a29v63n4.pdf

Arq Neuropsiquiatr 2005;63(4):1070-1078

1D e p a rtamento de Neuroendocrinologia da Universidade Nacional de Braslia Brasilia DF, Brasil (UNB); 2Chefe do Departamento deN e u ro c i ru rgia UNB; 3Chefe do Departamento de Patologia UNB; 4D e p a rtamento de Patologia UNB; 5Chefe do Departamento deN e u ro e n d rocrinologia UNB; 6Chefe do Departamento de Patologia da Universidade de Harv a rd (EUA); 7Chefe do Depart a m e n t ode Patologia da Universidade de Porto (Portugal).

Recebido 12 Abril 2005, recebido na forma final 13 Julho 2005. Aceito 30 Agosto 2005.

Dra. Jane Eyre Alves Ferreira - Rua 84 / Edifcio Dona Alice / Apto. 303 / Setor Sul - 74080-400 Goinia GO - Brasil. E-mail:[email protected]

CARACTERIZAO CLNICA E IMUNOISTOQUMICA DOS ADENOMASCLINICAMENTE NO-FUNCIONANTES DE HIPFISE

Jane Eyre Alves Ferreira1, Paulo Andrade de Mello2,Albino Verosa de Magalhes3, Carlos Henrique Aguiar Botelho4,Luciana Ansaneli Naves5, Vania Nos6, Fernando Schmitt7

RESUMO - Adenomas clinicamente no-funcionantes de hipfise, no produzem clnica de hipersecreoh o rmonal. Por esse motivo, seus sinais e sintomas dependem de seu efeito de massa no sistema nerv o s ocentral. A sua etiopatogenia complexa com vrios fatores provavelmente influenciando seu desen-volvimento como os hormnios hipotalmicos (GHRH), fatores de crescimento (FGF), fatores de pro l i f e r a o(PCNA, e KI-67), protena P53 e proto-oncogene c-erb-B2. Objetivos 1) D e t e rminar as caractersticas clnicasda populao de 117 pacientes tratados com adenoma clinicamente no-funcionante de hipfise (idade,sexo, tamanho do tumor, nmero de procedimento cirrgico, desenvolvimento de deficincia hormonal eh i p e r p rolactinemia). 2) Identificar, aps a caracterizao clnica desses pacientes, aqueles com adenomaclinicamente no-funcionante que apresentam imunoistoqumica positiva para os hormnios hipofisriosPRL LH, FSH, GH, TSH e ACTH. 3) Precisar nessa populao a positividade imunoistoqumica para o fator dep roliferao celular Ki-67, para a protena P53 e para a protena C-erb-B2 correlacionando a sua positividadecom o tamanho e invaso tumoral. Dessa forma avaliando o valor prognstico desses fatores de pro l i f e r a o .4) Confrontar os resultados da imunoistoqumica realizada atravs do bloco padro com os resultados daimunoistoqumica obtidos atravs do tissue micro - a rr a y. Mtodo: Estudo das caractersticas clnicas de117 pacientes com adenoma clinicamente no-funcionate de hipfise (idade, sexo, tamanho do tumor, n-m e ro de procedimento cirrgico, desenvolvimento de deficincia hormonal e hiperprolactinemia). Estudoimunoistoqumico (H&E) de 39 pacientes para hormnios hipofisrios, para a protena P53, protena C-erb-B2, Ki-67 e sua correlao com crescimento tumoral. A seguir, tambm foi realizado o tissue micro - a rr a ydos 39 casos, estudados anteriormente, com imunoistoqumica para os hormnios hipofisrios, para a pro-tena P 53, protena C-erb-B2, Ki-67 e sua correlao com o crescimento tumoral. Resultados: No houved i f e rena estatisticamente significante entre os sexos masculino e feminino com relao idade, tamanhotumoral e nmero de procedimentos cirrgicos (p=0,279, p=0,813, p=0,139 respectivamente). Existe umac o rrelao estatisticamente significativa entre tamanho do tumor, nmero de procedimentos cirrg i c o srealizados e deficincia hormonal (p=0,032, p=0,0223 respectivamente). No houve correlao estatistica-mente significativa entre imunostoqumica positiva para protena P53, para a protena C-erb-B2, Ki-67 eo tamanho do tumor (r=0,182, p=0,396; r=-0,181, p=0,397; r=0,272, p=0,199, respectivamente) .O tissuem i c ro - a rray tambm no demonstrou uma correlao entre a imunoistoqumica positiva para Ki-67 e C-erb-B2 e o tamanho do tumor, porm mostrou uma correlao negativa estatisticamente significativa entrea positividade imunoistoqumica para p53 e o tamanho do tumor (r=-0,696;p

