Agli studenti del corso di Laurea in C.T.F. (anno accademico 2016-17)

Questo CD contiene files riguardanti argomenti selezionati delle lezioni del corso di

Farmacologia Generale e Farmacoterapia I.

Si raccomanda agli studenti (come più volte sottolineato durante le lezioni) di usare

questo materiale solo come aiuto/guida alla preparazione del relativo esame di

Farmacologia Generale e Farmacoterapia I.

Si rammenta, infatti, che l’USO dei TESTI di Farmacologia consigliati (ad esclusiva

scelta dello studente) è indispensabile per una corretta, utile e più facile

preparazione della materia.

Si precisa che il programma completo per la preparazione dell’esame è sempre

reperibile presso la segreteria della Sezione di Farmacologia.

Gli studenti sono tenuti a svolgere tutti gli argomenti indicati nel programma

anche se non compresi nel materiale didattico utilizzato a lezione.

Infine, si mettono in guardia gli studenti dall’uso di fotocopie di materiale didattico

(presunte stampe delle lezioni contenute nel cd) ABUSIVAMENTE vendute presso le

copisterie.

Le figure utilizzate nelle lezioni sono quelle dei libri di testo consigliati o sono immagini copyright-free da siti web specializzati

Ansiolitici o Tranquillanti minori

In questa classe terapeutica sono comprese diverse categorie di farmaci con caratteristiche chimiche e meccanismo d’azione differenti ma accomunati dalla simile utilità clinica in una serie di condizioni in cui è necessaria la riduzione dello stato d’ansia

Benzodiazepine

Barbiturici

Agonisti recettore 5HT1

Benzodiazepine FARMACI ANSIOLITICI-SEDATIVI

N

C R 1

R 2

R 4

N

O

R 3

R 1 R 2 R 4 R Diazepam

Nitrazepam Temazepam Lorazepam

Cl CH 3

OH

NO H Cl Cl

3

CH 3

H

H

Cl

H 2

H 2

H 2

H H

2

N

C N

Cl

OH

N N H C

3

Triazolam

Ad azione lunga – metabolizzati in metaboliti farmacologicamente

attivi a lunga durata d’azione

– es. diazepam, clordiazepossido

Ad azione breve – metabolizzati in metaboliti farmacologicamente

inattivi

– es. temazepam, triazolam

Benzodiazepine

La scelta di una determinata benzodiazepina per i vari usi terapeutici viene

influenzata dal tempo di emivita

Metabolismo delle benzodiazepine

Molte benzodiazepine vengono trasformate in metaboliti attivi con una emivita plasmatica spesso più

lunga del composto d’origine:

IMPORTANTE CONOSCERE IL METABOLISMO ED IL PROFILO DEI METABOLITI ATTIVI

Ansiolitici

Ipnotici

Anticonvulsivanti

Rilassanti del muscolo scheletrico

Perdita della coscienza

Tolleranza

Dipendenza

Usi terapeutici delle benzodiazepine

Per indurre anestesia basale – es. diazepam (i.v.)

Per trattare alcune forme di epilessia

Per gli stati d’ansia (da preferire ai barbiturici)

Sonniferi (da preferire ai barbiturici)

