AnxioliticNon-benzodiazepine

Benzodiazepine memperoleh namanya dari struktur molekulnya, memberi efek pada reseptor-reseptor benzodiazepine yang memodulasi aktivitas GABA.

Agonist non-benzodiazepine seperti Zolpidem (Ambien), Zaleplon (Sonata), dan eszopiclone (Lunesta) yang disebut obat-obat “Z” didiskusikan pada bagian ini karena efek klinisnya berasal dari interaksi dengan kompleks reseptor GABA di daerah perlekatan (binding) yang dekat atau bergabung dengan reseptor benzodiazepine

Zaleplon, Zolpidem, dan eszopiclone secara struktur berbeda dan bervariasi pada perlekatannya dengan subunit reseptor GABA.Zolpidem dan Zaleplon dibentuk untuk berinteraksi dengan reseptor GABA.A yg lebih kecil dari benzodiazepine yaitu reseptor benzodiazepine type 1 (omega 1). Karena itu secara farmakologi cross-reaktif dengan benzodiazepine pd derajat tertentu tetapi potensi sebagai musle relaxant dan anxiolitiknya berkurang.

Benzodiazepine meng-aktifkan ketiga binding sites GABA-benzo (GABA-BZ) dari reseptor GABA-A, yang membuka channel chloride dan mengurangi the rate of neuronal and muscle firing. Zolpidem, zaleplon, dan eszopiclone selektif terhadap subunit-subunit tertentu dari reseptor GABA. Hal ini menjelaskan mengenai efek sedatif selektif dari obat-obat tsb dan relatif kurang pada efek muscle relaxan dan antikonvulsan.

Zolpidem, zaleplon, dan eszopiclone diabsorbsi dgn baik dan cepat melalui pemberian oral walaupun absorbsinya melambat 1 jam jika dikonsumsi bersama makanan.

Zolpidem mencapai kadar puncak plasma dalam 1,6 jam dan memiliki waktu paruh 2,6 jam.

Zaleplon mencapai kadar puncak plasma dalam 1 jam dan waktu paruhnya 1 jam.

Jika dikonsumsi segera setelah makan makanan dengan kadar lemak tinggi, kadar puncak plasma melambat kira-kira 1 jam, menurunkan efek eszopiclone pada onset tidur.

Eliminasi terminal waktu paruh kira-kira 6 jam pada orang dewasa yang sehat.

Eszopiclone berikatan lemah dengan protein plasma (52-59%).

Metabolisme yang cepat dan kurangnya metabolit aktif dari zolpidem, zaleplon, dan eszopiclone mencegah terjadinya akumulasi konsentrasi plasma dengan penggunaan benzodiazepin jangka panjang.

INDIKASI TERAPEUTIKINSOMNIA

Karena insomnia mungkin menjadi gejala dari gangguan fisik atau psikiatri, hipnotik seharusnya tidak boleh dipakai lebih dari 7-10 hari tanpa investigasi yang menyeluruh mengenai penyebab insomnianya.

Akan tetapi , pada kenyataannya, banyak pasien mengalami kesulitan tidur dan mendapat keuntungan yang besar dari penggunaan kronik obat-obat hipnotik.

Temazepam, flurazepam, dan triazolam adalah benzodiazepine dengan indikasi tunggal untuk insomnia..

INDIKASI TERAPEUTIKINSOMNIA Zolpidem, zaleplon, and eszopiclone juga

diindikasikan hanya untuk insomnia. Karena obat-obat “Z “ ini biasanya tidak

berkaitan dengan rebound insomnia setelah penghentian pada penggunaan singkat, beberapa pasien mengalami peningkatan kesulitan tidur malam-malam pertama setelah menghentikan penggunaannya.

Penggunaan zolpidem, zaleplon, dan eszopiclone lebih dari 1 bulan tidak berkaitan dengan penundaan munculnya adverse effect.

Tidak ada toleransi pada berbagai parameter pengukuran tidur yang diobservasi selama 6 bulan pada uji klinik eszopiclone.

INDIKASI TERAPEUTIKPARKINSON

Sejumlah kecil pasien dengan parkinson idiopatic akan berespon dengan penggunaan zolpidem jangka panjang dengan mengurangi bradikinesia dan rigidity. Dosis zolpidem 10mg 4x sehari dapat ditoleransi tanpa sedasi selama beberapa tahun.