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Non-functioning pituitary adenomas: clinical features and immunohistochemistry

ABSTRACT - Clinically non-functioning pituitary adenomas do not produce clinical signs of horm o n a lh y p e r s e c retion. There f o re, signs and symptoms will depend on the mass effect of these adenomas overthe central nervous system. Their etiopathogeny is complex and their development is probably influencedby several factors, such as hypothalamic hormones (GHRH), growth factors (FGF), proliferation factors (PCNA,and KI-67), protein P53 and the proto-oncogene c-erb-B2. Objective: 1) D e t e rmining the clinical feature sof a population of 117 patients treated for clinically non-functioning pituitary adenoma (age, sex, t u m o rsize, number of surgical pro c e d u res, development of hormonal deficiency and hyperprolactinemia). 2)Identifying, after the patients had been clinically characterized, those with clinically non-functioningadenomas with positive immunohistochemistry for hypophyseal hormones (PRL, LH, FSH, GH, TSH andACTH). 3) Determining if the immunohistochemistry of this population was positive for the cellularp roliferation factor Ki-67, protein P53 and protein C-erb-B2 and establishing a correlation with tumor sizeand tumor invasiveness. This will help in the evaluation of the prognostic value of these pro l i f e r a t i o nfactors. 4) Confronting the results of immunohistochemistry using a standard block with the results of im-m u n o h i s t o c h e m i s t ry using a tissue micro - a rr a y. Method: Study of the clinical features of 117 patientswith clinically non-functioning pituitary adenoma (age, sex, tumor size, number of surgical pro c e d u re s ,development of hormonal deficiency and hyperprolactinemia). Immunohistochemical study (H&E) of 39patients for hypophyseal hormones, protein P53, protein C-erb-B2, Ki-67 to establish their correlation totumor growth. The next step was a tissue micro - a rray of the 39 previously studied cases, using immunohis-t o c h e m i s t ry for hypophyseal hormones, protein P 53, protein C-erb-B2, Ki-67 to establish their corre l a t i o nto tumor gro w t h . Results: T h e re was no statistically significant diff e rence between males and femaleswith regards to age, tumor size and number of surgical procedures (p=0.279, p=813, p=139 respectively).T h e re is a statistically significant correlation between the size of the tumor, the number of surgical pro c e d u re sand hormonal deficiency (p=0.032, p=0.223 respectively). There was no statistically significant correlationbetween a positive immunohistochemistry for protein P53, protein C-erb-B2, Ki-67 and tumor size (r=0.182,p=0.396; r=-0.181, p=0.397; r=0.272, p=0.199, respectively). The tissue micro - a rray also did not demonstratea correlation between positive immunohistochemistry for Ki-67 and C-erb-B2 and tumor size, but it showeda statistically significant correlation between a positive immunohistochemistry for p53 and tumor size (r=-0.696; p=001). Conclusion: The biological behavior of the clinically non-functioning adenoma is similarfor both sexes. The larger the tumor the greater the number of surgical pro c e d u res needed. Horm o n a ldeficiency also becomes more significant as the size of the tumor increases. This paper suggests that apositive immunohistochemistry for p53 is negatively correlated to tumor size, thus demonstrating that ithas a predictor value. However, a positive immunohistochemistry for Ki-67 and protein C-erb-B2 does notseem to be a prognostic factor for clinically non-functioning pituitary adenomas, as is the case with otherneoplasias.

KEY WORDS: non-functioning pituitary adenomas, adenoma, pituitary, proliferation factors, P53, Ki-63, c-erb-B2.

