2019.02.25.

1

A tápanyag forgalom endokrin

szabályozása (tp.:76)

Kristályos inzulin polarizációs fénybenSántha Péter2019.02.25.

Tápanyagforgalom hormonális szabályozása

A szabályozás „kihívásai”:

•Periódikus tápanyagfelvétel - folyamatos tápanyag felhasználás•A felvett és a felhasznált tápanyag mennyiség között különbség lehet•Tápanyagok szerv- és sejtspecifikus felvétele, anyagcseréje és tárolása

A szervezet stratégiái:

•Csak néhány anyag szolgál alapvető energiaforrásként-“transzport tápanyag“ [(glükóz (Glu), zsírsavak (FFA-Free Fatty Acid), aminosavak (AA), ketontestek] •Energiaraktárak felhalmozása és lebontása (zsír, glikogén, struktúrfehérjék)

•Endogén tápanyagok szintézise: FFA→ketontestek; aminosav → glükóz•A tápanyagok felvételét, felhasználását és tárolását endokrin és neurálismechanizmusok szabályozzák

2019.02.25.

2

Máj:

glikogén szintézis/lebontásglükoneogenezis

(AA, laktát, glicerát)

zsírsavszintézis/lebontás

lipoproteinek ketogenezis

(acetyl- CoA > ketontest)lipoprotein szintézis

(VLDL)

fehérjeszintézis/lebontás

Vázizomrostok:

fehérje szintézis/lebontás

glikogén szintézis/lebontás

tejsav termelés

Zsírsejtek:

trigliceridek szintézise/lebontása zsírsav szintézis

Agy:

glükózfüggés(ketontestek)

Vörösvértest:

glükózfüggés tejsav termelés

Béltraktus:

Tápanyag felszívódás

GluZsírok (CM)AA

AAGluFFA(VLDL, CM)

Ket.Lac

Lac

Glic.

Glu

Ket.

FFA

Glu

Lac

AA

A tápanyagforgalom fázisai

Abszorptív fázis (posztprandiális fázis: étkezések után kb. 2,5 óráig)

Interdigesztív (posztabszorptív) fázis

Különleges állapotok: fokozott fizikai terhelés (munka); éhezés; betegségek

A tápanyagforgalom szabályozó tényezői:

Hormonális szabályozás: direkt hatások: inzulin, glukagon, adrenalin,növekedési hormonglükokortikoidokPermisszív hatás: pajzsmirigy h. (T3/T4)

Neurális szabályozás: vegetatív idegrendszer (Sy/Psy)motoros idegekszenzoros idegek (?)hypothalamusz (éhség/jóllakottság)

2019.02.25.

3

Az endokrin pancreas

J. v. Mering, O. Minkowsky (1889) - pancreas irtás - experimentális diabetes mellitus

A pancreas funkcionális morfológiája: A hormontermelő sejtek: Langerhans szigetek (Paul Langerhans; 1869)kb. 1 millió sziget, a szerv össztömegének 2%-a

Sejttípusok: αααα sejtek: glukagon (10%, sziget periféria)ββββ sejtek: inzulin (80% centrális) (amylin)δδδδ sejtek: somatostatin (5-10%, diffúz)F (PP) sejtek: pankreatikus polypeptid

Langerhans szigeteken belül a sejtek közötti kommunikáció :parakrin-kommunikáció , direkt elektromos kapcsolat (gap junction)GABA – GAD (glutamát dekarboxiláz) aktivitás a szigetsejtekben

(anti GAD antitest – autoimmun folyamatra utal)

vérellátás: artériás vér: nagyvérkör - vénás elfolyás: v. portae (máj!)

beidegzés: szimpatikus, paraszimpatikus (n. X.) és szenzoros idegek

A Langerhans szigetek mikroszkópos struktúrája

2019.02.25.

4

Unique Arrangement of α- and β-Cells in Human Islets of

Langerhans (Bosco et al. Diabetes, 2010.)

α-cells/ß-cells

Charles Best, Frederic Banting és a kutya, Toronto, 1920 körül(Barron: ductus pancreaticus lekötés – az endokrin pancreas megmarad!)

2019.02.25.

5

Inzulin: fehérje hormon (51 AA) – inzulin-IGF család(Banting és Macleod, NP 1923; Best, Collip; Struktúra: Sanger NP 1958)szintézis/szekréció: preproinzulin(-szignál peptid)→proinzulin (-C-peptid) →inzulin

citoplazmatikus granulomok (tárolás- Zn 2+ komplex )kalcium-függő szekréció

C-peptid (31 AA) jelentősége: az endogén inzulin termelés igazolása, a máj nemextrahálja (nincs first pass effektus) – jobban tükrözi a β-sejt szekréciót mint a se. inzulin

A lánc (21 aa.)

