de los pacientes tratados con Enbrel (véanse secciones 4.4 y 4.8). La combinación Enbrel y anakinra no ha demostrado un mayor beneficio clínico y por tanto no se recomienda su uso. 4.6 Embarazo y lactancia No hay estudios de Enbrel en mujeres embarazadas. Durante el desarrollo, se han llevado a cabo estudios de toxicidad en ratas y conejos en los que no se observó evidencia de daño fetal o en la rata neonatal debido a Etanercept. No se dispone de datos preclínicos sobre toxicidad peri- y postnatal de etanercept y de los efectos del etanercept en la fertilidad y desarrollo general de la reproducción. Por tanto, no se recomienda el uso de Enbrel en mujeres embarazadas, y las mujeres en edad fértil deben ser advertidas de no quedarse embarazadas durante la terapia con Enbrel. Uso durante la lactancia No se conoce si etanercept se excreta en la leche humana. Debido a que las inmunoglobulinas, como muchos otros fármacos, puede ser excretado en la leche humana, debería decidirse si dejar la lactancia o suspender el tratamiento con Enbrel durante la misma. 4.7 Efectos sobre la capacidad de conducir y utilizar máquinas No se han realizado estudios sobre los efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas. 4.8 Reacciones adversas Enbrel se ha estudiado en 2.680 pacientes con artritis reumatoide en ensayos clínicos abiertos y a doble ciego. Estos ensayos incluyen 2 estudios con placebo controlados ( 349 pacientes que recibieron Enbrel y 152 pacientes que recibieron placebo), y 2 ensayos controlados, un ensayo activo controlado en el que se comparan Enbrel y metotrexato (415 pacientes que recibieron Enbrel y 217 pacientes que

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recibieron metotrexato) y otro ensayo controlado comparando Enbrel (223 pacientes), metotrexato (228 pacientes) y Enbrel en combinación con metotrexato (231 pacientes). La proporción de pacientes que abandonaron el tratamiento debido a acontecimientos adversos fue la misma en los dos grupos de tratamiento, Enbrel y placebo ; en el primer ensayo activo controlado con metotrexato, la tasa de abandonos fue significativamente más alta para metotrexato (10%) que para Enbrel (5%). En el segundo ensayo controlado, la proporción de discontinuación por acontecimientos adversos fue similar entre los tres grupos de tratamiento, Enbrel (11%), metotrexato (14%) y Enbrel en combinación con metotrexato (10%). Adicionalmente, Enbrel se ha estudiado en 131 pacientes con artritis psoriásica que participaron en dos estudios placebo controlados y a doble ciego y en un estudio de extensión abierto. Doscientos tres (203) pacientes con espondilitis anquilosante fueron tratados con Enbrel en 3 estudios doble-ciego controlados con placebo. En ensayos clínicos doble ciego, en los que se comparaba Enbrel frente a placebo, las reacciones en el lugar de inyección fueron los acontecimientos adversos más frecuentes entre los pacientes tratados con Enbrel. Entre los pacientes con artritis reumatoide tratados en ensayos con placebo controlados, la frecuencia de los acontecimientos adversos graves producidos fue del 4% en 349 pacientes tratados con Enbrel en comparación con el 5% en 152 pacientes tratados con placebo. En el primer ensayo activo controlado con metotrexato, la frecuencia de los acontecimientos adversos graves producidos fue del 6% en 415 pacientes tratados con Enbrel en comparación con el 8% en 217 pacientes tratados con metotrexato. En el segundo ensayo controlado la tasa de acontecimientos adversos graves fue simialr entre los tres grupos de tratamiento (Enbrel 11%, metotrexato 12% y Enbrel en combinación con metotrexato 8%). El siguiente listado de reacciones adversas se basa en la experiencia de los ensayos clínicos en adultos y en la experiencia post-comercialización. En la clasificación por órganos, las reacciones adversas están numeradas por orden de frecuencia (número de pacientes que se espera experimenten la reacción), utilizando las siguientes categorías: muy frecuentes (>1/10); frecuentes (> 1/100, <1/10); nada frecuentes (>1/1.000, <1/100); raras (>1/10.000, <1/1.000); muy raras (<1/10.000). Infecciones e infestaciones: Muy frecuentes: Infecciones (incluyendo infecciones de las vías respiratorias superiores, bronquitis, cistitis, infecciones en la piel)* Nada frecuentes: Infecciones graves (incluyendo neumonía, celulitis, artritis séptica, sepsis)* Alteraciones hematológicas o linfáticas: Nada frecuentes: Trombocitopenia Raras: Anemia, leucopenia, neutropenia, pancitopenia * Muy raras: Anemia aplásica * Trastornos del sistema inmune: Frecuentes: Reacciones alérgicas (véase trastornos del tejido subcutáneo y de la piel),

formación de autoanticuerpos* Raros: Reacciones anafilácticas/alérgicas graves (incluyendo angioedema,

broncoespasmo) Trastornos del sistema nervioso: Raros: Convulsiones

Cuadros desmielinizantes del SNC sugestivos de esclerosis múltiple o afectación desmielinizante localizada como neuritis óptica y mielitis transversal (véase sección 4.4)

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Trastornos de la piel y tejido subcutaneo Frecuentes: Prurito, Nada frecuentes: Angioedema, urticaria, erupción Raros: Vasculitis cutánea (incluyendo vasculitis leucocitoclástica) Trastornos musculoesqueléticos, del tejido conectivo y óseos: Raros: Lupus eritematoso cutáneo subagudo, lupus eritematoso discoide, síndrome de tipo

lupus. Trastornos generales y en el lugar de inyección: Muy frecuentes: Reacciones en el lugar de inyección (incluyendo hemorragia, hematoma

superficial, , eritema, picor, dolor, hinchazón)* Frecuentes: Fiebre Trastornos cardíacos: Ha habido informes relativos a empeoramiento de insuficiencia cardíaca congestiva (véase sección 4.4). * Véase la información adicional que figura a continuación. Información adicional Acontecimientos adversos graves informados en los ensayos clínicos Entre los pacientes con artritis reumatoide, artritis psoriásica y espondilitis anquilosante en los ensayos controlados con placebo, activos controlados y de carácter abierto de Enbrel, los acontecimientos adversos graves incluyeron enfermedades malignas (véase más adelante), asma, infecciones, cardiopatía, infarto de miocardio, isquemia miocárdica, dolor torácico, síncope, isquemia cerebral, hipertensión, hipotensión, colecistitis, pancreatitis, hemorragia gastrointestinal, bursitis, confusión, depresión, disnea, cicatrización anormal, insuficiencia renal, cálculos renales, trombosis venosa profunda, embolismo pulmonar, glomerulonefropatía membranosa, polimiositis, tromboflebitis, daño hepático, leucopenia, paresis, paresia, vértigo, alveolitis alérgica, angioedema, escleritis, fracturas óseas, linfadenopatía, colitis ulcerosa y obstrucción intestinal. Enfermedades malignas Se observaron treinta y ocho nuevas enfermedades malignas de distintos tipos en 2.680 pacientes con artritis reumatoide tratados con Enbrel en ensayos clínicos de hasta 48 meses, incluyendo 231 pacientes tratados con Enbrel en combinación con metotrexato en el estudio controlado de 1 año. Los porcentajes e incidencias en estos ensayos clínicos fueron similares a los esperados para la población estudiada. Ninguno de los pacientes con artritis psoriásica desarrolló enfermedades malignas en los estudios placebo controlados a doble ciego de hasta 6 meses de duración que se llevaron a cabo implicando a 131 pacientes tratados con Enbrel. En el periodo post-comercialización, se han recibido informes sobre enfermedades malignas (incluyendo linfoma, cancer de mama y pulmon) (véase sección 4.4). Reacciones en el sitio de inyección Los pacientes tratados con Enbrel, en comparación con el placebo, tuvieron una incidencia de reacciones en el sitio de inyección significativamente mayor (36% versus 9%). Las reacciones en el sitio de inyección ocurrieron normalmenteen el primer mes. La duración media fue aproximadamente de 3 a 5 días. No se administró tratamiento alguno para la mayoría de las reacciones en el sitio de inyección en los grupos de tratamiento con Enbrel y la mayoría de los pacientes a los que se les administró el tratamiento recibieron preparaciones tópicas, tales como corticosteroides, o

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antihistamínicos orales. Adicionalmente, algunos pacientes desarrollaron reacciones en el sitio de inyección de recuerdo caracterizadas por una reacción en la piel en el sitio de inyección más reciente junto con la aparición simultánea de reacciones en sitios de inyección previos. Estas reacciones fueron, por lo general, transitorias y no recurrieron con el tratamiento. Infecciones En ensayos clínicos en procesos reumáticos, las infecciones más frecuentemente notificades en pacientes que recibieron Enbrel o placebo fueron infecciones de las vías respiratorias altas (“resfriados”) y sinusitis. En ensayos controlados con placebo, la incidencia de infecciones del tracto respiratorio superior fue del 17% en el grupo placebo y del 22% en el grupo tratado con Enbrel. En los pacientes con artritis reumatoide que participaron en los ensayos placebo controlados, hubo 0,68 acontecimientos por paciente y año en el grupo placebo y 0,82 acontecimientos por paciente y por año en el grupo tratado con Enbrel. En ensayos controlados con placebo que evaluaban Enbrel, no se observó aumento alguno en la incidencia de infecciones graves (muerte, peligro de muerte o que requieren hospitalización o antibióticos intravenosos) . Entre los 2.680 pacientes con artritis reumatoide tratados con Enbrel durante un período de tiempo de hasta 48 meses, incluyendo 231 pacientes tratdos con Enbrel en combinación con metotrexato en el estudio controlado de 1 año, se observaron 170 infecciones graves,. Estas infecciones graves incluyeron abscesos (en diferentes lugares), bacteriemia, bronquitis, bursitis, celulitis, colecistitis, diarrea, diverticulitis, endocarditis (sospecha), gastroenteritis, hepatitis B, herpes zoster, úlcera de piernas, infección bucal, osteomielitis, otitis, peritonitis, pneumonía, pielonefritis, sepsis, artritis séptica, sinusitis, infección cutánea, úlcera cutánea, infección del tracto urinario, vasculitis e infección de heridas. En el estudio controlado de 1 año, donde los pacientes eran tratados con Enbrel solo, con metotrexato solo o con Enbrel combinado con metotrexato, las tasas de infecciones graves fueron similares entre los grupos de tratamiento. Sin embargo, no se puede excluir que la combinación de Enbrel con metotrexato pudiera estar asociada con un incremento de la tasa de infecciones. En los ensayos placebo controlados de artritis posriásica, no hubo diferencias en las tasas de infección entre pacientes tratados con Enbrel y pacientes tratados con placebo, y no hubo infecciones graves en pacientes tratados con Enbrel en estos estudios. Se han comunicado infecciones graves y mortales; los patogenos identificados incluyen bacterias, micobacterias (incluyendo tuberculosis), virus y hongos. Algunas se produjeron a las pocas semanas después de iniciar el tratamiento con Enbrel en pacientes que, además de su artritis reumatoide, presentaban trastornos subyacentes (por ejemplo, diabetes, insuficiencia cardíaca congestiva, historial de infecciones activas o crónicas). (véase sección 4.4). Los datos procedentes de un ensayo clínico en sepsis, en pacientes no específicamente con artritis reumatoide, sugieren que el tratamiento con Enbrel puede incrementar la mortalidad en pacientes con sepsis demostrada. Autoanticuerpos En pacientes, se analizaron muestras de suero en distintos puntos de los ensayos para la determinación de autoanticuerpos. De los pacientes con artritis reumatoide evaluados en cuanto a anticuerpos antinucleares (AAN), el porcentaje de pacientes que desarrollaron nuevos AAN positivos (≥ 1:40) fue superior en los tratados con Enbrel (11%) que en los tratados con placebo (5%). El porcentaje de pacientes que desarrolló nuevos anticuerpos positivos anti ADN de doble filamento fue también superior por radioinmunoensayo (15% de los pacientes tratados con Enbrel en comparación con el 4% de los pacientes tratados con placebo) y con el ensayo Crithidia luciliae (3% de los pacientes tratados con Enbrel en comparación con ninguno de los pacientes tratados con placebo). La proporción de pacientes tratados con Enbrel que desarrollaron anticuerpos anticardiolipina aumentó de forma similar en comparación con los pacientes tratados con placebo. No se conoce el impacto del tratamiento a largo plazo con Enbrel sobre el desarrollo de enfermedades autoinmunes. Ha habido raros informes de pacientes con factor reumatoide positivo, que han desarrollado otros anticuerpos junto a un síndrome de tipo lupus o a erupciones compatibles,clinicamentey tras la realizacion de biopsia, con lupus cutáneo subagudo o lupus discoide. Pancitopenia y anemia aplásica Ha habido informes postcomercialización de pancitopenia y anemia aplásica, algunos de los cuales tuvieron consecuencias fatales (véase sección 4.4).

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Evaluaciones de laboratorio En base a los resultados de los estudios clínicos, normalmente no fueron necessarias evaluaciones de laboratorio especiales adicionales al cuidadoso control médico y supervisión de los pacientes. Tratamiento concomitante de Enbrel y anakinra En los estudios clínicos, se observó que los pacientes que recibieron un tratamiento concomitante con Enbrel y anakinra presentaron una tasa superior de infecciones graves en comparación con los que recibieron sólo Enbrel y un 2% de los pacientes (3/139) desarrollaron neutropenia (recuento de neutrófilos totales < 1000 mm3). Durante la fase neutropénica, un paciente desarrolló celulitis que se resolvió tras su hospitalización (véanse secciones 4.4 y 4.5). Reacciones adversas en pacientes pediátricos con artritis crónica juvenil En general, los acontecimientos adversos en pacientes pediátricos fueron similares en frecuencia y tipo a los observados en pacientes adultos. En los siguientes párrafos se comentan las diferencias entre adultos y otras consideraciones especiales. Los acontecimientos adversos informados en el ensayo clínico realizado con 69 pacientes entre 4 y 17 años, con artritis crónica juvenil incluyen varicela con signos y síntomas de meningitis aséptica que se resolvió sin secuelas (véase además 4.4), gastroenteritis, alteraciones de la personalidad/depresión, úlcera cutánea, gastritis/esofagitis, shock séptico por estreptococos del grupo A, diabetes mellitus tipo I, e infección en tejidos blandos y en heridas post-operatorias. Cuarenta y tres de 69 (62%) niños con artritis crónica juvenil experimentaron una infección mientras recibían Enbrel durante 3 meses de estudio (abierto Parte I), y la frecuencia y severidad de las infecciones fue similar en los 58 pacientes que completaron el tratamiento de carácter abierto durante los 12 meses de duración . Los tipos de infecciones en pacientes con artritis crónica juvenil fueron generalmente moderadas y consistentes con las comúnmente observadas en la población pediátrica. Los tipos y proporción de acontecimientos adversos en pacientes con artritis crónica juvenil fueron similares a las observadas en ensayos con Enbrel en pacientes adultos con artritis reumatoide y, la mayoría fueron moderadas. Varios acontecimientos adversos se comunicaron más frecuentemente en 69 pacientes con artritis crónica juvenil que recibieron Enbrel durante 3 meses comparado con los 349 pacientes adultos con artritis reumatoide. Estos acontecimientos incluyen cefalea (19%, 1,7 acontecimientos por paciente año), náuseas (9%, 1,0 acontecimientos por paciente año), dolor abdominal (19%, 0,74 acontecimientos por paciente año) y vómitos (13%, 0,74 acontecimientos por paciente año). 4.9 Sobredosis En los ensayos clínicos en pacientes con artritis reumatoide, no se observó toxicidad limitante de la dosis. La dosis más alta evaluada ha sido una dosis de carga inicial intravenosa de 32 mg/m2 seguida de dosis subcutánea de 16 mg/m2 administradas dos veces a la semana. Un paciente con artritis reumatoide se autoadministró por error 62 mg de Enbrel subcutáneo dos veces a la semana durante 3 semanas sin experimentar efectos adversos. No se conoce ningún antídoto para Enbrel. 5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS 5.1 Propiedades fármacodinámicas Grupo farmacoterapéutico: agentes inmunosupresores selectivos. Código ATC: L04AA11 El factor de necrosis tumoral (FNT) es una citoquina dominante en el proceso inflamatorio de la artritis reumatoide. También se han encontrado niveles elevados de FNT en la membrana sinovial y placas psoriásicas de pacientes con artritis psoriásica y en el suero y el tejido sinovial de pacientes con espondilitis anquilosante. Etanercept es un inhibidor competitivo de la unión del FNT a sus receptores

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de superficie celular, y, por ello, inhibe la actividad biológica del FNT. El FNT y la linfotoxina son citoquinas proinflamatorias que se unen a dos receptores de superficie diferentes: los receptores del factor de necrosis tumoral (RFNT) 55-kilodalton (p55) y 75-kilodalton (p75). Ambos RFNT existen de forma natural unidos a la membrana y en forma soluble. Se cree que los RFNT solubles regulan la actividad biológica del FNT. El FNT y la linfotoxina existen predominantemente como homotrímeros, dependiendo su actividad biológica del entrecruzamiento de los RFNT de la superficie celular. Los receptores solubles diméricos, tales como etanercept poseen mayor afinidad por el FNT que los receptores monoméricos y son inhibidores competitivos considerablemente más potentes de la unión del FNT a sus receptores celulares. Además, la utilización de una región Fc de inmunoglobulina como elemento de fusión en la construcción de un receptor dimérico la dota de una vida media sérica más larga. Mecanismo de acción Gran parte de la patología articular en la artritis reumatoide y espondilitis anquilosante está mediada por moléculas proinflamatorias ligadas a una red controlada por el FNT. Se piensa que el mecanismo de acción del etanercept es la inhibición competitiva de la unión del FNT al RFNT de la superficie celular impidiendo la respuesta celular mediada por el FNT provocando que el FNT sea biológicamente inactivo. El etanercept también puede modular la respuesta biológica controlada por moléculas adicionales que regulan a la baja (por ejemplo, citoquinas, moléculas de adhesión o proteinasas) que se inducen o regulan por el FNT. Ensayos clínicos Esta sección presenta datos de cuatro ensayos controlados aleatorizados en artritis reumatoide, 1 estudio en artritis crónica juvenil de curso poliarticular, 1 estudio en artritis psoriásica y 1 estudio en espondilitis anquilosante. Artritis reumatoide La eficacia de Enbrel fue evaluada en un estudio randomizado, doble ciego, controlado con placebo. El estudio evaluó 234 pacientes adultos con Artritis Reumatoide (AR) activa, que habían fracasado al tratamiento previo con, al menos, uno pero no más de cuatro, fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad (DMARD). Se administraron dosis subcutáneas de 10 mg o 25 mg de Enbrel o placebo, dos veces a la semana durante 6 meses consecutivos. Los resultados de este ensayo controlado se expresaron en forma de porcentaje de mejoría de la AR utilizando los criterios de respuesta del Colegio Americano de Reumatología (ACR). La respuesta ACR20 y 50 a los 3 y 6 meses, fue mayor en los pacientes tratados con Enbrel que en los pacientes tratados con placebo (ACR20: Enbrel 62% y 59%, placebo 23% y 11% a los 3 y 6 meses respectivamente; ACR50: Enbrel 41% y 40%, placebo 8% y 5% a los 3 y 6 meses respectivamente; p<0,01 Enbrel vs placebo en todos los puntos de tiempo para las respuestas ACR20 y ACR50. Aproximadamente el 15% de los pacientes que recibieron Enbrel alcanzaron una respuesta ACR 70 en el mes 3 y 6, en comparación con menos del 5% de los pacientes en el grupo placebo. Entre los pacientes que recibieron Enbrel, las respuestas clínicas aparecieron, generalmente, entre la primera y segunda semana desde el inicio del tratamiento y prácticamente siempre ocurrieron en tres meses. Se observó una relación dosis respuesta; los resultados con 10 mg fueron intermedios entre el placebo y la dosis de 25 mg. Enbrel fue significativamente mejor que el placebo en todos los componentes de los criterios de la ACR, así como en otras medidas de actividad de la enfermedad en la AR, no incluidas en los criterios de respuesta de la ACR, como la rigidez matinal. Durante el ensayo, cada 3 meses se administró un Cuestionario de Evaluación de la Salud (HAQ) que incluye parámetros de discapacidad, vitalidad, salud mental, estado general de salud y subdominios del estado de salud asociado a la artritis. Todos los subdominios del cuestionario HAQ mejoraron en los pacientes tratados con Enbrel a los 3 y 6 meses en comparación con los pacientes control. Después de la interrupción de Enbrel, los síntomas de la artritis generalmente reaparecieron en un mes. La reintroducción del tratamiento con Enbrel después de interrupciones de hasta 24 meses resultó en la misma magnitud de respuesta que los pacientes que recibieron Enbrel sin interrupción del tratamiento en base a los resultados de los estudios abiertos. Se han observado respuestas duraderas continuadas de

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hasta 48 meses en los ensayos abiertos de extensión del tratamiento cuando los pacientes recibieron Enbrel sin interrupción. No se dispone de experiencia a largo plazo. La eficacia de Enbrel se comparó con el metotrexato en un ensayo, randomizado, activo y controlado, con evaluaciones radiográficas ciegas como objetivo primario en 632 pacientes adultos con artritis reumatoide activa (de duración menor de 3 años), que no habían recibido tratamiento previo con metotrexato.. Se administraron subcutáneamente dos veces por semana durante 24 meses dosis de 10 ó 25 mg de Enbrel. Las dosis de metotrexato se escalonaron desde 7,5 mg/semana hasta un máximo de 20 mg/semana durante las primeras 8 semanas del ensayo, continuándose hasta los 24 meses. La mejoría clínica incluyendo un comienzo de acción de 2 semanas conseguida con 25 mg de Enbrel fue similar a la observada en los ensayos previos, y se mantuvo hasta 24 meses.. En la línea base, los pacientes presentaron un grado moderado de discapacidad, con puntuaciones medias de HAQ de 1,4 a 1,5. El tratamiento con Enbrel 25 mg produjo una mejora sustancial a los 12 meses, con un 44% aproximadamente de pacientes que alcanzaron una puntuación normal de HAQ (menores de 0,5). Este beneficio se mantuvo en el segundo año del estudio. En este estudio, se evaluó radiográficamente el daño estructural en las articulaciones, expresándose como cambio en la prueba de puntuación total de Sharp (TSS) y en sus componentes, la puntuación de la erosión y la puntuación del estrechamiento del espacio articular (JSN). Las radiografías de manos/muñecas y pies se leyeron a un nivel base de 6, 12 y 24 meses. La dosis de Enbrel de 10 mg presentó de forma consistente un efecto menor que la de 25 mg sobre el daño estructural. Enbrel 25 mg fue significativamente superior a metotrexato en términos de erosión tanto a los 12 como a los 24 meses. Las diferencias en TSS y JSN no fueron estadísticamente significativas entre MTX y Enbrel 25 mg.. Los resultados se muestran en la figura que aparece a continuación. PROGRESIÓN RADIOGRÁFICA: COMPARACIÓN DE ENBREL FRENTE A METOTREXATO

EN PACIENTES CON AR DE < 3 AÑOS DE DURACIÓN

Cha

nge

from

Bas

elin

e

0.0

0.5

1.0

1.5

2.0

2.5

0.0

0.5

1.0

1.5

2.0

2.5

MTXEnbrel 25 mg

12 Months 24 Months

TSS Erosions JSN TSS Erosions JSN

1.3

0.8 0.9

0.4* 0.4 0.4

2.2

1.2 1.3

0.6*0.9

0.6

*p < 0.05

En otro estudio controlado doble-ciego, aleatorizado, en pacientes con AR tratados con Enbrel solo (25 mg dos veces por semana), metotrexato solo (7,5 a 20 mg semanalmente, dosis media 20 mg), o la combinación de Enbrel y metotrexato iniciada concomitantemente, se compararon la eficacia clínica, la seguridad y la progresión radiográfica en 682 pacientes adultos con artritis reumatoide activa de 6 meses a 20 años de duración (mediana 5 años) que tuvieron una respuesta no satisfactoria a al menos 1 fármaco modificador de la enfermedad (DMARD) distinto del metotrexato.

