CAPITULO 5 Estructura y Función de La Inmunoglobulinas

Estructura y función de las Estructura y función de las inmunoglobulinasinmunoglobulinas

Capitulo 5 del MiddletonCapitulo 5 del MiddletonDR.RODOLFO CELIO MURILLODR.RODOLFO CELIO MURILLO

InmunoglobulinasInmunoglobulinas

►El hecho central en inmunología es el El hecho central en inmunología es el reconocimiento del antígeno.reconocimiento del antígeno.

►Solo pueden reconocerlo las Solo pueden reconocerlo las inmunoglobulinas y el receptor de las inmunoglobulinas y el receptor de las células Tcélulas T

Estructura y función de las inmunoglobulinas

DefiniciónDefinición

►Son moléculas glucoproteicas Son moléculas glucoproteicas especializadas, producidas por las especializadas, producidas por las células plasmáticas y tienen la células plasmáticas y tienen la característica de reaccionar característica de reaccionar específicamente con un antígeno.específicamente con un antígeno.


Características de anticuerposCaracterísticas de anticuerpos

►La composición de las inmunoglobulinas La composición de las inmunoglobulinas (Ig) es de 82-96% proteica y 4-18% de (Ig) es de 82-96% proteica y 4-18% de carbohidratos.carbohidratos.

►La parte proteica constituida por un La parte proteica constituida por un tetrapeptido que tiene 2 funciones: tetrapeptido que tiene 2 funciones: reconocimiento del antígeno y efectorareconocimiento del antígeno y efectora


Características de los anticuerposCaracterísticas de los anticuerpos

►Representan entre 10-20% de las Representan entre 10-20% de las proteínas totales del plasmaproteínas totales del plasma

►Son de varias clases: IgA, IgG, IgM, IgE, Son de varias clases: IgA, IgG, IgM, IgE, IgD.IgD.

►En condiciones normales, un organismo En condiciones normales, un organismo adulto sintetiza de 2 a 4 gr diarios y adulto sintetiza de 2 a 4 gr diarios y cataboliza la misma cantidad.cataboliza la misma cantidad.


Estructura de las inmunoglobulinasEstructura de las inmunoglobulinas

►Tienen una Tienen una estructura común de estructura común de 4 cadenas peptidicas.4 cadenas peptidicas.

►Esta estructura se Esta estructura se integra con 2 integra con 2 cadenas ligeras con cadenas ligeras con peso de 25 000 y 2 peso de 25 000 y 2 cadenas pesadas de cadenas pesadas de 50 00050 000



► Cada cadena ligera esta Cada cadena ligera esta unida a una cadena unida a una cadena pesada por un enlace pesada por un enlace disulfuro y por disulfuro y por interacciones interacciones covalentes.covalentes.

► Las 2 combinaciones Las 2 combinaciones idénticas de cadena (H-idénticas de cadena (H-L) están unidas por L) están unidas por puentes disolfuropuentes disolfuro



►Alrededor de 110 aminoácidos (aa) de la Alrededor de 110 aminoácidos (aa) de la región amino terminal de una cadena (H región amino terminal de una cadena (H o L) varían de forma considerableo L) varían de forma considerable

►Estos segmentos de secuencia muy Estos segmentos de secuencia muy variable se conocen como regiones V: variable se conocen como regiones V: VL-VHVL-VH



►La mayor parte de las diferencias entre los aa La mayor parte de las diferencias entre los aa están en las regiones V, llamadas regiones están en las regiones V, llamadas regiones determinantes complementarias (CDR)determinantes complementarias (CDR)

►Las regiones de secuencia relativamente Las regiones de secuencia relativamente constante más allá de las regiones variables se constante más allá de las regiones variables se han designado regiones C: CL-CH.han designado regiones C: CL-CH.


Estructura de las inmunoglobulinasEstructura de las inmunoglobulinasEstructura y función de las inmunoglobulinas

ClasificaciónClasificación►Poseen determinantes antigénicos, y se puede Poseen determinantes antigénicos, y se puede

obtener un antisuero contra estos, para obtener un antisuero contra estos, para clasificarlas.clasificarlas.

►Los 3 subgrupos de inmunoglobulinas Los 3 subgrupos de inmunoglobulinas definidos serologicamente se denominan:definidos serologicamente se denominan: Isotipos.Isotipos. Alotipos.Alotipos. Idiotipos. Idiotipos.