B lánc (30 aa.)

Inzulin – IGF hormoncsalád

2019.02.25.

6

Az inzulin szekréció mechamizmusa I.

Inzulin - glukagon (funkcionális antagonizmus) A glükóz koncentráció szinten tartása a fiziológiás tartományon belül

Plazma glükóz koncentráció

euglycaemia

Szekréciós küszöb: ~4,6 mmol/L

10 20 30 mM

veseküszöb„agy” küszöb

Sze

kré

ció r

elatí

v m

érté

ke

Az inzulinszekréció szabályozása

Metabolitok: Glükóz (arginin, lizin, leucin, alanin, fruktóz, zsírsavak, ketontestek)

Parakrin faktorok: glukagon fokozza a felszabadulástszomatosztatin (és a pankreatikus polypeptid) gátolja

Inkretin hatás: (per os adott glükóz jobban fokozza az inzulin elválasztástmint az intravénásan adott) – gasztrointesztinális hormonok közvetítik Gastric Inhibitory Peptide (GIP)= Glucose-dependent Insulinotrop PeptideGlucagon-Like Peptide (GLP-1), Cholecystokinin- DPP-4 (dipeptidil peptidáz)gátlók: orális antidiabetikumok egyik típusa

Neurotranszmitterek:Acetilkolin - fokozás; n. X.Noradrenalin: direkt gátlás (α2 receptorok);

indirekt fokozás (αααα-sejtek β rec.)Sy aktivitás szerepe a fizikai munka során

Neuropeptidek: Gastrin-releasing peptid (GRP), Galanin, CGRP(?)

!

!

2019.02.25.

7

Az inzulin szekréciós válasz fázisai a táplálékfelvétel során:

•kefalikus fázis: neurális szabályozás (n. X.): antecipátoros hatás

•intesztinális fázis: inkretin hatás (GIT hormonok - GIP stb.)

•pankreatikus fázis: emelkedett plazma glükóz (és más metabolit) szint direkt

hatása

Az első két fázis szerepe az alimentáris hyperglikaemia (táplálék felvételt/felszívódást követő glükóz szint kiugrás) csökkentése Gastrectomia – dumping szindróma veszélye (korai – késői)

Az inzulin szekréció mechamizmusa II. – a glükóz-szenzor mechanizmus

Plazma glükóz↑ → Intracelluláris glükóz↑ (GLUT2) → glükokináz→ATP szintézis↑ → K+ATP csatorna zárása→ a β-sejt depolarizációja→feszültségfüggő

Ca2+ csatornák aktiválása→ a szekretoros granulumok (inzulin) exocitózisa+ a hyperglikémia fokozza az inzulin szintézisét isAz ATP függő K+ csatorna (K+

ATP ; Kir6.2): kapcsolat az intra- (extra-) celluláris glükózkoncentráció és az inzulinszekréció között (gátlószer: szulfonilurea - szekretogóg)

2019.02.25.

8

KATP csatornát 4 db Kir6 fehérje alegységből és 4 db SUR1(szulfonilurea receptor) alegységből álló oktamer építi fel

Egyéb funkciók: kemoreceptorok, cardiomiociták, (agyi) keringés

FIGURE 2. Simplified model outlining potential cellular mechanisms of ß-cell adaptation to insulin resistance. Mechanisms linking obesity to insulin resistance and type 2 diabetesSteven E. Kahn, Rebecca L. Hull and Kristina M. Utzschneider Nature 444, 840-846(14 December 2006)

Az inzulin szekréció „finomhangolása” a ß-sejtekre ható szabályozó folyamatok integrálásának a következménye

EP

AC

: exc

hang

e fa

ctor

dir

ectly

act

ivat

ed b

y cA

MP

NEFA: Non-Esterified Fatty Acid(szabad zsírsavak)

2019.02.25.

9

A bifázisos szekréciós válasz a ß sejtek akut stimulációjáraA napi inzulin elválasztás kb. 25-40 NE

AIRG = Acute Insulin Response (a maximális inzulin szekréció)Lehetséges jelentőssége: ß-sejt „stressz”, kimerülés első következménye az 1. fázis csökkenése/kiesése

Az inzulin receptor és az intracelluláris szignalizáció:

Heterotetramer transzmembrán molekula (2α-2β alegységek)tirozin-kináz aktivitás – a receptor autoaktivációját (Tyr-foszforilálást az inzulin kötéseváltja ki)- szerteágazó szignalizáció (ld. biokémia)

2019.02.25.