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Los pacientes en el grupo de Enbrel en combinación con metotrexato tuvieron respuestas ACR20, ACR50 y ACR70 significativamente mayores y mejora de las escalas DAS y HAQ a las 24 y a las 52 semanas que los pacientes de cualquiera de los grupos de terapia individual (los resultados se muestran en la tabla a continuación). RESULTADOS DE EFICACIA CLÍNICA: COMPARACIÓN DE ENBREL vs METOTREXATO vs ENBREL EN COMBINACIÓN CON METOTREXATO EN PACIENTES CON AR DE 6 MESES A

20 AÑOS DE DURACIÓN Variable Metotrexato Enbrel Enbrel+Metotrexato (n = 228) (n = 223) (n = 231) Respuestas ACR en la semana 52 ACR20 75,0% 75,8% 84,8%†,φ ACR50 42,5% 48,4% 69,3%†,φ ACR70 18,9% 24,2% 42,9%†,φ DAS Marcador basala 5,5% 5,7% 5,5% Marcador semana 52a 3,0% 3,0% 2,3%†,φ Remisiónb 14% 18% 37%†,φ

HAQ Basal 1,7% 1,7% 1,8% Semana 52 1,1% 1,0% 0,8%†,φ

a: Los valores para DAS (escala de actividad de la enfermedad) son medias b: La remisión se define como DAS < 1,6 Valores p de comparación de pares: † = p <0,05 para comparaciones de Enbrel + metotrexato vs metotrexato y φ = p < 0,05 para comparaciones de Enbrel + metotrexato vs Enbrel La progresión radiográfica en la semana 52 fue significativamente menor en el grupo de Enbrel que en el grupo de metotrexato, mientras que la combinación fue significativamente mejor que en cualquier grupo de monoterapia en el enlentecimiento de la progresión radiográfica (véase la figura siguiente).

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PROGRESION RADIOGRÁFICA: COMPARACIÓN DE ENBREL FRENTE A METOTREXATO FRENTE A ENBREL EN COMBINACIÓN CON METOTREXATO EN PACIENTES CON AR DE

6 MESES A 20 AÑOS DE DURACIÓN (RESULTADOS A LA SEMANA 52)

Cha

nge

from

Bas

elin

e

-1.0

-0.5

0.0

0.5

1.0

1.5

2.0

2.5

3.0MethotrexateEnbrel Enbrel + Methotrexate

2.80

0.52*

-0.54†,φ

1.68

0.21*

-0.30†

1.12

0.32

-0.23†,φ

TSS Erosions JSN

Valores p de comparación de pares: * = p <0,05 para comparaciones de Enbrel vs metotrexato, † = p < 0,05 para comparaciones de Enbrel + metotrexato vs metotrexato y φ = p < 0,05 para comparaciones de Enbrel + metotrexato vs Enbrel

El porcentaje de pacientes sin progresión (cambio TSS ≤ 0,5) era mayor en los grupos de Enbrel en combinación con metotrexato y de Enbrel, comparados con el grupo de metotrexato en la semana 24 (74%, 68% y 56%, respectivamente; p < 0,05) y semana 52 (80%, 68% y 57%, respectivamente; p < 0,05). Se evaluó la seguridad y efectividad de 50 mg de Enbrel (dos inyecciones subcutáneas de 25 mg) administradas una vez a la semana en un estudio doble ciego controlado con placebo con 420 pacientes con artritis reumatoide activa. En este estudio, 53 pacientes recibieron placebo, 214 pacientes recibieron 50 mg de Enbrel una vez a la semana y 153 pacientes recibieron 25 mg de Enbrel dos veces a la semana. Los perfiles de seguridad y efectividad de los dos regímenes de tratamiento de Enbrel fueron comparables en la semana 8 en lo que se refiere a signos y síntomas de artritis reumatoide; los datos a 16 semanas no mostraron comparabilidad (ni inferioridad) entre los dos regímenes. Artritis crónica juvenil de tipo poliarticular La eficacia y seguridad de Enbrel en artritis crónica juvenil de tipo poliarticular han sido evaluadas en un estudio con dos partes en 69 niños con una variedad de formas de inicio de artritis crónica juvenil. Se incluyeron pacientes entre 4 y 17 años de edad con artritis crónica juvenil de tipo poliarticular moderada o grave refractaria o intolerante al metotrexato; los pacientes permanecieron con una dosis única estable de un único fármaco antiinflamatorio no esteroideo y/o prednisona (máximo < 0,2 mg/kg/día ó 10 mg). En la parte 1, todos los pacientes 0,4 mg/kg (máximo 25 mg por dosis) de Enbrel subcutáneamente dos veces a la semana. En la parte 2, los pacientes con respuesta clínica el día 90 fueron randomizados para continuar recibiendo Enbrel o recibir placebo durante cuatro meses y para evaluar el brote de enfermedad. Las respuestas se midieron utilizando la definición de mejoría (DOI) de ARJC, definida como ≥ 30 % de mejoría en al menos 3 de los 6 criterios y empeoramiento ≥ 30 % en no más de uno de los 6 criterios de respuesta en la ARCJ, incluyendo el recuento de articulaciones activas, limitación de la movilidad, evaluación global por un médico y el paciente/padre, evaluación

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funcional y VSG. El brote de la enfermedad se definió como un empeoramiento ≥ 30 % en 3 de los 6 criterios de la ARCJ y mejoría ≥ 30 % en no más de uno de los 6 criterios y un mínimo de 2 articulaciones activas. En la parte 1 del estudio, 51 de 69 pacientes (74%) demostraron respuesta clínica y entraron en la parte 2. En la parte 2, 6 de 25 pacientes (24%) de los que continuaron con Enbrel experimentaron un brote inflamación de la enfermedad comparado con 20 de 26 pacientes (77%) de los que recibieron placebo (p= 0,007). Desde el inicio de la parte 2, el tiempo medio hasta el brote de la enfermedad fue ≥ a 116 días para los pacientes que recibieron Enbrel y de 28 días para los pacientes que recibieron placebo. De los pacientes que demostraron respuesta clínica a los 90 días y entraron en la parte 2 del estudio algunos de los que continuaron con Enbrel continuaron mejorando desde el mes 3 hasta el 7, mientras que los que recibieron placebo no mejoraron. En pacientes con artritis crónica juvenil de tipo poliarticular, no se han realizado estudios para evaluar los efectos de la continuación de la terapia con Enbrel en aquellos que no respondieron después de 3 meses de tratamiento o para evaluar la combinación de Enbrel con metotrexato. Adultos con artritis psoriásica Se evaluó la eficacia de Enbrel en un estudio placebo controlado, doble ciego, randomizado con 205 pacientes con artritis psoriásica. Los pacientes tenían entre 18 y 70 años de edad y tenían artritis psoriásica activa (3 o más articulaciones hinchadas y 3 o más articulaciones sensibles) en al menos una de las siguientes formas: (1) afectación interfalángica distal (DIP), (2) artritis poliarticular (ausencia de nódulos reumatoides y presencia de psoriasis); (3) artritis mutilante; (4) artritis psoriásica asimétrica; o (5) espondilitis como anquilosis. Los pacientes también tenían placas psoriásicas con una lesión cualificada ≥ a 2 cm de diámetro. Los pacientes habían sido tratados previamente con AINES (86%), DMARDS (80%) y corticosteroides (24%). Los pacientes actualmente tratados con MTX (estables durante 2 o más meses) pudieron continuar a una dosis estable igual o inferior a 25 mg/semana de MTX. Se administraron 2 veces a la semana dosis SC de 25 mg de Enbrel (en base a los resultados de estudios en pacientes con artritis reumatoide) o placebo durante 6 meses. Los resultados se expresaron como porcentajes de pacientes que consiguieron la respuesta ACR 20, 50 y 70 y porcentajes con mejora en el criterio de respuesta de artritis psoriásica (PsARC). La tabla siguiente resume los resultados.

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RESPUESTAS DE PACIENTES CON ARTRITIS PSORIÁSICA EN ENSAYO PLACEBO CONTROLADO

Porcentaje de pacientes

Placebo Enbrela Respuesta artritis psoriásica

(n=104) (n=101)

ACR 20 Mes 3 15 59b

Mes 6 13 50b

ACR 50 Mes 3 4 38b

Mes 6 4 37b

ACR 70 Mes 3 0 11b

Mes 6 1 9c

PsARC Mes 3 31 72b

Mes 6 23 70b

a: 25 mg Enbrel SC dos veces a la semana. b: p < 0,001, Enbrel vs. Placebo c: p < 0,01, Enbrel vs. Placebo

Las respuestas clínicas entre pacientes con artritis psoriásica que recibieron Enbrel fueron visibles en la primera visita (4 semanas) y se mantuvieron a lo largo de 6 meses de terapia. Enbrel resultó significativamente mejor que placebo en todas las determinaciones de actividad de la enfermedad (p < 0,001), y las respuestas fueron similares con y sin terapia concomitante de metotrexato. Se evaluó la calidad de vida de los pacientes con artritis psoriásica en cada momento utilizando el índice de discapacidad del HAQ. El resultado del índice de discapacidad resultó significativamente mejorado en todo momento en los pacientes con artritis psoriásica tratados con Enbrel en relación con los tratados con placebo (p< 0,001). No hay suficientes evidencias de la eficacia de Enbrel en pacientes con espondilitis anquilosante como artropatía psoriásica debido al pequeño número de pacientes estudiados. Adultos con espondilitis anquilosante Se evaluó la eficacia de Enbrel en 3 estudios doble ciego, controlados con placebo, aleatorizados, incluyendo 401 pacientes con espondilitis anquilosante, de los cuales 203 fueron tratados con Enbrel. El mayor de estos estudios (n = 277) incluyó a pacientes de edades comprendidas entre 18 y 70 años y que tenían espondilitis anquilosante activa definida según los marcadores de la escala analógica visual (EAV) de ≥ 30 para un promedio de duración e intensidad de rigidez matutina y marcadores de la escala analógica visual ≥ 30 para al menos 2 de los siguientes 3 parámetros: evaluación global del paciente; la media de la escala analógica visual para dolor de espalda nocturno y dolor de espalda total; media de 10 preguntas sobre el índice funcional de espondilitis anquilosante (BASFI). Los pacientes que recibieron DMARDs, AINES o corticosteroides pudieron continuar con ellos a dosis estables. No se incluyeron en el estudio pacientes con anquilosis completa de la columna. Se administraron subcutáneamente dosis de 25 mg de Enbrel (en base a los hallazgos de los estudios

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realizados en pacientes con artritis reumatoide) o placebo dos veces por semana durante 6 meses en 138 pacientes. La determinación primaria de eficacia (ASAS 20) supuso una mejora ≥ 20% en al menos 3 de los 4 parámetros (evaluaciones globales del paciente, dolor de espalda, BASFI e inflamación) en la evaluación de espondilitis anquilosante (ASAS) y en ausencia de deterioro del parámetro restante. Las respuestas ASAS 50 y ASAS 70 utilizaron los mismos criterios con mejoras del 50% y del 70%, respectivamente. Comparado con placebo, el tratamiento con Enbrel resultó en mejoras significativas en la respuesta ASAS 20, ASAS 50 y ASAS 70, a las dos semanas de iniciar la terapia.

RESPUESTAS DE PACIENTES CON ESPONDILITIS ANQUILOSANTE EN UN ENSAYO CONTROLADO CON

PLACEBO Porcentaje de pacientes Respuesta espondilitis anquilosante

Placebo N=139

Enbrel N=138

ASAS 20

2 semanas 22 46ª 3 meses 27 60ª 6 meses 23 58ª ASAS 50 2 semanas 7 24ª 3 meses 13 45ª 6 meses 10 42ª ASAS 70 2 semanas 2 12b 3 meses 7 29 b 6 meses 5 28 b ª: p < 0,001, Enbrel vs. Placebo b: P = 0,002, Enbrel vs. Placebo

Entre los pacientes con espondilitis anquilosante que recibieron Enbrel, las respuestas clínicas fueron evidentes en el momento de la primera visita (2 semanas) y se mantuvieron a lo largo de 6 meses de tratamiento. Las respuestas fueron similares en pacientes que estaban recibiendo o no terapias concomitantes al comienzo. En los dos ensayos más pequeños de espondilitis anquilosante se obtuvieron resultados similares. Anticuerpos frente a Enbrel En 4 de 96 pacientes con artritis reumatoide que habían recibido dosis de Enbrel de 25 mg dos veces a la semana durante 3 meses se detectaron anticuerpos frente a Enbrel,todos ellos no neutralizantes. En el ensayo activo y controlado, 11 (2,8%) de los 400 pacientes tratados con etanercept obtuvieron al menos un resultado positivo, pero ninguno de estos pacientes tuvo una prueba positiva de anticuerpos neutralizantes. Los resultados procedentes de pacientes con artritis crónica juvenil eran similares a los obtenidos para pacientes adultos con artritis reumatoide tratados con Enbrel. De 98 pacientes con artritis psoriásica que fueron evaluados, ninguno desarrolló anticuerpos a Enbrel a las 24 semanas. Entre los 175 pacientes con espondilitis anquilosante tratados con Enbrel, 3 desarrollaron anticuerpos a Enbrel, aunque ninguno de ellos era neutralizante.

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Aunque, la experiencia no excluye la posibilidad de que pueda ocurrir un efecto de relevancia clínica, no se observó una correlación aparente entre el desarrollo de anticuerpos y la respuesta clínica o acontecimientos adversos. 5.2 Propiedades farmacocinéticas Los valores séricos de etanercept se determinaron por un método ELISA, este método puede detectar productos de degradación reactivos a ELISA así como el compuesto padre. Etanercept se absorbe lentamente desde el sitio de inyección subcutánea, alcanzando una concentración máxima aproximadamente 48 horas después de una dosis única. La biodisponibilidad absoluta es del 76%. Con dosis administradas dos veces a la semana, se preveé que las concentraciones plato sean aproximadamente dos veces más elevadas que las observadas después de dosis únicas. Después de una dosis subcutánea única de 25 mg de Enbrel, la concentración sérica máxima media observada en voluntarios sanos fue de 1,65 ± 0.66 µg/ml, y el área bajo la curva (ABC) fue de 235 ± 96,6 µg•h/ml. La proporcionalidad de la dosis no se ha evaluado específicamente, pero aparentemente en el rango de dosis, no existe una saturación del aclaramiento. Para describir la curva concentración - tiempo del etanercept, se requiere una curva biexponencial. El volumen central de distribución del etanercept es 7,6 l, mientras que el volumen de distribución en el plató en de 10,4 l. El etanercept se elimina lentamente del organismo. La vida media es larga, aproximadamente 70 horas. El aclaramiento en pacientes con artritis reumatoide es de aproximadamente 0,066 l/h, algo inferior que el valor de 0,11 l/h observado en voluntarios sanos. De forma adicional, la farmacocinética de Enbrel en pacientes con artritis reumatoide y en pacientes con espondilitis anquilosante es similar. Alcanzado el plató, la media de los perfiles de concentración sérica en los pacientes con artritis reumatoide tratados fueron Cmax de 2,4 mg/l frente a 2,6 mg/l, Cmin de 1,2 mg/l frente a 1,4 mg/l y el area bajo la curva parcial de 297 mgh/l frente a 316 mgh/l para 50 mg de Enbrel una vez a la semana (n=21) frente a 25 mg de Enbrel dos veces a la semana (n=16), respectivamente. Aunque después de la administración de etanercept marcado radiactivamente a pacientes y voluntarios sanos, hay eliminación de radiactividad en orina, en pacientes con insuficiencia renal o hepática aguda, no se observó aumento de las concentraciones de etanercept. La presencia de alteración renal y hepática no requerirá un cambio en la dosificación. Aparentemente, no existe diferencia farmacocinética entre hombres y mujeres. El metotrexato no produce efecto sobre la farmacocinética de etanercept. El efecto de Enbrel sobre la farmacocinética humana del metotrexato, no ha sido investigado. Pacientes ancianos El impacto de la edad avanzada en la farmacocinética se ha estudiado en un análisis de las concentraciones séricas de etanercept en esta población. El aclaramiento y volumen estimados, en pacientes entre 65 y 87 años, fueron similares a los de los pacientes menores de 65 años de edad. Pacientes con artritis crónica juvenil de tipo poliarticular En un ensayo con Enbrel en artritis crónica juvenil de tipo poliarticular, a 69 pacientes (edad entre 4 y 17 años) se les administraron 0,4 mg de Enbrel/kg dos veces a la semana durante 3 meses. Los perfiles de concentraciones séricas fueron similares a los encontrados en pacientes adultos con artritis reumatoide. Los niños menores (4 años de edad) presentaron una reducción en el aclaramiento (el aclaramiento aumentó cuando se normalizó por el peso) comparado con los niños mayores (12 años de edad) y adultos. La simulación de dosis sugiere que mientras los niños mayores (10-17 años de edad) tendrán niveles séricos cercanos a los observados en adultos, los niños menores tendrán niveles apreciablemente más bajos.

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5.3 Datos preclínicos sobre seguridad En los estudios toxicológicos con Enbrel, no se observó toxicidad dependiente de la dosis o en el órgano diana. A partir de una batería de estudios in vitro e in vivo se llegó a la conclusión de que Enbrel no era genotóxico. Debido al desarrollo de anticuerpos neutralizante en roedores, no se realizaron estudios de carcinogenicidad ni valoraciones estándar de la fertilidad y toxicidad postnatal con Enbrel. Enbrel no induce letalidad o signos notables de toxicidad en el ratón o en la rata después de una dosis única subcutánea de 2000 mg/kg ó después de una dosis única intravenosa de 1000 mg/kg. Enbrel no muestra toxicidad dosis limitante u órgano específica en el mono cynomolgus después de administraciones subcutáneas, dos veces en semana durante 4 o 26 semanas consecutivas a una dosis (15 mg/kg) que resulta en un área bajo curva (AUC) basada en concentraciones séricas del fármaco que fueron unas 27 veces mayores que las que se obtienen en humanos a la dosis recomendada de 25 mg. 6. DATOS FARMACÉUTICOS 6.1 Lista de excipientes Manitol, sacarosa y trometamol. 6.2 Incompatibilidades En ausencia de estudios de incompatibilidad, este medicamento no debe mezclarse con otros. 6.3 Período de validez 3 años. Después de la reconstitución, se recomienda el uso inmediato. Sin embargo, el producto permanece estable hasta 6 horas cuando se almacena a 2°C – 8°C. 6.4 Precauciones especiales de conservación Conservar entre 2°C - 8°C. No congelar. 6.5 Naturaleza y contenido del recipiente Vial de vidrio transparente (4 ml, vidrio tipo I) con tapones de goma, cápsulas de aluminio y cápsulas “flip-off” de plástico. Cada envase contiene 4 viales de Enbrel y 8 torundas con alcohol. 6.6 Instrucciones de uso, manipulación y eliminación Enbrel 25 mg se reconstituye con 1 ml de agua para inyección. Enbrel no contiene conservantes antibacterianos y, por tanto, las soluciones preparadas con agua para inyección deberán administrarse lo antes posible y dentro de las 6 horas siguientes a su reconstitución. La solución debería ser clara e incolora, sin grumos, escamas o partículas. Algo de espuma blanca puede permanecer en el vial – esto es normal. No utilizar Enbrel si no se disuelve todo el polvo del vial en 10 minutos. Empezar de nuevo con otro vial. La eliminación de los productos no utilizados o de los envases se establecerá de acuerdo con las exigencias locales.

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7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN Wyeth Europa Ltd. Huntercombe Lane South Taplow Maidenhead Berkshire, SL6 0PH Reino Unido 8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN EU/1/99/126/002 9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA

AUTORIZACIÓN 17 de diciembre de 2001 10. FECHA DE REVISIÓN DEL TEXTO

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1. DENOMINACIÓN DEL MEDICAMENTO Enbrel 25 mg polvo y disolvente para solución inyectable. 2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA Cada vial contiene 25 mg de etanercept. Etanercept es una proteína humana compuesta por el receptor p75 del factor de necrosis tumoral y la porción Fc de la IgG1 humana, producida por tecnología del AND recombinante en un sistema de células de ovario de hámster chino (CHO). Etanercept es una proteína dimérica construída genéticamente por fusión del dominio extracelular soluble del receptor-2 del factor de necrosis tumoral humano (FNTR2/p75), unido al dominio Fc de la IgG1 humana. Este componente Fc contiene la región bisagra, las regiones CH2 y CH3, pero no la región CH1 de la IgG1. Etanercept contiene 934 aminoácidos y tiene un peso molecular aparente de aproximadamente 150 kilodaltons. La potencia se determina midiendo la capacidad de etanercept para neutralizar la inhibición del crecimiento de las células A375 mediado por el FNTα La actividad específica de etanercept es 1.7 x 106 unidades/mg. Lista de excipientes, en 6.1 3. FORMA FARMACÉUTICA Polvo y disolvente para solución inyectable. 4. DATOS CLÍNICOS 4.1 Indicaciones terapéuticas Enbrel puede utilizarse solo o en combinación con metotrexato para el tratamiento de la artritis reumatoide activa en adultos cuando la respuesta a fármacos antirreumáticos que modifican la enfermedad, incluido metotrexato (a no ser que esté contraindicado), ha sido insuficiente. Enbrel también está indicado para la artritis reumatoide progresiva, activa y severa en adultos que no han sido tratados previamente con metotrexato. En pacientes con artritis reumatoide, Enbrel solo o en combinación con metotrexato ha demostrado ralentizar la progresión del daño estructural asociado con la enfermedad, medido a través de rayos X. Tratamiento de la artritis crónica juvenil activa de tipo poliarticular en niños de 4 a 17 años que han tenido una respuesta insuficiente, o que tienen una intolerancia probada, al metotrexato. Enbrel no ha sido estudiado en niños menores de 4 años. Tratamiento de la artritis psoriásica activa en adultos cuando la respuesta a una terapia previa con fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad, ha sido insuficiente. Tratamiento de la espondilitis anquilosante activa grave en adultos que no han tenido una respuesta adecuada a la terapia convencional. 4.2 Posología y forma de administración El tratamiento con Enbrel debe ser iniciado y supervisado por un médico especialista experimentado en el diagnóstico y tratamiento de la artritis reumatoide, artritis psoriásica y espondilitis anquilosante.