Effetti farmacologici delle benzodiazepine

Le benzodiazepine hanno largamente sostituito

i barbiturici come ipnotici, sedativi ed ansiolitici

Indice terapeutico : benzodiazepine >> barbiturici

Preferenza dei pazienti : benzodiazepine >> barbiturici

Indice terapeutico = – es. Dose efficace

Dose letale LD 50

ED 50

Pre-anestesia = sonnolenza e riduzione stato d’ansia

La preanestesia riduce la quantità di anestetici inalatori

necessaria per l’anestesia generale

Anestesia basale

Benzodiazepine

Meccanismo d’azione benzodiazepine

Le Benzodiazepine devono la maggior parte dei loro effetti farmacologici

alla capacità di facilitare la trasmissione GABAergica

GABA = acido g-aminobutirrico

GABA

Circa 1/3 di tutti i terminali nervosi del cervello rilasciano GABA

GABA è il principale neurotrasmettitore inibitore nel SNC

Diversi tipi di recettori GABA – es. GABA e GABA A B

Le benzodiazepine facilitano le azioni del GABA sui recettori GABA A

I recettori GABAA hanno subunità a, b, g e d

– esistono diversi sottotipi delle varie subunità e

sono possibili diverse combinazioni

GABA

A GABA Trasduzione del segnale recettore

Cl -

recettore canale: apertura di un canale al

Agonista selettivo: muscimolo Antagonista selettivo: bicucullina

A GABA Sito di legame del recettore

NB subunità (a, b, g, d) con sottotipi

– inibizione adenilato ciclasi

apertura di canali al K+ ++ Ca chiusura di canali del

–

–

GABA B Trasduzione del segnale recettore

GABA B Sito di legame recettore

Agonista selettivo: L-baclofene Antagonista selettivo: 2-idrossi-baclofene

Recettore accoppiato a proteine Gi

Recettore GABAA

- Recettore ionotropico permeabile agli ioni Cl-

- Media per le azioni inibitorie veloci del GABA

- Il GABA si lega alla subunità b

- Occorrono 2 molecole di GABA per aprire il canale

Iperpolarizzazione e aumento della soglia

di eccitabilità sinaptica

MODULATORI POSITIVI DELLE VIE INIBITORIE

Il recettore GABAA rappresenta il

bersaglio farmacologico di:

- Ansiolitici

- Ipnotico-sedativi

- Anestetici generali

- Anticonvulsivanti

- Rilassanti muscolari

MODULATORI POSITIVI DELLE VIE INIBITORIE

Benzodiazepine

GABA aumenta la frequenza di

apertura del canale

Agonisti selettivi: muscimolo

Antagonisti selettivo: bicucullina

GABA A Recettore

GABA e recettore GABAA

GABA Picrotossina (antagonista non-competitivo)

(riduce la durata di apertura del canale)

–

– Cl

canale

+

Nel SNC la maggior parte

dei recettori GABA sono

post-sinaptici

Neurone GABAergico Neurone che rilascia un trasmettitore eccitatorio

GABA e recettore GABAA

iperpolarizzazione

post-sinaptica

GABA

Inibizione trasmissione

sinaptica

Influsso di Cl -

Apertura dei canali Cl -

Meccanismo d’azione

Le benzodiazepine hanno siti di legame sul recettore GABAA.

L’attivazione del sito di legame delle benzodiazepine facilita

l’interazione del GABA con i propri siti recettoriali

Aumento della frequenza di apertura del

canale al cloro in presenza di GABA

Le benzodiazepine modulano positivamente la

trasmissione GABAergica

Farmacologia del recettore GABAA

Flumazenil:

Antagonizza

l’azione delle

benzodiazepine

Potenzia la funzione dei recettori

GABAA ed ha una azione sinergica con i

barbiturici e le benzodiazepine

Metaboliti del progesterone

(Neurosteroidi)

Facilitano l’interazione del

GABA e delle BZ; anche

attività gabaergica diretta

Barbiturici:

Prolungano il tempo

di apertura del canale

al cloro anche in

assenza di GABA

Meccanismo d’azione delle benzodiazepine GABA BDZ

+

+ +

+

Canale ClC-

Esistono diversi sottotipi di recettori per le BDZ in base

alla isoforma della subunuità a (a1-6):

BZ1 (ω1): effetto sedativo – ipnotico (Zolpidem e Zaleplon)

BZ2 (ω2) : effetto ansiolitico -anticonvulsivante

BZ3-6 (ω3-6) : centrale e periferico (corteccia surrenale, reni, polmoni, testicoli, fegato)