PRECAUTIONS AND ADVERSE REACTIONS Zolpidem dan zaleplon secara umum dapat

ditolerir baik. Pada dosis zolpidem 10mg per hari dan zaleplon

diatas 10mg perhari, sebagian kecil pasien akan mengalami pusing, kantuk, dyspepsia, atau diare.

Zolpidem dan zaleplon disekresi melalui ASI dan karena itu kontraindikasi utnuk ibu menyusui.

Dosis zolpidem dan zaleplon harus dikurangi pada orang tua dan orang dengan gangguan hati.

Kasus yang jarang, zolpidem dapat menyebabkan halusinasi dan perubahan perilaku. Pemberian bersama zolpidem dan SSRI dapat memperpanjang durasi halusinasi pada pasien-pasien yang rentan.

PRECAUTIONS AND ADVERSE REACTIONS

Eszopiclone menunjukkan keterkaitan dosis-respons pada orang tua untuk efek samping dari nyeri , mulut kering , dan rasa tidak enak , dan hubungan ini paling jelas untuk rasa tidak enak (unplesant taste)

TOLERANSI, KETERGANTUNGAN DAN WITHDRAWAL (PENARIKAN)

Zolpidem dan Zaleplon dapat menimbulkan sindrom withdrawal ringan yang berlangsung 1 hari setelah penggunaan jangka panjang pada dosis terapi yang lebih tinggi.

Jarang, seseorang yang memakai zolpidem memiliki titrasi dosis harian 300 hingga 400 mg per hari. Penghentian yang tiba-tiba dari penggunaan zolpidem dosis tinggi dapat menyebabkan sindroma withdrawal selama 4 hari atau lebih.

Toleransi tidak berkembang ke efek penenang dari zolpidem dan zaleplon

INTERAKSI OBAT Interaksi yang paling sering dan potensi serius

adalah sedasi yang berlebihan dan depresi napas yang terjadi ketika benzodiazepin, zolpidem atau zaleplon diberikan bersamaan dengan obat-obat yg menekan SSP seperti alkohol, barbiturat, tricylic, dan tetrasiklik, DRAs, opioid, dan antihistamin.

Cimetidine meningkatkan konsentrasi plasma dari zaleplon

Rifampin (rifadin), phenytoin (dilantin), carbamazepine, dan phenobarbital (Solfoton, Luminal) secara signifikan meningkatkan metabolisme dari zaleplon.

SSRI dapat memperpanjang dan meng-eksaserbasi keparahan halusinasi yang diinduksi zolpidem.

INTERAKSI OBAT CYP 3A4 dan CYP 2E1 enzim yang terlibat dalam

metabolisme eszopiclone. Eszopiclone tidak menunjukkan potensi

penghambatan pada CYP450 1A2, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1, dan 3a4 di hepatosit manusia cryopreserved.

Penggunaan bersama 3mg eszopiclone pada subyek yg menerima ketokonazol 400mg, potent inhibitor dari CYP 3A4, menghasilkan peningkatan 2,2 kali lipat paparan eszopiclone

GANGGUAN LABORATORIUM

Tidak ada gangguan laboratorium diketahui berhubungan dengan penggunaan zolpidem dan zaleplon.

DOSIS DAN PEDOMAN KLINIS

ZALEPLON Zaleplon tersedia dalam kapsul 5 dan 10mg Dosis untuk orang dewasa adalah 10 mg dosis

tunggal. Dosis dapat ditingkatkan sampai maksimum 20mg

Zaleplon dosis tunggal dapat diharapkan menyediakan tidur selama 4 jam dengan gangguan sisa yg minimal.

Untuk umur diatas 65 tahun dengan atau gangguan hati, disarankan dosis awal 5mg.

DOSIS DAN PEDOMAN KLINIS

Eszopiclone Eszopiclone tersedia dalam tablet 1,2, dan 3mg Dosis awal tidak boleh lebih dari 1mg pada

pasien dengan gangguan hati berat atau mereka yang mengkonsumsi inhibitor potent CYP 3A4

Dosis yang direkomendasikan untuk meningkatkan onset tidur dan atau maintenance adalah 2-3mg untuk org dewasa (18-64 thn) dan 2 mg untuk pasien yang lebih tua (65 tahun ketasa).

