4. Bolile peroxizomale la copil page 1
4. Bolile peroxizomale la copil page 2
4. Bolile peroxizomale la copil page 3
4. Bolile peroxizomale la copil page 4

4. Bolile peroxizomale la copil

Embed Size (px)

Text of 4. Bolile peroxizomale la copil

  • REVISTA ROMN DE PEDIATRIE VOLUMUL LIX, NR. 1, AN 201016

    Referate generale4BOLILE PEROXIZOMALE LA COPILPeroxisomal disorders in children

    Prof. Dr. Valeriu Popescu, Dr. Andrei ZamfirescuClinica de Pediatrie i Neurologie pediatric, Spitalul Clinic de copii Dr. Victor Gomoiu, Bucureti

    REZUMATPeroxizomii sunt organite celulare prezente n majoritatea celulelor organismului, cu excepia eritrocitelor mature. Peroxizomii sunt indispensabili pentru sinteza acizilor biliari, colesterolului i lipidelor, incluznd plasmalogenele i alte fosfolipide, care sunt prezente n concentraie foarte mare n creier, cord i muchi. Peroxizomii sunt, de asemenea, implicai clinic n beta-oxidarea acizilor grai cu lan foarte lung, a acizilor dicarboxilici, acizilor mono- i polinesaturai i acidului fi tanic.Nomenclatura bolilor peroxizomale a fost stabilit dup cum urmeaz: anomalii generalizate ale biogenezei peroxizomilor (sindromul Zellweger, boala Refsum infantil i adrenoleucodistrofi a neonatal) i anomalii care intereseaz o singur enzim peroxizomal (hiperoxaluria tip I, boala Refsum i adrenoleucodistrofi a X-linkat). Cu toate acestea, aceast clasifi care utilizat larg nu este optim pentru abordarea clinic i stabilirea diagnosticului bolilor peroxizomale. Astfel, este demonstrat c simptomele i evoluia la pacienii cu maladii peroxizomale generalizate n comparaie cu anomaliile peroxizomale izolate sunt frecvent greu de difereniat i pot varia enorm n cadrul aceluiai grup.n articol se prezint o clasifi care modifi cat a bolilor peroxizomale pe baza unei abordri a diagnosticului, mai simpl, dar n acelai timp mai cuprinztoare. Totodat se prezint aspectele clinice, investigaiile screening de laborator i investigaiile specializate n bolile peroxizomale.

    Cuvinte cheie: boli peroxizomale, boli genetice de metabolism, copil

    ABSTRACTPeroxisomes are indispensable for the synthesis of bile acids, cholesterol and lipids, including plasmalogens and other phospholipids that are present in highest concentrations in the brain, heart and muscle. Impairments of these biosynthetic pathways result in progressive multisystem disease. Peroxisomes are also critical for the oxidation of very-long-chain fatty acids and related substances, such as phytanic acid. In addition, peroxisomes accomodate many oxygen-dependent reactions and peroxisomal catalase protects against H2O2.Peroxisomal disorders can be subclassifi ed as follows:A. Disorders of peroxisom biogenesis and peroxisomal -oxidation (elevations of very-long-chain faty acids)B. Single peroxisomal disorders with variant phenotypes.C. Defects of plasmalogen synthesisHowever, this widely used classifi cation is not optimal for a clinical and diagnostic approach to peroxisomal disorders. Symptoms and disease courses in patients with generalized versus specifi c peroxisomal disorders are often indistinguishable and they may vary tremendously within the same group. Further on the authors present a modifi ed grouping of peroxisomal disorders on the basis of the simple, comprehensive diagnostic approach outlined below.Clinical presentations, routine laboratory investigations and specialized investigations of peroxisomal disorders are discussed in the end.

