SAŽETAK OPISA SVOJSTAVA LIJEKA

1. NAZIV LIJEKA Tramadolor DUO 75 mg/650 mg tablete 2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV Svaka tableta sadrži 75 mg tramadolklorida i 650 mg paracetamola.

Svaka tableta sadrži 0,42 mg natrija. Za cjeloviti popis pomoćnih tvari vidjeti dio 6.1. 3. FARMACEUTSKI OBLIK Tableta. Bijele, duguljaste tablete s razdjelnim urezom. Tableta se može razdijeliti na jednake doze. 4. KLINIČKI PODACI 4.1 Terapijske indikacije Tramadolor DUO tablete indicirane su za simptomatsko liječenje umjerene do jake boli. Primjenu Tramadolora DUO treba ograničiti na bolesnike kod kojih se procijeni da im je za liječenje umjerene do jake boli potrebna kombinacija tramadola i paracetamola (vidjeti i dio 5.1). 4.2 Doziranje i način primjene Doziranje Ova tableta sadrži 75 mg tramadolklorida i 650 mg paracetamola i maksimalna doza od 4 tablete na dan ne smije se prekoračiti (vidjeti dolje). Primjenu Tramadolora DUO treba ograničiti na bolesnike kod kojih se procijeni da im je za liječenje umjerene do teške boli potrebna kombinacija tramadola i paracetamola. Dozu treba individualno prilagoditi prema intenzitetu boli i odgovoru bolesnika. Općenito, treba uzeti najmanju dozu koja je učinkovita u smanjenju boli. Odrasli i adolescenti (12 godina i stariji) Preporučena početna doza Tramadolora DUO 75 mg/650 mg je jedna tableta. Dodatne doze mogu se uzimati prema potrebi, pri čemu se ne smije prekoračiti broj od 4 tablete (što odgovara 300 mg tramadolklorida i 2600 mg paracetamola) na dan. Interval doziranja ne smije biti kraći od šest sati. Tramadolor DUO se ni u kom slučaju ne smije primjenjivati duže nego što je to nužno potrebno (vidjeti također dio 4.4). Ako je potrebna ponovljena primjena ili dugotrajno liječenje Tramadolorom

1

H A L M E D

14 - 01 - 2019 O D O B R E N O

DUO s obzirom na prirodu i težinu bolesti, nužno je pažljivo i redovito nadziranje (s prekidima u liječenju, kada je to moguće), radi ocjene neophodnosti nastavka liječenja. Pedijatrijska populacija Učinkovitost i sigurnost primjene kombinacije tramadola/paracetamola nije utvrđena u djece mlađe od 12 godina. Zbog toga se njena primjena toj populaciji ne preporučuje. Stariji bolesnici Prilagodba doze obično nije potrebna u bolesnika do 75 godina kod kojih nema kliničke manifestacije jetrene ili bubrežne insuficijencije. U pacijenata starijih od 75 godina eliminacija može biti produljena. Prema tome, ukoliko je potrebno, interval doziranja može se produljiti u skladu s potrebama bolesnika. Insuficijencija bubrega/dijaliza Kod bolesnika s bubrežnom insuficijencijom eliminacija tramadola je odgođena. Kod tih bolesnika mora se uzeti u obzir produljenje intervala doziranja u skladu s potrebama bolesnika. U bolesnika s umjerenom bubrežnom insuficijencijom (brzina glomerularne filtracije 10-50 ml/min), dozu paracetamola treba smanjiti (maksimalna dnevna doza 2000 mg). Oštećenje jetre Kod bolesnika s oštećenjem jetre eliminacija tramadola je odgođena. Kod ovih bolesnika produljenje intervala doziranja treba oprezno razmotriti prema bolesnikovim potrebama (vidjeti dio 4.4). Zbog pristunosti paracetamola, Tramadolor DUO ne smije se koristiti kod pacijenata sa teškim oštećenjem jetre (vidjeti dio 4.3). U bolesnika sa oštećenom jetrenom funkcijom ili Gilbertovim sindromom, doza paracetamola mora se smanjiti ili interval doziranja produljiti. Način primjene Peroralna primjena. Tablete se moraju progutati cijele, s dovoljnom količinom tekućine. Tablete se ne smiju žvakati niti drobiti. Razdjelni urez služi kako bi se olakšalo lomljenje tablete radi lakšeg gutanja. Razdjelni urez također služi da bi se tableta podijelila na dvije jednake doze, u slučaju da je potrebno pola doze. 4.3 Kontraindikacije − Preosjetljivost na djelatne tvari ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1. − Akutna intoksikacija alkoholom, hipnoticima, analgeticima centralnog djelovanja, opioidima ili

