Benzodiazepine (2)

8/14/2019 Benzodiazepine (2)

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Trasmissione GABA-ergica


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Il GABA, acido gamma-aminobutirrico, fu identificato perLa prima volta nel 1950 ad opera di Robers and Frankel

amminoacido

neurotrasmettitore inibitorio

35-40% delle sinapsi presenti a livello centrale sonoGABA-ergiche

Ruolo nella fisopatologia di numerose amlattie mentali enon solo (ansia , epilessia)


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SINAPSI GABA-ergica

GAD= glutammato decarbossilasi


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Il GABA presente aconcentrazionimillimolari in molteregioni cerebrali:

Substantia nigra Globus pallidum Corpi quadrigemi Corteccia cerebrale Cervelletto Ippocampo Ponte bulbo Sostanza bianca


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Recettori per il GABA

GABA A recettori canale permeabili allo ione Clagonista : muscimoloantagonista : bicuculina

GABA B recettori accoppiati a proteine G inibitorieagonista : baclofene

In certe aree del cervello sono presenti entrambe le classi di recettori ,in altrearee sono presenti solo, o prevalentemente, i recettori GABA-A o quelli GABA-B


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Meccanismo dazione delrecettore GABA-A

Legame del GABA al proprio recettore

apertura del canale al cloro

Iperpolarizzazione Depolarizzazione

(zona somato-dendritica) (terminazioni nervose didiversi sistemi neuronali)

INIBIZIONE


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Recettore GABA-A

E un pentamero costituito da differenti subunit polipeptidiche.

Sono state identificate:

6 subunit 4 3 1 1

La molteplicit delle subunit e delleloropossibili combinazioni e la variet della

loro distribuzione suggerisce che questeDifferenti sottopopolazioni di recettoripossano controllare funzioni diverse.
http://www.cnsforum.com/content/pictures/imagebank/hirespng/gaba_rec_struc_anx.png


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Struttura molecolare del complesso glicoproteico delrecettore GABA A che si assembla a formare un canale

permeabile allo ione cloro.


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Benzodiazepine


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Farmacoterapia dellansia e di altri disturbiemotivi

Insonnia

Epilessia e in altre manifestazioni convulsive

Impiegati come miorilassanti centrali inpreanestesia o come inducenti in anestesiologia

Farmaci ad alto indice terapeutico,bassa tossicit e ridotti effetti collaterali


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Classificazione chimica delleBDZ

1- 4 benzodiazepine : 2-chetobenzodiazepine diazepam, clordesmetildiazepam3-idrossibenzodiazepine lorazepam, oxazepam, temazepam7-nitrobenzodiazepine clonazepam, flunitrazepam, nitrazepam

1- 5 benzodiazepine : clobazam

Triazolobenzodiazepine : triazolam, alprazolam, estazolam


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Principali BDZ


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Recettore delle BDZ

E funzionalmentecorrelato al recettoreGABA A

Il recettore delle BZD localizzato a livello dellasubunit del recettoreGABA

Non si conosce la naturadella molecola endogenacon cui interagisce


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Benzodiazepine

GABA

GABA +diazepam

Iniezione

5 mV1sec

Aumentano la frequenza di apertura del canale al Cl -

in presenza di GABA


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E f f e t t i s u l S N C

Dosi crescenti

Coma Barbiturici

Depressione midollare Benzodiazepine

Anestesia

Ipnosi

Sedazione, disinibizione,ansiolisi

Possible selectiveanticonvulsant & muscle-relaxing activity

Relazioni Dose-Risposta


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Differenti affinit per il recettore( potenza ) ed attivit intrinseca

( efficacia ) delle BDZ

Farmaco IC 50 (nM)

Triazolam 0,49Imidazenil 0,90Clonazepam 0,95

Flunitrazepam 1,10Lorazepam 2,47Bretazenil 2,60Clordesmetildiazepam 2,75Alprazolam 7,34Diazepam 12,10

Flurazepam 12,50Clordiazepossido 360,00


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AGONISTI TOTALI : buona attivit intrinseca (producono un effettomassimale sul recettore). Diazepam, Midazolam, Flunitrazepam

AGONISTI PARZIALI : debole attivit intrinseca (non producono uneffetto massimale anche quando tutti i recettori sono occupati),antagonizzano gli effetti degli agonisti totali. Clonazepam,Bretazenil, Clordiazepossido

ANTAGONISTI : debolissima o nulla attivit intrinseca ma buonapotenza, interferiscono o prevengono linterazione sia di agonisti chedi agonisti inversi con il recettore. Flumazenil

AGONISTI INVERSI PARZIALI : sono antagonisti non competitivi

del recettore.