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Cada vial de Enbrel debe ser reconstituido con 1 ml de agua para inyección antes de ser utilizado y administrado por inyección subcutánea. Adultos (18-64 años) Artritis reumatoide 25 mg de Enbrel administrados dos veces a la semanaes la dosis recomendada , alternativamente, 50 mg administrados una vez a la semana (como dos inyecciones de 25 mg administradas aproximadamente al mismo tiempo) han demostrado ser seguras y efectivas (véase la sección 5.1). Artritis psoriásica y espondilitis anquilosante La dosis recomendad es de 25 mg de Enbrel administrados dos veces a la semana. Nno se han estudiado otras dosis diferentes a 25 mg administrados dos veces a la semana. Pacientes ancianos (≥ 65 años) No se requiere ajuste de la dosis. La posología y administración es la misma que la de adultos de 18-64 años de edad. Niños y adolescentes (≥ 4 a < 18 años) Después de la reconstitución de 25 mg de Enbrel con 1 ml de agua para inyección administrar como inyección subcutánea, 0,4 mg/kg (hasta un máximo de 25 mg por dosis) dos veces a la semana con un intervalo entre dosis de 3-4 días. Insuficiencia renal y hepática No se requiere ajuste de la dosis. 4.3 Contraindicaciones Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes. Sepsis o riesgo de sepsis. En pacientes con infecciones activas, incluyendo infecciones crónicas o localizadas, no debe iniciarse el tratamiento con Enbrel. 4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo Infecciones Se ha informado de sepsis e infecciones graves (con muerte, peligro de muerte o que requieren hospitalización o antibióticos intravenosos), con el uso de Enbrel (véase sección 4.8). Muchos de estos acontecimientos graves han ocurrido en pacientes con enfermedades subyacentes, que además de su artritis reumatoide, pudieran predisponerles a infecciones. Debería realizarse un seguimiento estrecho de aquellos pacientes que desarrollen una nueva infección mientras se están sometiendo al tratamiento con Enbrel. Debería suspenderse la administración de Enbrel si un paciente desarrolla una infección grave. Los médicos deberán extremar las precauciones cuando consideren el uso de Enbrel en pacientes con historial de infecciones crónicas o recurrentes o con trastornos subyacentes que pudieran predisponer a los pacientes a infecciones, tales como diabetes avanzada o mal controlada. Tratamiento concomitante de Enbrel y anakinra La administración concomitante de Enbrel y anakinra se ha asociado con un riesgo incrementado de infecciones graves y neutropenia en comparación con la administración sola de Enbrel. Esta combinación no ha demostrado incremento del beneficio clínico. Por tanto, no se recomienda el uso combinado de Enbrel y anakinra (véanse las secciones 4.5 y 4.8) Reacciones alérgicas Se han observado con frecuencia reacciones alérgicas asociadas a la administración de Enbrel. Las reacciones alérgicas han incluido angioedema y urticaria:se han producido reacciones graves. Si se produce cualquier reacción alérgica o anafiláctica grave, la terapia con Enbrel debería interrumpirse inmediatamente y comenzar una terapia apropiada.

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Inmunosupresión Existe la posibilidad de que las terapias anti-FNT, incluyendo Enbrel, afecten a las defensas del hospedador frente a infecciones y enfermedades malignas, ya que el FNT es un mediador de la inflamación y modula la respuesta inmune celular. En el periodo de post-comercialización, se han recibido informes sobre enfermedades malignas (incluyendo linfoma, cancer de mama y pulmon), (véase sección 4.8). En un estudio con 49 pacientes con artritis reumatoide tratados con Enbrel, no hubo evidencia de depresión de hipersensibilidad de tipo retardado, disminución de los niveles de inmunoglobulinas o cambio en el número de poblaciones de células efectoras. Se desconoce si el tratamiento con Enbrel puede influir sobre el desarrollo y curso de las enfermedades malignas e infecciones activas y/o crónicas. La seguridad y eficacia de Enbrel en pacientes con inmunosupresión o infecciones crónicas no han sido evaluadas. Dos pacientes con artritis crónica juvenil desarrollaron infección por varicela y signos y síntomas de meningitis aséptica que se resolvieron sin secuelas. Los pacientes con una exposición significativa al virus de la varicela deben interrumpir temporalmente el tratamiento con Enbrel y debe considerarse el tratamiento profiláctico con inmunoglobulina de varicela Zoster. Vacunas No deben administrarse vacunas vivas simultáneamente con Enbrel. No se dispone de datos sobre la transmisión secundaria de la infección por vacunas vivas en pacientes que reciben Enbrel. Se recomienda que los pacientes con artritis crónica juvenil, si es posible, sean vacunados de acuerdo con los calendarios de vacunación previstos, antes de comenzar la terapia con Enbrel. Formación de anticuerpos El tratamiento con Enbrel puede producir la formación de anticuerpos autoinmunes (véase sección 4.8). Reacciones hematológicas En pacientes tratados con Enbrel se han notificado raramente casos de pancitopenia y muy raramente casos de anemia aplásica, algunos con resultado mortal. Se debe tener precaución en pacientes tratados con Enbrel los cuales tengan un historial de discrasias sanguíneas. Todos los pacientes deben ser advertidos de que si aparecen síntomas que sugieren la existencia de discrasias sanguíneas o infecciones (como por ejemplo, fiebre persistente, odinofagia, hematomas, sangrado, palidez) mientras están tratándose con Enbrel deben informarlo inmediatamente a su médico. Estos pacientes deberán ser estudiados urgentemente incluyendo un recuento de células sanguíneas completo. Si se confirma una discrasia sanguínea, se deberá interrumpir el tratamiento con Enbrel. Trastornos del SNC Ha habido, muy ocasionalmente, informes de trastornos desmielinizantes del SNC en pacientes tratados con Enbrel (ver sección 4.8). Aunque no se han desarrollado ensayos clínicos para evaluar el tratamiento con Enbrel en pacientes con esclerosis múltiple, los ensayos clínicos de otros antagonistas del FNT en pacientes con esclerosis múltiple han mostrado un incremento en la actividad de la enfermedad. Cuando se prescriba Enbrel a pacientes con enfermedad del SNC desmielinzante preexistente o de reciente comienzo, o a aquellos que se considere que tienen un riesgo incrementado de desarrollar enfermedad desmielinizante, se recomienda una cuidadosa evaluación del riesgo beneficio, incluyendo una evaluación neurológica. Terapia combinada En un ensayo clínico controlado de un año de duración, la combinación de Enbrel y metotrexato, no evidenció hallazgos inesperados sobre la seguridad, y el perfil de seguridad de Enbrel cuando se administra con metotrexato fue similar a los perfiles notificados en los estudios de Enbrel y metotrexato solos. Están en marcha estudios a largo plazo para evaluar la seguridad de la combinación. La seguridad a largo plazo cuando Enbrel se administra en combinación con otros fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad, no ha sido establecida.

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Insuficiencia renal y hepática Basado en datos farmacocinéticos (véase sección 5.2), en pacientes con insuficiencia renal o hepática, no se requiere ajuste de dosis; la experiencia clínica en este tipo de pacientes es limitada. Insuficiencia cardíaca congestiva Los médicos deben tener precaución cuando se use Enbrel en pacientes que tienen insuficiencia cardíaca congestiva (ICC). Ha habido informes post comercialización sobre empeoramiento de la ICC, con y sin factores de precipitación identificables, en pacientes que están tomando Enbrel. Dos grandes ensayos clínicos en los que se estaba evaluando el uso de Enbrel en el tratamiento de la ICC terminaron antes de tiempo debido a la falta de eficacia. Aunque no es concluyente, los datos de unos de estos ensayos sugieren una posible tendencia al empeoramiento de la ICC en aquellos pacientes asignados al tratamiento con Enbrel. 4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción En ensayos clínicos, no se han observado interacciones cuando Enbrel se administró con glucocorticoides, salicilatos, antiinflamatorios no esteroideos (AINEs), analgésicos o metotrexato. No se dispone de datos sobre los efectos de una vacunación en pacientes que reciben Enbrel. Para recomendaciones de vacunación, véase sección 4.4. Tratamiento concomitante de Enbrel y anakinra Se ha observado que los pacientes tratados con Enbrel y anakinra tienen una tasa superior de infecciones graves en comparación con los pacientes tratados sólo con Enbrel o sólo con anakinra (datos históricos). Además, en un ensayo doble ciego controlado con placebo realizado en pacientes que estaban siendo tratados con metotrexato, se ha observado que los pacientes tratados con Enbrel y anakinra la tasa de infecciones graves (7%) y neutropenia fue superior a la de los pacientes tratados con Enbrel (véanse secciones 4.4 y 4.8). La combinación Enbrel y anakinra no ha demostrado un mayor beneficio clínico y por tanto no se recomienda su uso. 4.6 Embarazo y lactancia No hay estudios de Enbrel en mujeres embarazadas. Durante el desarrollo, se han llevado a cabo estudios de toxicidad en ratas y conejos en los que no se observó evidencia de daño fetal o en la rata neonatal debido a Etanercept. No se dispone de datos preclínicos sobre toxicidad peri- y postnatal de etanercept y de los efectos del etanercept en la fertilidad y desarrollo general de la reproducción. Por tanto, no se recomienda el uso de Enbrel en mujeres embarazadas, y las mujeres en edad fértil deben ser advertidas de no quedarse embarazadas durante la terapia con Enbrel. Uso durante la lactancia No se conoce si etanercept se excreta en la leche humana. Debido a que las inmunoglobulinas, como muchos otros fármacos, pueden ser excretadas en la leche humana, debería decidirse si dejar la lactancia o suspender el tratamiento con Enbrel durante la misma. 4.7 Efectos sobre la capacidad de conducir y utilizar máquinas No se han realizado estudios sobre los efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas. 4.8 Reacciones adversas Enbrel se ha estudiado en 2.680 pacientes con artritis reumatoide en ensayos clínicos abiertos y a doble ciego. Estos ensayos incluyen 2 estudios con placebo controlados ( 349 pacientes que recibieron Enbrel y 152 pacientes que recibieron placebo), y 2 ensayos controlados, un ensayo activo controlado en el que se comparan Enbrel y metotrexato (415 pacientes que recibieron Enbrel y 217 pacientes que recibieron metotrexato) y otro ensayo controlado comparando Enbrel (223 pacientes), metotrexato (228 pacientes) y Enbrel en combinación con metotrexato (231 pacientes). La proporción de pacientes

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que abandonaron el tratamiento debido a acontecimientos adversos fue la misma en los dos grupos de tratamiento, Enbrel y placebo ; en el primer ensayo activo controlado con metotrexato, la tasa de abandonos fue significativamente más alta para metotrexato (10%) que para Enbrel (5%). En el segundo ensayo controlado, la proporción de discontinuación por acontecimientos adversos fue similar entre los tres grupos de tratamiento, Enbrel (11%), metotrexato (14%) y Enbrel en combinación con metotrexato (10%). Adicionalmente, Enbrel se ha estudiado en 131 pacientes con artritis psoriásica que participaron en dos estudios placebo controlados y a doble ciego y en un estudio de extensión abierto. Doscientos tres (203) pacientes con espondilitis anquilosante fueron tratados con Enbrel en 3 estudios doble-ciego controlados con placebo. En ensayos clínicos doble ciego, en los que se comparaba Enbrel frente a placebo, las reacciones en el lugar de inyección fueron los acontecimientos adversos más frecuentes entre los pacientes tratados con Enbrel. Entre los pacientes con artritis reumatoide tratados en ensayos con placebo controlados, la frecuencia de los acontecimientos adversos graves producidos fue del 4% en 349 pacientes tratados con Enbrel en comparación con el 5% en 152 pacientes tratados con placebo. En el ensayo activo controlado con metotrexato, la frecuencia de los acontecimientos adversos graves producidos fue del 6% en 415 pacientes tratados con Enbrel en comparación con el 8% en 217 pacientes tratados con metotrexato. En el segundo ensayo controlado la tasa de acontecimientos adversos graves fue similar entre los tres grupos de tratamiento (Enbrel 11%, metotrexato 12% y Enbrel en combinación con metotrexato 8%). El siguiente listado de reacciones adversas se basa en la experiencia de los ensayos clínicos en adultos y en la experiencia post-comercialización. En la clasificación por órganos, las reacciones adversas están enumeradas por orden de frecuencia (número de pacientes que se espera experimenten la reacción), utilizando las siguientes categorías: muy frecuentes (>1/10); frecuentes (> 1/100, <1/10); Nada frecuentes(>1/1.000, <1/100); raras (>1/10.000, <1/1.000); muy raras (<1/10.000). Infecciones e infestaciones: Muy frecuentes: Infecciones (incluyendo infecciones de las vías respiratorias superiores, bronquitis, cistitis, infecciones en la piel)* Nada frecuentes: Infecciones graves (incluyendo neumonía, celulitis, artritis séptica, sepsis)* Alteraciones hematológicas o linfáticas: Nada frecuentes: Trombocitopenia Raras: Anemia, leucopenia, neutropenia, pancitopenia* Muy raras: Anemia aplásica* Trastornos del sistema inmune: Frecuentes: Reacciones alérgicas (véase trastornos del tejido subcutáneo y de la piel),

formación de autoanticuerpos* Raros: Reacciones anafilácticas/alérgicas graves (incluyendo angioedema,

broncoespasmo) Trastornos del sistema nervioso: Raros: Convulsiones

Cuadros desmielinizantes del SNC sugestivos de esclerosis múltiple o afectación desmielinizante localizada como neuritis óptica y mielitis transversal (véase sección 4.4)

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Trastornos de la piel y tejido subcutaneo Frecuentes: Prurito Nada frecuentes: Angioedema, urticaria, erupción Raros: Vasculitis cutánea (incluyendo vasculitis leucocitoclástica) Trastornos musculoesqueléticos, del tejido conectivo y óseos: Raros: Lupus eritematoso cutáneo subagudo, lupus eritematoso discoide, síndrome

de tipo lupus. Trastornos generales y en el lugar de inyección: Muy frecuentes: Reacciones en el lugar de inyección (incluyendo hemorragia, hematoma

superficial, eritema, picor, dolor, hinchazón)* Frecuentes: Fiebre Trastornos cardíacos: Ha habido informes relativos a empeoramiento de insuficiencia cardíaca congestiva (véase sección 4.4). * Véase la información adicional que figura a continuación. Información adicional Acontecimientos adversos graves informados en los ensayos clínicos Entre los pacientes con artritis reumatoide, artritis psoriásica, y espondilitis anquilosante en los ensayos controlados con placebo, activos controlados y de carácter abierto de Enbrel, los acontecimientos adversos graves incluyeron enfermedades malignas (véase más adelante), asma, infecciones, cardiopatía, infarto de miocardio, isquemia miocárdica, dolor torácico, síncope, isquemia cerebral, hipertensión, hipotensión, colecistitis, pancreatitis, hemorragia gastrointestinal, bursitis, confusión, depresión, disnea, cicatrización anormal, insuficiencia renal, cálculos renales, trombosis venosa profunda, embolismo pulmonar, glomerulonefropatía membranosa, polimiositis, tromboflebitis, daño hepático, leucopenia, paresia, parestesia, vértigo, alveolitis alérgica, angioedema, escleritis, fracturas óseas, linfadenopatía, colitis ulcerosa y obstrucción intestinal. Enfermedades malignas Se observaron treinta y ochoenfermedades malignas de nueva aparicion y de distintos tipos en 2.680 pacientes con artritis reumatoide tratados con Enbrel en ensayos clínicos de hasta 48 meses, incluyendo 231 pacientes tratados con Enbrel en combinación con metotrexato en el estudio controlado de 1 año. Los porcentajes e incidencias en estos ensayos clínicos fueron similares a los esperados para la población estudiada. Ninguno de los pacientes con artritis psoriásica desarrolló enfermedades malignas en los estudios placebo controlados a doble ciego de hasta 6 meses de duración que se llevaron a cabo implicando a 131 pacientes tratados con Enbrel. En el periodo post-comercialización, se han recibido informes sobre enfermedades malignas (incluyendo linfoma, cancer de mama y pulmon) (véase sección 4.4). Reacciones en el sitio de inyección Los pacientes tratados con Enbrel, en comparación con el placebo, tuvieron una incidencia de reacciones en el sitio de inyección significativamente mayor (36% versus 9%). Las reacciones en el sitio de inyección ocurrieron normalmenteen el primer mes. La duración media fue aproximadamente de 3 a 5 días. No se administró tratamiento alguno para la mayoría de las reacciones en el sitio de inyección en los grupos de tratamiento con Enbrel y la mayoría de los pacientes a los que se les administró el tratamiento recibieron preparaciones tópicas, tales como corticosteroides, o antihistamínicos orales. Adicionalmente, algunos pacientes desarrollaron reacciones en el sitio de

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inyección de recuerdo caracterizadas por una reacción en la piel en el sitio de inyección más reciente junto con la aparición simultánea de reacciones en sitios de inyección previos. Estas reacciones fueron, por lo general, transitorias y no recurrieron con el tratamiento. Infecciones En ensayos clínicos en procesos reumáticos, las infecciones más frecuentemente notificades en pacientes que recibieron Enbrel o placebo fueron infecciones de las vías respiratorias altas (“resfriados”) y sinusitis. En ensayos controlados con placebo, la incidencia de infecciones del tracto respiratorio superior fue del 17% en el grupo placebo y del 22% en el grupo tratado con Enbrel. En los pacientes con artritis reumatoide que participaron en los ensayos placebo controlados, hubo 0,68 acontecimientos por paciente y año en el grupo placebo y 0,82 acontecimientos por paciente y por año en el grupo tratado con Enbrel. En ensayos controlados con placebo que evaluaban Enbrel, no se observó aumento alguno en la incidencia de infecciones graves (muerte, peligro de muerte o que requieren hospitalización o antibióticos intravenosos) . Entre los 2.680 pacientes con artritis reumatoide tratados con Enbrel durante un período de tiempo de hasta 48 meses, incluyendo 231 pacientes tratados con Enbrel en combinación con metotrexato en el estudio controlado de 1 año, se observaron 170 infecciones graves.Estas infecciones graves incluyeron abscesos (en diferentes lugares), bacteriemia, bronquitis, bursitis, celulitis, colecistitis, diarrea, diverticulitis, endocarditis (sospecha), gastroenteritis, hepatitis B, herpes zoster, úlcera de piernas, infección bucal, osteomielitis, otitis, peritonitis, pneumonía, pielonefritis, sepsis, artritis séptica, sinusitis, infección cutánea, úlcera cutánea, infección del tracto urinario, vasculitis e infección de heridas. En el estudio controlado de 1 año, donde los pacientes eran tratados con Enbrel solo, con metotrexato solo o con Enbrel combinado con metotrexato, las tasas de infecciones graves fueron similares entre los grupos de tratamiento. Sin embargo, no se puede excluir que la combinación de Enbrel con metotrexato pudiera estar asociada con un incremento de la tasa de infecciones. En los ensayos placebo controlados de artritis posriásica, no hubo diferencias en las tasas de infección entre pacientes tratados con Enbrel y pacientes tratados con placebo, y no hubo infecciones graves en pacientes tratados con Enbrel en estos estudios. Se han comunicado infecciones graves y mortales; los patogenos identificados incluyen bacterias, micobacterias (incluyendo tuberculosis), virus y hongos.. Algunas se produjeron a las pocas semanas después de iniciar el tratamiento con Enbrel en pacientes que, además de su artritis reumatoide, presentaban trastornos subyacentes (por ejemplo, diabetes, insuficiencia cardíaca congestiva, historial de infecciones activas o crónicas). (véase sección 4.4). Los datos procedentes de un ensayo clínico en sepsis, en pacientes no específicamente con artritis reumatoide, sugieren que el tratamiento con Enbrel puede incrementar la mortalidad en pacientes con sepsis demostrada. Autoanticuerpos En pacientes, se analizaron muestras de suero en distintos puntos de los ensayos para la determinación de autoanticuerpos. De los pacientes con artritis reumatoide evaluados en cuanto a anticuerpos antinucleares (AAN), el porcentaje de pacientes que desarrollaron nuevos AAN positivos (≥ 1:40) fue superior en los tratados con Enbrel (11%) que en los tratados con placebo (5%). El porcentaje de pacientes que desarrolló nuevos anticuerpos positivos anti ADN de doble filamento fue también superior por radioinmunoensayo (15% de los pacientes tratados con Enbrel en comparación con el 4% de los pacientes tratados con placebo) y con el ensayo Crithidia luciliae (3% de los pacientes tratados con Enbrel en comparación con ninguno de los pacientes tratados con placebo). La proporción de pacientes tratados con Enbrel que desarrollaron anticuerpos anticardiolipina aumentó de forma similar en comparación con los pacientes tratados con placebo. No se conoce el impacto del tratamiento a largo plazo con Enbrel sobre el desarrollo de enfermedades autoinmunes. Ha habido raros informes de pacientes con factor reumatoide positivo, que han desarrollado otros anticuerpos junto a un síndrome de tipo lupus o a erupciones compatibles, clinicamente y tras la realizacion de biopsia, con lupus cutáneo subagudo o lupus discoide. Pancitopenia y anemia aplásica Ha habido informes postcomercialización de pancitopenia y anemia aplásica, algunos de los cuales tuvieron consecuencias fatales (véase sección 4.4).