    Key words: peroxisomal disorders, approach to the patient with peroxisomal disorders, inherited metabolic diseases, child

    Adres de coresponden:Prof. Dr. Valeriu Popescu, Spitalul Clinic de Copii Victor Gomoiu, Bulevardul Basarabia, Nr. 21, Sector 2, Bucureti

    INTRODUCERE

    Peroxizomii normali sunt organite celulare pre-zente n majoritatea celulelor organismului, cu

    excepia eritocitelor mature. Se cunosc dou va-riante ale acestor organite: peroxizomii i micro-peroxizomii.

  • REVISTA ROMN DE PEDIATRIE VOLUMUL LIX, NR. 1, AN 2010 17

    Peroxizomii conin peste 40 de enzime implicate n numeroase reacii catabolice (reacii de pe roxi-dare; beta-oxidarea acizilor grai; beta-oxidarea aci-zilor carboxilici; oxidarea acidului pipecolic; de-gradarea acidului fi tanic; degradarea acidului oxalic; oxidarea L- i D-aminoacizilor, urailor, po lia-minelor, alfa-hidroxiacizilor) i anabolice (sin teza plasmalogenelor; sinteza acizilor biliari).

    n tab. 1 sunt prezentate implicaiile clasice ale unora dintre funciile peroxizomilor.

    Nomenclatura actual a bolilor peroxizomale este prezentat pe baza unor criterii clinice simple, cuprinztoare, prezentate n tab. 2.

    Funcia peroxizomilor Implicaia clinic

    Beta-oxidarea acizilor grai Beta-oxidarea acizilor grai lan foarte lung (AGLFL), a acizilor dicarboxilici, a acizilor mono- i polinesaturaiSinteza eterilor lipidici Sinteza plasmalogenelor membranare i a fosfolipidelor din substana

    alb cerebral

    Sinteza acizilor biliari Beta-oxidarea acizilor di- i trihidroxicolestanoic pentru sinteza acizilor biliari principaliOxidarea acidului pipecolic Metabolismul intermediar al lizineiOxidarea acidului fi tanic Metabolismul intermediarOxidarea glioxilatului Metabolismul intermediarOxidarea acidului pristanic Metabolismul intermediarBeta-oxidarea altor substraturi Beta-oxidarea prostaglandinelor E2 i F2 alfa

    Neutralizarea toxinelor Degradarea (descompunerea) peroxizilor

    TABELUL 1. Implicaiile clinice ale unora dintre funciile peroxizomilor

    Clasifi careDiagnostic biochimic

    Acizi grai cu lan foarte lung Plasmalogene Teste suplimentare

    A. Boli ale biogenezei peroxizomilor; ale beta-oxidrii peroxizomale (creterea acizilor grai cu lan foarte lung)1. Boli ale biogenezei peroxizomilor intermediarii acizilor biliaria. Sindromul Zellweger acizii fi tanic i pristanicb. Boala Refsum infantil acidul pipecolicc. Adrenoleucodistrofi a neonatal2. Anomalii ale beta-oxidrii peroxizomale Normal A se vedea mai josa. Defi ciena proteinei bifuncionale Normal acizii fi tanic i pristanicb. Pseudo-Zellweger (defi ciena thiolazei

    perixozomale) Normal acidul pristanic

    c. Adrenoleucodistrofi a pseudoneonatal (diferena acyl-CoA oxidazei) Normal acidul pristanic

    3. Activitatea anormal a acyl-CoA sintetazei cu lan foarte lung Normal

    4. Adrenoleucodistrofi a X-linkat i variante Normal B. Boli peroxizomale acute cu fenotipuri variate1. Boala Refsum Normal Normal acidul fi tanic2. Hiperoxaluria tip I Normal Normal acizii oxalic i glyoxylic3. Acidemia dihidrocolestanoic i

    trihidrocolestanoic Normal Normal intermediarii acizilor biliari

    4. Defi ciena glutaryl-CoA oxidaz Normal Normal acidul glutaricC. Anomalii ale sintezei plasmalogenelor1. Condrodisplazia punctat Normal acidul fi tanic

    5. Defi ciena de dihidroxiacetonfosfat Normal

    6. Defi ciena de alkyl-dihidroxiacetonfosfat sintaz Normal

    TABELUL 2. Maladii peroxizomale

  • REVISTA ROMN DE PEDIATRIE VOLUMUL LIX, NR. 1, AN 201018

    PREZENTARE CLINIC

    Bolile peroxizomale se prezint n diferite mo-duri, maniere ce includ dismorfi sm i o sever de-generare neurologic n perioada de sugar sau insufi cien suprarenal, degenerarea spino-cere-beloas sau calculi renali.