So denominados adenomas de hipfise clinica-mente no-funcionantes aqueles que no apre-sentam clnica de hiper- s e c reo hormonal. Essesadenomas correspondem de 25-30% dos adeno-mas de hipfise. Seus sinais e sintomas so devidos compresso do parnquima cerebral e hipofisrioque incluem hipopituitarismo, cefalia e alteraesn e u rolgicas dentre elas o defeito do campo v i s u a l1.Apesar desses adenomas no pro d u z i rem clnicade hipersecreo hormonal, 86% deles apre s e n t aimuno-histoqumica positiva para pelo menos umasubunidade de hormnio glicoproteico. A imuno-histoqumica , freqentemente, positiva para FSH,LH ou subunidade-. Sendo que 8,1% so adeno-mas corticotrficos silenciosos e 2,7% so adeno-mas somatotrficos silenciosos1. J do ponto devista srico os adenomas de hipfise clinicamenteno-funcionantes podem apresentar aumento nos

nveis de FSH, LH ou subunidade-1. O diagnsticod i f e rencial dos adenomas de hipfise deve ser feitoe n t re craniofaringeomas, meningeomas, cisto arac-nide, doenas granulomatosas, gliomas, tumore smetastticos e cord o m a s1. A incidncia de deficin-cia hormonal nos casos de adenoma de hipfiseclinicamente no-funcionante de 100% para oeixo somatotrfico, 96% para o eixo gonadotr-fico, 82% para o eixo tireotrfico e 62% para oeixo corticotrfico1. A patognese dos adenomasde hipfise clinicamente no-funcionantes compre-ende um processo complexo que envolve mltiplospassos onde uma clula geneticamente transfor-mada sofre influncia de vrios fatores endgenosresultando no crescimento neoplsico e compor-tamento biolgico do tumor. Esses adenomas somonoclonais, como j foi determinado pela anlisedo cromossoma x e pelo mtodo da hipoxantina

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f o s f o rribosil transferase2. Essa transform a ocelular envolve eventos genticos ou mutaes.Alguns genes envolvidos no ciclo celular sofre mmutaes inativadoras levando a inibio da trans-crio do gene mutado ou transcrio de uma pro-tena inativa re f e rente quele gene. Essa mutaotambm pode ser responsvel por uma transfor-mao celular que propicia a proliferao celulare o crescimento neoplsico. Esses genes so deno-minados genes de supresso tumoral. Mutao nogene de supresso tumoral MEN-1 s foi identifi-cada nos casos de neoplasia endcrina mltiplatipo 1 e no nos casos de adenoma de hipfise es-pordicos. J mutaes nos genes de supresso tu-moral p53, nm23 e gene do retinoblastoma (Rb),no foram consistentemente identificadas e/ourelacionadas aos adenomas de hipfise nos estudosrealizados at o momento2.

A protena P53 uma protena tetramrica in-tranuclear guardi do ciclo de diviso celular. Te mcomo funo o bloqueio da diviso celular de c-lulas geneticamente transformadas e, portanto, ap e rda da sua funo propiciaria o crescimento tu-m o r a l3. Entretanto, o panorama da correlao en-t re o comportamento biolgico dos adenomas dehipfise, protena P53, fatores de proliferao Ki-67 e PCNA controverso. Alguns estudos mostramc o rrelao da expresso desses fatores de pro l i f e-rao e o crescimento tumoral nos adenomas dehipfise, outros j no apresentam essa corre l a- o4 -1 6. O c-e r b-B2 um proto-oncogene codificadorde receptor de membrana do tipo tirosina - quinase.A sua expresso est sabidamente aumentada noscasos de carcinoma mamrio com comport a m e n t obiolgico agre s s i v o1 7 - 2 6. J nos adenocarcinomas he-pticos, mesoteliomas e carcinoma de ducto sali-var a alterao na expresso do c-e r b-B2 contro-v e r s a2 7 - 2 9. Foi demonstrada recentemente a expre s-so da p rotena C-e r b-B2 no carcinoma de hip-f i s e3 0, entretanto, ainda no foi estudada a re l a oe n t re expresso da protena C-e r b-B2 e o compor-tamento biolgico dos adenomas de hipfise. Rea-lizamos, nesse trabalho, a caracterizao clnica dospacientes com adenoma clinicamente no-funcio-nante de hipfise quanto a sexo, idade, tamanhodo tumor, nmero de procedimentos cirrgicos edeficincia hormonal. Caracterizamos esses adeno-mas quanto a presena imunoistoqumica dosh o rmnios hipofisrios FSH, LH, GH, TSH, ACTH ePRl. Determinamos tambm a correlao entre apositividade imunoistoqumica para protena P53,C -e r b-B2, Ki-67 e o tamanho do tumor.