Dosis 1mg adalah untuk onset tidur pada pasien dewasa yang lebih tua yang keluhan utamanya adalah sulit untuk tidur (difficulty falling asleep).

Medication Brand Name

Dose Equivalent

Usual Adult dose

How supplied

Zolpidem Ambien 2.5 5-10 5 and 10 mg tablets

Zaleplon Sonata 2 5-20 5 and 10mg capsules

RAMELTEON

Ramelteon (Rozerem), sebuah terapi baru untuk insomnia , di approve oleh FDA tahun 2005

Aksi Farmakologi Tidak seperti agen hipnotis lain yang dibahas dalam

bagian ini, Ramelteon tidak bertindak pada benzodiazepine atau sistem GABA.

Ramelteon secara khusus target pada reseptor melatonin MT1 dan MT2 dalam inti suprachiasmatic otak (SCN). The SCN mengatur 24 jam atau irama sikardian termasuk siklus tidur-bangun

Ramelteon diserap dengan cepat, dengan konsentrasi puncak yang terjadi 30 sampai 90 menit setelah puasa

Eliminasi waktu paruh Ramelteon adalah 1-2,6 jam, dan metabolit aktifnya adalah 2 sampai 5 jam

Nukleus suprachiasmaticus (SCN) adalah jam internal yang berada di dalam otak manusia.

•SCN bertindak sebagai pacemaker yang mengatur irama sirkardian. Ini diprogram oleh hormon melatonin yang mengatur siklus gelap-terang.

Indikasi Terapeutik Ramelteon diindikasikan untuk pengobatan insomnia

yang ditandai oleh kesulitan dengan onset tidur

Precautions and Adverse Events Adverse events yang paling sering dengan pemakaian

ramelteon adalah somnolent, pusing, dan fatique. Ramelteon dikaitkan dengan penurunan kadar testosteron dan meningkatkan kadar prolactin. Tidak ada bukti penyalahgunaan atau dependence, dan Obat ini tidak ditujukan sebagai zat yang dikendalikan

Interaksi Obat CYP1A2 adalah isozim utama yang terlibat dalam

metabolisme hepatik Ramelteon

Gangguan Laboratorium Ramelteon tidak diketahui mengganggu tes

laboratorium. Kadar prolaktin dan kadar testosteron harus dipantau jika pasien mengembangkan tanda-tanda dan gejala yang mempengaruhi menyusui, menstruasi, libido, atau kesuburan selama pengobatan

Dosis dan pedoman klinis Dosis yang dianjurkan untuk penggunaan jangka

panjang pada orang dewasa adalah 8 mg diambil dalam waktu 30 menit sebelum tidur. Ramelteon tidak harus dikombinasikan dengan fluvoxamine dan tidak boleh digunakan oleh pasien dengan gangguan hati berat

BUSPIRONE Buspirone (Buspar) diperkenalkan thn1986 sebagai

nonsedating pertama yang khusus diindikasikan untuk pengobatan ggn cemas menyeluruh (GAD).

Saat itu, buspiron dianggap sangat baru karena berbeda dengan anti ansietas yang ada seperti benzodiazepin dan barbiturat

Buspirone tidak menyebabkan sedasi dan tidak memiliki risiko ketergantungan, potensi penyalahgunaan, atau sindrom penarikan, tidak bersifat hipnotis, musce-relaksasi, atau antikonvulsan. Meskipun kelihatan menguntungkan, buspirone belum pernah digunakan secara luas

Hal ini dikaitkan dengan harapan yang tidak realistis bahwa pasien dengan benzodiazepin dapat dengan mudah beralih ke buspirone dan pengenalan pada tahun 1998 akan SSRI yg pertama, fluoxetine , yang kemudian ditemukan mengobati spektrum yang lebih luas dari gangguan mood dan kecemasan dibandingkan buspirone dan dengan demikian menjadi anxiolitik pilihan

KIMIABuspirone diklasifikasikan sebagai azapirone dan secara

kimia berbeda dari agen psikotropika lainnya

AKSI FARMAKOLOGIS Diabsorbsi dgn baik dari saluran pencernaan, tetapi

penyerapan tertunda oleh konsumsi makanan. Kadar plasma puncak dicapai 40 sampai 90 menit setelah

pemberian oral. Pada dosis 10 -40mg, terlihat sigle-dose linear

pharmacokinetics . farmakokinetik nonlinear terlihat setelah dosis ganda.