Interazione allosterica: il legame delle BDZ

aumenta l’affinità del recettore per il GABA

ed aumenta la frequenza di apertura del canale

BENZODIAZEPINE

• BDZ a lunga durata d’azione : emivita > 48 h

• BDZ a durata d’azione intermedia : emivita 24-48h

• BDZ a breve durata d’azione : emivita <24 h

• BDZ a durata d’azione brevissima : emivita 1-7 h

Diazepam Flunitrazepam Lorazepam Triazolam

Prazepam Nitrazepam Oxazepam Midazolam

Clordiazepossido Bromazepam Alprazolam Brotizolam

Flurazepam Estazolam Temazepam

Desmetildiazepam Lormatezepam

Classificazione delle BDZ in base alla loro emivita

BENZODIAZEPINE

Relazione tra potenza ed efficacia farmacologica

Ligandi del recettore per le Benzodiazepine

Agonisti – ad es. diazepam

(ansiolitico, anticonvulsivante)

Agonisti parziali – ad es. Ro 16-6028

(ansiolitico, anticonvulsivante)

Antagonisti competitivi – ad es. flumazenil (Ro 15-1788)

(reversibile)

Agonisti inversi parziali – ad es. FG 7142

(ansiogeno, proconvulsivante)

Agonisti Inversi – ad es. DMCM

(ansiogeno, convulsivante)

Ligandi endogeni ?? – ad es. Inibitori legame del diazepam

(‘ipotesi non provata’) (un peptide ansiogeno, proconvulsivante)

‘Modello a due stati’

Gli antagonisti BZ, come flumazenil,

legano il recettore in stato ‘on’ ed ‘off’

Benzodiazepine (BZ)

agonisti

Benzodiazepine (BZ)

Agonisti inversi

Aumento

canale apertura

Recettore BZ

nello stato attivo (on) Recettore BZ

in stato (off)

Aumenta

GABA-recettore

affinità Nessun cambiamento

GABA-receptor

affinità

0

20

40

60

80

100

Log concentration

Intr

ins

ic e

ffic

ac

y (

%)

Full agonist # Partial agonist # Silent antagonist or no ligand * Partial inverse agonist † Full inverse agonist † # Intrinsic efficacy enhanced * Intrinsic efficacy unchanged † Intrinsic efficacy decreased

Precoupling/Constitutive Activity of Benzodiazepine Receptors: “Intrinsic Efficacy Model”

Le benzodiazepine ad azione breve, usate principalmente per la cura dell’insonnia,

includono estazolam, oxazepam e triazolam.

Il midazolam è disponibile solo in forma iniettabile per essere utilizzato in aggiunta

all’anestesia

Le benzodiazepine ad azione intermedia-breve più utilizzate comprendono

alprazolam e lorazepam.

Le sostanze ad azione più prolungata, fra le quali le più utilizzate sono diazepam,

clordemetildiazepam e prazolam, vengono impiegate principalmente nel trattamento

generale dell’ansia.

Il clonazepam è raccomandato per il trattamento delle crisi di panico.

Il flunitrazepam, che produce effetti simili al diazepam, è diventata popolare come

droga di abuso.

Caratteristiche delle diverse benzodiazepine

Oggi sul mercato esistono almeno 16 tipi diversi di benzodiazepine, che differiscono

fra loro per velocità nell’indurre l’effetto psicoattivo e per la durata dello stesso.

L’uso clinico è fortemente condizionato dalla farmacocinetica.

Usi terapeutici Benzodiazepine

● Ipnotici-sedativi

● ansiolitici

● anticonvulsivanti

● miorilassanti

Senso di stordimento, compromissione di funzioni mentali e

motorie, debolezza, mal di testa, visione annebbiata,

vertigini, nausea e vomito, sofferenza epigastrica e diarrea,

reazioni allergiche, epatotossicità, TOLLERANZA

Le benzodiazepine sono farmaci

relativamente sicuri

N.B.: Possono provocare una grave depressione cardiovascolare e respiratoria

se assunti insieme ad altri farmaci che deprimono il SNC (barbiturici, alcool)

Effetti collaterali

Sindrome d’astinenza: Si manifesta in seguito a cessazione improvvisa dopo assunzione

cronica. In generale durante l’astinenza si verificano gli stessi sintomi che hanno richiesto il

trattamento con la sostanza. Possono comparire tremori, insonnia in forma più grave e deliri,

disturbi del sonno, problemi gastrointestinali, sensazione di malessere, perdita di appetito,

ansia, disturbi percettivi come alterazione della soglia sensoriale per le luci, i suoni e gli

odori: più marcata per le benzodiazepine che sono eliminate dal corpo più velocemente,

come il triazolam e l’alprazolam.