ClasificaciónClasificaciónIsotipoIsotipo► Son los determinantes antigénicos de una Son los determinantes antigénicos de una

inmunoglobulina que se encuentran en todos los inmunoglobulina que se encuentran en todos los individuos de una misma especie.individuos de una misma especie.

► Se conocen 9 genes distintos de la región constante Se conocen 9 genes distintos de la región constante de la cadena pesada por lo que se conocen 9 isotipos de la cadena pesada por lo que se conocen 9 isotipos de las cadenas pesadas y definen la clase y subclase de las cadenas pesadas y definen la clase y subclase de inmunoglobulina y se denominan de inmunoglobulina y se denominan

► IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, IgM, IgA1, IgA2, IgD, IgE.IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, IgM, IgA1, IgA2, IgD, IgE.


ClasificaciónClasificación

►Los isotipos de las cadenas ligeras se Los isotipos de las cadenas ligeras se clasifican en tipos y subtipos.clasifican en tipos y subtipos.

►Los 2 tipos de cadenas ligeras son kappa (Los 2 tipos de cadenas ligeras son kappa () y ) y lambda (lambda ())

►Existen 4 formas isotípicas de cadenas Existen 4 formas isotípicas de cadenas pero pero solo una forma de cadena solo una forma de cadena


Isotipos de cadenas ligerasIsotipos de cadenas ligerasTiposTipos

Kappa (Kappa ())Lambda (Lambda ())

Subtipos lambdaSubtipos lambdaOzOz

KernKernMzMz

McgMcg



AlotipoAlotipo► Son los determinantes antigénicos de una clase o Son los determinantes antigénicos de una clase o

subclase de Ig, que se encuentran en algunos subclase de Ig, que se encuentran en algunos individuos de una especie dada y cuyo patrón de individuos de una especie dada y cuyo patrón de segregación sigue las leyes mendelianassegregación sigue las leyes mendelianas

► Se han reconocido 30 alotipos diferentes en la Se han reconocido 30 alotipos diferentes en la cadena gama, denominados marcadores Gm. cadena gama, denominados marcadores Gm.

► La presencia de estos marcadores esta controlada La presencia de estos marcadores esta controlada genéticamentegenéticamente


Alotipos de inmunoglobulinasAlotipos de inmunoglobulinasClase o subclase Alotipo Num.deClase o subclase Alotipo Num.dede Igde Ig formas formas alelicasalelicasIgG1IgG1 G1m 4G1m 4IgG2IgG2 G2m 1G2m 1IgG3IgG3 G3m 12G3m 12IgA2IgA2 A2m 2A2m 2Tipo de cadena ligeraTipo de cadena ligera KmKm 3 3



IdiotipoIdiotipo►Están constituidos por las diferencias Están constituidos por las diferencias

que distinguen un segmento variable de que distinguen un segmento variable de otro, y por lo tanto, representan, la otro, y por lo tanto, representan, la especificidad de cada anticuerpo. especificidad de cada anticuerpo.

►Las moléculas de ab se pueden distinguir Las moléculas de ab se pueden distinguir unas de otras mediante los unas de otras mediante los determinantes antigénicos.determinantes antigénicos.


ClasificaciónClasificación►Estos determinantes se denominan Estos determinantes se denominan

idiotopos y un conjunto de idiotopos se idiotopos y un conjunto de idiotopos se denominan idiotipo.denominan idiotipo.

►Los idiotipos pueden ser expresados en Los idiotipos pueden ser expresados en la región variable de la cadena ligera la región variable de la cadena ligera (VL) en la región variable de la cadena (VL) en la región variable de la cadena pesada (VH) o en porciones de VL y VH pesada (VH) o en porciones de VL y VH combinadas.combinadas.