Este estudo tem como objetivos principais: 1)

D e t e rminar as caractersticas clnicas da populaode 117 pacientes tratados com adenoma de hip-fise clinicamente no-funcionante no Hospital Uni-versitrio de Braslia. As caractersticas clnicas ava-liadas so com relao ao sexo, idade, tamanho dot u m o r, nveis hormonais sricos pr e ps-cirrg i c o s ,o c o rrncia de deficincia hormonal e nmero dec i ru rgias realizadas; tambm foi avaliada a corre l a-o entre a corrncia de deficincia hormonal, n-m e ro de ciru rgias e o tamanho tumoral; e por fima correlao entre os nveis sricos de prolactina eo tamanho tumoral. 2) Identificar, aps a caracteri-zao clnica desses pacientes, aqueles com adeno-ma clinicamente no-funcionante que apre s e n t a mimunoistoqumica positiva para PRL, LH, FSH, GH,TSH e/ou ACTH. 3) Precisar nessa populao a positi-vidade imunoistoqumica para o fator de pro l i f e-rao celular Ki-67, para a protena P53 e para ap rotena C-e r b-B2 correlacionandoa sua positividadecom o tamanho e invasibilidade tumoral. Dessa for-ma avaliando o valor prognstico desses fatores dep roliferao. 4) Confrontar os resultados da imu-noistoqumica realizada atravs do bloco padrocom os resultados da imunoistoqumica obtidos atra-vs do tissue micro - a rray (TMA).

MTODOCento e dezessete pacientes diagnosticados com ade-

noma de hipfise clinicamente no-funcionante, foramavaliados e tratados nas reas de neuro - e n d o c r i n o l o g i ae de neuro c i ru rgia do Hospital Universitrio de Braslia,durante o perodo de 1993 a 2003. Desses pacientes, 67eram do sexo feminino e 50 do masculino.

Durante a avaliao clinica desses pacientes a deter-minao dos valores sricos dos hormnios adenohi-pofisrios foi realizada atravs do mtodo imunofluo-rimtrico e o tamanho do tumor foi determinado atravsda tomografia computadorizada da sela trcica.

Dos 117 pacientes analisados clinicamente s foi pos-svel realizar estudo imunoistoqumico de 39 pacientespara os hormnios hipofisrios FSH, LH, TSH, GH, PRL eACTH, para o fator de proliferao Ki67, protena P53e para protena C-erb-B2. Nas reaes imunoistoqu-micas, os anticorpos utilizados para FSH, LH, TSH, GH,PRL, ACTH e C-erb-B2 eram policlonais (Dako) e os uti-lizados para deteco dos fatores de proliferao P53 eKi-67 foram monoclonais (Dako). As seces de tecidosobtidas dos blocos de parafina foram desparafinizadase a peroxidase endgena bloqueada com perxido deh i d rognio. As lminas contendo as seces de tecidoforam submetidas a tcnica de recuperao antignicaem soluo de citrato de sdio a 900C. As reaes foramreveladas com diaminobenzidina (DAB) e contracoradascom hematoxilina. Os anticorpos utilizados e suas re s-


pectivas diluies foram os seguintes:FSH (150), LH(1:800), TSH (1:700), GH (1:150), PRL (1:300), ACTH ( 1 : 3 0 0 ) ,P53 (1:50), Ki 67 (1:50) e C-erb-B2 (1:50).

Os 39 casos de adenoma de hipfise clinicamentefuncionante, estudados anteriormente, tambm foramestudados atravs da tcnica de tissue micro - a rr a y. To d o sos casos eram embebidos em um bloco de parafina pa-dro.Uma rea re p resentativa do tumor foi selecionadade suas respectivas sesses coradas com H&E. A rea cor-respondente foi marcada na superfcie do bloco de pa-rafina padro e foi biopsiada usando agulha adequada.Todas as biopsias (com 0,135cm de dimetro) foramcolocadas em bloco TMA, usando o Kit comerc i a l m e n t edisponvel (abcam, Cambridge, Inglaterra). O bloco TMAfoi rotineiramente cortado e os tecidos montados emlminas auto-adesivas (ply-l-lysine, Sigma, Deisenhofen,Alemanha). O procedimento, a seguir, foi idntico aoutilizado com o bloco de parafina padro anteriorm e n t ee descrito. Foi realizada imunoistoqumica de 39 casospara os hormnios hipofisrios para o fator de pro l i-ferao Ki-67, protena P53 e para a protena Cerb-B2.