    Prototipul de boal a biosintezei peroxizomale este sindromul Zellweger, care a fost iniial descris ca o boal cerebro-hepato-renal. De obicei, acesta este iniial vzut ca un sindrom dismorfi c, cu un fenotip apropiat de cel din sindromul Down, datorit unor elemente comune: fante palpebrale oblice, pete Brushfi eld, epicantus, fontanel larg, frunte nalt, occiput turtit, crestele supraorbitale turtite, piramida nazal lrgit, bolta palatin ogival, malformaii ale pavilioanelor urechilor, micro-gnaie. Muli pacieni au macrocefalee. n asociere se noteaz hepatomegalie, fi broz hepatic i chis-turi renale. Manifestrile cerebrale, incluznd de-miclinizarea ntins i hipomielinizarea, rare-facia periventricular, microcalcifi crile i ano-maliile substanei cenuii sunt extensive. Evalurile neurofi ziologice (PEV potenialele evocate vi-zuale, ERG electroretinograma, PEA poten-ialele evocate auditive de trunchi cerebral) sunt anormale. Muli pacieni demonstreaz o uoar ntrziere psihomotorie. Pacienii se ali menteaz frecvent cu difi cultate, prezint o hipotonie sever, ce poate sugera o miopatie.

    Hipotonia accentuat este, de asemenea, o mani-festare precoce n adrenoleucodistrofi e, n care apar convulsiile, fi broza hepatic i atrofi a suprarenalei. Trsturile faciale dismorfi ce, similare cu cele din sindromul Zellweger, sunt mai rare.

    Anomaliile oculare incluznd cataracta, nistag-musul, atrofi a optic i degenerarea pigmentar a retinei. Aceste manifestri, alturi de surditatea neuro senzorial i anosmie, sunt n particular carac-teristice bolii Refsum infantile.

    n contrast, condrodisplazia punctat rizomelic, este o entitate caracterizat prin scurtarea seg men-telor proximale ale membrelor, calcifi cri epi fi zare punctiform, anomalii encondrale ale oaselor, de-hiscena corpurilor vertebrale la care se asociaz nanism, cataract, ihtioz, retard psihomotor; pa-cienii care supravieuiesc peste vrsta de un an prezint nanism, spasticitate, convulsii recurente, tulburri de termoreglare, risc crescut de pneumonii i otite medii recurente.

    Adrenoleucodistrofi a X-linkat, ce afecteaz doar bieii, se caracterizeaz printr-o boal tipic ne uro degenerativ ce se asociaz cu insufi cien su-prarenal. Cu toate acestea, unii pacieni pot fi exclusiv Addisonieni sau leucodistrofi ci.

    Boala Refrum de tip adult debuteaz la copilul mare, adolescent sau adult, fi ind asimptomatic iniial; se caracterizeaz prin degenerare retinian, ataxie, polineuropatie neurosenzorial i anemie. Regresia funciei mentale poate sau nu s apar.

    Hiperoxaluria tip I nu se aseamn cu nici una dintre bolile peroxizomale citate. Se manifest prin nefrocalcinoz, urolitiaz i insufi cien renal.

    n plus, defi ciena de glutaryl-CoA oxidaz apare ca o boal metabolic relativ benign care doar predispune pacientul n perioada micii co pi-lrii, la creterea susceptibilitii la hipoglicemie hipercetotic. D