Cadenas ligerasCadenas ligeras► Existe un único enlace Existe un único enlace

disulfuro que une en disulfuro que une en forma covalente cada forma covalente cada cadena ligera a una cadena ligera a una cadena pesada. El medio cadena pesada. El medio residuo de cisteina residuo de cisteina implicada en este puente implicada en este puente disulfuro intercatenario disulfuro intercatenario es el aa terminal en las es el aa terminal en las cadenas cadenas y el penúltimo y el penúltimo aa en la cadena aa en la cadena


Cadenas ligerasCadenas ligeras►Las cadenas Las cadenas y y se pueden acoplar con se pueden acoplar con

cualquier tipo de cadena pesada.cualquier tipo de cadena pesada.►Por ejemplo:Por ejemplo:

La relación La relación :: para IgG4 es 8:1 para IgG4 es 8:1 La relación para la IgD es 0.3:lLa relación para la IgD es 0.3:l Globalmente la relación Globalmente la relación en el hombre en el hombre

es alrededor de 2.3:1es alrededor de 2.3:1


Cadenas pesadasCadenas pesadas► Los residuos de cisteina que Los residuos de cisteina que

forman los enlaces forman los enlaces disulfuros intracatenarios disulfuros intracatenarios entre los dominios de las entre los dominios de las cadenas pesadas son muy cadenas pesadas son muy constantesconstantes

► Existen 3 o 4 dominios Existen 3 o 4 dominios constantes que se designan constantes que se designan por CH1, CH2, CH3, CH4, por CH1, CH2, CH3, CH4, las cadenas las cadenas están están constituidos por 4 dominios, constituidos por 4 dominios, mientras que las cadenas mientras que las cadenas yy por 5 por 5


Región bisagraRegión bisagra► Los isotipos de cadenas Los isotipos de cadenas

pesadas que contienen 4 pesadas que contienen 4 dominios contienen dominios contienen además un segmento además un segmento entre los dominios entre los dominios denominado región denominado región bisagrabisagra

► Los brazos de la Ig que Los brazos de la Ig que fijan el ag rotan por fijan el ag rotan por esta regiónesta región


Región bisagraRegión bisagra►Configuración en forma de Y de la Configuración en forma de Y de la

inmunoglobulina.inmunoglobulina.►Es única para cada clase y subclase de Es única para cada clase y subclase de

cadenas pesadas con variabilidad en cadenas pesadas con variabilidad en secuencia y longitud.secuencia y longitud.

►Los isotipos constituidos por 5 dominios no Los isotipos constituidos por 5 dominios no poseen región bisagra (poseen región bisagra ( y y ).).

►Sin embargo, se cree que la región CH2 de Sin embargo, se cree que la región CH2 de estas les proporciona una función similarestas les proporciona una función similar


Fragmentación de inmunoglobulinasFragmentación de inmunoglobulinas

► La digestión de IgG con la enzima papaína produce 3 La digestión de IgG con la enzima papaína produce 3 fragmentos, 2 idénticos y l diferentefragmentos, 2 idénticos y l diferente

► Los fragmentos idénticos tienen actividad de unión con Los fragmentos idénticos tienen actividad de unión con Ag y se denominan fragmentos FabAg y se denominan fragmentos Fab

► El otro fragmento carecía de actividad de unión con de El otro fragmento carecía de actividad de unión con de Ag se llamo fragmento Fc.Ag se llamo fragmento Fc.


Fragmentación de inmunoglobulinasFragmentación de inmunoglobulinas

►La digestión con pepsina generó un La digestión con pepsina generó un fragmento aislado compuesto de 2 fragmentos fragmento aislado compuesto de 2 fragmentos parecidos al Fab y se denomino fragmento F parecidos al Fab y se denomino fragmento F (ab’)2 que se une al Ag.(ab’)2 que se une al Ag.

►El fragmento Fc no se recupera de la El fragmento Fc no se recupera de la digestión con pepsina porque se diluye en digestión con pepsina porque se diluye en múltiples fragmentos.múltiples fragmentos.


Zona combinante de anticuerpoZona combinante de anticuerpo

►La unión del Ab es única.La unión del Ab es única.►En su ambiente natural, los Abs generalmente En su ambiente natural, los Abs generalmente

se unen a macromoléculas complejas tales se unen a macromoléculas complejas tales como las proteínas, polisacáridos, fosfolipidos como las proteínas, polisacáridos, fosfolipidos y ácidos nucleicosy ácidos nucleicos

►El estudio de la unión de los Abs implica con El estudio de la unión de los Abs implica con frecuencia los grupos haptenicosfrecuencia los grupos haptenicos



HaptenoHapteno►Estructura química simple que se puede Estructura química simple que se puede

unir a la zona combinante del Ab.unir a la zona combinante del Ab.►Los determinantes haptenicos también Los determinantes haptenicos también

son útiles para el estudio de la valencia y son útiles para el estudio de la valencia y afinidad.afinidad.