AGONISTI INVERSI TOTALI : producono una modificazioneallosterica opposta agli agonisti con tendenza a chiudere il canale delCl, rendendo il neurone particolarmente vulnerabile alleccitazione. -

carboline


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Eterogeneit del recettoredelle BDZ

Esistono diversi sottotipi di recettoriper le BDZ:

BZ1 ( 1) : effetto sedativo -ipnotico

BZ2 ( 2) : effetto ansiolitico -anticonvulsivante

BZ3 ( 3) : periferico (corteccia surrenale, reni,polmoni, testicoli, fegato) la suafunzione sconosciuta.


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Recettori GABA A con WILD-TYPE

Recettori GABA A con 1 (His101Arg) MUTANTE

DIAZEPAMModulazione

positiva Nessun effettomodulatorio

HIS 101

Subunit 1

B

C

AA 1

HIS101

WILD-TYPE

MUTANTE1(His101Arg)

ARG101

456

AA 1456

A

I recettori contenenti la subunit 1 sembrano mediarelattivit dei farmaci sedativo -ipnotici mentre quellicontenenti la subunit 2 sembrano mediare lattivit

ansiolitica

Rudolph et al., 1999, Nature, 401:796 Low et al., 2000, Science, 290:131


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Ruolo dei sottotipi di recettori GABA-Anellazione delle BDZ

Effetto farmacologico 1 2 3 5

Sedazione + - - -

Amnesia + - - +

Anticonvulsivante - -

Ansiolitico - + - -

Miorilassante - + + -

Tolleranza - - - +

Serra et al. Farmacologia Molecolare 2004


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Effetti farmacologici

SNC :- ansiolisi- ipnosi- amnesia anterograda

- rilassamento muscolare- attivit anticonvulsivante

EFFETTI sugli STADI DEL SONNO

- diminuzione latenza- aumento della durata dello stadio 2 di sonno nREM- diminuzione tempo sonno REM, ma aumento numero REM- diminuzione durata stadio 4 di sonno nREM


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Effetti farmacologici

Sistema neuromuscolare : - effetto miorilassante (effetto centrale)- il diazepam ha unazione a livello midollare

Effetti anticonvulsivanti :

- inibizione dello sviluppo e propagazione di attivitepilettiforme nel SNC

Apparato cardiovascolare :- diminuzione pressione sanguigna- aumento frequenza cardiaca

Apparato respiratorio :- depressione respiratoria in pazienti con patologiepolmonari- apnee ostruttive in pazienti che gi ne soffrono


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Effetto del Diazepam sul Midollo SpinaleDiazepam deprime i

riflessi spinali adosi molto basse(no sedazione)


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Farmacocinetica

Distribuzione : modello a due compartimenti- distribuzione iniziale a livello cerebrale ed in

altri organi ad alta perfusione

- fase di ridistribuzione nei tessuti periferici (sptmuscolare ed adiposo) : molto rapida per i farmaci conmaggiore liposolubilit

Il volume di distribuzione delle BDZ elevato ed

aumentato negli obesi e negli anziani.

le BDZ passano la barriera placentare e sono secrete nellatte materno.


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Farmacocinetica

Metabolismo :

- ossidazione (n-dealchilazione o idrossilazione alifatica) inposizione 3 con generazione di metaboliti attivi.i processi ossidativi possono essere influenzati dallet, da unagrave insufficienza epatica e dalla contemporaneasomministrazione di farmaci che sfruttano il sistemamicrosomiale epatico (cimetidina, estrogeni, disulfiram,alfentanil, eritromicina)

- glucuronoconiugazione genera metaboliti inattivi

Eliminazione : attraverso le urine e in minor misura, attraverso

le feci.