A anlise imunoistoqumica semiquantitativa do fatorde proliferao Ki-67 foi avaliada pelo protocolo deP i e rga et al3 1. Por sua vez, anlise imunoistoqumicasemiquantitativa da protena P53 seguiu o protocolo deSchmitt et al3 2. J a anlise imunoistoqumica semiquan-titativa da protena C-erb-B2 seguiu protocolo de Muss3 3

e Slamon et al.34.

RESULTADOSCaracterizao clnica Na avaliao dos 117

pacientes com adenoma de hipfise, 50 so dosexo masculino e 67 do feminino, no havendo di-f e rena estatisticamente significativa quanto a fre-qncia de ambos os sexos (t - Te s t , p=0,279). Ta m-bm no houve diferena estatisticamente signifi-cante na mdia de idade entre o grupo de pacien-tes do sexo feminino e masculino (Grfico 1).

No estudo da correlao do tamanho do tumor(mm) em relao ao sexo no houve diferena es-tatisticamente significante entre os dois gru p o s(Grfico 2).

Tambm no houve diferena estatisticamentesignificante, na correlao do nmero de pro c e d i-mentos cirrgicos realizados e o sexo dos pacientes(Grfico 3).

A correlao entre o tamanho do tumor e aocorrncia de deficincia hormonal, bem como ac o rrelao entre o tamanho do tumor e o nmerode ciru rgias realizadas foram estatisticamentesignificativas. As correlaes entre o tamanho dotumor e idade e entre tamanho do tumor e nveissricos de prolactina no foram estatisticamentesignificantes (Tabela 1).

Grfico 1. Estudo dos adenomas de hipfise clinicamente no-funcionantes. Correlao da mdia de idade entre os pacientesfemininos e masculinos. t-test p=0,279; IC=-7,616.

Grfico 2. Estudo dos adenomas de hipfise clinicamente no-funcionantes. Correlao entre o tamanho do tumor e sexodos pacientes. Mann Whitney Rank Sum Test, p=0,813.

Grfico 3. Estudo dos adenomas de hipfise clinicamente no-funcionantes. Correlao entre o nmero de pro c e d i m e n t o sc i r rgicos nos sexos masculino e feminino. Mann Whitney RankSum Test, p=0,139.


Tabela 1. Estudo dos adenomas de hipfise clinicamente no-funcionantes

C o rrelao entre o tamanho do tumor, deficincia hormonal, nmero de ciru r -

gias, idade dos pacientes e nveis sricos de prolactina.

Deficincia Nmero Idade Nveis sricos

hormonal de cirurgias dos pacientes de prolactina

Coeficiente

de correlao 0,2923 0,262 -0,015 -0,1057

Valor de p 0,0223 0,032 0,9103 0,43381

Spearman Correlation Test

Tabela 2. Adenomas de hipfise clinicamente no-funcionantes. Distribuio

de freqncia dos resultados das reaes imunoistoqumicas para horm n i o s

hipofisrios.

Imunorreaes Freqncia Percentagem

Ausncia de reao 26 66,7%

Positividade para PRL 4 10,3

Positividade para FSH e LH 3 7,7%

Positividade para FSH, LH e TSH 1 2,6%

Positividade para GH e TSH 1 2,6%

Positividade para LH 1 2,6%

Positividade para FSH, LH, TSH, ACTH, GH e PRL 3 7,7%

Total 39 100%

Tabela 3. Estudo dos adenomas de hipfise clinicamente no-funcionantes.

C o rrelao entre tamanho do tumor e imunoistoqumica positiva para pro t e n a

C-erb-B2, P53 e Ki-67.