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Evaluaciones de laboratorio En base a los resultados de los estudios clínicos, normalmente no fueron necessarias evaluaciones de laboratorio especiales adicionales al cuidadoso control médico y supervisión de los pacientes. Tratamiento concomitante de Enbrel y anakinra En los estudios clínicos, se observó que los pacientes que recibieron un tratamiento concomitante con Enbrel y anakinra presentaron una tasa superior de infecciones graves en comparación con los que recibieron sólo Enbrel y un 2% de los pacientes (3/139) desarrollaron neutropenia (recuento de neutrófilos totales < 1000 mm3). Durante la fase neutropénica, un paciente desarrolló celulitis que se resolvió tras su hospitalización (véanse secciones 4.4 y 4.5). Reacciones adversas en pacientes pediátricos con artritis crónica juvenil En general, los acontecimientos adversos en pacientes pediátricos fueron similares en frecuencia y tipo a los observados en pacientes adultos. En los siguientes párrafos se comentan las diferencias entre adultos y otras consideraciones especiales. Los acontecimientos adversos informados en el ensayo clínico realizado con 69 pacientes entre 4 y 17 años, con artritis crónica juvenil incluyen varicela con signos y síntomas de meningitis aséptica que se resolvió sin secuelas (véase además 4.4), gastroenteritis, alteraciones de la personalidad/depresión, úlcera cutánea, gastritis/esofagitis, shock séptico por estreptococos del grupo A, diabetes mellitus tipo I, e infección en tejidos blandos y en heridas post-operatorias. Cuarenta y tres de 69 (62%) niños con artritis crónica juvenil experimentaron una infección mientras recibían Enbrel durante 3 meses de estudio (abierto Parte I), y la frecuencia y severidad de las infecciones fue similar en los 58 pacientes que completaron el tratamiento de carácter abierto durante los 12 meses de duración . Los tipos de infecciones en pacientes con artritis crónica juvenil fueron generalmente moderadas y consistentes con las comúnmente observadas en la población pediátrica. Los tipos y proporción de acontecimientos adversos en pacientes con artritis crónica juvenil fueron similares a las observadas en ensayos con Enbrel en pacientes adultos con artritis reumatoide y, la mayoría fueron moderadas. Varios acontecimientos adversos se comunicaron más frecuentemente en 69 pacientes con artritis crónica juvenil que recibieron Enbrel durante 3 meses comparado con los 349 pacientes adultos con artritis reumatoide. Estos acontecimientos incluyen cefalea (19%, 1,7 acontecimientos por paciente año), náuseas (9%, 1,0 acontecimientos por paciente año), dolor abdominal (19%, 0,74 acontecimientos por paciente año) y vómitos (13%, 0,74 acontecimientos por paciente año). 4.9 Sobredosis En los ensayos clínicos en pacientes con artritis reumatoide, no se observó toxicidad limitante de la dosis. La dosis más alta evaluada ha sido una dosis de carga inicial intravenosa de 32 mg/m2 seguida de dosis subcutánea de 16 mg/m2 administradas dos veces a la semana. Un paciente con artritis reumatoide se autoadministró por error 62 mg de Enbrel subcutáneo dos veces a la semana durante 3 semanas sin experimentar efectos adversos. No se conoce ningún antídoto para Enbrel. 5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS 5.1 Propiedades fármacodinámicas Grupo farmacoterapéutico: agentes inmunosupresores selectivos. Código ATC: L04AA11 El factor de necrosis tumoral (FNT) es una citoquina dominante en el proceso inflamatorio de la artritis reumatoide. También se han encontrado niveles elevados de FNT en la membrana sinovial y placas psoriásicas de pacientes con artritis psoriásica y en el suero y el tejido sinovial de pacientes anquilosante. Etanercept es un inhibidor competitivo de la unión del FNT a sus receptores de superficie celular, y, por ello, inhibe la actividad biológica del FNT. El FNT y la linfotoxina son

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citoquinas proinflamatorias que se unen a dos receptores de superficie diferentes: los receptores del factor de necrosis tumoral (RFNT) 55-kilodalton (p55) y 75-kilodalton (p75). Ambos RFNT existen de forma natural unidos a la membrana y en forma soluble. Se cree que los RFNT solubles regulan la actividad biológica del FNT. El FNT y la linfotoxina existen predominantemente como homotrímeros, dependiendo su actividad biológica del entrecruzamiento de los RFNT de la superficie celular. Los receptores solubles diméricos, tales como etanercept poseen mayor afinidad por el FNT que los receptores monoméricos y son inhibidores competitivos considerablemente más potentes de la unión del FNT a sus receptores celulares. Además, la utilización de una región Fc de inmunoglobulina como elemento de fusión en la construcción de un receptor dimérico la dota de una vida media sérica más larga. Mecanismo de acción Gran parte de la patología articular en la artritis reumatoide y espondilitis anquilosante está mediada por moléculas proinflamatorias ligadas a una red controlada por el FNT. Se piensa que el mecanismo de acción del etanercept es la inhibición competitiva de la unión del FNT al RFNT de la superficie celular impidiendo la respuesta celular mediada por el FNT provocando que el FNT sea biológicamente inactivo. El etanercept también puede modular la respuesta biológica controlada por moléculas adicionales que regulan a la baja (por ejemplo, citoquinas, moléculas de adhesión o proteinasas) que se inducen o regulan por el FNT. Ensayos clínicos Esta sección presenta datos de cuatro ensayos controlados aleatorizados en artritis reumatoide, 1 estudio en artritis crónica juvenil de curso poliarticular, 1 estudio en artritis psoriásica y 1 estudio en espondilitis anquilosante. Artritis reumatoide La eficacia de Enbrel fue evaluada en un estudio randomizado, doble ciego, controlado con placebo. El estudio evaluó 234 pacientes adultos con Artritis Reumatoide (AR) activa, que habían fracasado al tratamiento previo con, al menos, uno pero no más de cuatro, fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad (DMARD). Se administraron dosis subcutáneas de 10 mg o 25 mg de Enbrel o placebo, dos veces a la semana durante 6 meses consecutivos. Los resultados de este ensayo controlado se expresaron en forma de porcentaje de mejoría de la AR utilizando los criterios de respuesta del Colegio Americano de Reumatología (ACR). La respuesta ACR20 y 50 a los 3 y 6 meses, fue mayor en los pacientes tratados con Enbrel que en los pacientes tratados con placebo (ACR20: Enbrel 62% y 59%, placebo 23% y 11% a los 3 y 6 meses respectivametne: ACR50: Enbrel 41% y 40%, placebo 8% y 5% a los 3 y 6 meses respectivametne; p < 0,01 Enbrel vs placebo en todos los puntos de tiempo para las respuestas ACR20 y ACR20. Aproximadamente el 15% de los pacientes que recibieron Enbrel alcanzaron una respuesta ACR 70 en el mes 3 y 6, en comparación con menos del 5% de los pacientes en el grupo placebo. Entre los pacientes que recibieron Enbrel, las respuestas clínicas aparecieron, generalmente, entre la primera y segunda semana desde el inicio del tratamiento y prácticamente siempre ocurrieron en tres meses. Se observó una relación dosis respuesta; los resultados con 10 mg fueron intermedios entre el placebo y la dosis de 25 mg. Enbrel fue significativamente mejor que el placebo en todos los componentes de los criterios de la ACR, así como en otras medidas de actividad de la enfermedad en la AR, no incluidas en los criterios de respuesta de la ACR, como la rigidez matinal. Durante el ensayo, cada 3 meses se administró un Cuestionario de Evaluación de la Salud (HAQ) que incluye parámetros de discapacidad, vitalidad, salud mental, estado general de salud y subdominios del estado de salud asociado a la artritis. Todos los subdominios del cuestionario HAQ mejoraron en los pacientes tratados con Enbrel a los 3 y 6 meses en comparación con los pacientes control. Después de la interrupción de Enbrel, los síntomas de la artritis generalmente reaparecieron en un mes. La reintroducción del tratamiento con Enbrel después de interrupciones de hasta 24 meses resultó en la misma magnitud de respuesta que los pacientes que recibieron Enbrel sin interrupción del tratamiento en base a los resultados de los estudios abiertos. Se han observado respuestas duraderas continuadas de

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hasta 48 meses en los ensayos abiertos de extensión del tratamiento cuando los pacientes recibieron Enbrel sin interrupción. No se dispone de experiencia a largo plazo. La eficacia de Enbrel se comparó con el metotrexato en un ensayo, randomizado, activo y controlado, con evaluaciones radiográficas ciegas como objetivo primario en 632 pacientes adultos con artritis reumatoide activa (de duración menor de 3 años), que no habían recibido tratamiento previo con metotrexato. Se administraron subcutáneamente dos veces por semana durante 24 meses dosis de 10 ó 25 mg de Enbrel. Las dosis de metotrexato se escalonaron desde 7,5 mg/semana hasta un máximo de 20 mg/semana durante las primeras 8 semanas del ensayo, continuándose hasta los 24 meses. La mejoría clínica incluyendo un comienzo de acción de 2 semanas conseguida con 25 mg de Enbrel fue similar a la observada en los ensayos previos, y se mantuvo hasta 24 meses.. En la línea base, los pacientes presentaron un grado moderado de discapacidad, con puntuaciones medias de HAQ de 1,4 a 1,5. El tratamiento con Enbrel 25 mg produjo una mejora sustancial a los 12 meses, con un 44% aproximadamente de pacientes que alcanzaron una puntuación normal de HAQ (menores de 0,5). Este beneficio se mantuvo en el segundo año del estudio. En este estudio, se evaluó radiográficamente el daño estructural en las articulaciones, expresándose como cambio en la prueba de puntuación total de Sharp (TSS) y en sus componentes, la puntuación de la erosión y la puntuación del estrechamiento del espacio articular (JSN). Las radiografías de manos/muñecas y pies se leyeron a un nivel base de 6, 12 y 24 meses. La dosis de Enbrel de 10 mg presentó de forma consistente un efecto menor que la de 25 mg sobre el daño estructural. Enbrel 25 mg fue significativamente superior a metotrexato en términos de erosión tanto a los 12 como a los 24 meses. Las diferencias en TSS y JSN no fueron estadísticamente significativas entre MTX y Enbrel 25 mg.. Los resultados se muestran en la figura que aparece a continuación. PROGRESIÓN RADIOGRÁFICA: COMPARACIÓN DE ENBREL FRENTE A METOTREXATO

EN PACIENTES CON AR DE < 3 AÑOS DE DURACIÓN

Cha

nge

from

Bas

elin

e

0.0

0.5

1.0

1.5

2.0

2.5

0.0

0.5

1.0

1.5

2.0

2.5

MTXEnbrel 25 mg

12 Months 24 Months

TSS Erosions JSN TSS Erosions JSN

1.3

0.8 0.9

0.4* 0.4 0.4

2.2

1.2 1.3

0.6*0.9

0.6

*p < 0.05

En otro estudio controlado doble-ciego, aleatorizado, en pacientes con AR tratados con Enbrel solo (25 mg dos veces por semana), metotrexato solo (7,5 a 20 mg semanalmente, dosis media 20 mg), o la combinación de Enbrel y metotrexato iniciada concomitantemente, se compararon la eficacia clínica,

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la seguridad y la progresión radiográfica en 682 pacientes adultos con artritis reumatoide activa de 6 meses a 20 años de duración (mediana 5 años) que tuvieron una respuesta no satisfactoria a al menos 1 fármaco modificador de la enfermedad (DMARD) distinto del metotrexato. Los pacientes en el grupo de Enbrel en combinación con metotrexato tuvieron respuestas ACR20, ACR50 y ACR70 significativamente mayores y mejora de las escalas DAS y HAQ a las 24 y a las 52 semanas que los pacientes de cualquiera de los grupos de terapia individual (los resultados se muestran en la tabla a continuación).

RESULTADOS DE EFICACIA CLÍNICA: COMPARACIÓN DE ENBREL FRENTE A METOTREXATO FRENTE A ENBREL EN COMBINACIÓN CON METOTREXATO EN

PACIENTES CON AR DE 6 MESES A 20 AÑOS DE DURACIÓN Variable Metotrexato Enbrel Enbrel+Metotrexato (n = 228) (n = 223) (n = 231) Respuestas ACR en la semana 52 ACR20 75,0% 75,8% 84,8%†,φ ACR50 42,5% 48,4% 69,3%†,φ ACR70 18,9% 24,2% 42,9%†,φ DAS Marcador basala 5,5% 5,7% 5,5% Marcador semana 52a 3,0% 3,0% 2,3%†,φ Remisiónb 14% 18% 37%†,φ

HAQ Basal 1,7% 1,7% 1,8% Semana 52 1,1% 1,0% 0,8%†,φ

a: Los valores para DAS (escala de actividad de la enfermedad) son medias b: La remisión se define como DAS < 1,6 Valores p de comparación de pares: † = p <0,05 para comparaciones de Enbrel + metotrexato vs metotrexato y φ = p < 0,05 para comparaciones de Enbrel + metotrexato vs Enbrel La progresión radiográfica en la semana 52 fue significativamente menor en el grupo de Enbrel que en el grupo de metotrexato, mientras que la combinación fue significativamente mejor que en cualquier grupo de monoterapia en el enlentecimiento de la progresión radiográfica (véase la figura siguiente).

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PROGRESION RADIOGRÁFICA: COMPARACIÓN DE ENBREL vs METOTREXATO vs ENBREL EN COMBINACIÓN CON METOTREXATO EN PACIENTES CON AR DE 6 MESES A

20 AÑOS DE DURACIÓN (RESULTADOS A LA SEMANA 52)

Cha

nge

from

Bas

elin

e

-1.0

-0.5

0.0

0.5

1.0

1.5

2.0

2.5

3.0MethotrexateEnbrel Enbrel + Methotrexate

2.80

0.52*

-0.54†,φ

1.68

0.21*

-0.30†

1.12

0.32

-0.23†,φ

TSS Erosions JSN

Valores p de comparación de pares: * = p <0,05 para comparaciones de Enbrel vs metotrexato, † = p < 0,05 para comparaciones de Enbrel + metotrexato vs metotrexato y φ = p < 0,05 para comparaciones de Enbrel + metotrexato vs Enbrel

El porcentaje de pacientes sin progresión (cambio TSS ≤ 0,5) era mayor en los grupos de Enbrel en combinación con metotrexato y de Enbrel, comparados con el grupo de metotrexato en la semana 24 (74%, 68% y 56%, respectivamente; p < 0,05) y semana 52 (80%, 68% y 57%, respectivamente; p < 0,05). Se evaluó la seguridad y efectividad de 50 mg de Enbrel (dos inyecciones subcutáneas de 25 mg) administradas una vez a la semana en un estudio doble ciego controlado con placebo con 420 pacientes con artritis reumatoide activa. En este estudio, 53 pacientes recibieron placebo, 214 pacientes recibieron 50 mg de Enbrel una vez a la semana y 153 pacientes recibieron 25 mg de Enbrel dos veces a la semana. Los perfiles de seguridad y efectividad de los dos regímenes de tratamiento de Enbrel fueron comparables en la semana 8 en lo que se refiere a signos y síntomas de artritis reumatoide; los datos a 16 semanas no mostraron comparabilidad (ni inferioridad) entre los dos regímenes. Artritis crónica juvenil de tipo poliarticular La eficacia y seguridad de Enbrel en artritis crónica juvenil de tipo poliarticular han sido evaluadas en un estudio con dos partes en 69 niños con una variedad de formas de inicio de artritis crónica juvenil. Se incluyeron pacientes entre 4 y 17 años de edad con artritis crónica juvenil de tipo poliarticular moderada o grave refractaria o intolerante al metotrexato; los pacientes permanecieron con una dosis única estable de un único fármaco antiinflamatorio no esteroideo y/o prednisona (máximo < 0,2 mg/kg/día ó 10 mg). En la parte 1, todos los pacientes 0,4 mg/kg (máximo 25 mg por dosis) de Enbrel subcutáneamente dos veces a la semana. En la parte 2, los pacientes con respuesta clínica el día 90 fueron randomizados para continuar recibiendo Enbrel o recibir placebo durante cuatro meses y para evaluar el brote de enfermedad. Las respuestas se midieron utilizando la definición de mejoría (DOI) de ARJC, definida como ≥ 30 % de mejoría en al menos 3 de los 6 criterios y empeoramiento ≥ 30 % en no más de uno de los 6 criterios de respuesta en la ARCJ, incluyendo el recuento de articulaciones activas, limitación de la movilidad, evaluación global por un médico y el paciente/padre, evaluación

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funcional y VSG. El brote de la enfermedad se definió como un empeoramiento ≥ 30 % en 3 de los 6 criterios de la ARCJ y mejoría ≥ 30 % en no más de uno de los 6 criterios y un mínimo de 2 articulaciones activas. En la parte 1 del estudio, 51 de 69 pacientes (74%) demostraron respuesta clínica y entraron en la parte 2. En la parte 2, 6 de 25 pacientes (24%) de los que continuaron con Enbrel experimentaron un brote inflamación de la enfermedad comparado con 20 de 26 pacientes (77%) de los que recibieron placebo (p= 0,007). Desde el inicio de la parte 2, el tiempo medio hasta el brote de la enfermedad fue ≥ a 116 días para los pacientes que recibieron Enbrel y de 28 días para los pacientes que recibieron placebo. De los pacientes que demostraron respuesta clínica a los 90 días y entraron en la parte 2 del estudio algunos de los que continuaron con Enbrel continuaron mejorando desde el mes 3 hasta el 7, mientras que los que recibieron placebo no mejoraron. En pacientes con artritis crónica juvenil de tipo poliarticular, no se han realizado estudios para evaluar los efectos de la continuación de la terapia con Enbrel en aquellos que no respondieron después de 3 meses de tratamiento o para evaluar la combinación de Enbrel con metotrexato. Adultos con artritis psoriásica Se evaluó la eficacia de Enbrel en un estudio placebo controlado, doble ciego, randomizado con 205 pacientes con artritis psoriásica. Los pacientes tenían entre 18 y 70 años de edad y tenían artritis psoriásica activa (3 o más articulaciones hinchadas y 3 o más articulaciones sensibles) en al menos una de las siguientes formas: (1) afectación interfalángica distal (DIP), (2) artritis poliarticular (ausencia de nódulos reumatoides y presencia de psoriasis); (3) artritis mutilante; (4) artritis psoriásica asimétrica; o (5) espondilitis como anquilosis. Los pacientes también tenían placas psoriásicas con una lesión cualificada ≥ a 2 cm de diámetro. Los pacientes habían sido tratados previamente con AINES (86%), DMARDS (80%) y corticosteroides (24%). Los pacientes actualmente tratados con MTX (estables durante 2 o más meses) pudieron continuar a una dosis estable igual o inferior a 25 mg/semana de MTX. Se administraron 2 veces a la semana dosis SC de 25 mg de Enbrel (en base a los resultados de estudios en pacientes con artritis reumatoide) o placebo durante 6 meses. Los resultados se expresaron como porcentajes de pacientes que consiguieron la respuesta ACR 20, 50 y 70 y porcentajes con mejora en el criterio de respuesta de artritis psoriásica (PsARC). La tabla siguiente resume los resultados.

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RESPUESTAS DE PACIENTES CON ARTRITIS PSORIÁSICA EN ENSAYO PLACEBO CONTROLADO

Porcentaje de pacientes Placebo Enbrela Respuesta artritis psoriásica

(n=104) (n=101)

ACR 20 Mes 3 15 59b

Mes 6 13 50b

ACR 50 Mes 3 4 38b

Mes 6 4 37b

ACR 70 Mes 3 0 11b

Mes 6 1 9c

PsARC Mes 3 31 72b

Mes 6 23 70b

a: 25 mg Enbrel SC dos veces a la semana. b: p < 0,001, Enbrel vs. Placebo c: p < 0,01, Enbrel vs. Placebo

Las respuestas clínicas entre pacientes con artritis psoriásica que recibieron Enbrel fueron visibles en la primera visita (4 semanas) y se mantuvieron a lo largo de 6 meses de terapia. Enbrel resultó significativamente mejor que placebo en todas las determinaciones de actividad de la enfermedad (p < 0,001), y las respuestas fueron similares con y sin terapia concomitante de metotrexato. Se evaluó la calidad de vida de los pacientes con artritis psoriásica en cada momento utilizando el índice de discapacidad del HAQ. El resultado del índice de discapacidad resultó significativamente mejorado en todo momento en los pacientes con artritis psoriásica tratados con Enbrel en relación con los tratados con placebo (p< 0,001). No hay suficientes evidencias de la eficacia de Enbrel en pacientes con espondilitis anquilosante como artropatía psoriásica debido al pequeño número de pacientes estudiados. Adultos con espondilitis anquilosante Se evaluó la eficacia de Enbrel en 3 estudios doble ciego, controlados con placebo, aleatorizados, incluyendo 401 pacientes con espondilitis anquilosante, de los cuales 203 fueron tratados con Enbrel. El mayor de estos estudios (n = 277) incluyó a pacientes de edades comprendidas entre 18 y 70 años y que tenían espondilitis anquilosante activa definida según los marcadores de la escala analógica visual (EAV) de ≥ 30 para un promedio de duración e intensidad de rigidez matutina y marcadores de la escala analógica visual ≥ 30 para al menos 2 de los siguientes 3 parámetros: evaluación global del paciente; la media de la escala analógica visual para dolor de espalda nocturno y dolor de espalda total; media de 10 preguntas sobre el índice funcional de espondilitis anquilosante (BASFI). Los pacientes que recibieron DMARDs, AINES o corticosteroides pudieron continuar con ellos a dosis estables. No se incluyeron en el estudio pacientes con anquilosis completa de la columna. Se administraron subcutáneamente dosis de 25 mg de Enbrel (en base a los hallazgos de los estudios realizados en pacientes con artritis reumatoide) o placebo dos veces por semana durante 6 meses en 138 pacientes.

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La determinación primaria de eficacia (ASAS 20) supuso una mejora ≥ 20% en al menos 3 de los 4 parámetros (evaluaciones globales del paciente, dolor de espalda, BASFI e inflamación) en la evaluación de espondilitis anquilosante (ASAS) y en ausencia de deterioro del parámetro restante. Las respuestas ASAS 50 y ASAS 70 utilizaron los mismos criterios con mejoras del 50% y del 70%, respectivamente. Comparado con placebo, el tratamiento con Enbrel resultó en mejoras significativas en la respuesta ASAS 20, ASAS 50 y ASAS 70, a las dos semanas de iniciar la terapia.

RESPUESTAS DE PACIENTES CON ESPONDILITIS ANQUILOSANTE EN UN ENSAYO CONTROLADO CON

PLACEBO Porcentaje de pacientes Respuesta espondilitis anquilosante

Placebo N=139

Enbrel N=138

ASAS 20

2 semanas 22 46ª 3 meses 27 60ª 6 meses 23 58ª ASAS 50 2 semanas 7 24ª 3 meses 13 45ª 6 meses 10 42ª ASAS 70 2 semanas 2 12b 3 meses 7 29 b 6 meses 5 28 b ª: p < 0,001, Enbrel vs. Placebo b: P = 0,002, Enbrel vs. Placebo

Entre los pacientes con espondilitis anquilosante que recibieron Enbrel, las respuestas clínicas fueron evidentes en el momento de la primera visita (2 semanas) y se mantuvieron a lo largo de 6 meses de tratamiento. Las respuestas fueron similares en pacientes que estaban recibiendo o no terapias concomitantes al comienzo. En los dos ensayos más pequeños de espondilitis anquilosante se obtuvieron resultados similares. Anticuerpos frente a Enbrel En 4 de 96 pacientes con artritis reumatoide que habían recibido dosis de Enbrel de 25 mg dos veces a la semana durante 3 meses en un ensayo controlado frente a placebo, se detectaron anticuerpos frente a Enbrel, todos ellos no neutralizantes. En el ensayo activo y controlado, 11 (2,8%) de los 400 pacientes tratados con etanercept obtuvieron al menos un resultado positivo, pero ninguno de estos pacientes tuvo una prueba positiva de anticuerpos neutralizantes. Los resultados procedentes de pacientes con artritis crónica juvenil eran similares a los obtenidos para pacientes adultos con artritis reumatoide tratados con Enbrel. De 98 pacientes con artritis psoriásica que fueron evaluados, ninguno desarrolló anticuerpos a Enbrel a las 24 semanas. Entre los 175 pacientes con espondilitis anquilosante tratados con Enbrel, 3 desarrollaron anticuerpos a Enbrel, aunque ninguno de ellos era neutralizante.

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Aunque, la experiencia no excluye la posibilidad de que pueda ocurrir un efecto de relevancia clínica, no se observó una correlación aparente entre el desarrollo de anticuerpos y la respuesta clínica o acontecimientos adversos. 5.2 Propiedades farmacocinéticas Los valores séricos de etanercept se determinaron por un método ELISA, este método puede detectar productos de degradación reactivos a ELISA así como el compuesto padre. Etanercept se absorbe lentamente desde el sitio de inyección subcutánea, alcanzando una concentración máxima aproximadamente 48 horas después de una dosis única. La biodisponibilidad absoluta es del 76%. Con dosis administradas dos veces a la semana, se preveé que las concentraciones plato sean aproximadamente dos veces más elevadas que las observadas después de dosis únicas. Después de una dosis subcutánea única de 25 mg de Enbrel, la concentración sérica máxima media observada en voluntarios sanos fue de 1,65 ± 0.66 µg/ml, y el área bajo la curva (ABC) fue de 235 ± 96,6 µg•h/ml. La proporcionalidad de la dosis no se ha evaluado específicamente, pero aparentemente en el rango de dosis, no existe una saturación del aclaramiento. Para describir la curva concentración - tiempo del etanercept, se requiere una curva biexponencial. El volumen central de distribución del etanercept es 7,6 l, mientras que el volumen de distribución en el plató en de 10,4 l. El etanercept se elimina lentamente del organismo. La vida media es larga, aproximadamente 70 horas. El aclaramiento en pacientes con artritis reumatoide es de aproximadamente 0,066 l/h, algo inferior que el valor de 0,11 l/h observado en voluntarios sanos. De forma adicional, la farmacocinética de Enbrel en pacientes con artritis reumatoide y en pacientes con espondilitis anquilosante es similar. Alcanzado el plató, la media de los perfiles de concentración sérica en los pacientes con artritis reumatoide tratados fueron Cmax de 2,4 mg/l frente a 2,6 mg/l, Cmin de 1,2 mg/l frente a 1,4 mg/l y el area bajo la curva parcial de 297 mgh/l frente a 316 mgh/l para 50 mg de Enbrel una vez a la semana (n=21) frente a 25 mg de Enbrel dos veces a la semana (n=16), respectivamente. Aunque después de la administración de etanercept marcado radiactivamente a pacientes y voluntarios sanos, hay eliminación de radiactividad en orina, en pacientes con insuficiencia renal o hepática aguda, no se observó aumento de las concentraciones de etanercept. La presencia de alteración renal y hepática no requerirá un cambio en la dosificación. Aparentemente, no existe diferencia farmacocinética entre hombres y mujeres. El metotrexato no produce efecto sobre la farmacocinética de etanercept. El efecto de Enbrel sobre la farmacocinética humana del metotrexato, no ha sido investigado. Pacientes ancianos El impacto de la edad avanzada en la farmacocinética se ha estudiado en un análisis de las concentraciones séricas de etanercept en esta población. El aclaramiento y volumen estimados, en pacientes entre 65 y 87 años, fueron similares a los de los pacientes menores de 65 años de edad. Pacientes con artritis crónica juvenil de tipo poliarticular En un ensayo con Enbrel en artritis crónica juvenil de tipo poliarticular, a 69 pacientes (edad entre 4 y 17 años) se les administraron 0,4 mg de Enbrel/kg dos veces a la semana durante 3 meses. Los perfiles de concentraciones séricas fueron similares a los encontrados en pacientes adultos con artritis reumatoide. Los niños menores (4 años de edad) presentaron una reducción en el aclaramiento (el aclaramiento aumentó cuando se normalizó por el peso) comparado con los niños mayores (12 años de edad) y adultos. La simulación de dosis sugiere que mientras los niños mayores (10-17 años de edad) tendrán niveles séricos cercanos a los observados en adultos, los niños menores tendrán niveles apreciablemente más bajos.