• Desensibilizzazione dei recettori per le benzodiazepine, decremento dell’attività

GABA-ergica ed aumento dell’attività noradrenergica dei neuroni del Locus

Coeruleus.

In soggetti che abusano di più droghe o in cura con terapia di metadone contro l’abuso di

eroina, si instaura una forma di dipendenza psicologica alle benzodiazepine, dovuta

principalmente agli effetti ansiolitici della sostanza.

Effetti collaterali e tossici

Effetti tossici a carico del SNC: emicrania, irritabilità, confusione, deficit di memoria, depressione,

insonnia e tremore.

Blanda tolleranza ai loro effetti terapeutici e ad altri effetti comportamentali: a parità di

dose assunta, tali effetti diminuiscono di intensità in funzione del tempo di assunzione.

Riduzione dell’attività GABA-ergica per desensibilizzazione del recettore per le

benzodiazepine da prolungata esposizione alla sostanza.

Zopiclone

Imovane

Zopiclone

Zaleplon

Sonata

Zerene

Zolpidem

Stilnox

Zolpidem

DERIVATI NON BENZODIAZEPINICI

Eszopiclone

Lunesta (FDA)

Zaleplon e Zolpidem: legano in maniera selettiva I recettori BZ1 coinvolti nell’ipnosi

Vantaggi rispetto a Benzodiazepine

Minori effetti collaterali

Minore modificazione delle fasi del sonno

Minore rischio di insonnia rebound

Minore tachifilassi

In Italia, le schede tecniche

dei singoli prodotti

riportano che il trattamento

deve essere breve

(max 2 settimane).

In alcuni pazienti danno

dipendenza.

DERIVATI NON BENZODIAZEPINICI

AZIONE RAPIDA E BREVE EMIVITA

Ramakrishnan & Scheid, Am. Fam. Phys. 2007

Zolpidem

Stilnox

Zolpidem

DERIVATI NON BENZODIAZEPINICI

• Riduce la latenza di induzione del sonno

• Prolunga la fase 2 ed il sonno ad onde lente

• Non mostra tolleranza o effetti rimbalzo dopo uso continuo per 5 settimane

Effetti collaterali/indesiderati a dosaggi giornalieri ≥ 20 mg

Zaleplon

Sonata

Zerene

• Diminuisce la latenza di induzione del sonno

• La breve emivita consente la ri-somministrazione in caso di risveglio notturno

• Minori effetti sulla memoria e sulla attività psicomotoria (vs. BZD e Zolpidem)

R 1 R 2 R 3 X

Barbitale

Fenobarbitale

Pentobarbitale

Tiopentale

H 2

C H 5

6 C H

5

O

S

2 C H

5

H 2

C H 5

H

H 2

C H 5

2 C H

5

O

O 3

C H 7

(CH CH 3 )

3 C H 7 (CH CH 3 )

C C

N

C

C

N

O O

X

H R 1

R 2 R 3

C C

N

C

C

N

O O

X

R 1

R 2

R 3

–

Barbiturici

Acidi deboli (derivati dell’acido barbiturico)

pK è circa 8.0 a

AH A– + H+

Spesso classificati in base al tempo necessario per la comparsa dell’effetto o per la durata

d’azione

ad azione lunga (metabolismo lento e lenta escrezione renale)

ad azione breve (metabolismo rapido)

ad azione brevissima (ridistribuzione dal SNC ad altri tessuti)

- es. barbitale, fenobarbitale

- es. pentobarbitale

- es. tiopentale – rapida insorgenza d’azione: 10 sec (i.v.)