psihotropnim lijekovima − Tramadolor DUO ne smije se primjenjivati kod bolesnika koji primaju inhibitore

monoaminooksidaze ili unutar dva tjedna od prekida njihove primjene (vidjeti dio 4.5) − Teško oštećenje jetre − Epilepsija koja nije kontrolirana liječenjem (vidjeti dio 4.4). 4.4 Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi Upozorenja: - Kod odraslih i adolescenata u dobi od 12 godina i starijih, maksimalna dnevna doza od 4 tablete

Tramadolora DUO 75 mg/650 mg ne smije se prekoračiti (odgovara 300 mg tramadola i 2600 mg paracetamola). Kako bi se izbjeglo nehotično predoziranje, bolesnicima treba savjetovati da ne prekoračuju preporučenu dozu i da bez savjeta liječnika istodobno ne koriste nikakve druge

2

H A L M E D

14 - 01 - 2019 O D O B R E N O

lijekove koji sadrže paracetamol (uključujući i lijekove koje mogu nabaviti bez recepta) ili tramadolklorid.

- Kod teške bubrežne insuficijencije (klirens kreatinina <10 ml/min) ne preporučuje se primjena tramadola/paracetamola.

- Tramadolor DUO ne smije se primjenjivati u bolesnika s teškim oštećenjem jetre (vidjeti dio 4.3). Opasnost od predoziranja paracetamolom veća je u bolesnika s ne-cirotičnom alkoholnom bolesti jetre. Kod umjerenih slučajeva treba pažljivo razmotriti mogućnost produljenja intervala doziranja.

- Ne preporučuje se primjena tramadola/paracetamola kod teške respiratorne insuficijencije. - Tramadol nije prikladan kao zamjena u bolesnika ovisnih o opioidima. Iako je opioidni agonist,

tramadol ne može suprimirati simptome ustezanja od morfina. - Konvulzije su prijavljene u bolesnika liječenih tramadolom, a koji su bili podložni napadajima

ili su uzimali druge lijekove koji snižavaju konvulzivni prag, osobito selektivne inhibitore ponovne pohrane serotonina, tricikličke antidepresive, antipsihotike, analgetike s centralnim djelovanjem ili lokalne anestetike. Bolesnici s epilepsijom kontrolirani terapijom ili bolesnici podložni napadajima, smiju se liječiti tramadolom/paracetamolom samo u nužnim slučajevima.

- Konvulzije su prijavljene u bolesnika koji primaju tramadol u preporučenim dozama. Rizik se može povećati u slučaju prekoračenja preporučene gornje granice doziranja tramadola.

- Ne preporučuje se istodobna primjena opioidnih agonista/antagonista (nalbufin, buprenorfin, pentazocin) (vidjeti dio 4.5).

Metabolizam putem CYP2D6 Tramadol se metabolizira putem jetrenog enzima CYP2D6. Ako bolesnik ima manjak ili potpuni nedostatak ovog enzima, možda neće biti moguće postići odgovarajući analgetski učinak. Procjene ukazuju da do 7% bjelačke populacije može imati ovu deficijenciju. Međutim, ako je bolesnik vrlo brzi metabolizator, čak i kod uobičajeno propisivanih doza postoji rizik od razvoja opioidne toksičnosti. Opći simptomi opioidne toksičnosti uključuju konfuziju, somnolenciju, plitko disanje, sužene zjenice, mučninu, povraćanje, konstipaciju i gubitak apetita. U teškim slučajevima to može uključivati cirkulatornu i respiratornu depresiju koje mogu ugrožavati život i u vrlo rijetkim slučajevima biti smrtonosne. Procjene prevalencije vrlo brzih metabolizatora u različitim populacijama sažete su u nastavku: Populacija Prevalencija % afrička/etiopska 29% afroamerička 3,4% do 6,5% azijska 1,2% do 2% bjelačka 3,6% do 6,5% grčka 6,0% mađarska 1,9% sjevernoeuropska 1% do 2% Postoperativna primjena u djece U objavljenoj literaturi prijavljeni su slučajevi postoperativne primjene tramadola u djece nakon tonzilektomije i/ili adenoidektomije zbog opstruktivne apneje u snu koja je dovela do rijetkih, ali po život opasnih nuspojava. Potreban je izniman oprez pri primjeni tramadola za ublažavanje postoperativne boli u djece, te je potrebno pomno pratiti pojavu simptoma opioidne toksičnosti, uključujući respiratornu depresiju. Djeca s kompromitiranom respiratornom funkcijom Ne preporučuje se primjena tramadola u djece u koje postoji mogućnost kompromitirane respiratorne funkcije, uključujući neuromuskularne poremećaje, teška srčana ili respiratorna stanja, infekcije gornjih dišnih putova ili pluća, višestruke traume ili opsežne kirurške zahvate. Ovi čimbenici mogu pogoršati simptome opioidne toksičnosti.