Karena waktu paruh pendek (2 sampai 11 jam), buspirone diberikan dosis tiga kali sehari.

Metabolit aktif buspirone, 1-PP, kira2 20% kurang kuat dibandingkan buspirone, tetapi sampai 30% lebih terkonsentrasi di otak daripada senyawa induknya.

Eliminasi waktu paruh 1-PP adalah 6 jam.

AKSI FARMAKOLOGIS Buspirone bekerja sebagai agonis, agonis parsial atau antagonis

pada reseptor serotonin 5-HT1A. Kerjanya yang paling sering disebut,adalah sebagai agonis presynaptic pada reseptor ini, menghambat pelepasan serotonin, menghasilkan efek anti ansietas. Aksi sebagai agonis pada reseptor postsynaptic berkaitan dengan aktivitas antidepresan

Buspirone tidak berpengaruh pada GABA terkait channel ion klorida pada mekanisme reseptornya atau transporter serotonin reuptake, yg merupakan target dari obat-obat lain yang efektif dalam GAD.

Buspirone juga memiliki aktivitas di 5-HT2 dan dopamin tipe 2 (D2) reseptor, meskipun pentingnya efek pada reseptor-reseptor ini tidak diketahui. Pada reseptor D2, ia memiliki sifat-sifat baik agonis dan antagonis.

Buspirone membutuhkan waktu 2 sampai 3 minggu untuk memberi efek terapeutik menyiratkan bahwa, apa pun efek awalnya, melibatkan modulasi beberapa neurotransmitter dan mekanisme intraneuronal.

INDIKASI TERAPEUTIK

GGN CEMAS MENYELURUH Buspirone adalah anti ansietas spektrum sempit,

menunjukkan effikasi hanya dalam pengobatan GAD. Berbeda dengan SSRI atau venlafaxine, buspirone

tidak efektif dalam pengobatan gangguan panik, gangguan obsesif-kompulsif, atau fobia sosial.

Buspirone, memiliki keuntungan lebih dari agen ini dalam hal biasanya tidak menyebabkan disfungsi seksual atau berat badan.

Beberapa bukti menunjukkan bahwa, dibandingkan dengan benzodiazepin, buspirone umumnya lebih efektif untuk gejala kemarahan (anger) dan permusuhan (hostility), sama-sama efektif untuk gejala psikis kecemasan, dan kurang efektif untuk gejala somatik kecemasan.

INDIKASI TERAPEUTIK

GGN CEMAS MENYELURUH Manfaat penuh dari buspirone hanya jelas pada dosis

di atas 30mg per hari. Dibandingkan dengan benzodiazepin, buspirone

memiliki onset kerja yg tertunda (delayed onset of action) dan tidak memiliki efek euforia.

Tidak seperti benzodiazepin, buspirone tidak memiliki efek segera, dan pasien harus diberitahu bahwa respon klinis penuh dapat berlangsung 2 sampai 4 minggu.

Jika respon cepat diperlukan, pasien dapat dimulai dengan benzodiazepine dan kemudian ditarik setelah efek buspirone mulai timbul. Kadang-kadang diinginkan efek penenang benzodiazepin yang tidak ditemukan dengan buspirone; Namun, efek sedatif ini dapat menyebabkan gangguan kinerja psikomotor dan defisit kognitif

INDIKASI TERAPEUTIK

GANGGUAN LAIN Banyak kegunaan klinis lain dari buspirone yg telah

dilaporkan, namun sebagian besar belum confirmed dalam percobaan terkontrol.

Bukti keberhasilan-dosis tinggi buspirone (30-90 mg per hari) untuk gangguan depresi beragam.

Buspirone memiliki aktivitas antidepresan yang lemah, menyebabkan penggunaannya sebagai agen augmenting pada pasien yang telah gagal terapi dengan antidepresan standar.

Buspirone kadang-kadang digunakan sebagai tambahan SSRI dalam pengobatan gangguan obsesif-kompulsif.