ValenciaValencia

►La valencia del anticuerpo es La valencia del anticuerpo es simplemente el número de partículas de simplemente el número de partículas de hapteno libre que pueden unirse a una hapteno libre que pueden unirse a una misma molécula de anticuerpo.misma molécula de anticuerpo.


Zona combinante de anticuerpoZona combinante de anticuerpoAfinidadAfinidad►Refleja la unión de un ab con un hapteno Refleja la unión de un ab con un hapteno

monovalentemonovalente►El termino se emplea de una forma El termino se emplea de una forma

semicuantitativa para describir la unión semicuantitativa para describir la unión global de los Ab a los Ag.global de los Ab a los Ag.

►La afinidad de la zona combinante:La afinidad de la zona combinante: Fuerzas de Van del WaalsFuerzas de Van del Waals Enlaces de HidrogenoEnlaces de Hidrogeno


Región hipervariableRegión hipervariable

►El análisis de la secuencia de aminoácidos de El análisis de la secuencia de aminoácidos de la regiones V de las cadenas ligeras y pesadas la regiones V de las cadenas ligeras y pesadas revela que determinados segmentos de la revela que determinados segmentos de la región V son muy variables, mientras que región V son muy variables, mientras que otros residuos son relativamente constantes.otros residuos son relativamente constantes.

►Los segmentos que manifiestan una gran Los segmentos que manifiestan una gran variación de secuencia se denominan regiones variación de secuencia se denominan regiones hipervariables.hipervariables.


Inmunoglobulina GInmunoglobulina G►Las subclases de IgG Las subclases de IgG

se pueden distinguir se pueden distinguir por diferencias en la por diferencias en la región bisagra de las región bisagra de las cadenas pesadascadenas pesadas

►La IgG1 e IgG4 La IgG1 e IgG4 contienen 2 puentes contienen 2 puentes disolfuro.disolfuro.

►La IgG2, 4 y 3 La IgG2, 4 y 3 aproximadamente 11aproximadamente 11


Inmunoglobulina GInmunoglobulina G

►La relación La relación varia de 1.1 para IgG2 hasta varia de 1.1 para IgG2 hasta 8 para IgG48 para IgG4

►La cadena La cadena esta constituida por 4 dominios y esta constituida por 4 dominios y contiene un único lugar para la unión a CHOs contiene un único lugar para la unión a CHOs situado en la aspargina 297.situado en la aspargina 297.

►Contiene solo un 2 % de CHOs sin diferencias Contiene solo un 2 % de CHOs sin diferencias constantes entre las subclases.constantes entre las subclases.


Funciones de IgGFunciones de IgG

►Principal clase de Ab en el sueroPrincipal clase de Ab en el suero►La IgG1, IgG3 y en menor grado la IgG2 La IgG1, IgG3 y en menor grado la IgG2

pueden unirse y fijar el complemento.pueden unirse y fijar el complemento.►La región CH2 es la localización de la fijación.La región CH2 es la localización de la fijación.►Receptores de Fc en monocitos CReceptores de Fc en monocitos C22►Receptores de Fc de las células NK CReceptores de Fc de las células NK C33


Funciones de IgGFunciones de IgG

►La respuesta en forma de Ab frente Ag La respuesta en forma de Ab frente Ag proteicos solubles es por las subclases proteicos solubles es por las subclases IgG1, IgG3, mientras que a polisacáridos IgG1, IgG3, mientras que a polisacáridos es IgG2.es IgG2.

►Un déficit de IgG2 tiene deterioro de la Un déficit de IgG2 tiene deterioro de la respuesta frente H. influenzae.respuesta frente H. influenzae.


Inmunoglobulina MInmunoglobulina M

► Esta presente en el Esta presente en el suero como un polímero suero como un polímero pentamerico de peso pentamerico de peso molecular de 900 000 molecular de 900 000 daltons.daltons.