10

Az inzulin hatásai

azonnali hatások: a sejtmembrán glükóz permeabilitásának fokozódása, inzulin-érzékeny enzimek aktiválódása (gátlása)

késői hatások: a fehérjeszintézis szabályozása (genom szintű hatás)

1. A sejtek glükózfelvételének fokozása: glükóztranszporterek (facilitált diffúzió)transzlokációja; inzulin érzékeny a GLUT-4 glükóztranszporter

GLUT molekulacsalád

GLUT-1: agy, retina, here, VVT, (zsírsejt- „house keeping”)

GLUT-2: pancreas β-sejtek , hepatocya, VVT (kis affinitású)GLUT-3: neuron, placenta (chorion), enterocyta (bazolaterális)GLUT-4: váz-/szívizom rostok, zsírsejtek

GLUT-5 (fruktóz) : enterocyta (apikális), agy, spermium

Inzulin független glükózfelvétel:neuronok, VVT, hepatocyta, pancreas β-sejtek,

vesetubulus és vese hám (SGLT)

!

!

Inzulin kötés indukáltatranszlokáció

A glükóz permeabilitás szabályozása

– GLUT4 transzlokáció

Izomsejtek: a GLUT4 a munkavégzés hatására is transzlokálódik!

GLUT4-GFP

2019.02.25.

11

Inzulin hatások - enzim aktivitás szabályozása:

máj: glikogén szintézis fokozása (glükokináz, glikogénszintáz)– az alimentaris hyperglikémia megakadályozásatriglicerid szintézis (zsírsavak/glicerin → triglicerid, VLDL)fehérje szintézis (pl. plazma fehérjék)katabolikus folyamatok gátlása glükoneogenezis, ketogenezis gátlása

zsírszövet: glükóz felvétel↑ (foszfoglicerát)lipoprotein lipáz↑lipid lebontás gátlása (hormon-szenzitív lipáz↓)

izom: glükóz felvétel és felhasználás/glikogénszintézisaminosav felvétel nő, izomfehérjék lebontásának gátlása de: izomaktivitás önmagában is fokozza a glükóz felvételt

Általában az ic. cAMP csökkentése a foszfodiészteráz aktiválásával – az antagonista hatású (katabolikus) hormonok hatását gátolja

Hosszútávú hatások:

•Fokozott glükóz felhasználás (glükolízis, glikogén szintézis, FFA/TG szintézis)•Fokozott zsírsav (FFA) felhasználás/eliminálás: lipoprotein-lipáz (CM,VLDL - FFA); antiketogén hatás (direkt – máj; indirekt – zsír)•GLUT4 expresszió fenntartása a zsírejtekben

Egyéb hatások:

•csökkenti a glukagon felszabadulást•Éhség érzet gátlása, jóllakottság kiváltása: anorexigén (hypothalamus)•Növekedés, testi fejlődés (gyermekkori diabétesz problémája)•Az Ic/Ec K+ megoszlás befolyásolása: inzulin hatás alatt az Ec K+ egy része belép a sejtekbe - hipokalémia veszélye akut nagy dózisú inzulin adás esetén! (hatás – a Na+-K+ ATPáz-aktivitás fokozása)

2019.02.25.

12

A B-sejtek inzulin termelő képességének és a perifériás szövetek inzulin érzékenységének klinikai vizsgálata:

OGTT: Orális Glükóz Tolerancia Teszt

károsodott glükóz toleranciamanifesztálódott diabetes mellitus: Tip. I. (inzulin hiányos/függő)

Tip. II. („időskori“)

Hiperglikémia,Glükózúria (>10 mM) -mézédes húgyár-Ketonaemia, ketoacidózis (Typ. I.)Hiperozmózis, dehidrációKrónikus szövődmények

Túlzott inzulin hatás:

Hipoglikémia (<3 mM): CNS tünetek (+szimpatikus aktiváció!)hipoglikémiás kóma

75g glükóz per os

A éhgyomri- és az orális glükózterhelést követő plazma vércukorszintek értékelése a Magyar Diabétesz Társaság ajánlása

szerint

• Éhgyomri értékek (fasting glucose; – 12 órás éhezés):

normál < 6,1 mM < károsodott FG < 7 mM < diabétesz

• Glükóz terhelés: OGTT (75 g glükóz p.o.) - 2 órás értékek:

Normál < 7,8 mM < károsodott tol.< 11,1 mM <diabétesz

Tovább segítheti a diagnózist a HgbA1c arány mérése(nem enzimatikus glikoziláció)

2019.02.25.