Ada laporan bahwa buspirone mungkin bermanfaat terhadap resiko peningkatan arousal (kewaspadaan) dan kilas balik yang berhubungan dengan gangguan stres paska trauma (PTSD)

INDIKASI TERAPEUTIK

GANGGUAN LAIN Karena buspirone tidak bekerja pada kompleks GABA-

channel ion chloride, obat ini tidak dianjurkan untuk terapi withdrawal dari benzodiazepin, alkohol atau obat sedatif-hipnotik, kecuali sebagai pengobatan komorbid dari gejalakecemasan .

Ada percobaan yang menunjukkan bahwa buspirone mengurangi agresi dan kecemasan pada orang dengan penyakit organik otak atau cedera otak traumatis, SSRI yang menginduksi bruxism dan disfungsi seksual, dan nikotin craving, dan gangguan attention-deficit/hyperactivity (ADHD)

PRECAUTIONS DAN ADVERSE REACTIONS Buspirone tidak menyebabkan kenaikan berat badan,

disfungsi seksual, gejala penghentian, atau gangguan tidur yang signifikan. Tidak menyebabkan sedasi atau gangguan kognitif dan psikomotor.

Efek samping yang paling umum : sakit kepala, mual, pusing, dan jarang, insomnia. Tidak ada sedasi dikaitkan dengan buspirone. Beberapa orang melaporkan perasaan kecil kegelisahan, meskipun gejala tersebut mungkin mencerminkan gangguan kecemasan yg tidak terobati.

Tidak ada kematian yg dilaporkan dari overdosis buspirone, dan dosis letal median (LD50) diperkirakan 160-550 kali dosis harian yang direkomendasikan.

Buspirone harus digunakan dengan hati-hati oleh orang-orang dengan gangguan hati dan ginjal, wanita hamil, dan ibu menyusui.

Buspirone dapat digunakan dengan aman oleh orang tua.

INTERAKSI OBAT Pemberian bersama buspirone dan haldol

(haloperidol) meningkatkan konsentrasi haldol dalam darah.

Buspirone tidak boleh digunakan dengan MAOIs untuk menghindari episode hipertensi, dan periode washout 2 minggu harus dilalui antara penghentian penggunaan MAOI dan memulai pengobatan dengan buspirone.

Obat atau makanan yang menghambat CYP450 3A4, misalnya, eritromisin (Emycin), Itraconazole (sporonox), nefazodone (Serzone) dan jus jeruk, meningkatkan konsentrasi plasma buspirone.

GANGGUAN LABORATORIUM

Dosis tunggal dari buspirone dapat menyebabkan peningkatan sementara dari hormon pertumbuhan, konsentrasi prolaktin dan kortisol, walaupun efeknya tiask signifikan secara klinis.

DOSIS DAN PEDOMAN KLINIS Buspirone tersedia dalam sediaan tablet 5 dan 10mg

dan 15 dan 30mg. Terapi biasanya dimulai dengan 5mg oral 3 kali sehari

atau 7,5mg oral 2 kali sehari. Dosis dapat dinaikkan 5mg setiap 2-4 hari ke dosis 15-

60 mg perhari.

PERALIHAN DARI BENZODIAZEPINE KE BUSPIRON Buspirone tidak bertoleransi silang dengan benzodiazepin,

barbiturat , atau alkohol. Problem klinis yang biasa terjadi adalah bagaimana memulai

terapi buspirone pada pasien yang baru saja menggunakan benzodiazepin.

Ada dua alternatif. Pertama, dokter dapat memulai terapi buspirone secara bertahap sementara itu benzodizepine dihentikan. Kedua, dokter dapat memulai terapi buspirone, dan memberi dosis terapeutik buspirone selama 2-3 minggu, sementara pasien tetap menerima dosis regular dari benzodiazepin, dan kemudian menurunkan secara perlahan dosis benzodiazepin.

Pasien yang telah memakai benzodizepin di masa lampau , khususnya dalam bulan-bulan terakhir ini, dapat merasakan bahwa buspirone tidak seefetif benzo dalam pengobatan anxietas mereka.

Ini disebabkan karena tidak adanya efek sedatif dan efek segera euforia ringan. Pemberian bersama buspirone dan benzodiazepine mungkin efektif pada terapi ggn anxietas yang tidak berespon pada terapi tunggal dari msg2 obat tsb.