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Classificazione delle BDZ in basealla loro emivita

BDZ a lunga durata dazione : emivita > 48 h

BDZ a durata dazione intermedia : emivita 24-48h

BDZ a breve durata dazione : emivita


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Fattori che possono influenzare lafarmacocinetica delle BDZ

EtSessoEpatopatieTerapie farmacologiche


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Effetti collaterali e tossiciA dosi terapeutiche

Eccessiva sedazioneAsteniaRidotte perrfomancespsicomotoriee cognitiveEffetti residui ( hangover )Amnesia anterograda

Negli anzianiConfusione mentaleTurbe mnesicheAtassiaVertiginiIpotensioneEffetti paradossi

In gravidanzaTeratogenesi ???Alterazioni dellembriogenesi Sindrome dastinenza nelneonatoSintomatologia da sovradosaggionel neonato

A dosi tossiche Sedazione

Sonno con astenia muscolare Ipotensione ortostatica Ipotermia Stato confusionale Turbe del linguaggio Pu essere letale lassociazione

con farmaci deprimenti del SNC


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Tolleranza

Luso prolungato (cronico) di BDZ comporta la comparsadi tolleranza, che neccesita il frequente aumento deldosaggio

Fenomeno particolarmente spiccato per gli effetti ipnotici eanticonvulsivanti.

La tolleranza agli effetti sedativi pu risultareterapeuticamente utile nel trattamento dei disturbi dansia

Tolleranza farmacocinetica in situazioni come lalcolismocronico


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Dipendenza Il 15-44 % dei pazienti va incontro a disturbi dastinenza

La crisi d astinenza spontanea ha un inizio lento e dura per alcunigiorni

I sintomi sono pi comuni :iperattivit del SNAansiaagitazione psicomotorianauseacefaleapalpitazionitremori alle mani

Meno comuni :dolori muscolarivomitipi raramente convulsioni e sintomi psicotici

La sospensione di BDZ ad emivita breve e/o elevata attivitintrinseca inducono crisi dastinenza pi severe rispetto alle BDZad emivita lunga e/o a bassa attivit intrinseca


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Indicazioni terapeutiche delle BDZ

Terapia dei disturbi dansia

Terapia dellinsonnia

Anticonvulsivanti: terapia dellepilessia nello stato di maleepilettico

Premedicazione in anestesia

Sedazione per lesecuzione di manovre terapeutiche e/odiagnostiche

Induzione e mantenimento dellanestesia bilanciata (midazolam)

Controllo delle astinenza da alcool

Rilasciamento della muscolatura nella spasticit di originecentrale


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Flumazenil

Imidazo-BDZ ha unazione antagonista sulcomplesso recettoriale

GABA-BDZ Attivit intrinseca di

scarsa rilevanza clinica

Non interferisce confarmaci e sostanze

diversi dalle BDZ


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Farmacocinetica del flumazenil

Disponibile solo per somministrazione evDistribuzione rapida (1-2 min)

Metabolizzato quasi interamente a livello epaticoScarso legame alle proteine plasmaticheEmivita di un ora circa (la pi bassa tra le BDZ usate nellapratica anestesiologica)Effetti clinici di 60 min. (max 2 ore)


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Indicazioni duso del flumazenil

Annullamento delle BDZ :

0,1-0,2 mg ripetuti fino a 3 mgNOTA BENE:

La dose richiesta per annullare ciascuna BDZ dipende dalla BDZ

residua e dalla particolare BDZ. Per le BDZ pi potenti sono richiestedosi pi alte.

Il grado di annullamento dovrebbe essere titolato ripetendosomministrazioni di 0,2 mg ogni 1-2 min., finch si raggiunge il livellodesiderato di annullamento.

Effetti collaterali:Nausea e vomito, agitazione psicomotoria.Pi raramente convulsioni, ipotensione ed aritmia, attacchi di panico


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