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5.3 Datos preclínicos sobre seguridad En los estudios toxicológicos con Enbrel, no se observó toxicidad dependiente de la dosis o en el órgano diana. A partir de una batería de estudios in vitro e in vivo se llegó a la conclusión de que Enbrel no era genotóxico. Debido al desarrollo de anticuerpos neutralizante en roedores, no se realizaron estudios de carcinogenicidad ni valoraciones estándar de la fertilidad y toxicidad postnatal con Enbrel. Enbrel no induce letalidad o signos notables de toxicidad en el ratón o en la rata después de una dosis única subcutánea de 2000 mg/kg ó después de una dosis única intravenosa de 1000 mg/kg. Enbrel no muestra toxicidad dosis limitante u órgano específica en el mono cynomolgus después de administraciones subcutáneas, dos veces en semana durante 4 o 26 semanas consecutivas a una dosis (15 mg/kg) que resulta en un área bajo curva (AUC) basada en concentraciones séricas del fármaco que fueron unas 27 veces mayores que las que se obtienen en humanos a la dosis recomendada de 25 mg. 6. DATOS FARMACÉUTICOS 6.1 Lista de excipientes Polvo: manitol, sacarosa y trometamol. Disolvente: Agua para inyección. 6.2 Incompatibilidades En ausencia de estudios de incompatibilidad, este medicamento no debe mezclarse con otros. 6.3 Período de validez 3 años. Después de la reconstitución, se recomienda el uso inmediato. Sin embargo, el producto permanece estable hasta 6 horas cuando se almacena a 2°C – 8°C. 6.4 Precauciones especiales de conservación Conservar entre 2°C - 8°C. No congelar. 6.5 Naturaleza y contenido del recipiente Vial de vidrio transparente (4 ml, vidrio tipo I) con tapones de goma, cápsulas de aluminio y cápsulas “flip-off” de plástico. Enbrel se presenta con jeringas precargadas que contienen agua para inyección. Las jeringas son de vidrio tipo I. Cada envase contiene 4 viales de Enbrel con 4 jeringas precargadas, 4 agujas, 4 adaptadores del vial y 8 torundas con alcohol. 6.6 Instrucciones de uso, manipulación y eliminación Enbrel 25 mg se reconstituye con 1 ml de agua para inyección. Enbrel no contiene conservantes antibacterianos y, por tanto, las soluciones preparadas con agua para inyección deberán administrarse lo antes posible y dentro de las 6 horas siguientes a su reconstitución. La solución debería ser clara e incolora, sin grumos, escamas o partículas. Algo de espuma blanca puede permanecer en el vial – esto es normal. No utilizar Enbrel si no se disuelve todo el polvo del vial en 10 minutos. Empezar de nuevo con otro vial. La eliminación de los productos no utilizados o de los envases se establecerá de acuerdo con las exigencias locales.

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7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN Wyeth Europa Ltd. Huntercombe Lane South Taplow Maidenhead Berkshire, SL6 0PH Reino Unido 8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN EU/1/99/126/003 9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA

AUTORIZACIÓN 17 de septiembre de 2002. 10. FECHA DE REVISIÓN DEL TEXTO

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ANEXO II

A. FABRICANTES DE LA SUBSTANCIA ACTIVA BIOLÓGICA Y TITULARES DE LAS AUTORIZACIONES DE FABRICACIÓN RESPONSABLES DE LA LIBERACIÓN DE LOS LOTES

B. CONDICIONES DE LA AUTORIZACIÓN DE

COMERCIALIZACIÓN

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A. FABRICANTES DE LA SUBSTANCIA ACTIVA BIOLÓGICA Y TITULARES DE LAS AUTORIZACIONES DE FABRICACIÓN RESPONSABLES DE LA LIBERACIÓN DE LOS LOTES

Nombre y dirección de los fabricantes de la substancia activa biológica Boehringer Ingelheim Pharma KG Birkendorfer Strasse 65 D-88397 Biberach an der Riss Alemania Amgen Rhode Island (ARI) 40 Technology Way West Greenwich, Rhode Island 02817 USA Nombre y dirección de los fabricantes responsables de la liberación de los lotes John Wyeth & Brother Ltd New Lane Havant, Hampshire PO9 2NG Reino Unido Wyeth Medica Ireland, Little Connell Newbridge, Co. Kildare Irlanda El etiquetado y prospecto del medicamento debe especificar el nombre y dirección del fabricante responsable de la liberación del lote en cuestión. B. CONDICIONES DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN • CONDICIONES O RESTRICCIONES DE DISPENSACIÓN Y USO IMPUESTAS AL

TITULAR DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN Medicamento sujeto a prescripción médica restringida (según el anexo I: resumen de las características del producto, 4.2). • OTRAS CONDICIONES El titular de la autorización de comercialización informará a la Comisión Europea sobre los planes de comercialización del medicamento autorizado mediante la presente decisión. Informes periódicos de seguridad (PSURs): El titular de la autorización continuará presentando informes periódicos de seguridad cada 6 meses.

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ANEXO III

ETIQUETADO Y PROSPECTO

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A. ETIQUETADO

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TEXTO DEL ESTUCHE – EU/1/99/126/001 1. DENOMINACIÓN DEL MEDICAMENTO Enbrel 25 mg Polvo y disolvente para solución inyectable etanercept 2. PRINCIPIO(S) ACTIVO(S) Cada vial de Enbrel contiene 25 mg de etanercept. 3. LISTA DE EXCIPIENTES Otros ingredientes incluidos: manitol, sacarosa y trometamol. 4. FORMA FARMACÉUTICA Y CONTENIDO DEL ENVASE Polvo y disolvente para solución inyectable 4 viales con 25 mg 4 jeringas precargadas con 1 ml de disolvente 8 torundas Cada jeringa de disolvente contiene 1 ml de agua para inyección. 5. FORMA Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN Vía subcutánea. 6. ADVERTENCIA ESPECIAL DE QUE EL MEDICAMENTO DEBE MANTENERSE

FUERA DE LA VISTA Y DEL ALCANCE DE LOS NIÑOS Mantener fuera del alcance y de la vista de los niños. 7. OTRAS ADVERTENCIAS ESPECIALES, SI ES NECESARIO 8. FECHA DE CADUCIDAD Cad: XX/YYYY

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9. CONDICIONES ESPECIALES DE CONSERVACIÓN Conservar entre 2°C - 8°C (en nevera). No congelar Enbrel debe administrarse dentro de las 6 horas siguientes a su reconstitución (si se conserva entre 2°C - 8°C). 10. PRECAUCIONES ESPECIALES DE ELIMINACIÓN DEL PRODUCTO NO

UTILIZADO O DE LOS MATERIALES QUE ESTÉN EN CONTACTO DIRECTO CON EL PRODUCTO (CUANDO CORRESPONDA)

11. NOMBRE Y DIRECCIÓN DEL TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE

COMERCIALIZACIÓN Wyeth Europa Ltd., Huntercombe Lane South Taplow, Maidenhead Berkshire, SL6 0PH Reino Unido 12. NÚMERO DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN EU/1/99/126/001 13. NÚMERO DE LOTE DEL FABRICANTE Lote: XXXX Wyeth 14. CONDICIONES GENERALES DE DISPENSACIÓN Medicamento sujeto a prescripción médica. 15. INSTRUCCIONES DE USO Antes de usar, leer el prospecto.

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TEXTO PARA LA ETIQUETA DE VIAL – EU/1/99/126/001 1. DENOMINACIÓN DEL MEDICAMENTO Enbrel 25 mg 2. MÉTODO DE ADMINISTRACIÓN Vía subcutánea Conservar entre 2ºC-8ºC 3. FECHA DE CADUCIDAD CAD: XX/YYYY 4. NÚMERO DE LOTE DEL FABRICANTE Lote: XXXX Wyeth

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TEXTO PARA LA ETIQUETA DE LA JERINGA – EU/199/126/001 1. DENOMINACIÓN DEL MEDICAMENTO Disolvente para Enbrel 1 ml de agua para inyección 2. MÉTODO DE ADMINISTRACIÓN No procede (disolvente) 3. FECHA DE CADUCIDAD CAD: XX/YYYY 4. NÚMERO DE LOTE DEL FABRICANTE Lote: XXXX

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TEXTO DE LA BANDEJA - EU/1/99/126/001 1. DENOMINACIÓN DEL MEDICAMENTO Enbrel 25 mg polvo y disolvente para solución inyectable etanercept 2. NOMBRE DEL TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN Wyeth Europa Ltd 3. FECHA DE CADUCIDAD CAD: XX/YYYY 4. NÚMERO DE LOTE DEL FABRICANTE Lote: XXXX

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TEXTO DEL ESTUCHE – EU/1/99/126/002 1. DENOMINACIÓN DEL MEDICAMENTO Enbrel 25 mg Polvo y disolvente para solución inyectable etanercept 2. PRINCIPIO(S) ACTIVO(S) Cada vial de Enbrel contiene 25 mg de etanercept. 3. LISTA DE EXCIPIENTES Otros ingredientes incluidos: manitol, sacarosa y trometamol. 4. FORMA FARMACÉUTICA Y CONTENIDO DEL ENVASE 4 viales con 25 mg 8 torundas 5. FORMA Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN Vía subcutánea. 6. ADVERTENCIA ESPECIAL DE QUE EL MEDICAMENTO DEBE MANTENERSE

FUERA DE LA VISTA Y DEL ALCANCE DE LOS NIÑOS Mantener fuera del alcance y de la vista de los niños. 7. OTRAS ADVERTENCIAS ESPECIALES, SI ES NECESARIO 8. FECHA DE CADUCIDAD Cad: XX/YYYY 9. CONDICIONES ESPECIALES DE CONSERVACIÓN Conservar entre 2°C - 8°C (en nevera). No congelar Enbrel debe administrarse dentro de las 6 horas siguientes a su reconstitución (si se conserva entre 2°C - 8°C).

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10. PRECAUCIONES ESPECIALES DE ELIMINACIÓN DEL PRODUCTO NO UTILIZADO O DE LOS MATERIALES QUE ESTÉN EN CONTACTO DIRECTO CON EL PRODUCTO (CUANDO CORRESPONDA)

11. NOMBRE Y DIRECCIÓN DEL TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE

COMERCIALIZACIÓN Wyeth Europa Ltd., Huntercombe Lane South Taplow, Maidenhead Berkshire, SL6 0PH Reino Unido 12. NÚMERO DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN EU/1/99/126/002 13. NÚMERO DE LOTE DEL FABRICANTE Lote: XXXX Wyeth 14. CONDICIONES GENERALES DE DISPENSACIÓN Medicamento sujeto a prescripción médica. 15. INSTRUCCIONES DE USO Antes de usar, leer el prospecto. Para la administración de Enbrel se necesita una jeringa de disolvente con 1 ml de agua para inyección.

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TEXTO PARA LA ETIQUETA DE VIAL – EU/1/99/126/002 1. DENOMINACIÓN DEL MEDICAMENTO Enbrel 25 mg 2. MÉTODO DE ADMINISTRACIÓN Vía subcutánea Conservar entre 2ºC-8ºC 3. FECHA DE CADUCIDAD CAD: XX/YYYY 4. NÚMERO DE LOTE DEL FABRICANTE Lote: XXXX Wyeth

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TEXTO DE LA BANDEJA - EU/1/99/126/002 1. DENOMINACIÓN DEL MEDICAMENTO Enbrel 25 mg polvo y disolvente para solución inyectable etanercept 2. NOMBRE DEL TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN Wyeth Europa Ltd 3. FECHA DE CADUCIDAD CAD: XX/YYYY 4. NÚMERO DE LOTE DEL FABRICANTE Lote: XXXX

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TEXTO DEL ESTUCHE – EU/1/99/126/003 1. DENOMINACIÓN DEL MEDICAMENTO Enbrel 25 mg Polvo y disolvente para solución inyectable etanercept 2. PRINCIPIO(S) ACTIVO(S) Cada vial de Enbrel contiene 25 mg de etanercept. 3. LISTA DE EXCIPIENTES Otros ingredientes incluidos: manitol, sacarosa y trometamol. 4. FORMA FARMACÉUTICA Y CONTENIDO DEL ENVASE Polvo y disolvente para solución inyectable 4 viales con 25 mg 4 jeringas precargadas con 1 ml de disolvente 4 agujas de acero inoxidable 4 adaptadores del vial 8 torundas Cada jeringa de disolvente contiene 1 ml de agua para inyección. 5. FORMA Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN Vía subcutánea. 6. ADVERTENCIA ESPECIAL DE QUE EL MEDICAMENTO DEBE MANTENERSE

FUERA DE LA VISTA Y DEL ALCANCE DE LOS NIÑOS Mantener fuera del alcance y de la vista de los niños. 7. OTRAS ADVERTENCIAS ESPECIALES, SI ES NECESARIO 8. FECHA DE CADUCIDAD Cad: XX/YYYY

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9. CONDICIONES ESPECIALES DE CONSERVACIÓN Conservar entre 2°C - 8°C (en nevera). No congelar Enbrel debe administrarse dentro de las 6 horas siguientes a su reconstitución (si se conserva entre 2°C - 8°C). 10. PRECAUCIONES ESPECIALES DE ELIMINACIÓN DEL PRODUCTO NO

UTILIZADO O DE LOS MATERIALES QUE ESTÉN EN CONTACTO DIRECTO CON EL PRODUCTO (CUANDO CORRESPONDA)

11. NOMBRE Y DIRECCIÓN DEL TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE

COMERCIALIZACIÓN Wyeth Europa Ltd., Huntercombe Lane South Taplow, Maidenhead Berkshire, SL6 0PH Reino Unido 12. NÚMERO DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN EU/1/99/126/003 13. NÚMERO DE LOTE DEL FABRICANTE Lote: XXXX Wyeth 14. CONDICIONES GENERALES DE DISPENSACIÓN Medicamento sujeto a prescripción médica. 15. INSTRUCCIONES DE USO Antes de usar, leer el prospecto.

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TEXTO PARA LA ETIQUETA DE VIAL – EU/1/99/126/003 1. DENOMINACIÓN DEL MEDICAMENTO Enbrel 25 mg 2. MÉTODO DE ADMINISTRACIÓN Vía subcutánea Conservar entre 2ºC-8ºC 3. FECHA DE CADUCIDAD CAD: XX/YYYY 4. NÚMERO DE LOTE DEL FABRICANTE Lote: XXXX Wyeth

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TEXTO PARA LA ETIQUETA DE LA JERINGA – EU/199/126/003 1. DENOMINACIÓN DEL MEDICAMENTO Disolvente para Enbrel 1 ml de agua para inyección 2. MÉTODO DE ADMINISTRACIÓN No procede (disolvente) 3. FECHA DE CADUCIDAD CAD: XX/YYYY 4. NÚMERO DE LOTE DEL FABRICANTE Lote: XXXX

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TEXTO DE LA BANDEJA - EU/1/99/126/003 1. DENOMINACIÓN DEL MEDICAMENTO Enbrel 25 mg polvo y disolvente para solución inyectable etanercept 2. NOMBRE DEL TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN Wyeth Europa Ltd 3. FECHA DE CADUCIDAD CAD: XX/YYYY 4. NÚMERO DE LOTE DEL FABRICANTE Lote: XXXX

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B. PROSPECTO

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PROSPECTO

Lea todo el prospecto detenidamente antes de empezar a usar el medicamento. - Conserve este prospecto. Puede tener que volver a leerlo. - Si tiene alguna duda, consulte a su médico o farmacéutico. - Este medicamento se le ha recetado a Vd. personalmente y no debe Vd, pasarlo a otras personas.

Puede perjudicarles, aun cuando sus síntomas sean los mismos que los suyos. En este prospecto: 1. Qué es Enbrel y para qué se utiliza 2. Antes de usar Enbrel 3. Cómo usar Enbrel 4. Posibles efectos adversos 5. Conservación de Enbrel 6. Información adicional El nombre de su medicamento es Enbrel 25 mg polvo y disolvente para solución inyectable. Cada vial de Enbrel contiene 25 mg del principio activo etanercept. Los demás componentes son manitol, sacarosa y trometamol. Cada jeringa precargada contiene 1 ml de agua para inyección. El titular de la autorización de comercialización de Enbrel es: Wyeth Europa Ltd. Huntercombe Lane South Taplow, Maidenhead Berkshire, SL6 0PH Reino Unido

Enbrel es fabricado por: Wyeth Laboratories o Wyeth Medica Ireland New Lane Little Connell Havant Newbridge Hampshire, PO9 2NG Co. Kildare Reino Unido Irlanda

1. QUÉ ES ENBREL Y PARA QUÉ SE UTILIZA Enbrel se presenta como un polvo y disolvente para solución inyectable. Cada envase contiene 4 viales de dosis única, 4 jeringas precargadas de agua para inyección y 8 torundas. Enbrel es un producto de biotecnología. Se fabrica a partir de dos proteínas humanas. Muchos de los síntomas de la artritis reumatoide pueden deberse a otra proteína que produce inflamación. Enbrel actúa uniéndose a esta proteína y bloqueando su actividad. Esta acción bloqueante reduce el dolor y la inflamación asociado a la artritis reumatoide. Enbrel es un medicamento antirreumático que actúa disminuyendo el dolor y la hinchazón de sus articulaciones. Enbrel se utiliza solo o en combinación con metotrexato para el tratamiento de la artritis reumatoide activa cuando la respuesta a fármacos modificadores de la enfermedad ha sido insuficiente (incluyendo metotrexato, a no ser que usted no pueda tomar metotrexato). Enbrel también puede ser utilizado en adultos que no han sido tratados previamente con metotrexato que padecen de artritis reumatoide progresiva activa y severa. En pacientes con artritis reumatoide, Enbrel utilizado solo o en combinación con metotrexato ha demostrado ralentizar el daño estructural causado por la enfermedad. Enbrel también se utiliza en el tratamiento de la artritis crónica juvenil de tipo poliarticular en niños de entre 4 y 17 años de edad, que no hayan respondido adecuadamente (o no puedan ser tratados) con metotrexato. Enbrel no ha sido estudiado en niños menores de 4 años. Enbrel también se utiliza en el tratamiento de la artritis psoriásica progresiva y activa cuando la respuesta a una terapia previa con fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad, ha sido insuficiente.

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Enbrel también se utiliza en el tratamiento de la espondilitis anquilosante activa grave en adultos, cuando la respuesta a la terapia convencional ha sido inadecuada. 2. ANTES DE USAR ENBREL Información importante sobre el latex: - El capuchón de la aguja está hecho de latex (goma seca natural). Contacte con su médico antes

de usar Enbrel si el capuchón de la aguja va a ser manipulado por o si Enbrel va a ser administrado a alguien con hipersensibilidad conocida o posibles antecedentes de hipersensibilidad (alergia) al latex.

No se inyecte Enbrel: - Si Vd. o su hijo es hipersensible (alérgico) a etanercept o a cualquiera de los demás

componentes de Enbrel. Si Vd. o su hijo experimenta reacciones alérgicas, tales como opresión torácica, respiración jadeante, vértigo o erupción, no se inyecte más Enbrel y póngase inmediatamente en contacto con su médico.

- Si Vd. o su hijo padece o tiene riesgo de desarrollar sepsis (contaminación de la sangre). Si no esta seguro, consulte a su médico.

- Si Vd. o su hijo padece una infección, incluso duradera o localizada (por ejemplo úlcera en las piernas). Si no está seguro consulte a su médico.

Tenga especial cuidado con Enbrel: - Si Vd. o su hijo está a punto de someterse a una intervención de cirugía mayor o de desarrollar

una nueva infección. Su médico deberá controlar su tratamiento. - Advierta a su médico si Vd. o su hijo tiene historial de infecciones recurrentes o si padece

diabetes u otros trastornos que aumenten el riesgo de infección. - En pacientes tratados con Enbrel, se han producido muy raramente notificaciones sobre un

descenso pronunciado de glóbulos rojos, glóbulos blancos y plaquetas (debido posiblemente a una insuficiencia de la médula ósea). Informe inmediatamente a su médico si usted tiene síntomas tales como, fiebre persistente, dolor de garganta, hematomas, sangrado o palidez. Tales síntomas pueden indicar la existencia de un problema sanguíneo grave que haga necesaria la interrupción del tratamiento con Enbrel.

- Advierta a su médico si usted presenta esclerosis múltiple o neuritis óptica (inflamación de los nervios opticos ) o mielitis transversa (un tipo de inflamación de la medula espinal). Su médico decidirá si Enbrel es un tratamiento adecuado para usted.

- Advierta a su médico si usted tiene un historial de insuficiencia cardíaca congestiva, porque Enbrel necesita ser utilizado con precaución en esas circunstancias.

- Algunas vacunas, como la vacuna de la polio oral, no deben administrarse mientras se está recibiendo Enbrel. Consulte con su médico antes de recibir Vd. o su hijo cualquier vacuna.

- Si es posible, los niños deben tener actualizadas todas sus vacunaciones antes de recibir Enbrel. Embarazo No se conocen los efectos de Enbrel en el embarazo, y, por tanto, no se recomienda su uso en mujeres embarazadas. Se le recomienda no quedarse embarazada durante el tratamiento con Enbrel. En caso de que se quede embarazada, debe consultar a su médico. Lactancia No se conoce si Enbrel pasa a la leche materna. No debe dar lactancia mientras se administra Enbrel. Toma de otros medicamentos: Informe a su médico o farmacéutico si Vd. o su hijo está tomando o ha tomado recientemente otros medicamentos, incluso los adquiridos sin receta. No ha sido establecida, la seguridad a largo plazo de Enbrel en combinación con otros fármacos para el tratamiento de la artritis reumatoide.