3

H A L M E D

14 - 01 - 2019 O D O B R E N O

Mjere opreza pri uporabi Može se razviti tolerancija, psihička i fizička ovisnost, osobito nakon dugotrajne primjene. Klinička potreba za terapijom analgeticima treba se redovito provjeravati (vidjeti dio 4.2). U bolesnika koji su ovisni o opioidima i u pacijenata koji imaju anamnezu zlouporabe lijekova ili ovisnosti, terapija treba biti kratka i pod medicinskim nadzorom. Tramadol/paracetamol treba oprezno primjenjivati kod bolesnika s traumom glave, u bolesnika sklonih konvulzivnim poremećajima, poremećajima bilijarnog trakta, u stanju šoka, u stanju promijenjene svijesti zbog nepoznatih razloga, s poteškoćama koje utječu na centar za disanje ili na funkciju disanja, ili u osoba s povišenim intrakranijalnim tlakom. Predoziranje paracetamolom kod pojedinih bolesnika može uzrokovati toksično oštećenje jetre. Simptomi ustezanja, slični onima koji nastaju tijekom ustezanja opijata, mogu se javiti čak i pri terapijskim dozama i kod kratkotrajnog liječenja (vidjeti dio 4.8). Ako bolesniku više nije potrebna terapija tramadolom, savjetuje se postepeno smanjivanje doze kako bi se spriječili simptomi ustezanja. Rijetko su zabilježeni slučajevi ovisnosti i zlouporabe (vidjeti dio 4.8). U jednom ispitivanju prijavljeno je da primjena tramadola tijekom opće anestezije s enfluranom i dušikovim oksidom povećava intraoperativni oporavak svijesti. Sve dok ne budu dostupne dodatne informacije, treba izbjegavati primjenu tramadola tijekom nižih stupnjeva anestezije. Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrija po tableti, tj. zanemarive količine natrija. 4.5 Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija Tramadol Kontraindicirana je istodobna primjena s: Neselektivnim MAO inhibitorima Rizik od serotoninskog sindroma: dijareja, tahikardija, hiperhidroza, drhtanje, konfuzija, čak i koma. Selektivnim-A MAO inhibitorima Ekstrapolacija od neselektivnih MAO inhibitora. Rizik od serotoninskog sindroma: dijareja, tahikardija, hiperhidroza, drhtanje, konfuzija, čak i koma. Selektivnim-B MAO inhibitorima Simptomi centralne ekscitacije koji podsjećaju na serotoninski sindrom: dijareja, tahikardija, hiperhidroza, drhtanje, konfuzija, čak i koma.

U slučaju nedavne terapije MAO inhibitorima, prije liječenja tramadolom treba proći dva tjedna. Ne preporučuje se istodobna primjena s: Alkoholom Alkohol povećava sedativni učinak opioidnih analgetika. Učinak na pozornost može učiniti upravljanje vozilima i rukovanje strojevima opasnima. Treba izbjegavati uzimanje alkoholnih pića i lijekova koji sadrže alkohol. Karbamazepinom i drugim induktorima enzima Rizik od smanjene djelotvornosti i kraćeg trajanja zbog smanjenih koncentracija tramadola u plazmi.

4

H A L M E D

14 - 01 - 2019 O D O B R E N O

Opioidnim agonistima/antagonistima (buprenorfin, nalbufin, pentazocin) Smanjenje analgetskog učinka kompetitivnim blokirajućim učinkom na receptore, s rizikom od pojave sindroma ustezanja. Istodobna primjena koju treba razmotriti: Tramadol može inducirati konvulzije i povećati potencijal selektivnim inhibitorima ponovne pohrane serotonina (SSRI), inhibitorima ponovne pohrane serotonina i noradrenalina (SNRI), tricikličkim antidepresivima, antipsihoticima i lijekovima koji snizuju prag napadaja (kao što su bupropion, mirtazapin, tetrahidrokanabinol) da uzrokuju konvulzije. Istovremena terapijska primjena tramadola i serotoninskih lijekova, kao što su selektivni inhibitori ponovne pohrane serotonina (SSRI), inhibitori ponovne pohrane serotonina i noradrenalina (SNRI), MAO inhibitori (vidjeti dio 4.3), triciklički antidepresivi i mirtazapin mogu uzrokovati serotoninsku toksičnost. Serotoninski sindrom moguć je ukoliko se uoči nešto od sljedećeg:

- spontani klonus - inducibilni ili okularni klonus s agitacijom ili dijaforezom - tremor i hiperrefleksija - hipertonija i tjelesna temperatura > 38°C i inducibilni ili okularni klonus.

Povlačenje setoninskih lijekova obično uzrokuje brz popravak stanja. Terapija ovisi o tipu i ozbiljnosti simptoma. Drugi opioidni derivati (uključujući antitusike i supstitucijsku terapiju), barbiturati i benzodiazepini. Povećani rizik od depresije disanja koja u slučaju predoziranja može biti fatalna. Drugi depresori središnjeg živčanog sustava, kao što su drugi opioidni derivati (uključujući antitusike i supstitucijsku terapiju), barbiturati, benzodiazepini, drugi anksiolitici, hipnotici, sedativni antidepresivi, sedativni antihistaminici, neuroleptici, antihipertenzivi s centralnim djelovanjem, talidomid i baklofen. Ovi lijekovi mogu izazvati povećanu centralnu depresiju. Učinak na pozornost može učiniti upravljanje vozilima i rukovanje strojevima opasnima. Kao što je medicinski prihvatljivo, treba periodično određivati protrombinsko vrijeme kod istodobne primjene tramadola/paracetamola i spojeva poput varfarina zbog izvještaja o povišenom INR-u. U ograničenom broju ispitivanja, pre- ili postoperativna primjena antiemetika antagonista 5-HT3 ondanzetrona, u bolesnika s postoperativnim bolovima povećala je potrebu za tramadolom. Paracetamol Kao što je medicinski prihvatljivo, potrebno je periodično određivati protrombinsko vrijeme kod istodobne primjene tramadola/paracetamola i spojeva poput varfarina zbog zabilježenih slučajeva povišenog INR-a. Brzina apsorpcije paracetamola može biti povećana metoklopramidom ili domperidonom, a apsorpcija smanjena kolestiraminom. Kolestiramin se ne bi smio davati unutar jednog sata od primjene paracetamola kako bi se postigao maksimalan analgetski učinak. Izoniazid utječe na farmakokinetiku paracetamola sa mogućim potenciranjem toksičnosti na jetru. Probenecid inhibira vezanje paracetamola za glukuronsku kiselinu, što dovodi do smanjenja klirensa paracetamola otprilike za faktor 2. U bolesnika koji istovremeno uzimaju probenecid, dozu paracetamola treba smanjiti.