Medidas Estatsticas

Fator Mdia (tu-mm) Desvio Padro r (1) p

C-erb-B2

0 48 9,342

1+ 25 17,979

2+ 30 8,89 -0,181 0,397

3+ 30 9,67

P53

0 28 10,784

1+ 25 10,309

2+ 35 17,222 0,182 0,396

3+ 35 15,548

4+ 47 24,740

Ki 67

0 43 11,692

1+ 30 8,195 0,272 0,199

2+ 65 15,928

Spearman Correlation Test


Anlise imunoistoqumica A anlise imunois-toqumica para hormnios FSH, LH, GH, TSH, ACTHe PRL foi realizada em 39 pacientes com adenomasde hipfise clinicamente no-funcionantes. Osresultados da freqncia de imunoistoqumicapositiva para esses hormnios esto demonstradosna Tabela 2.

A correlao entre a positividade imunois-toqumica para a protena C-erb-B2, P53, Ki -67 eo tamanho do tumor foi realizada em 39 pacientes.O teste de anlise estatstica utilizado foi o S p e a r -man Correlation Te s t ( Tabela 3). No houve corre-lao estatisticamente significativa entre imunois-toqumica positiva para protena C-erb-B2, P53, Ki-

67 e o tamanho do tumor (r=-0,181, p=0,397; r=0,182, p=0,396; r=0,272, p=0,199, re s p e c t i v a m e n t e ) .(Tabela 3).

Tissue micro-array O Tissue Micro-Array parahormnios FSH, LH, GH, TSH, ACTH e PRL foi rea-lizado em 39 pacientes com adenomas de hipfiseclinicamente no-funcionantes. Os resultados daf reqncia de imunoistoqumica positiva para essesh o rmnios adenohipofisrios esto demonstradosna Tabela 4.

A correlao entre a imunoistoqumica positivapara protena C-erb-B2, P53, Ki -67 e o tamanhodo tumor foi realizada em 24 pacientes. O teste

Tabela 4. Tissue Micro - A rr a y. Distribuio de freqncia dos resultados dasreaes imunoistoqumicas para hormnios adenohipofisrios.

Imunorreaes Freqncia Percentagem

Ausncia de reao 17 43,59%Positividade para PRL 9 23,08%Positividade para PRL e LH 4 10,25%Positividade para PRL e FSH 1 2,56%Positividade para FSH, LH e TSH 1 2,56%Positividade para GH, PRL e ACTH 3 7,70%Positividade para ACTH 2 5,13%Positividade para FSH, LH, TSH e PRL 2 5,13%Total 39 100%

Tabela 5. Estudo dos adenomas de hipfise clinicamente no-funcionantes Ti s s u eM i c ro - A rr a y. Correlao entre tamanho do tumor e imunoistoqumica positivapara protena C-erb-B2, P53 e Ki-67.

Medidas estatsticas

Fator Mdia(tu-mm) Desvio Padro r (1) P

C-erb-B20 52,500 17,8701+ 36,429 17,678 -0,312 0,1472+ 32,000 16,2803+ 21,667 7,638

P530 41,000 14,9371+ 13,000 4,243 -0,696

de anlise estatstica utilizado foi o S p e a rman Cor -relation Te s t. No houve correlao estatisticamen-te significativa entre imunoistoqumica positivapara C-erb-B2 e o tamanho do tumor (r=-0,312,p=0,147). Houve uma correlao negativa estatis-ticamente significante entre o fator de pro l i f e r a oP53 e o tamanho do tumor (r=-0,696, p


necessrios e a probabilidade do paciente apre-sentar deficincia hormonal (hipopituitarismo) (Ta-bela 2). Esses dados so concordantes com os daliteratura descritos por Larsen et al.

Como j descrito35, o macroadenoma de hip-fise clinicamente no-funcionante pode apre s e n t a raumento moderado dos nveis sricos de pro l a c t i-na. Quando correlacionamos os nveis sricos dep rolactina com o tamanho do tumor essa corre l a-o no foi estatisticamente significativa (Tabela 1 ) ,sugerindo que provavelmente mais import a n t eque o tamanho do tumor o compro m e t i m e n t oda haste hipofisria com a perda do controle re g u-latrio dopaminrgico sobre a secreo de pro l a c-tina, causando o aumento dos nveis sricos dessehormnio (Tabela 1).