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3. CÓMO USAR ENBREL Dosis para pacientes adultos El médico le dirá cómo inyectarse Enbrel. La dosis recomendada para adultos con artritis reumatoide, artritis psoriásica y espondilitis anquilosante es de 25 mg administrados dos veces a la semana en forma de inyección bajo la piel. Sin embargo, su médico puede determinar una frecuencia alternativa a la que inyectar Enbrel. Para adultos con artritis reumatoide, pueden utilizarse 50 mg una vez a la semana (administradas como 2 inyecciones de 25 mg el mismo día) como alternativa a los 25 mg administrados dos veces a la semana. Dosis para niños y adolescentes La dosis adecuada puede variar dependiendo del peso corporal de su hijo. El médico le indicará como actuar para preparar y medir la dosis adecuada para su hijo. Si estima que la acción de Enbrel es demasiado fuerte o débil, comuníqueselo a su médico o farmacéutico. Forma de uso y/o vía de administración Enbrel se inyecta bajo la piel. La inyección puede ser autoadministrada o bien puede ser administrada por otra persona, por ejemplo un miembro de su familia o un amigo, su médico o su enfermera/o. Deberán seguirse las instrucciones detalladas sobre el procedimiento de inyección que figura en el prospecto adjunto. Deberá seguir administrándose Enbrel tanto tiempo como le haya indicado su médico. Para que le ayude a recordar anote en un diario qué días de la semana debe Vd. o su hijo recibir una inyección. Enbrel debe disolverse antes de su uso. La inyección no debería mezclarse en la misma jeringa o vial con otro medicamento. Si se inyecta más Enbrel del que debería: Si accidentalmente se inyecta más Enbrel que el indicado por su médico, debería llamar a un médico o acudir al servicio de urgencias del hospital más cercano. Lleve siempre consigo el estuche o el vial del medicamento aunque esté vacío. Si olvida inyectarse Enbrel: Si se le olvida ponerse o ponerle a su hijo una inyección, debería inyectarse la siguiente dosis de Enbrel tan pronto como usted lo recuerde. A continuación, continúe inyectándose el medicamento como le indicó su médico. No se inyecte una dosis doble para compensar las dosis olvidadas. 4. POSIBLES EFECTOS ADVERSOS Al igual que todos los medicamentos, Enbrel puede tener efectos adversos. Si le preocupa cualquier efecto secundario o si tiene Vd. o su hijo algún efecto inusual, avise a su médico o farmacéutico. Si Vd. o su hijo experimenta una erupción severa o hinchazón en la cara o tiene dificultades para respirar mientras está usando Enbrel, póngase en contacto con su médico o busque atención sanitaria de urgencia inmediatamente. Efectos adversos en pacientes adultos La reacción adversa más común en adultos es una reacción leve en el sitio donde se ha inyectado el medicamento, incluyendo escozor, sensibilidad dolorosa, enrojecimiento, hemorragia, hematoma superficial, hinchazón o dolor alrededor del sitio de inyección. Generalmente, estas reacciones no se

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producen tan frecuentemente después del primer mes de tratamiento. Si está preocupado sobre las reacciones en el sitio de inyección póngase en contacto con su médico o farmacéutico. Cuando se inyecta Enbrel, algunos pacientes han desarrollado reacción en el sitio de inyección utilizado anteriormente. Otras reacciones adversas que pueden aparecer en adultos mientras se usa Enbrel son: infecciones (incluyendo tuberculosis), cefalea, moqueo, erupción, urticaria, picores, molestias estomacales, diarrea, aumento de tos, debilidad, dolor, vértigo, anginas, fiebre, aumento de la presión sanguínea, inflamación o irritación de los senos frontales, náuseas, odinofagia bajo la piel, úlceras bucales y pérdida de pelo. Menos frecuentemente, las infecciones graves que han aparecido en adultos mientras se usa Enbrel incluyen infección renal o urinaria, bronquitis, inflamación o infección articular, infecciones localizadas en el abdomen o piernas, infección de tejidos y de heridas, infección de la médula ósea, neumonía, herpes, infección en la boca, infección en la piel, inflamación del vientre, bursitis, infección de la membrana interna del corazón (sospecha de endocarditis), gastroenteritis, infección de la cavidad abdominal (peritonitis), úlcera en la piel, inflamación de pequeños vasos sanguíneos (vasculitis), hepatitis viral, infección de los oídos, infección de los senos frontales y contaminación de la sangre. Los pacientes que tienen otros problemas médicos que aumentan el riesgo de infección, raramente pueden desarrollar infecciones graves, incluyendo sepsis fatal mientras usan Enbrel. Los posibles efectos adversos en adultos se listan en las siguientes categorías: Muy frecuentes: >1/10 pacientes Frecuentes: >1/100 y <1/10 pacientes Nada frecuentes: >1/1.000 y <1/100 Raros: >1/10.000 y <1/1.000 Muy raros: <1/10.000 Infecciones: Muy frecuentes: Infecciones, incluyendo infecciones de las vías respiratorias superiores,

bronquitis, infecciones del tracto urinario, infecciones de la piel. Nada frecuentes: Infecciones graves, incluyendo neumonía, infecciones no superficiales de la

piel, infecciones de las articulaciones, contaminación de la sangre. Trastornos del sistema linfático y sanguíneos: Nada frecuentes: Bajo número de plaquetas. Raros: Bajo número de glóbulos rojos, bajo número de glóbulos blancos, de forma

combinada bajo número de glóbulos rojos, blancos y plaquetas (pancitopenia).

Muy raros: Insuficiencia de la médula ósea para producir glóbulos rojos (anemia aplásica).

Trastornos del sistema inmune: Frecuentes: Reacciones alérgicas (véase trastornos de la piel), anticuerpos dirigidos

contra los tejidos normales (formación de autoanticuerpos). Raros: Reacciones alérgicas graves, incluyendo hinchazón localizada grave de la

piel (angioedema), respiración jadeante.

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Trastornos del sistema nervioso: Raros: Convulsiones

Trastornos del sistema nervioso (trastornos desmielinizantes), con signos y síntomas similares a los de la esclerosis múltiple o inflamación de los nervios opticos (neuritis óptica) o mielitis transversa(un tipo de inflamación de la medula espinal).

Trastornos de la piel: Frecuentes: Picores. Nada frecuentes: Hinchazón localizada de la piel (angioedema), urticaria, erupción. Raros: Inflamación de los vasos sanguíneos de la piel. Trastornos musculoesqueléticos, del tejido conectivo y óseos: Raros: Lupus eritematoso cutáneo subagudo, lupus discoide (lupus de la piel),

síndrome de tipo lupus. Trastornos generales y en el lugar de la inyección: Muy frecuentes: Reacciones en el lugar de inyección, incluyendo hemorragia, hematoma

superficial, enrojecimiento, picor, dolor, hinchazón. Frecuentes: Fiebre. Trastornos cardíacos: Ha habido informes de empeoramiento de insuficiencia cardíaca congestiva. Información adicional Acontecimientos adversos graves reportados en los ensayos clínicos A continuación se enumeran los acontecimientos adversos graves comunicados en los ensayos clínicos correspondientes a pacientes tratados con Enbrel (se incluyen todos los acontecimientos independientemente de si se piensa o no que sean causados por Enbrel): diferentes tipos de cáncer (por ejemplo, mama , pulmón, sistema linfático), fallo cardiaco , infarto de miocardio, disminución del aporte sanguineo al corazón (isquemia miocárdica), dolor torácico, desmayos, derrame cerebral, hipertensión, hipotensión, bajo número de glóbulos blancos, inflamación de la vesícula biliar (colecistitis) , inflamación del páncreas (pancreatitis), hemorragia gastrointestinal, parálisis intestinal, disnea, inflamación de los pulmones (alveolitis alérgica), asma, confusión, depresión, cicatrización anormal, inflamación y trombosis venosa y pulmonar, daño hepático, trastornos renales (glomerulonefropatía membranosa), insuficiencia renal, cálculos renales, inflamación de los músculos (polimiositis), inflamación del ojo (escleritis), inflamación aguda de la piel (angioedema), sensación de vértigo, hormigueo (parestesia), y parálisis parcial (paresia), inflamación y ulceración del colon (colitis ulcerosa), enfermedad de los ganglios linfáticos (linfadenopatía), fractura de huesos y bursitis (Véase también la sección “Tenga especial cuidado con Enbrel”). Efectos adversos en niños y adolescentes En general, los efectos adversos observados en niños y adolescentes son similares a los observados en adultos. Ensayos clínicos informaron de los siguientes acontecimientos en pacientes con artritis crónica juvenil más comúnmente que en pacientes adultos con artritis reumatoide: dolor de cabeza, náuseas, dolor estomacal y vómitos. En ensayos clínicos, pacientes con artritis crónica juvenil tratados con Enbrel experimentaron infecciones que fueron generalmente moderadas y similares a las observadas en pacientes con artritis crónica juvenil que no recibieron Enbrel. Dos pacientes tratados con Enbrel que tenían varicela desarrollaron meningitis por varicela. Los dos se recuperaron completamente. Si usted o su hijo están expuestos a la varicela, informe a su médico para que le aconseje y, si es necesario, puede

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administrarse tratamiento preventivo. Adicionalmente, se ha informado de casos graves de infección en tejidos y heridas, y contaminación de la sangre, que desembocan en shock. Otros acontecimientos graves (que pueden no haber sido causados por Enbrel) observados en niños son alteraciones del comportamiento/depresión, diarrea, úlcera en la piel, inflamación de la garganta y el estómago, y diabetes. Si aprecia que usted o su hijo padece alguna reacción adversa al tratamiento con Enbrel, esté o no descrito en este prospecto, comuníqueselo a su médico o farmacéutico. 5. CONSERVACIÓN DE ENBREL Mantener fuera del alcance y de la vista de los niños. Conservar entre 2°C - 8°C (en nevera). No congelar. Después de preparar la solución de Enbrel, se recomienda el uso inmediato. Sin embargo, la solución puede utilizarse durante 6 horas si se almacena en nevera entre 2°C – 8°C. Deseche apropiadamente toda aquella solución de Enbrel que no haya sido inyectada antes de 6 horas. No usar una vez superada la fecha de caducidad (CAD) que figura en el envase. 6. INFORMACIÓN ADICIONAL Puede solicitar más información sobre este medicamento dirigiéndose al representante local del titular de la autorización de comercialización. België/Belgique/Belgien Luxembourg/Luxemburg Wyeth Pharmaceuticals S.A./N.V. Tél/Tel: +32 10 49 47 11 Fax: +32 10 49 48 70

Ireland Wyeth Pharmaceuticals Tel: + 353 1 449 3500 Fax: + 353 1 679 3773

Polska Wyeth Sp. z o.o Tel: +48 22 457 1000 Fax: + 48 22 457 1001

Česká Republika Wyeth Whitehall Czech s.r.o. Tel: +420 2 67 294 111 Fax: +420 2 67 294 199

Ísland Austurbakki hf. Tel: +354 563 4000 Fax: +354 563 4090

Portugal Wyeth Lederle Portugal (Farma) Lda. Tel: + 351 21 412 82 00 Fax: + 351 21 412 01 11

Danmark Wyeth Lederle Danmark Tlf: + 45 44 88 88 05 Fax: +45 44 88 88 06

Italia Wyeth Lederle S.p.A. Tel: + 39 06 927151 Fax: + 39 06 23325555

Wyeth Whitehall Export GmbH, organizačná zložka Tel: +42 1 2 654 128 16 Fax: +42 1 2 654 128 17

Deutschland Wyeth Pharma GmbH Tel: + 49 251 2040 Fax: + 49 251 204 1128

Kύπρος Wyeth Hellas (Cyprus Branch) AEBE Tηλ : +357 22 817690 Φαζ: + 357 22 751855

Suomi/Finland Wyeth Lederle Finland Puh/Tel: + 358 9 8520 2180 Fax: + 358 9 8520 2170

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Eesti/Latvija/Lietuva/ Österreich /Slovenija Wyeth-Lederle Pharma GmbH Tel: + 43 1 89 1140 Faks/Fakss/Faksas/Fax: + 43 1 89 114600

Magyarország Wyeth Kft Tel: +36 1 453 33 30 Fax: +36 1 240 4632

Sverige Wyeth Lederle Nordiska AB Tel: + 46 8 470 3200 Fax: + 46 8 730 0666

Ελλάδα Wyeth Hellas A.E.B.E. Tηλ : + 30 2 10 99 81 600 Φαξ: + 30 2 10 99 21 994

Malta Vivian Corporation Ltd. Tel: +35621 344610 Fax: +35621 341087

United Kingdom Wyeth Pharmaceuticals Tel: + 44 1628 415330 Fax: + 44 1628 414802

España Wyeth Farma S.A. Tel:+ 34 91 334 65 65 Fax: + 34 91 663 65 53

Nederland Wyeth Pharmaceuticals B.V. Tel: + 31 23 567 2567 Fax: +31 23 567 2599

France Wyeth-Lederlé Tél:+ 33 1 41 02 70 00 Fax: + 33 1 41 02 70 10

Norge Wyeth Lederle Norge Tlf:+47 22 128 410 Fax: +47 22 128 440

Este prospecto fue aprobado el {fecha}

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INSTRUCCIONES PARA LA PREPARACIÓN Y ADMINISTRACIÓN DE UNA INYECCIÓN DE ENBREL

Introducción Las siguientes instrucciones explican cómo preparar e inyectar Enbrel. Lea atentamente las instrucciones y sígalas paso a paso. Su médico o su enfermero(a) le enseñará la técnica para la autoinyección o para inyectárselo a su hijo. Para ayudarle a alinear el vial y la jeringa de disolvente, se incluye una “guía para la preparación de dosis” (especialmente diseñada debajo de la bandeja). No intente autoinyectarse o inyectar a su hijo hasta que esté seguro de que ha entendido cómo debe preparar la inyección y autoinyectarse. Esta inyección no debería mezclarse en la misma jeringa o vial con otro medicamento. Prepararse para la inyección • Lávese muy bien las manos. • La bandeja deberá contener los elementos citados a continuación. (Si no es así, no la utilice y

consulte con su farmacéutico). Utilice solamente los elementos citados. NO utilice ninguna otra jeringa.

Vial de Enbrel jeringa precargada conteniendo disolvente claro incoloro (agua para inyección) émbolo de jeringa 2 torundas con alcohol guía de preparación de dosis (debajo de la bandeja)

• Examine la fecha de caducidad en las etiquetas del vial y la jeringa. No deben utilizarse después del mes y año que figuran en ellas.

Elegir y preparar el sitio de inyección • Elegir un sitio de inyección en el muslo, estómago o en la parte trasera del antebrazo.

Deberá utilizarse un sitio diferente para cada nueva inyección. Cada nueva inyección deberá ponerse, al menos, a 3 cm del sitio de inyección previo. NO se inyecte en áreas de piel sensibles, contusionadas, enrojecidas o endurecidas. (Podría ser útil que anote los sitios de inyecciones previas).

• Limpie el sitio donde vaya a inyectarse Enbrel, con una torunda de algodón empapada en alcohol, haciendo movimientos circulares. NO vuelva a tocar esta área antes de ponerse la inyección.

Preparar la dosis de Enbrel para la inyección utilizando la “guía de preparación de dosis” (debajo de la bandeja) • Saque el contenido de la bandeja y déle la vuelta. La parte inferior de la bandeja es la “guía de

preparación de dosis.” La bandeja está especialmente diseñada para sujetar el vial y la jeringa mientras prepara la solución de Enbrel.

• Quite la cápsula de plástico del vial de Enbrel. NO quite el tapón gris o la cápsula de aluminio que rodea la parte superior del vial.

• Utilice una nueva torunda de algodón con alcohol para limpiar el tapón del vial de Enbrel. Después de limpiarlo, no toque el tapón con las manos.

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• Presione el vial de Enbrel hacia el espacio de la derecha de la marca ϖ de la guía de preparación de dosis; el tapón gris se colocará en el centro de la bandeja.

• Quite el capuchón de la aguja de la jeringa teniendo cuidado de no tocar la aguja y evitando que

ésta toque ninguna superficie.

• Gire el vial de forma que la ventana del tapón esté hacia arriba y sea visible. Con la aguja

apuntando hacia el vial alinee la marca “0,5 ml” de la jeringa con el extremo de la guía de preparación de dosis. Mantenga el nivel de alineación de la jeringa y la aguja, de forma que la aguja no toque la bandeja. Deslice la jeringa sobre la guía de preparación de dosis hasta que la aguja atraviese el anillo central del tapón gris del vial. Si la aguja está correctamente alineada, debe sentir una ligera resistencia y después un “pop”cuando la aguja penetre a través del centro del tapón. Buscar la punta de la aguja dentro de la ventana del tapón. Si la aguja no está correctamente alineada, sentirá una resistencia constante al atravesar el tapón y no se producirá el “pop”. No inserte la aguja formando un ángulo, porque ello puede hacer que la aguja se doble y/o impida la adición del solvente dentro del vial.

• Deslice el émbolo dentro de la jeringa. • Gire el émbolo en el sentido de las agujas del reloj hasta que note una pequeña resistencia.

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AÑADIR EL DISOLVENTE • Empuje el émbolo MUY LENTAMENTE hasta que todo el disolvente entre en el vial. Esto

ayudará a reducir la formación de espuma (muchas burbujas).

• Deje la jeringa en su sitio. Mueva lentamente la guía de preparación de dosis en círculos durante

unos minutos. NO agite la guía de preparación de dosis. Espere hasta que todo el polvo se haya disuelto (habitualmente menos de 10 minutos). La disolución deberá ser transparente e incolora, sin grumos, escamas o partículas. Es normal que queden restos de espuma blanca en el vial. NO utilice Enbrel si no se ha disuelto todo el polvo del vial en 10 minutos. Comience de nuevo con otra bandeja de dosis.

EXTRAER LA SOLUCIÓN DE ENBREL DEL VIAL • Con la aguja aún insertada en el vial, sujete la guía de preparación de dosis con el vial invertido

al nivel de los ojos. Tire lentamente del émbolo hacia atrás para extraer el líquido en la jeringa. A medida que el nivel de líquido disminuye en el vial, será necesario extraer la aguja parcialmente para mantener la punta dentro del líquido. Para pacientes adultos, extraiga el volumen total. Para niños, extraiga únicamente la porción de líquido que el médico de su hijo le ha indicado.

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• Con la aguja aún insertada en el vial, comprobar la existencia de burbujas de aire en la jeringa. Golpee suavemente la jeringa para hacer que las burbujas bajen a la parte superior de la jeringa, cerca de la aguja. Presione lentamente el émbolo para empujar las burbujas hacia fuera de la jeringa. Cuando haga esto, si accidentalmente introduce de nuevo parte del líquido en el vial, tire lentamente del émbolo para extraerlo de nuevo hacia la jeringa.

• Deslice la jeringa fuera de la guía de preparación de dosis. De nuevo, no debe tocar la aguja y evite que toque ninguna superficie.

(Nota: Después de haber completado estos pasos puede quedar una pequeña cantidad de líquido en el vial. Esto es normal.) Inyectar la solución de Enbrel • Con una mano, pellizque suavemente el área de piel previamente limpiada y sujétela

firmemente. Con la otra mano, sujete la jeringa con un ángulo de aproximadamente 45º respecto a la piel.

• Con un movimiento rápido y corto, empuje la aguja hacia la piel. • Suelte la piel con la otra mano. • Con la mano libre, apriete suavemente el émbolo para inyectar la solución.

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• Cuando la jeringa esté vacía, extraiga la aguja de la piel teniendo cuidado de mantenerla en el mismo ángulo que estaba cuando se insertó.

• Presione con un algodón sobre el sitio de inyección durante 10 segundos. Podría producirse una ligera hemorragia. NO friccione el sitio de inyección. Si quiere puede ponerse una tirita o vendaje.

Eliminación de los materiales • La jeringa y la aguja NUNCA deben reutilizarse. No volver a tapar Nunca la aguja. Elimínelo

siguiendo las instrucciones de su médico, enfermera o farmacéutico. Todas las preguntas deberá consultarlas con un médico, enfermera o farmacéutico familiarizados con el uso de Enbrel.

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PROSPECTO

Lea todo el prospecto detenidamente antes de empezar a usar el medicamento. - Conserve este prospecto. Puede tener que volver a leerlo. - Si tiene alguna duda, consulte a su médico o farmacéutico. - Este medicamento se le ha recetado a Vd. personalmente y no debe Vd, pasarlo a otras personas.

Puede perjudicarles, aun cuando sus síntomas sean los mismos que los suyos. En este prospecto: 1. Qué es Enbrel y para qué se utiliza 2. Antes de usar Enbrel 3. Cómo usar Enbrel 4. Posibles efectos adversos 5. Conservación de Enbrel 6. Información adicional El nombre de su medicamento es Enbrel 25 mg polvo para solución inyectable. Cada vial de Enbrel contiene 25 mg del principio activo etanercept. Los demás componentes son manitol, sacarosa y trometamol. Este polvo debe disolverse en 1ml de agua para inyección antes de su uso. (Por favor, lea las Instrucciones para la preparación y administración de una inyección de Enbrel). El titular de la autorización de comercialización de Enbrel es: Wyeth Europa Ltd. Huntercombe Lane South Taplow, Maidenhead Berkshire, SL6 0PH Reino Unido

Enbrel es fabricado por: Wyeth Laboratories o Wyeth Medica Ireland New Lane Little Connell Havant Newbridge Hampshire, PO9 2NG Co. Kildare Reino Unido Irlanda

1. QUÉ ES ENBREL Y PARA QUÉ SE UTILIZA Enbrel se presenta como un polvo para solución inyectable. Cada estuche contiene 4 viales de dosis únicay 8 torundas. Enbrel es un producto de biotecnología. Se fabrica a partir de dos proteínas humanas. Muchos de los síntomas de la artritis reumatoide pueden deberse a otra proteína que produce inflamación. Enbrel actúa uniéndose a esta proteína y bloqueando su actividad. Esta acción bloqueante reduce el dolor y la inflamación asociada a la artritis reumatoide. Enbrel es un medicamento antirreumático que actúa disminuyendo el dolor y la hinchazón de sus articulaciones. Enbrel se utiliza solo o en combinación con metotrexato para el tratamiento de la artritis reumatoide activa en adultos, cuando la respuesta a fármacos modificadores de la enfermedad ha sido insuficiente (incluyendo metotrexato, a no ser que usted no pueda tomar metrotrexato). Enbrel también puede ser utilizado en adultos que no han sido tratados previamente con metotrexato que padecen de artritis reumatoide progresiva activa y severa. En pacientes con artritis reumatoide, Enbrel utilizado solo o en combinación con metotrexato ha demostrado ralentizar el daño estructural causado por la enfermedad. Enbrel también se utiliza en el tratamiento de la artritis crónica juvenil de tipo poliarticular en niños de entre 4 y 17 años de edad, que no hayan respondido adecuadamente (o no puedan ser tratados) con metotrexato.. Enbrel no ha sido estudiado en niños menores de 4 años.

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Enbrel también se utiliza en el tratamiento de la artritis psoriásica progresiva y activa cuando la respuesta a una terapia previa con fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad, ha sido insuficiente. Enbrel también se utiliza en el tratamiento de la espondilitis anquilosante activa grave en adultos, cuando la respuesta a la terapia convencional ha sido inadecuada. 2. ANTES DE USAR ENBREL No se inyecte Enbrel: - Si Vd. o su hijo es hipersensible (alérgico) a etanercept o a cualquiera de los demás

componentes de Enbrel. Si Vd. o su hijo experimenta reacciones alérgicas, tales como opresión torácica, respiración jadeante, vértigo o erupción, no se inyecte más Enbrel y póngase inmediatamente en contacto con su médico.

- Si Vd. o su hijo padece o tiene riesgo de desarrollar sepsis (contaminación de la sangre). Si no esta seguro, consulte a su médico.

- Si Vd. o su hijo padece una infección, incluso duradera o localizada (por ejemplo úlcera en las piernas). Si no esta seguro, consulte a su médico.

Tenga especial cuidado con Enbrel: - Si Vd. o su hijo está a punto de someterse a una intervención de cirugía mayor o de desarrollar

una nueva infección. Su médico deberá controlar su tratamiento. - Advierta a su médico si Vd. o su hijo tiene historial de infecciones recurrentes o si padece

diabetes u otros trastornos que aumenten el riesgo de infección. - En pacientes tratados con Enbrel, se han producido muy raramente notificaciones sobre un

descenso pronunciado de glóbulos rojos, glóbulos blancos y plaquetas (debido posiblemente a una insuficiencia de la médula ósea).Informe inmediatamente a su médico si usted tiene síntomas tales como, fiebre persistente, dolor de garganta, hematomas, sangrado o palidez. Tales síntomas pueden ser debidos a la existencia de un problema sanguíneo grave que haga necesaria la interrupción del tratamiento con Enbrel.