5

H A L M E D

14 - 01 - 2019 O D O B R E N O

Upotreba ljekova koji induciraju jetrene enzime, kao što su karbamazepin, fenitoin, fenobarbital, rifampicin i gospina trava (Hypericum perforatum) može povećati hepatotoksičnost paracetamola zbog povećanog i bržeg nastajanja toksičnih metabolita. Zbog toga treba biti oprezan u slučaju istovremene primjene lijekova koji induciraju enzime. Paracetamol može utjecati na farmakokinetiku kloramfenikola. Preporučuje se praćenje koncentracije kloramfenikola u plazmi u slučaju kombiniranja paracetamola s kloramfenikolom u obliku injekcije. 4.6 Plodnost, trudnoća i dojenje Trudnoća S obzirom da je Tramadolor DUO fiksna kombinacija djelatnih tvari koja uključuje tramadol, Tramadolor DUO se ne primjenjuje tijekom trudnoće. Podaci koji se odnose na paracetamol Velika količina podataka na trudnicama ne indicira ni malformacijsku ni fetusnu/neonatalnu toksičnost. Paracetamol se može koristiti tijekom trudnoće ukoliko je klinički potreban, ali bi se trebao primjenjivati u najnižoj učinkovitoj dozi tijekom najkraćeg vremenskog perioda i najnižom mogućom frekvencijom. Podaci koji se odnose na tramadol Tramadol se ne primjenjuje tijekom trudnoće jer raspoloživi podaci nisu dovoljni za ocjenu sigurnosti primjene tramadola u trudnica. Primjena tramadola prije ili tijekom poroda ne utječe na kontraktilnost maternice. U novorođenčadi može inducirati promjene u brzini disanja koje obično nisu klinički značajne. Dugotrajno liječenje tijekom trudnoće može dovesti do neonatalnih simptoma ustezanja. Dojenje S obzirom da je Tramadolor DUO fiksna kombinacija djelatnih tvari koja uključuje tramadol, Tramadolor DUO se ne primjenjuje tijekom dojenja. Podaci koji se odnose na paracetamol Paracetamol se izlučuje u majčino mlijeko, ali ne u klinički značajnoj količini. Dostupni objavljeni podaci ne kontraindiciraju dojenje u žena koje koriste monokomponentne lijekove koji sadrže samo paracetamol. Podaci koji se odnose na tramadol Otprilike 0,1 % doze tramadola koji uzima majka izlučuje se u majčino mlijeko. U slučaju oralnog dnevnog doziranja do 400 mg u majke tijekom razdoblja neposredno nakon poroda to odgovara srednjoj količini tramadola koju proguta dojenče od 3% doze prilagođene za tjelesnu težinu majke. Zbog toga se tramadol ne smije primjenjivati tijekom dojenja ili je dojenje potrebno prekinuti za vrijeme liječenja tramadolom. Prekid dojenja uglavnom nije potreban ako se primjeni samo jedna doza tramadola. Plodnost Post-marketinško praćenje ne ukazuje na utjecaj tramadola na plodnost. Studije na životinjama nisu pokazale utjecaj tramadola na plodnost. Nisu rađene studije utjecaja kombinacije tramadola i paracetamola na plodnost.

6

H A L M E D

14 - 01 - 2019 O D O B R E N O

4.7 Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada na strojevima Tramadol može izazvati omamljenost ili omaglicu, što se može pojačati alkoholom ili drugim depresorima središnjeg živčanog sustava. Ako mu se to dogodi, bolesnik ne smije upravljati vozilima ili rukovati strojevima. 4.8 Nuspojave Najčešće prijavljene nuspojave tijekom kliničkih ispitivanja provedenih s kombinacijom tramadol/paracetamol bile su mučnina, omaglica i somnolencija, a opažene su kod više od 10 % bolesnika. Učestalost je definirana na sljedeći način: Vrlo često (≥1/10) Često (≥1/100 do <1/10) Manje često (≥1/1000 do <1/100) Rijetko (≥1/10 000 do <1/1000) Vrlo rijetko (<1/10 000) Nepoznato (ne može se procijeniti na temelju dostupnih podataka) U svakoj grupi učestalosti, nepoželjni učinci su navedeni redoslijedom smanjenja ozbiljnosti. Organski sustav

Vrlo često Često Manje često Rijetko Vrlo rijetko

Nepoznata učestalost

Poremećaji metabolizma i prehrane

hipoglikemija

Psihijatrijski poremećaji

zbunjenost, promjene raspoloženja (tjeskoba, nervoza, euforija), poremećaji spavanja

depresija, halucinacije, noćne more

delirij, ovisnost o lijeku

zlouporaba

Poremećaji živčanog sustava

omaglica, somnolencija

glavobolja, drhtanje

nevoljne mišićne kontrakcije, parestezija, amnezija

ataksija, konvulzije, sinkopa, poremećaji govora

Poremećaji oka

zamagljen vid, mioza, midrijaza

Poremećaji uha i labirinta

tinitus

Srčani poremećaji

palpitacije, tahikardija, aritmija

Vaskularni poremećaji

hipertenzija, crvenilo

Poremećaji disanja, prsišta i

dispneja

7

H A L M E D

14 - 01 - 2019 O D O B R E N O

Organski sustav

Vrlo često Često Manje često Rijetko Vrlo rijetko

Nepoznata učestalost

sredoprsja Gastrointestinalni poremećaji

mučnina povraćanje, konstipacija, suhoća usta, dijareja, abdominalna bol, dispepsija, flatulencija

disfagija, melena

Poremećaji kože i subkutanog tkiva

hiperhidroza, pruritus

kožne reakcije (na primjer osip, urtikarija)

Renalni i urinarni poremećaji

albuminurija, poremećaji mokrenja (disurija i zadržavanje urina)

Opći poremećaji na mjestu primjene

zimica, bol u prsima

Pretrage povećanje transaminaza

Iako tijekom kliničkih studija nisu zapažene, ne može se isključiti javljanje sljedećih nuspojava za koje se zna da su povezane s primjenom tramadola ili paracetamola: Tramadol:

- Posturalna hipotenzija, bradikardija, kolaps. - Post-marketinško praćenje tramadola otkrilo je rijetke promjene učinka varfarina, uključujući i

produljenje protrombinskog vremena. - Rijetki slučajevi: alergijske reakcije s respiratornim simptomima (npr. dispneja, bronhospazam,

piskanje, angioneurotski edem) i anafilaksija. - Rijetki slučajevi: promjene apetita, motorna slabost i respiratorna depresija.