► La cadena pesada La cadena pesada contiene un dominio contiene un dominio extra que actúa como extra que actúa como bisagrabisagra


Inmunoglobulina MInmunoglobulina M

►La IgM polimerica contiene una cadena La IgM polimerica contiene una cadena polipéptica denominada cadena J (cadena de polipéptica denominada cadena J (cadena de unión)unión)

►La IgM también puede encontrarse en una La IgM también puede encontrarse en una forma monomerica en la superficie de las forma monomerica en la superficie de las células B, donde actúa como receptor de Ag.células B, donde actúa como receptor de Ag.


Función de la IgMFunción de la IgM►La IgM de membrana actúa como receptor La IgM de membrana actúa como receptor

inicial para Ag en las células Binicial para Ag en las células B►La unión del Ag da lugar a la activación y La unión del Ag da lugar a la activación y

diferenciación de las células B que inducen la diferenciación de las células B que inducen la secreción de IgM pentamerica.secreción de IgM pentamerica.

►Una sola molécula pentamerica puede fijar y Una sola molécula pentamerica puede fijar y activar la fracción C1q del complemento a activar la fracción C1q del complemento a nivel del dominio Cnivel del dominio C4.4.

►Se puede encontrar en secreciones exocrinasSe puede encontrar en secreciones exocrinas


Inmunoglobulina AInmunoglobulina A► Se puede encontrar en forma monomerica y Se puede encontrar en forma monomerica y

polimericapolimerica► La principal forma polimerica es la de dimero .La principal forma polimerica es la de dimero .► Los trimeros y formas polimericas se encuentran en Los trimeros y formas polimericas se encuentran en

cantidades inferiores.cantidades inferiores.► Una característica diferenciadora de las cadenas Una característica diferenciadora de las cadenas

es la presencia de un enlace disulfuro intradominios es la presencia de un enlace disulfuro intradominios extra en Cextra en C2 y C2 y C3.3.

► Las 2 subclases de IgA difieren en la región bisagra.Las 2 subclases de IgA difieren en la región bisagra.


Inmunoglobulina AInmunoglobulina A►Los dimeros de IgA de las secreciones exocrinas Los dimeros de IgA de las secreciones exocrinas

están unidas de forma covalente con un están unidas de forma covalente con un polipéptido denominado componente secretor (J).polipéptido denominado componente secretor (J).

►La IgA es sintetizada por las células plasmáticasLa IgA es sintetizada por las células plasmáticas►El 80% de la IgA serica es subclase 1El 80% de la IgA serica es subclase 1►En las secreciones exocrinas es 50% IgA2En las secreciones exocrinas es 50% IgA2►Útil frente S. Pneumoniae, H. Influenzae, otros.Útil frente S. Pneumoniae, H. Influenzae, otros.


Inmunoglobulina DInmunoglobulina D►El rasgo característico es su excepcionalmente El rasgo característico es su excepcionalmente

largo región bisagra, responsable de la largo región bisagra, responsable de la susceptibilidad de la IgD a ser degradada por susceptibilidad de la IgD a ser degradada por proteo lisisproteo lisis

►Se encuentra en suero en cantidades muy Se encuentra en suero en cantidades muy bajasbajas

►Su principal función parece ser la de receptor Su principal función parece ser la de receptor de membrana para los Ags de superficie de la de membrana para los Ags de superficie de la célula Bcélula B


Inmunoglobulina DInmunoglobulina D►Durante el desarrollo de las células B se Durante el desarrollo de las células B se

encuentra junto con la IgM y la IgGencuentra junto con la IgM y la IgG►El papel que desempeña en la maduración de El papel que desempeña en la maduración de

la célula B sigue siendo en gran parte la célula B sigue siendo en gran parte desconocidodesconocido

►Estudios recientes sugieren que las células T Estudios recientes sugieren que las células T con receptores para IgD podrian intensificar con receptores para IgD podrian intensificar la producción de Absla producción de Abs


Inmunoglobulina EInmunoglobulina E► Las cadenas pesadas epsilon están formadas por 5 Las cadenas pesadas epsilon están formadas por 5

dominios y son ricas en CHO.dominios y son ricas en CHO.► La IgE es el único isotipo de Ig que contiene enlaces La IgE es el único isotipo de Ig que contiene enlaces

disulfuro entre las cadenas pesadas en cualquiera de disulfuro entre las cadenas pesadas en cualquiera de los 2 extremos del dominio CH2.los 2 extremos del dominio CH2.

► El papel primordial en la hipersensibilidad se El papel primordial en la hipersensibilidad se tratara en otro capitulo.tratara en otro capitulo.