- Advierta a su médico si usted presenta esclerosis múltiple o neuritis óptica (inflamación de los nervios opticos ) o mielitis transversa (un tipo de inflamación de la medula espinal). Su médico decidirá si Enbrel es un tratamiento adecuado para usted.

- Advierta a su médico si usted tiene un historial de insuficiencia cardíaca congestiva, porque Enbrel necesita ser utilizado con precaución en esas circunstancias.

- Algunas vacunas, como la vacuna de la polio oral, no deben administrarse mientras se está recibiendo Enbrel. Consulte con su médico antes de recibir Vd. o su hijo cualquier vacuna.

- Si es posible, los niños deben tener actualizadas todas sus vacunaciones antes de recibir Enbrel. Embarazo No se conocen los efectos de Enbrel en mujeres embarazadas, y, por tanto, no se recomienda su uso en mujeres embarazadas. Se le recomienda no quedarse embarazada durante la terapia con Enbrel. En caso de que se quede embarazada, debe consultar a su médico. Lactancia No se conoce si Enbrel pasa a la leche materna. No debe dar lactancia mientras se administra Enbrel. Toma de otros medicamentos: Informe a su médico o farmacéutico si Vd. o su hijo está tomando o ha tomado recientemente otros medicamentos, incluso los adquiridos sin receta. No ha sido establecida, la seguridad a largo plazo de Enbrel en combinación con otros fármacos para el tratamiento de la artritis reumatoide.

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3. CÓMO USAR ENBREL Dosis para pacientes adultos El médico le dirá cómo inyectarse Enbrel. La dosis recomendada para adultos con artritis reumatoide, artritis psoriásica y espondilitis anquilosante es de 25 mg administrados dos veces a la semana en forma de inyección bajo la piel. Sin embargo, su médico puede determinar una frecuencia alternativa a la que inyectar Enbrel. Para adultos con artritis reumatoide, pueden utilizarse 50 mg una vez a la semana (administradas como 2 inyecciones de 25 mg el mismo día) como alternativa a los 25 mg administrados dos veces a la semana. Dosis para niños y adolescentes La dosis adecuada puede variar dependiendo del peso corporal de su hijo. El médico le indicará como actuar para preparar y medir la dosis adecuada para su hijo. Si estima que la acción de Enbrel es demasiado fuerte o débil, comuníqueselo a su médico o farmacéutico. Forma de uso y/o vía de administración Enbrel se inyecta bajo la piel. La inyección puede ser autoadministrada o bien puede ser administrada por otra persona, por ejemplo un miembro de su familia o un amigo, su médico o su enfermera/o. Deberán seguirse las instrucciones detalladas sobre el procedimiento de inyección que figura en el prospecto adjunto. Deberá seguir administrándose Enbrel tanto tiempo como le haya indicado su médico. Para que le ayude a recordar anote en un diario qué días de la semana debe Vd. o su hijo recibir una inyección. Enbrel debe disolverse antes de su uso. La inyección no debería mezclarse en la misma jeringa o vial con otro medicamento. Si se inyecta más Enbrel del que debería: Si accidentalmente se inyecta más Enbrel que el indicado por su médico, debería llamar a un médico o acudir al servicio de urgencias del hospital más cercano. Lleve siempre consigo el estuche o el vial del medicamento aunque esté vacío. Si olvida inyectarse Enbrel: Si se le olvida ponerse o ponerle a su hijo una inyección, debería inyectarse la siguiente dosis de Enbrel tan pronto como usted lo recuerde. A continuación, continúe inyectándose el medicamento como le indicó su médico. No se inyecte una dosis doble para compensar las dosis olvidadas. 4. POSIBLES EFECTOS ADVERSOS Al igual que todos los medicamentos, Enbrel puede tener efectos adversos. Si le preocupa cualquier efecto secundario o si tiene Vd. o su hijo algún efecto inusual, avise a su médico o farmacéutico. Si Vd. o su hijo experimenta una erupción severa o hinchazón en la cara o tiene dificultades para respirar mientras está usando Enbrel, póngase en contacto con su médico o busque atención sanitaria de urgencia inmediatamente. Efectos adversos en pacientes adultos La reacción adversa más común en adultos es una reacción leve en el sitio donde se ha inyectado el medicamento, incluyendo escozor, sensibilidad dolorosa, enrojecimiento, hemorragia, hematoma superficial, hinchazón o dolor alrededor del sitio de inyección. Generalmente, estas reacciones no se producen tan frecuentemente después del primer mes de tratamiento. Si está preocupado sobre las

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reacciones en el sitio de inyección póngase en contacto con su médico o farmacéutico. Cuando se inyecta Enbrel, algunos pacientes han desarrollado reacción en el sitio de inyección utilizado anteriormente. Otras reacciones adversas que pueden aparecer en adultos mientras se usa Enbrel son: infecciones (incluyendo tuberculosis), cefalea, moqueo, erupción, urticaria, picores, molestias estomacales, diarrea, aumento de tos, debilidad, dolor, vértigo, anginas, fiebre, aumento de la presión sanguínea, inflamación o irritación de los senos frontales, náuseas, odinofagia bajo la piel, úlceras bucales y pérdida de pelo. Menos frecuentemente, las infecciones graves que han aparecido en adultos mientras se usa Enbrel incluyen infección renal o urinaria, bronquitis, inflamación o infección articular, infecciones localizadas en el abdomen o piernas, infección de tejidos y de heridas, infección de la médula ósea, neumonía, herpes, infección en la boca, infección en la piel, inflamación del vientre, bursitis, infección de la membrana interna del corazón ( sospecha de endocarditis), gastroenteritis, infección de la cavidad abdominal (peritonitis), úlcera en la piel, inflamación de pequeños vasos sanguíneos (vasculitis), hepatitis viral, infección de los oídos, y contaminación de la sangre. Los pacientes que tienen otros problemas médicos que aumentan el riesgo de infección, raramente pueden desarrollar infecciones graves, incluyendo sepsis fatal mientras usan Enbrel. Los posibles efectos adversos en adultos se listan en las siguientes categorías: Muy frecuentes: >1/10 pacientes Frecuentes: >1/100 y <1/10 pacientes Nada frecuentes: >1/1.000 y <1/100 Raros: >1/10.000 y <1/1.000 Muy raros: <1/10.000 Infecciones: Muy frecuentes: Infecciones, incluyendo infecciones de las vías respiratorias superiores,

bronquitis, infecciones del tracto urinario, infecciones de la piel. Nada frecuentes: Infecciones graves, incluyendo neumonía, infecciones no superficiales de la

piel, infecciones de las articulaciones, contaminación de la sangre. Trastornos del sistema linfático y sanguíneos: Nada frecuentes: Bajo número de plaquetas. Raros: Bajo número de glóbulos rojos, bajo número de glóbulos blancos, de forma

combinada bajo número de glóbulos rojos, blancos y plaquetas (pancitopenia).

Muy raros: Insuficiencia de la médula ósea para producir glóbulos rojos (anemia aplásica).

Trastornos del sistema inmune: Frecuentes: Reacciones alérgicas (véase trastornos de la piel), anticuerpos dirigidos

contra los tejidos normales (formación de autoanticuerpos). Raros: Reacciones alérgicas graves, incluyendo hinchazón localizada grave de la

piel (angioedema), respiración jadeante.

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Trastornos del sistema nervioso: Raros: Convulsiones

Trastornos del sistema nervioso (trastornos desmielinizantes), con signos y síntomas similares a los de la esclerosis múltiple o inflamación de los nervios opticos (neuritis óptica) o mielitis transversa (un tipo de inflamación de la medula espinal )

Trastornos de la piel: Frecuentes: Picores. Nada frecuentes: Hinchazón localizada de la piel (angioedema), urticaria, erupción Raros: Inflamación de los vasos sanguíneos de la piel. Trastornos musculoesqueléticos, del tejido conectivo y óseos: Raros: Lupus eritematoso cutáneo subagudo, lupus discoide (lupus de la piel),

síndrome de tipo lupus. Trastornos generales y en el lugar de la inyección: Muy frecuentes: Reacciones en el lugar de inyección, incluyendo hemorragia, hematoma

superficial , enrojecimiento, picor, dolor, hinchazón. Frecuentes: Fiebre. Trastornos cardíacos: Ha habido informes de empeoramiento de insuficiencia cardíaca congestiva. Información adicional Acontecimientos adversos graves reportados en los ensayos clínicos A continuación se enumeran los acontecimientos adversos graves comunicados en los ensayos clínicos correspondientes a pacientes tratados con Enbrel (se incluyen todos los acontecimientos independientemente de si se piensa o no que sean causados por Enbrel): diferentes tipos de cáncer (por ejemplo, mama, pulmón, sistema linfático), fallo cardiaco, infarto de miocardio, disminución del aporte sanguineo al corazón (isquemia miocárdica), dolor torácico, desmayos, derrame cerebral, hipertensión, hipotensión, bajo número de glóbulos blancos, inflamación de la vesícula biliar (colecistitis), inflamación del páncreas (pancreatitis), hemorragia gastrointestinal, parálisis intestinal, disnea, inflamación de los pulmones (alveolitis alérgica), depresión, cicatrización anormal, inflamación y trombosis venosa y pulmonar, asma, confusión, daño hepático, trastornos renales (glomerulonefropatía membranosa), insuficiencia renal, cálculos renales, inflamación de los músculos (polimiositis), inflamación del ojo (escleritis), inflamación aguda de la piel (angioedema), sensación de vértigo, hormigueo (parestesia), y parálisis parcial (paresia), inflamación y ulceración del colon (colitis ulcerosa), enfermedad de los ganglios linfáticos (linfadenopatía), fractura de huesos y bursitis (Véase también la sección “Tenga especial cuidado con Enbrel”). Efectos adversos en niños y adolescentes En general, los efectos adversos observados en niños y adolescentes son similares a los observados en adultos. . Ensayos clínicos informaron de los siguientes acontecimientos en pacientes con artritis crónica juvenil más comúnmente que en pacientes adultos con artritis reumatoide: dolor de cabeza, náuseas, dolor estomacal y vómitos. En ensayos clínicos, pacientes con artritis crónica juvenil tratados con Enbrel experimentaron infecciones que fueron generalmente moderadas y similares a las observadas en pacientes con artritis crónica juvenil que no recibieron Enbrel. Dos pacientes tratados con Enbrel que tenían varicela desarrollaron meningitis por varicela. Los dos se recuperaron completamente. Si usted o su hijo están

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expuestos a la varicela, informe a su médico para que le aconseje y, si es necesario, puede administrarse tratamiento preventivo. Adicionalmente, se ha informado de casos graves de infección en tejidos y heridas, y contaminación de la sangre, que desembocan en shock. Otros acontecimientos graves (que pueden no haber sido causados por Enbrel) observados en niños son alteraciones del comportamiento/depresión, diarrea, úlcera en la piel, inflamación de la garganta y el estómago, y diabetes. Si aprecia que usted o su hijo padece algun efecto secundario del tratamiento con Enbrel, esté o no descrito en este prospecto, comuníqueselo a su médico o farmacéutico. 5. CONSERVACIÓN DE ENBREL Mantener fuera del alcance y de la vista de los niños. Conservar entre 2°C - 8°C (en nevera). No congelar. Después de preparar la solución de Enbrel, se recomienda el uso inmediato. Sin embargo, la solución puede utilizarse durante 6 horas si se almacena en nevera entre 2°C – 8°C. Deseche apropiadamente toda aquella solución de Enbrel que no haya sido inyectada antes de 6 horas. No usar una vez superada la fecha de caducidad (CAD) que figura en el estuche. 6. INFORMACIÓN ADICIONAL Puede solicitar más información sobre este medicamento dirigiéndose al representante local del titular de la autorización de comercialización.

België/Belgique/Belgien Luxembourg/Luxemburg Wyeth Pharmaceuticals S.A./N.V. Tél/Tel: +32 10 49 47 11 Fax: +32 10 49 48 70

Ireland Wyeth Pharmaceuticals Tel: + 353 1 449 3500 Fax: + 353 1 679 3773

Polska Wyeth Sp. z o.o Tel: +48 22 457 1000 Fax: + 48 22 457 1001

Česká Republika Wyeth Whitehall Czech s.r.o. Tel: +420 2 67 294 111 Fax: +420 2 67 294 199

Ísland Austurbakki hf. Tel: +354 563 4000 Fax: +354 563 4090

Portugal Wyeth Lederle Portugal (Farma) Lda. Tel: + 351 21 412 82 00 Fax: + 351 21 412 01 11

Danmark Wyeth Lederle Danmark Tlf: + 45 44 88 88 05 Fax: +45 44 88 88 06

Italia Wyeth Lederle S.p.A. Tel: + 39 06 927151 Fax: + 39 06 23325555

Slovenská Republika Wyeth Whitehall Export GmbH, organizačná zložka Tel: +42 1 2 654 128 16 Fax: +42 1 2 654 128 17

Deutschland Wyeth Pharma GmbH Tel: + 49 251 2040 Fax: + 49 251 204 1128

Kύπρος Wyeth Hellas (Cyprus Branch) AEBE Tηλ : +357 22 817690 Φαζ: + 357 22 751855

Suomi/Finland Wyeth Lederle Finland Puh/Tel: + 358 9 8520 2180 Fax: + 358 9 8520 2170

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Eesti/Latvija/Lietuva/ Österreich /Slovenija Wyeth-Lederle Pharma GmbH Tel: + 43 1 89 1140 Faks/Fakss/Faksas/Fax: + 43 1 89 114600

Magyarország Wyeth Kft Tel: +36 1 453 33 30 Fax: +36 1 240 4632

Sverige Wyeth Lederle Nordiska AB Tel: + 46 8 470 3200 Fax: + 46 8 730 0666

Ελλάδα Wyeth Hellas A.E.B.E. Tηλ : + 30 2 10 99 81 600 Φαξ: + 30 2 10 99 21 994

Malta Vivian Corporation Ltd. Tel: +35621 344610 Fax: +35621 341087

United Kingdom Wyeth Pharmaceuticals Tel: + 44 1628 415330 Fax: + 44 1628 414802

España Wyeth Farma S.A. Tel:+ 34 91 334 65 65 Fax: + 34 91 663 65 53

Nederland Wyeth Pharmaceuticals B.V. Tel: + 31 23 567 2567 Fax: +31 23 567 2599

France Wyeth-Lederlé Tél:+ 33 1 41 02 70 00 Fax: + 33 1 41 02 70 10

Norge Wyeth Lederle Norge Tlf:+47 22 128 410 Fax: +47 22 128 440

Este prospecto fue aprobado el {fecha}

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INSTRUCCIONES PARA LA PREPARACIÓN Y ADMINISTRACIÓN DE UNA INYECCIÓN DE ENBREL

Introducción Las siguientes instrucciones explican cómo preparar e inyectar Enbrel. Lea atentamente las instrucciones y sígalas paso a paso. Su médico o su enfermero(a) le enseñará la técnica para la autoinyección o para inyectárselo a su hijo. . No intente autoinyectarse o inyectar a su hijo hasta que esté seguro de que ha entendido cómo debe preparar la inyección y autoinyectarse. Esta inyección no debería mezclarse en la misma jeringa o vial con otro medicamento. Prepararse para la inyección • Lávese muy bien las manos. • Seleccione una superficie plana, limpia y bien iluminada. • Saque el vial de Enbrel de la nevera y colóquelo en la superficie plana. • Necesitará los siguientes elementos Una jeringa estéril con una aguja de 25 x 16 mm de calibre o similar Un vial o ampolla con agua para inyección Dos torundas con alcohol * Examine la fecha de caducidad en la etiqueta del vial de Enbrel y en la del agua para inyección. No deben utilizarse después del mes y año que figuran en ellas. Elegir y preparar el sitio de inyección • Elegir un sitio de inyección en el muslo, estómago o en la parte trasera del antebrazo.

Deberá utilizarse un sitio diferente para cada nueva inyección. Cada nueva inyección deberá ponerse, al menos, a 3 cm del sitio de inyección previo. NO se inyecte en áreas de piel sensibles, contusionadas, enrojecidas o endurecidas. (Podría ser útil que anote los sitios de inyecciones previas).

• Limpie el sitio donde vaya a inyectarse Enbrel, con una torunda de algodón empapada en alcohol, haciendo movimientos circulares. NO vuelva a tocar este área antes de ponerse la inyección.

Preparar la dosis de Enbrel para la inyección • Quite la cápsula de plástico del vial de Enbrel. NO quite el tapón gris o la cápsula de aluminio

que rodea la parte superior del vial. • Utilice una nueva torunda de algodón con alcohol para limpiar el tapón del vial de Enbrel.

Después de limpiarlo, no toque el tapón con las manos. • Compruebe que la jeringa tiene su aguja. Si no está muy seguro de cómo se une la aguja a la

jeringa, pregunte a su médico o enfermera. • Quite el capuchón de la aguja de la jeringa teniendo cuidado de no tocar la aguja y evitando que

ésta toque ninguna superficie.

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• Compruebe que la jeringa contiene 1 ml de agua para inyección. • Si no está muy seguro de cómo llenar la jeringa, pregunte a su médico o enfermera. • Asegúrese que la jeringa no contiene burbujas de aire. • Coloque el vial de Enbrel hacia arriba en una superficie plana, como una mesa, inserte la jeringa

con la aguja perpendicularmente al centro del tapón gris del vial. Si la aguja está correctamente alineada, debe sentir una ligera resistencia y después un “pop”cuando la aguja penetre a través del centro del tapón. Buscar la punta de la aguja dentro de la ventana del tapón. Si la aguja no está correctamente alineada, sentirá una resistencia constante al atravesar el tapón y no se producirá el “pop”. No inserte la aguja formando un ángulo, porque ello puede hacer que la aguja se doble y/o impida la adición del solvente dentro del vial.

AÑADIR AGUA PARA INYECCIÓN • Empuje el émbolo MUY LENTAMENTE hasta que todo el agua para inyección entre en el

vial. Esto ayudará a reducir la formación de espuma (muchas burbujas).

• Deje la jeringa en su sitio. Mueva lentamente el vial en círculos durante unos minutos. NO

agite el vial. Espere hasta que todo el polvo se haya disuelto (habitualmente menos de 10 minutos). La disolución deberá ser transparente e incolora, sin grumos, escamas o partículas. Es normal que queden restos de espuma blanca en el vial. NO utilice Enbrel si no se ha disuelto todo el polvo del vial en 10 minutos. Comience de nuevo con un nuevo vial de Enbrel, agua para inyección, jeringa, aguja y torundas.

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EXTRAER LA SOLUCIÓN DE ENBREL DEL VIAL • Con la aguja aún insertada en el vial, sujete el vial invertido al nivel de los ojos. Tire lentamente

del émbolo hacia atrás para extraer el líquido en la jeringa. A medida que el nivel de líquido disminuye en el vial, será necesario extraer la aguja parcialmente para mantener la punta dentro del líquido. Para pacientes adultos, extraiga el volumen total. Para niños, extraiga únicamente la porción de líquido que el médico de su hijo le ha indicado.

• Con la aguja aún insertada en el vial, comprobar la existencia de burbujas de aire en la jeringa.

Golpee suavemente la jeringa para hacer que las burbujas bajen a la parte superior de la jeringa, cerca de la aguja. Presione lentamente el émbolo para empujar las burbujas hacia fuera de la jeringa. Cuando haga esto, si accidentalmente introduce de nuevo parte del líquido en el vial, tire lentamente del émbolo para extraerlo de nuevo hacia la jeringa.

− • Deslice la jeringa completamente fuera del vial. De nuevo, no debe tocar la aguja y evite que

toque ninguna superficie. (Nota: Después de haber completado estos pasos puede quedar una pequeña cantidad de líquido en el vial. Esto es normal.)

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Inyectar la solución de Enbrel • Con una mano, pellizque suavemente el área de piel previamente limpiada y sujétela

firmemente. Con la otra mano, sujete la jeringa con un ángulo de aproximadamente 45º respecto a la piel.

• Con un movimiento rápido y corto, empuje la aguja hacia la piel. • Suelte la piel con la otra mano. • Con la mano libre, apriete suavemente el émbolo para inyectar la solución. • Cuando la jeringa esté vacía, extraiga la aguja de la piel teniendo cuidado de mantenerla en el

mismo ángulo que estaba cuando se insertó.

• Presione con un algodón sobre el sitio de inyección durante 10 segundos. Podría producirse una

ligera hemorragia. NO friccione el sitio de inyección. Si quiere puede ponerse una tirita o vendaje.

Eliminación de los materiales • La jeringa y la aguja NUNCA deben reutilizarse. No volver a tapar nunca la aguja. Elimínelo

siguiendo las instrucciones de su médico, enfermera o farmacéutico. Todas las preguntas deberá consultarlas con un médico, enfermera o farmacéutico familiarizados con el uso de Enbrel.

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PROSPECTO Lea todo el prospecto detenidamente antes de empezar a usar el medicamento. - Conserve este prospecto. Puede tener que volver a leerlo. - Si tiene alguna duda, consulte a su médico o farmacéutico. - Este medicamento se le ha recetado a Vd. personalmente y no debe Vd, pasarlo a otras personas.

Puede perjudicarles, aun cuando sus síntomas sean los mismos que los suyos. En este prospecto: 1. Qué es Enbrel y para qué se utiliza 2. Antes de usar Enbrel 3. Cómo usar Enbrel 4. Posibles efectos adversos 5. Conservación de Enbrel 6. Información adicional El nombre de su medicamento es Enbrel 25 mg polvo y disolvente para solución inyectable. Cada vial de Enbrel contiene 25 mg del principio activo etanercept. Los demás componentes son manitol, sacarosa y trometamol. Cada jeringa precargada contiene 1 ml de agua para inyección. El titular de la autorización de comercialización de Enbrel es: Wyeth Europa Ltd. Huntercombe Lane South Taplow, Maidenhead Berkshire, SL6 0PH Reino Unido

Enbrel es fabricado por: Wyeth Laboratories o Wyeth Medica Ireland New Lane Little Connell Havant Newbridge Hampshire, PO9 2NG Co. Kildare Reino Unido Irlanda

1. QUÉ ES ENBREL Y PARA QUÉ SE UTILIZA Enbrel se presenta como un polvo y disolvente para solución inyectable. Cada envase contiene 4 viales de dosis única, 4 jeringas precargadas de agua para inyección, 4 agujas, 4 adaptadores del vial y 8 torundas. Enbrel es un producto de biotecnología. Se fabrica a partir de dos proteínas humanas. Muchos de los síntomas de la artritis reumatoide pueden deberse a otra proteína que produce inflamación. Enbrel actúa uniéndose a esta proteína y bloqueando su actividad. Esta acción bloqueante reduce el dolor y la inflamación asociado a la artritis reumatoide. Enbrel es un medicamento antirreumático que actúa disminuyendo el dolor y la hinchazón de sus articulaciones. Enbrel se utiliza solo o en combinación con metotrexato para el tratamiento de la artritis reumatoide activa en adultos cuando la respuesta a fármacos modificadores de la enfermedad ha sido insuficiente (incluyendo metotrexato, a no ser que usted no pueda tomar metotrexato). Enbrel también puede ser utilizado en adultos que no han sido tratados previamente con metotrexato que padecen de artritis reumatoide progresiva activa y severa. En pacientes con artritis reumatoide, Enbrel utilizado solo o en combinación con metotrexato ha demostrado ralentizar el daño estructural causado por la enfermedad. Enbrel también se utiliza en el tratamiento de la artritis crónica juvenil de tipo poliarticular en niños de entre 4 y 17 años de edad, que no hayan respondido adecuadamente (o no puedan ser tratados) con metotrexato. Enbrel no ha sido estudiado en niños menores de 4 años. Enbrel también se utiliza en el tratamiento de la artritis psoriásica progresiva y activa cuando la respuesta a una terapia previa con fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad, ha sido insuficiente.