A caracterizao dos adenomas clinicamenteno-funcionantes de hipfise quanto pre s e n aimunoistoqumica dos hormnios hipofisrios de-m o n s t rou que 66,06% deles apresentaram imu-noistoqumica negativa para todos os hormnioshipofisrios. (Tabela 2). No estudo realizado atravsde tissue micro - a rr a y 43,59% dos casos foram ne-gativos para todos os hormnios adenohipofis-rios. (Tabela 4). Esses resultados mostram que aavaliao clnica na grande maioria das vezes coin-cide com a avaliao imunoistoqumica.

Foi observada imunoistoqumica positiva paraprotena C-erb-B2 em dois casos de carcinoma hi-pofisrio30. Porm no tem na literatura nenhumestudo de impacto da imunoistoqumica para C-erb-B2 no comportamento biolgico dos adenomasde hipfise. No estudo imunoistoqumico no hou-ve correlao estatisticamente significativa, entrea imunoistoqumica positiva para C-erb-B2 e o ta-manho do tumor. (Tabela 3). O estudo atravs dotissue micro - a rr a y c o n f i rmou esse resultado. (Ta b e l a5). Esses dados sugerem que, talvez, o impacto daimunoistoqumica positiva para C-erb-B2 no adeno-ma de hipfise clinicamente no-funcionante sejamenor do que j estabelecido para o carc i n o m ade hipfise.

A protena P53 uma protena tetramricaintranuclear guardi do ciclo de diviso celular.Tem como funo o bloqueio da diviso celular declulas geneticamente transformadas e, port a n t o ,a perda da sua funo propiciaria o cre s c i m e n t ot u m o r a l3. Os estudos de seqenciamento genticono detectaram a presena de mutao no genep53 nos adenomas hipofisrios4. A correlao entreo crescimento tumoral e a imunoistoqumica posi-

tiva para P53 no foi encontrada em alguns estu-dos, entretanto, outros estudos encontraram umaf reqncia maior de mutao no gene p53 emadenomas hipofisrios3 6 e que a bromocriptina in-duziria a apoptose celular por ao da pro t e n aP 5 33 7. O tratamento radioterpico desses adeno-mas, por sua vez, tambm pode induzir apoptosecelular atravs da ao da protena P53 8. Algunsa u t o res, diferentemente dos estudos citados ante-r i o rmente, encontram correlao estatisticamentesignificativa entre crescimento tumoral e imu-noistoqumica positiva para P539 - 1 1. Em virtude dosresultados conflitantes dos estudos executados ato momento, realizamos imunoistoqumica paraP53. Imunoistoqumica positiva para P53 no de-m o n s t rou correlao estatisticamente significativacom o tamanho do tumor (Tabela 3). Porm o estu-do realizado atravs da tcnica de tissue micro - a r -r a y m o s t rou uma correlao negativa estatistica-mente significativa entre a positividade imunoisto-qumica de P53 e o tamanho do tumor. (Tabela 5).Isso indica que a protena P53 presente nos adeno-mas hipofisrios provavelmente no seja mutantee est relacionada com menor capacidade de pro-liferao celular do tumor. Conseqentemente, aimunoistoqumica para protena p53 mostrou tervalor prognstico.

Tambm controversa a correlao entre apositividade imunoistoqumica para Ki-67 e o cre s-cimento tumoral. Daita et al1 3 e Atkin et al1 4 m o s-traram uma correlao positiva, enquanto outro sa u t o res no confirmaram essa corre l a o1 2 , 1 5 , 1 6. Poresse motivo, tambm foi realizado nesse trabalhoimunoistoqumica para Ki-67, tendo sido encon-trada correlao negativa entre a positividade imu-noistoqumica para Ki-67 e o tamanho do tumor,que no foi estatisticamente significativa. (Ta b e l a5). J no estudo realizado atravs do tissue micro -a rr a y, todos os casos estudados apresentaram imu-noistoqumica negativa para Ki-67 (Tabela 6) con-f i rmando que esse fator de proliferao no de-monstra ser um bom ndice de proliferao celularnos casos de adenoma de hipfise.

Os resultados da anlise imunoistoqumica semi-quantitativa e do tissue micro - a rray no foram simi-l a res, o que pode ser justificado pelo fato do blocode parafina padro ter ressecado pelo tempo difi-cultando a biopsia ou pelo fato da amostragem fei-ta pela biopsia no expressar toda a rea do tumorp resente no bloco de parafina padro. (Tabela 6).


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