13

A szervezet inzulin érzékenységének (rezisztenciájának)

meghatározásához használt további módszerek

Glucose clamp: (euglikémiás – hiperinzulinémiás)Tartós inzulin infúzió mellett (szuprabazális plazma szint)

változtatható sebességű glükóz infúzióval beállítanak egy cél plazmaglükóz értéket.steady state: a szervezet glükóz felhasználását az exogén glükóz fedeziKimenet: sensitivity index (Si) = Ginf/i

ahol Ginf az infundált glükóz és i= plazma inzulin szint-------------------------------------------------------------------------------FSIGT: frequent sampling intravenous glucose tolerance test

Egyéb módszerek:

HOMA (Homeostasis Modell Assesement): SiHOMA=22.5/g*i

QUICKI (Quantitative Insulin-sensitivity Check Index):= 1/[log(I0)+ log(G0)] (I0= fasting insulin; G0=fasting glucose)

Radzuk; The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism; Vol. 85, No. 12, 2000.

A glükóz tolerancia, az inzulin érzékenység (rezisztencia)

és az inzulin szekréció összefüggése

A glükóz tolerancia (szénhidrát homeosztázis) helyreállítható:1. Az inzulin érzékenység fokozásával (pl. metformin, PPARγ agonisták)2. Az inzulin szekréció fokozásával (pl. sulfonylurea)

1.

2.

Ahren and Pacini, EUROPEAN JOURNAL OF ENDOCRINOLOGY (2004)

2019.02.25.

14

Példa különböző hatóidejű inzulinkészítmények terápiás alkalmazására

Hypoglikaemia tünetei:

Éhségérzet

Gyengeség, tudatzavar

Eszméletvesztés, görcsök

Sy aktiváció (tachycardia, verejtékezés, sápadtság)

-coma

Okai: terápiás („jatrogén”) - inzulin vagy OAD túladagolás; inzulinoma, veleszületett zavar

Kezelés: glukóz pótlás (per os/parenterrális)

(glukagon injekció)

2019.02.25.

15

Continous Glucose Monitoring System+ Inzulin pumpa

Sense and Sensibility of Insulin Pumps

Sci Transl Med 16 October 2013:

Vol. 5 no. 207 pp. 207ec171DOI:10.1126/scitranslmed.3007758

Glukagon

α-sejtek termelik: egyláncú polypeptid (29 AA; a szekretin család tagja)

Glukagon receptor: 7 transzmembrán hélix G-fehérje kapcsolt - cAMP↑

funkció: hipoglikémia elleni védelem (interdigesztív fázis, éhezés)

Az inzulin funkcionális antagonistája (inzulin/glukagon arány)

Plazma glükóz koncentráció

2019.02.25.

16

A glukagon elválasztás szabályozása:

szekréció fokozása: szekréció gátlása:

plazma glükóz szint csökkenése inzulinaminosavak plazma szintjének emelkedése (Arg, Ala, Glu) szomatosztatinszimpatikus aktiváció (noradrenalin)növekedési hormonglükokortikoidok (permisszív hatás)

Hogyan befolyásolja a táplálék összetétele az inzulin/glukagon arányt?

Szénhidrát gazdag táplálék: magas inzulin – alacsony glukagon (hiperglikémia elleni védelem)

Szénhidrát szegény - fehérjedús táplálék:alacsonyabb inzulin – relatív fokozott glukagon (aminosavak hatása)

(a glukagon kismértékben fokozza az inzulin elválasztást)

Glukagon hatásai:

máj: (a glukagon elsődleges célszerve) glikogenolízis ↑ (foszforiláz↑)glükoneogenezis↑ (aminosavak felvétele↑)glükóz leadása↑ (glükóz-6-foszfát - foszfatáz↑)ketogenezis↑

izom: fehérjelebontás↑ (AA - májban ketogenezis)

zsírszövet: triglicerid lebontás↑ (hormon-szenzitív lipáz)

Pancreas: inzulinszekréció enyhe fokozása

Szomatosztatin

D-sejtek termelikaz inzulin- és a glukagon szekréció tónusos gátlásaa szekréciós túllövések kivédése pl. posztalimentaris hipoglikémia (elhúzódóinzulin hatás az abszorptív fázis végén) (ld. dumping-szindrómák!)

2019.02.25.

17

Abszorptív fázis – inzulin dominancia

A számok a becsült glükóz forgalmat jelölik (g/h)

Postabszorptív/interdigesztív fázis – glukagon dominancia

Glcg

Glcg

A számok a becsült glükóz forgalmat jelölik (g/h)