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Enbrel también se utiliza en el tratamiento de la espondilitis anquilosante activa grave en adultos, cuando la respuesta a la terapia convencional ha sido inadecuada. 2. ANTES DE USAR ENBREL No se inyecte Enbrel: - Si Vd. o su hijo es hipersensible (alérgico) a etanercept o a cualquiera de los demás

componentes de Enbrel. Si Vd. o su hijo experimenta reacciones alérgicas, tales como opresión torácica, respiración jadeante, vértigo o erupción, no se inyecte más Enbrel y póngase inmediatamente en contacto con su médico.

- Si Vd. o su hijo padece o tiene riesgo de desarrollar sepsis (contaminación de la sangre). Si no esta seguro, consulte a su médico.

- Si Vd. o su hijo padece una infección, incluso duradera o localizada (por ejemplo úlcera en las piernas). Si no esta seguro, consulte a su médico.

Tenga especial cuidado con Enbrel: - Si Vd. o su hijo está a punto de someterse a una intervención de cirugía mayor o de desarrollar

una nueva infección. Su médico deberá controlar su tratamiento. - Advierta a su médico si Vd. o su hijo tiene historial de infecciones recurrentes o si padece

diabetes u otros trastornos que aumenten el riesgo de infección. - En pacientes tratados con Enbrel, se han producido muy raramente notificaciones sobre un

descenso pronunciado de glóbulos rojos, glóbulos blancos y plaquetas (debido posiblemente a una insuficiencia de la médula ósea).Informe inmediatamente a su médico si usted tiene síntomas tales como, fiebre persistente, dolor de garganta, hematomas, sangrado o palidez. Tales síntomas pueden indicar la existencia de un problema sanguíneo grave que haga necesaria la interrupción del tratamiento con Enbrel.

- Advierta a su médico si usted presenta esclerosis múltiple o neuritis óptica (inflamación de los nervios opticos ) o mielitis transversa (un tipo de inflamación de la medula espinal). Su médico decidirá si Enbrel es un tratamiento adecuado para usted.

- Advierta a su médico si usted tiene un historial de insuficiencia cardíaca congestiva, porque Enbrel necesita ser utilizado con precaución en esas circunstancias.

- Algunas vacunas, como la vacuna de la polio oral, no deben administrarse mientras se está recibiendo Enbrel. Consulte con su médico antes de recibir Vd. o su hijo cualquier vacuna.

- Si es posible, los niños deben tener actualizadas todas sus vacunaciones antes de recibir Enbrel. Embarazo No se conocen los efectos de Enbrel en el embarazo, y, por tanto, no se recomienda su uso en mujeres embarazadas. Se le recomienda no quedarse embarazada durante el tratamiento con Enbrel. En caso de que se quede embarazada, debe consultar a su médico. Lactancia No se conoce si Enbrel pasa a la leche materna. No debe dar lactancia mientras se administra Enbrel. Toma de otros medicamentos: Informe a su médico o farmacéutico si Vd. o su hijo está tomando o ha tomado recientemente otros medicamentos, incluso los adquiridos sin receta. No ha sido establecida, la seguridad a largo plazo de Enbrel en combinación con otros fármacos para el tratamiento de la artritis reumatoide.

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3. CÓMO USAR ENBREL Dosis para pacientes adultos El médico le dirá cómo inyectarse Enbrel. La dosis recomendada para adultos con artritis reumatoide, artritis psoriásica y espondilitis anquilosante es de 25 mg administrados dos veces a la semana en forma de inyección bajo la piel. Sin embargo, su médico puede determinar una frecuencia alternativa a la que inyectar Enbrel. Para adultos con artritis reumatoide, pueden utilizarse 50 mg una vez a la semana (administradas como 2 inyecciones de 25 mg el mismo día) como alternativa a los 25 mg administrados dos veces a la semana. Dosis para niños y adolescentes La dosis adecuada puede variar dependiendo del peso corporal de su hijo. El médico le indicará como actuar para preparar y medir la dosis adecuada para su hijo. Si estima que la acción de Enbrel es demasiado fuerte o débil, comuníqueselo a su médico o farmacéutico. Forma de uso y/o vía de administración Enbrel se inyecta bajo la piel. La inyección puede ser autoadministrada o bien puede ser administrada por otra persona, por ejemplo un miembro de su familia o un amigo, su médico o su enfermera/o. Deberán seguirse las instrucciones detalladas sobre el procedimiento de inyección que figura en el prospecto adjunto. Deberá seguir administrándose Enbrel tanto tiempo como le haya indicado su médico. Para que le ayude a recordar anote en un diario qué días de la semana debe Vd. o su hijo recibir una inyección. Enbrel debe disolverse antes de su uso. La inyección no debería mezclarse en la misma jeringa o vial con otro medicamento. Si se inyecta más Enbrel del que debería: Si accidentalmente se inyecta más Enbrel que el indicado por su médico, debería llamar a un médico o acudir al servicio de urgencias del hospital más cercano. Lleve siempre consigo el estuche o el vial del medicamento aunque esté vacío. Si olvida inyectarse Enbrel: Si se le olvida ponerse o ponerle a su hijo una inyección, debería inyectarse la siguiente dosis de Enbrel tan pronto como usted lo recuerde. A continuación, continúe inyectándose el medicamento como le indicó su médico. No se inyecte una dosis doble para compensar las dosis olvidadas. 4. POSIBLES EFECTOS ADVERSOS Al igual que todos los medicamentos, Enbrel puede tener efectos adversos. Si le preocupa cualquier efecto secundario o si tiene Vd. o su hijo algún efecto inusual, avise a su médico o farmacéutico. Si Vd. o su hijo experimenta una erupción severa o hinchazón en la cara o tiene dificultades para respirar mientras está usando Enbrel, póngase en contacto con su médico o busque atención sanitaria de urgencia inmediatamente. Efectos adversos en pacientes adultos La reacción adversa más común en adultos es una reacción leve en el sitio donde se ha inyectado el medicamento, incluyendo escozor, sensibilidad dolorosa, enrojecimiento, hemorragia, hematoma superficial, hinchazón o dolor alrededor del sitio de inyección. Generalmente, estas reacciones no se producen tan frecuentemente después del primer mes de tratamiento. Si está preocupado sobre las reacciones en el sitio de inyección póngase en contacto con su médico o farmacéutico. Cuando se

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inyecta Enbrel, algunos pacientes han desarrollado reacción en el sitio de inyección utilizado anteriormente. Otras reacciones adversas que pueden aparecer en adultos mientras se usa Enbrel son: infecciones (incluyendo tuberculosis), cefalea, moqueo, erupción, urticaria, picores, molestias estomacales, diarrea, aumento de tos, debilidad, dolor, vértigo, anginas, fiebre, aumento de la presión sanguínea, inflamación o irritación de los senos frontales, náuseas, odinofagia bajo la piel, úlceras bucales y pérdida de pelo. Menos frecuentemente, las infecciones graves que han aparecido en adultos mientras se usa Enbrel incluyen infección renal o urinaria, bronquitis, inflamación o infección articular, infecciones localizadas en el abdomen o piernas, infección de tejidos y de heridas, infección de la médula ósea, neumonía, herpes, infección en la boca, infección en la piel, inflamación del vientre, bursitis, infección de la membrana interna del corazón ( sospecha de endocarditis), gastroenteritis, infección de la cavidad abdominal (peritonitis), úlcera en la piel, inflamación de pequeños vasos sanguíneos (vasculitis), hepatitis viral, infección de los oídos, infección de los senos frontales y contaminación de la sangre. Los pacientes que tienen otros problemas médicos que aumentan el riesgo de infección, raramente pueden desarrollar infecciones graves, incluyendo sepsis fatal mientras usan Enbrel. Los posibles efectos adversos en adultos se listan en las siguientes categorías: Muy frecuentes: >1/10 pacientes Frecuentes: >1/100 y <1/10 pacientes Nada frecuentes: >1/1.000 y <1/100 Raros: >1/10.000 y <1/1.000 Muy raros: <1/10.000 Infecciones: Muy frecuentes: Infecciones, incluyendo infecciones de las vías respiratorias superiores,

bronquitis, infecciones del tracto urinario, infecciones de la piel. Nada frecuentes: Infecciones graves, incluyendo neumonía, infecciones no superficiales de la

piel, infecciones de las articulaciones, contaminación de la sangre. Trastornos del sistema linfático y sanguíneos: Nada frecuentes: Bajo número de plaquetas. Raros: Bajo número de glóbulos rojos, bajo número de glóbulos blancos, de forma

combinada bajo número de glóbulos rojos, blancos y plaquetas (pancitopenia).

Muy raros: Insuficiencia de la médula ósea para producir glóbulos rojos (anemia aplásica).

Trastornos del sistema inmune: Frecuentes: Reacciones alérgicas (véase trastornos de la piel), anticuerpos dirigidos

contra los tejidos normales (formación de autoanticuerpos). Raros: Reacciones alérgicas graves, incluyendo hinchazón localizada grave de la

piel (angioedema), respiración jadeante. Trastornos del sistema nervioso: Raros: Convulsiones.

Trastornos del sistema nervioso (trastornos desmielinizantes), con signos y síntomas similares a los de la esclerosis múltiple o inflamación de los nervios opticos (neuritis óptica) o mielitis transversa (un tipo de inflamación de la medula espinal).

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Trastornos de la piel: Frecuentes: Picores Nada frecuentes: Hinchazón localizada de la piel (angioedema), urticaria, erupción Raros: Inflamación de los vasos sanguíneos de la piel. Trastornos musculoesqueléticos, del tejido conectivo y óseos: Raros: Lupus eritematoso cutáneo subagudo, lupus discoide (lupus de la piel),

síndrome de tipo lupus. Trastornos generales y en el lugar de la inyección: Muy frecuentes: Reacciones en el lugar de inyección, incluyendo hemorragia, hematoma

superficial , enrojecimiento, picor, dolor, hinchazón. Frecuentes: Fiebre. Trastornos cardíacos: Ha habido informes de empeoramiento de insuficiencia cardíaca congestiva. Información adicional Acontecimientos adversos graves reportados en los ensayos clínicos A continuación se enumeran los acontecimientos adversos graves comunicados en los ensayos clínicos correspondientes a pacientes tratados con Enbrel (se incluyen todos los acontecimientos independientemente de si se piensa o no que sean causados por Enbrel): diferentes tipos de cáncer (por ejemplo, mama , pulmón, sistema linfático), fallo cardiaco , infarto de miocardio, disminución del aporte sanguineo al corazón (isquemia miocárdica), dolor torácico, desmayos, derrame cerebral, hipertensión, hipotensión, bajo número de glóbulos blancos, inflamación de la vesícula biliar (colecistitis), inflamación del páncreas (pancreatitis) , hemorragia gastrointestinal, parálisis intestinal, disnea, inflamación de los pulmones (alveolitis alérgica), depresión, cicatrización anormal, inflamación y trombosis venosa y pulmonar , asma, confusión, daño hepático, trastornos renales (glomerulonefropatía membranosa), insuficiencia renal , cálculos renales, inflamación de los músculos (polimiositis), inflamación del ojo (escleritis), inflamación aguda de la piel (angioedema), sensación de vértigo, hormigueo (parestesia), y parálisis parcial (paresia), inflamación y ulceración del colon (colitis ulcerosa), enfermedad de los ganglios linfáticos (linfadenopatía), fractura de huesos y bursitis (Véase también la sección “Tenga especial cuidado con Enbrel”). Efectos adversos en niños y adolescentes En general, los efectos adversos observados en niños y adolescentes son similares a los observados en adultos. Ensayos clínicos informaron de los siguientes acontecimientos en pacientes con artritis crónica juvenil más comúnmente que en pacientes adultos con artritis reumatoide dolor de cabeza, náuseas, dolor estomacal y vómitos. En ensayos clínicos, pacientes con artritis crónica juvenil tratados con Enbrel experimentaron infecciones que fueron generalmente moderadas y similares a las observadas en pacientes con artritis crónica juvenil que no recibieron Enbrel. Dos pacientes tratados con Enbrel que tenían varicela desarrollaron meningitis por varicela. Los dos se recuperaron completamente. Si usted o su hijo están expuestos a la varicela, informe a su médico para que le aconseje y, si es necesario, puede administrarse tratamiento preventivo. Adicionalmente, se ha informado de casos graves de infección en tejidos y heridas, y contaminación de la sangre, que desembocan en shock. Otros acontecimientos graves (que pueden no haber sido causados por Enbrel) observados en niños son alteraciones del comportamiento/depresión, diarrea, úlcera en la piel, inflamación de la garganta y el estómago, y diabetes. Si aprecia que usted o su hijo padece alguna reaccion adverse al tratamiento con Enbrel, esté o no descrito en este prospecto, comuníqueselo a su médico o farmacéutico.

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5. CONSERVACIÓN DE ENBREL Mantener fuera del alcance y de la vista de los niños. Conservar entre 2°C - 8°C (en nevera). No congelar. Después de preparar la solución de Enbrel, se recomienda el uso inmediato. Sin embargo, la solución puede utilizarse durante 6 horas si se almacena en nevera entre 2°C - 8°C. Deseche apropiadamente toda aquella solución de Enbrel que no haya sido inyectada antes de 6 horas. No usar una vez superada la fecha de caducidad (CAD) que figura en el envase. 6. INFORMACIÓN ADICIONAL Puede solicitar más información sobre este medicamento dirigiéndose al representante local del titular de la autorización de comercialización.

België/Belgique/Belgien Luxembourg/Luxemburg Wyeth Pharmaceuticals S.A./N.V. Tél/Tel: +32 10 49 47 11 Fax: +32 10 49 48 70

Ireland Wyeth Pharmaceuticals Tel: + 353 1 449 3500 Fax: + 353 1 679 3773

Polska Wyeth Sp. z o.o Tel: +48 22 457 1000 Fax: + 48 22 457 1001

Česká Republika Wyeth Whitehall Czech s.r.o. Tel: +420 2 67 294 111 Fax: +420 2 67 294 199

Ísland Austurbakki hf. Tel: +354 563 4000 Fax: +354 563 4090

Portugal Wyeth Lederle Portugal (Farma) Lda. Tel: + 351 21 412 82 00 Fax: + 351 21 412 01 11

Danmark Wyeth Lederle Danmark Tlf: + 45 44 88 88 05 Fax: +45 44 88 88 06

Italia Wyeth Lederle S.p.A. Tel: + 39 06 927151 Fax: + 39 06 23325555

Slovenská Republika Wyeth Whitehall Export GmbH, organizačná zložka Tel: +42 1 2 654 128 16 Fax: +42 1 2 654 128 17

Deutschland Wyeth Pharma GmbH Tel: + 49 251 2040 Fax: + 49 251 204 1128

Kύπρος Wyeth Hellas (Cyprus Branch) AEBE Tηλ : +357 22 817690 Φαζ: + 357 22 751855

Suomi/Finland Wyeth Lederle Finland Puh/Tel: + 358 9 8520 2180 Fax: + 358 9 8520 2170

Eesti/Latvija/Lietuva/ Österreich /Slovenija Wyeth-Lederle Pharma GmbH Tel: + 43 1 89 1140 Faks/Fakss/Faksas/Fax: + 43 1 89 114600

Magyarország Wyeth Kft Tel: +36 1 453 33 30 Fax: +36 1 240 4632

Sverige Wyeth Lederle Nordiska AB Tel: + 46 8 470 3200 Fax: + 46 8 730 0666

Ελλάδα Wyeth Hellas A.E.B.E. Tηλ : + 30 2 10 99 81 600 Φαξ: + 30 2 10 99 21 994

Malta Vivian Corporation Ltd. Tel: +35621 344610 Fax: +35621 341087

United Kingdom Wyeth Pharmaceuticals Tel: + 44 1628 415330 Fax: + 44 1628 414802

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España Wyeth Farma S.A. Tel:+ 34 91 334 65 65 Fax: + 34 91 663 65 53

Nederland Wyeth Pharmaceuticals B.V. Tel: + 31 23 567 2567 Fax: +31 23 567 2599

France Wyeth-Lederlé Tél:+ 33 1 41 02 70 00 Fax: + 33 1 41 02 70 10

Norge Wyeth Lederle Norge Tlf:+47 22 128 410 Fax: +47 22 128 440

Este prospecto fue aprobado el {fecha}

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INSTRUCCIONES PARA LA PREPARACIÓN Y ADMINISTRACIÓN DE UNA INYECCIÓN DE ENBREL

Introducción Las siguientes instrucciones explican cómo preparar e inyectar Enbrel. Lea atentamente las instrucciones y sígalas paso a paso. Su médico o su enfermero(a) le enseñará la técnica para la autoinyección o para inyectárselo a su hijo. No intente autoinyectarse o inyectar a su hijo hasta que esté seguro de que ha entendido cómo debe preparar la inyección y autoinyectarse. Esta inyección no debería mezclarse en la misma jeringa o vial con otro medicamento. Prepararse para la inyección • Lávese muy bien las manos. • Seleccione una buena luz y una superficie plana de trabajo. • La bandeja deberá contener los elementos citados a continuación. (Si no es así, no la utilice y

consulte con su farmacéutico). Utilice solamente los elementos citados. NO utilice ninguna otra jeringa.

1 Vial de Enbrel 1 Jeringa precargada conteniendo disolvente claro incoloro (agua para inyección) 1 aguja 1 Adaptador del vial 2 Torundas con alcohol

• Examine la fecha de caducidad en las etiquetas del vial y la jeringa. No deben utilizarse después del mes y año que figuran en ellas.

Elegir y preparar el sitio de inyección • Elegir un sitio de inyección en el muslo, estómago o en la parte trasera del antebrazo.

• Deberá utilizarse un sitio diferente para cada nueva inyección. Cada nueva inyección deberá

ponerse, al menos, a 3 cm del sitio de inyección previo. NO se inyecte en áreas de piel sensibles, contusionadas, enrojecidas o endurecidas. (Podría ser útil que anote los sitios de inyecciones previas).

• Limpie el sitio donde vaya a inyectarse Enbrel, con una torunda de algodón empapada en

alcohol, haciendo movimientos circulares. NO vuelva a tocar esta área antes de ponerse la inyección.

Preparar la dosis de Enbrel para la inyección • Saque el contenido de la bandeja.

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• Quite la cápsula de plástico del vial de Enbrel. NO quite el tapón gris o la cápsula de aluminio que rodea la parte superior del vial.

• Utilice una nueva torunda de algodón con alcohol para limpiar el tapón del vial de Enbrel.

Después de limpiarlo, no toque el tapón con las manos ni permita que toque ninguna superficie. • Coloque el vial en posición vertical y hacia arriba sobre una superficie limpia y plana. • Retire el papel que cubre el envase del adaptador del vial. • Manteniéndolo aun en el envase de plástico, coloque el adaptador del vial sobre la parte

superior del vial de Enbrel

• Mantenga el vial firmemente con una mano sobre la superficie plana. Con la otra mano, empuje

firmemente el envase del adaptador hasta que perciba que el punzón del adaptador penetre el tapón del vial.

• Mientras mantiene el vial en una mano, retire el envase de plástico del adaptador del vial.

• Retire la cubierta protectora del extremo de la jeringa rompiendo la perforación de la tapa. . Esto

se realiza cogiendo el extremo y doblándolo arriba y abajo hasta que se rompa.

• No utilice la jeringa si esta perforación ya está rota. Comience de nuevo con otra bandeja de

dosis. • Conecte la jeringa al adaptador del vial insertando el extremo en la abertura y girando en el

sentido de las agujas del reloj hasta que esté completamente asegurado.

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Añadir el disolvente • Mientras se mantiene el vial en posición vertical sobre una superficie llana, empuje el émbolo

MUY LENTAMENTE hasta que todo el disolvente entre en el vial. Esto ayudará a reducir la formación de espuma (muchas burbujas).

• Una vez que se ha añadido el disolvente a Enbrel, puede que el émbolo se mueva por si mismo. Esto se debe a la presión de aire y no es motivo de preocupación.

• Con la jeringa aun insertada, mueva lentamente el vial en círculos durante unos minutos. NO

agite el vial. Espere hasta que todo el polvo se haya disuelto (habitualmente menos de 10 minutos). La disolución deberá ser transparente e incolora, sin grumos, escamas o partículas. Es normal que queden restos de espuma blanca en el vial. NO utilice Enbrel si no se ha disuelto todo el polvo del vial en 10 minutos. Comience de nuevo con otra bandeja de dosis.

Extraer la solución de Enbrel del vial • Con la jeringa aún insertada en el vial y en su adaptador, sujete el vial invertido al nivel de los

ojos. Empuje el émbolo completamente hacia el interior de la jeringa.

• Entonces, tire lentamente del émbolo hacia atrás para extraer el líquido en la jeringa.. Para

pacientes adultos, extraiga el volumen total. Para niños, extraiga únicamente la porción de líquido que el médico de su hijo le ha indicado. Después de haber extraído Enbrel del vial, puede encontrar algo de aire en la jeringa. No se preocupe, ya que el aire se eliminará en una última etapa.

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• Separar la jeringa del adaptador del vial girándola en sentido contrario a las agujas del reloj.

• Colocar la jeringa llena sobre una superficie limpia y llana. Tener cuidado de no apretar el

émbolo hacia abajo. (Nota: Después de haber completado estos pasos puede quedar una pequeña cantidad de líquido en el vial. Esto es normal.) Colocar la aguja en la jeringa • La aguja se incluye en un envase de plástico para mantenerla estéril. • Para abrir el envase de plástico, mantener la parte más corta y ancha en una mano. Colocar la

otra mano sobre la parte más larga del envase. • Para romper el precinto, doblar el extremo mayor arriba y abajo hasta que se rompa.

• Una vez roto el precinto, retirar la parte corta y ancha del envase de plástico. • La aguja permanecerá en la parte más larga del envase. • Mientras se mantiene la aguja y el envase en una mano, coger la jeringa e insertar su extremo en

la abertura de la aguja. • Insertar la jeringa en la aguja girándola en sentido de las agujas del reloj hasta que esté

completamente asegurada.

• Retirar cuidadosamente la cubierta de plástico de la aguja.

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• Mientras se mantiene la jeringa en posición vertical, eliminar las burbujas empujando lentamente el émbolo hasta extraer el aire.

Inyectar la solución de Enbrel • Con una mano, pellizque suavemente el área de piel previamente limpiada y sujétela

firmemente. Con la otra mano, sujete la jeringa con un ángulo de aproximadamente 45º respecto a la piel.

• Con un movimiento rápido y corto, empuje la aguja hacia la piel. • Suelte la piel con la otra mano. • Con la mano libre, apriete suavemente el émbolo para inyectar la solución.

• Cuando la jeringa esté vacía, extraiga la aguja de la piel teniendo cuidado de mantenerla en el

mismo ángulo que estaba cuando se insertó. • Presione con un algodón sobre el sitio de inyección durante 10 segundos. Podría producirse una

ligera hemorragia. NO friccione el sitio de inyección. Si quiere puede ponerse una tirita o vendaje.

Eliminación de los materiales • La jeringa y las agujas NUNCA deben reutilizarse. Elimínelas siguiendo las instrucciones de

su médico, enfermera o farmacéutico. Todas las preguntas deberá consultarlas con un médico, enfermera o farmacéutico familiarizados con el uso de Enbrel.