► La IgE puede intervenir en la hipersensibilidad La IgE puede intervenir en la hipersensibilidad inmediata y en la cito toxicidad celular mediada por inmediata y en la cito toxicidad celular mediada por AbsAbs..


Características de clases y subclases Características de clases y subclases de inmunoglobulinasde inmunoglobulinas

Característica Característica Clase Clase

IgG1 IgG2 IgG3 IgG4 IgA1 IgA2 IgM IgD IgEIgG1 IgG2 IgG3 IgG4 IgA1 IgA2 IgM IgD IgE

Conc. Suero (mg-dl) 7.2 3.5 0.8 0.3 1.9 0.2 1.9 0.03 0.1Conc. Suero (mg-dl) 7.2 3.5 0.8 0.3 1.9 0.2 1.9 0.03 0.1Vida media (dia) 21 21 7 21 6 6 5 3 2.5Vida media (dia) 21 21 7 21 6 6 5 3 2.5Activación compl. ++ + ++ 0 0 0 ++ ? 0Activación compl. ++ + ++ 0 0 0 ++ ? 0Paso por placenta + + + + 0 0 0 0 0Paso por placenta + + + + 0 0 0 0 0Cadena pesada Cadena pesada

Dominios H 4 4 4 4 4 4 5 4 5Dominios H 4 4 4 4 4 4 5 4 5


Organización y expresión de genes de Organización y expresión de genes de inmunoglobulinasinmunoglobulinas

►En el DNA de la línea germinal , múltiples En el DNA de la línea germinal , múltiples segmentos génicos codifican porciones de una segmentos génicos codifican porciones de una cadena pesada o ligera de Ig aislada.cadena pesada o ligera de Ig aislada.

►Estos segmentos génicos se llevan en las Estos segmentos génicos se llevan en las células germinales, pero no pueden células germinales, pero no pueden transcribirse o trasladarse en cadenas transcribirse o trasladarse en cadenas completas mientras no asuman disposiciones completas mientras no asuman disposiciones génicas funcionales.génicas funcionales.



►Durante la maduración de la célula B en la Durante la maduración de la célula B en la medula ósea algunos de estos segmentos medula ósea algunos de estos segmentos génicos los distribuye de forma aleatoria un génicos los distribuye de forma aleatoria un sistema genético dinámico capaz de crear más sistema genético dinámico capaz de crear más combinaciones.combinaciones.

►Las familias multigenicas separadas situadas Las familias multigenicas separadas situadas en diferentes cromosomas codifican las en diferentes cromosomas codifican las cadenas ligeras kappa y lambda y las cadena cadenas ligeras kappa y lambda y las cadena pesadaspesadas



►En el DNA de la línea germinal, cada una de En el DNA de la línea germinal, cada una de estas familias multigenicas contienen varias estas familias multigenicas contienen varias secuencias de codificación llamadas secuencias de codificación llamadas segmentos génicos , separados por regiones segmentos génicos , separados por regiones que no codifican.que no codifican.

►Durante la maduración de la célula B se Durante la maduración de la célula B se reordenan estos segmentos y se acercan entre reordenan estos segmentos y se acercan entre si para formar genes de Igs funcionalessi para formar genes de Igs funcionales


Localizaciones cromosomicas de los Localizaciones cromosomicas de los genes de Inmunoglobulinasgenes de Inmunoglobulinas

GenGen CromosomaCromosoma

Cadena ligera Cadena ligera 2222Cadena ligera Cadena ligera 22Cadena pesadaCadena pesada 1414



►El conocimiento cada vez mayor de la biología El conocimiento cada vez mayor de la biología molecular de los genes de inmunoglobulina molecular de los genes de inmunoglobulina hizo posible lograr anticuerpos por ingeniería hizo posible lograr anticuerpos por ingeniería para investigación y terapéutica. para investigación y terapéutica.

►Los métodos incluyen anticuerpos quiméricos, Los métodos incluyen anticuerpos quiméricos, catálogos combinatorios basados en catálogos combinatorios basados en bacteriófagos de genes de inmunoglobulinas y bacteriófagos de genes de inmunoglobulinas y trasplante de segmentos extensos de locus de trasplante de segmentos extensos de locus de Ab humanos en ratones.Ab humanos en ratones.


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