Psihičke nuspojave se mogu javiti nakon primjene tramadola, što individualno varira po intenzitetu i prirodi (ovisno o osobnosti i trajanju liječenja). To uključuje promjene raspoloženja (obično euforično, povremeno disforično), promjene aktivnosti (obično supresija, povremeno porast) te promjene kognitivnog i osjetilnog kapaciteta (npr. ponašanje pri odlučivanju, poremećaji zapažanja). Prijavljeno je pogoršanje astme, iako nije utvrđen uzročni odnos. Mogu se javiti simptomi ustezanja od lijeka, slični onima koji se javljaju tijekom ustezanja od opijata: agitacija, anksioznost, nervoza, nesanica, hiperkinezija, tremor i gastrointestinalni simptomi. Drugi simptomi, koji su vrlo rijetko opaženi ako se naglo prekine primjena tramadolklorida uključuju: napadaje panike, tešku anksioznost, halucinacije, parestezije, tinitus i neuobičajene simptome središnjeg živčanog sustava.

8

H A L M E D

14 - 01 - 2019 O D O B R E N O

Paracetamol - Nuspojave paracetamola su rijetke, međutim može se javiti preosjetljivost, uključujući osip

kože. Postoje izvještaji o krvnim diskrazijama uključujući trombocitopeniju i agranulocitozu, ali to ne mora biti uzročno povezano s paracetamolom.

- Postoji nekoliko izvještaja koji sugeriraju kako paracetamol može dovesti do hipoprotrombinemije kada se daje sa spojevima poput varfarina. U drugim studijama, protrombinsko vrijeme nije se mijenjalo.

- Prijavljeni su vrlo rijetki slučajevi ozbiljnih kožnih reakcija. Prijavljivanje sumnji na nuspojavu Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava navedenog u Dodatku V. 4.9 Predoziranje Tramadolor DUO fiksna je kombinacija djelatnih tvari. U slučaju predoziranja simptomi mogu uključivati znakove i simptome toksičnosti tramadola ili paracetamola, ili obje djelatne tvari. Simptomi predoziranja tramadolom U pravilu, prilikom intoksikacije tramadolom mogu se očekivati simptomi slični simptomima drugih analgetika (opioida) s centralnim djelovanjem. To uključuje osobito miozu, povraćanje, kardiovaskularni kolaps, poremećaje svijesti sve do kome, konvulzija i respiratornu depresiju sve do respiratornog aresta. Simptomi predoziranja paracetamolom O predoziranju treba voditi računa osobito kod male djece. Simptomi predoziranja paracetamolom u prva 24 sata su bljedoća, mučnina, povraćanje, anoreksija i abdominalna bol. Oštećenje jetre može postati vidljivo 12 do 48 sati nakon uzimanja. Mogu se javiti poremećaji metabolizma glukoze i metabolička acidoza. Kod teškog trovanja, zatajenje jetre može napredovati do encefalopatije, kome i smrti. Akutno zatajenje bubrega s akutnom tubularnom nekrozom može se razviti čak i u odsutnosti teškog oštećenja jetre. Prijavljene su srčane aritmije i pankreatitis. Oštećenje jetre moguće je kod odraslih koji su uzeli 7,5-10 g ili više paracetamola. Smatra se da prekomjerne količine toksičnog metabolita (obično se adekvatno detoksificiraju glutationom kod uzimanja normalnih doza paracetamola) postaju ireverzibilno vezane na tkivo jetre. Liječenje hitnih slučajeva: - Odmah premjestiti bolesnika na specijalizirani odjel. - Održavati respiratornu i cirkulatornu funkciju. - Prije započinjanja liječenja, treba uzeti uzorak krvi što je moguće prije nakon predoziranja,

kako bi se izmjerila plazmatska koncentracija paracetamola i tramadola, te napravili testovi funkcije jetre.