iniezione i.v.

di tiopentale

sangue Altri

tessuti - es. SNC

Tessuti lipofili

e molto perfusi sangue

Barbiturici

Effetti acuti dei barbiturici

Ansiolitici

Ipnotici

Anticonvulsanti

Rilassanti del muscolo scheletrico

Analgesici (bassa efficacia – anche iperalgesia)

Effetti sul sistema nervoso autonomo

– es. depressione respiratoria – mediante

un effetto sul centro del respiro

(principale causa di morte da sovradosaggio)

Perdita di coscienza

(Molti effetti sono simili a quelli prodotti dalle benzodiazepine)

Effetti causati da somministrazioni ripetute di barbiturici

Tolleranza

dipendenza

Induzione degli enzimi “microsomiali” epatici

Usi terapeutici dei barbiturici

Per mantenere l’anestesia – es. tiopentale (i.v.) + N O

Per indurre anestesia – es. tiopentale (i.v.)

2

Trattamento di alcune forme di epilessia – es. fenobarbitale

Negli stati d’ansia (obsoleto)

Sonniferi (obsoleto)

Meccanismo d’azione dei barbiturici

Azione non specifica tipo anestetici generali

Azione specifica struttura-dipendente

GABA aumenta la frequenza di

apertura del canale

I barbiturici aumentano e mimano le

azioni del GABA al complesso

recettoriale GABAa.

Il legame dei Barbiturici riduce la

velocità di dissociazione del GABA

I barbiturici aumentano il tempo di

apertura del canale del cloro attivato

dal GABA.

A concentrazioni più elevate, i

barbiturici attivano direttamente

il canale al cloro anche in

assenza di GABA, determinando

“l’anestesia da barbiturici."

Cl

canale

-

GABA

Recettore per i

barbiturici

Barbiturici

Meccanismo d’azione di barbiturici e di alcuni steroidi

+

+ +

+

+

N.B. La capacità dei barbiturici di attivare il canale al cloro

Indipendentemente dalla presenza del GABA è responsabile

della maggiore tossicità

OH H3C

H3C

CH3

CH3

aumenta la trasmissione GABAergica agendo su

un sito modulatorio accoppiato al recettore GABAA

agisce anche come diretto agonista GABAA

Propofol, anestetico per via e.v.

– usato come anestetico per via e.v. – ha una comparsa dell’effetto

leggermente maggiore rispetto a

tiopentale (circa 30 sec) – è insolubile in acqua

(al contrario del tiopentale)

Farmaci ansiolitici (tranquillanti minori)

barbiturici

benzodiazepines

5HT 1A Agonisti recettoriali

Minore sonnolenza e/o incoordinazione motoria –

Minor rischio di dipendenza (??) –

Nausea, confusione, mal di testa, agitazione –

Gli agonisti del recettore 5HT1A determinano

minori effetti collaterali delle benzodiazepine

– es. Azapirone, Buspirone (= agonista parziale)

Recettori 5HT1A:

– presinaptici

– inibizione rilascio 5HT

Farmaci ansiolitici (tranquillanti minori)

Altri farmaci

– Antagonisti dei recettori 5-HT3 ?

es. ondansetron

(anche importante farmaco anti-emetico)

– Inibitori uptake di 5-HT e 5-HT/noradrenalina

es. fluoxetina (Prozac)

L’effetto terapeutico del Buspirone compare dopo giorni o settimane

dall’inizio del trattamento:

Quindi l’effetto è legato a meccanismi adattativi nel SNC

Altri farmaci

Antagonisti b-adrenoceptori

Azioni periferiche –

Sopprimono il senso di ansia dovuto

es. sudorazione, tremore, tachicardia

ad un aumentato tono simpatico

–

es. propranololo

propanedioli sostituiti – es. meprobamato

Altri farmaci

Azione centrale (agonista indiretto GABAa) –

Scarsa selettività –

Farmaci ansiolitici (tranquillanti minori)