- Napraviti jetrene testove na početku (predoziranja) i ponavljati ih svaka 24 sata. Obično se zapaža povišenje jetrenih enzima (AST, ALT), što se normalizira nakon jednog ili dva tjedna.

- Isprazniti želudac izazivanjem povraćanja u bolesnika (kada je bolesnik pri svijesti) iritacijom ili ispiranjem želuca.

9

H A L M E D

14 - 01 - 2019 O D O B R E N O

- Treba provesti suportivne mjere kao što je održavanje prohodnosti dišnog puta i održavanje kardiovaskularne funkcije; treba primijeniti nalokson radi otklanjanja depresije disanja; napadaji se mogu kontrolirati diazepamom.

- Tramadol se minimalno eliminira iz seruma hemodijalizom ili hemofiltracijom. Zbog toga liječenje akutne intoksikacije Tramadolorom DUO samo hemodijalizom ili hemofiltracijom nije adekvatno za detoksifikaciju.

U zbrinjavanju predoziranja paracetamolom najvažnije je odmah provesti terapiju. Unatoč nedostatku značajnih ranih simptoma, bolesnike treba odmah uputiti u bolnicu radi hitne medicinske skrbi, a svaka odrasla osoba ili adolescent, koja je u prethodna 4 sata uzela oko 7,5 g ili više paracetamola, ili svako dijete koje je u prethodna 4 sata uzelo ≥150 mg/kg paracetamola, trebaju biti podvrgnuti ispiranju želuca. Koncentracije paracetamola u krvi treba mjeriti kasnije od 4 sata nakon predoziranja, da bi se mogao procijeniti rizik od razvoja oštećenja jetre (putem nomograma predoziranja paracetamolom). Može biti potrebna peroralna primjena metionina ili intravenska primjena N-acetilcisteina (NAC), što može imati povoljan učinak sve do barem 48 sati nakon predoziranja. Intravenska primjena NAC-a najkorisnija je ako se započne unutar 8 sati od uzimanja prekomjerne doze. Međutim, NAC ipak treba dati čak i ako je od predoziranja do javljanja bolesnika prošlo više od 8 sati, te ga nastaviti dok se ne završi kura liječenja. Kada se sumnja na masivno predoziranje, odmah treba započeti terapiju NAC-om. Opće suportivne mjere moraju biti dostupne. Neovisno o prijavljenoj količini uzetog paracetamola, antidot za paracetamol, NAC, treba primijeniti peroralno ili intravenski, što je brže moguće, po mogućnosti unutar 8 sati nakon predoziranja. 5. FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA 5.1 Farmakodinamička svojstva Farmakoterapijska skupina: analgetici, opioidni, kombinacije s neopioidnim analgeticima, ATK oznaka: N02AJ13 Tramadol je opioidni analgetik koji djeluje na središnji živčani sustav. Tramadol je čisti neselektivni agonist μ, δ i κ opioidnih receptora s većim afinitetom za μ receptore. Drugi mehanizmi koji doprinose njegovom analgetskom učinku su inhibicija neuronalne ponovne pohrane noradrenalina i povećanje otpuštanja serotonina. Tramadol ima učinak antitusika. Za razliku od morfina, široki raspon analgetskih doza tramadola nema učinak depresije disanja. Slično tome, ne modificira se gastrointestinalni motilitet. Kardiovaskularni učinci su obično blagi. Smatra se da je potentnost tramadola jednaka jednoj desetini do jednoj šestini potentnosti morfina. Točan mehanizam analgetskih svojstava paracetamola nije poznat, a može uključivati centralne i periferne učinke. Tramadol/paracetamol je pozicioniran kao analgetik na drugoj stepenici ljestvice liječenja boli Svjetske zdravstvene organizacije (WHO) te ga liječnici trebaju primjenjivati sukladno tome. 5.2 Farmakokinetička svojstva Tramadol se primjenjuje u racemičnom obliku, a u krvi se mogu pronaći [-] i [+] oblici tramadola i njegovog metabolita M1. Iako se tramadol nakon primjene brzo apsorbira, njegova apsorpcija je sporija (a poluvrijeme duže) u odnosu na paracetamol.

10

H A L M E D

14 - 01 - 2019 O D O B R E N O

Nakon jednokratne oralne primjene tablete tramadol/paracetamol (37,5 mg/325 mg), vršne koncentracije u plazmi od 64,3/55,5 ng/ml [(+)-tramadol/(-)-tramadol] i 4,2 µg/ml (paracetamol) postižu se nakon 1,8 h [(+)-tramadol/(-)-tramadol], odnosno 0,9 h (paracetamol). Srednje poluvrijeme eliminacije t1/2 iznosi 5,1/4,7 h [(+)-tramadol/(-)-tramadol] i 2,5 h (paracetamol). Tijekom farmakokinetičkih studija u zdravih dobrovoljaca nakon jednokratne i ponovljene oralne primjene tramadola/paracetamola nije zapažena klinički značajna promjena u kinetičkim vrijednostima za svaku djelatnu tvar, u usporedbi s vrijednostima za djelatne tvari kada se primjenjuju samostalno. Apsorpcija Nakon oralne primjene racemični tramadol se brzo i gotovo potpuno apsorbira. Srednja apsolutna bioraspoloživost jednokratne doze od 100 mg iznosi približno 75 %. Nakon ponovljene primjene, bioraspoloživost se povećava i dostiže približno 90 %. Nakon primjene Tramadolora DUO oralna apsorpcija paracetamola je brza i gotovo potpuna, a odvija se uglavnom u tankom crijevu. Vršne koncentracije paracetamola u plazmi postižu se za jedan sat i ne mijenjaju se istodobnom primjenom tramadola. Oralna primjena Tramadolora DUO s hranom nema značajnog učinka na vršnu koncentraciju u plazmi ili na opseg apsorpcije bilo tramadola ili paracetamola, tako da se Tramadolor DUO može uzimati neovisno o obrocima. Distribucija Tramadol ima visoki afinitet za tkiva (Vd,β=203 ± 40 l). Vezanje na proteine u plazmi iznosi oko 20%. Izgleda kako se paracetamol široko distribuira u većini tjelesnih tkiva, osim masnog tkiva. Njegov prividni volumen distribucije iznosi oko 0,9 l/kg. Relativno mali dio (~20 %) paracetamola veže se na proteine plazme. Biotransformacija Tramadol se u velikoj mjeri metabolizira nakon oralne primjene. Oko 30 % doze izlučuje se urinom kao nepromijenjeni lijek, dok se 60 % doze izlučuje u obliku metabolita. Tramadol se metabolizira O-demetilacijom (kataliziranom enzimom CYP2D6) u metabolit M1, a N-demetilacijom (katalizira je CYP3A) u metabolit M2. M1 se dalje metabolizira N-demetilacijom i konjugacijom s glukuronskom kiselinom. Poluvrijeme eliminacije iz plazme za M1 je 7 sati. Metabolit M1 ima analgetska svojstva i potentniji je od ishodišnog lijeka. Plazmatske koncentracije M1 su nekoliko puta niže od koncentracija tramadola te nije vjerojatno da će se doprinos kliničkom učinku promijeniti nakon višekratnog doziranja. Paracetamol se uglavnom metabolizira u jetri preko dva glavna hepatička puta: glukuronidacije i sulfatacije. Ovaj se drugi put može brzo saturirati pri dozama većim od terapijskih doza. Mali dio (manje od 4 %) metabolizira se citokromom P450 u aktivnu međutvar (N-acetil benzokinonimin) koja se pod normalnim uvjetima primjene brzo detoksificira pomoću reduciranog glutationa i izlučuje urinom nakon konjugacije s cisteinom i merkapturičnom kiselinom. Međutim, tijekom masivnog predoziranja, količina tog metabolita se povećava. Eliminacija Tramadol i njegovi metaboliti se uglavnom izlučuju bubrezima. Poluvrijeme paracetamola u odraslih osoba iznosi približno 2 do 3 sata. U djece je kraće, a malo duže u novorođenčadi i u bolesnika s cirozom. Paracetamol se uglavnom eliminira stvaranjem derivata koji su glukuro- i sulfo-konjugati, što ovisi o dozi. Manje od 9 % paracetamola izlučuje se u nepromijenjenom obliku urinom. Poluvrijeme oba spoja se produžava kod bubrežne insuficijencije.

11

H A L M E D

14 - 01 - 2019 O D O B R E N O

5.3 Neklinički podaci o sigurnosti primjene Tramadol/paracetamol Neklinička ispitivanja procjene kancerogenih ili mutagenih učinaka ili učinaka na plodnost s fiksnom kombinacijom (tramadol i paracetamol) nisu provedena. Na potomstvu štakora koji su oralno tretirani kombinacijom tramadol/paracetamol nisu opaženi teratogeni učinci koji bi se mogli pripisati lijeku. Embriotoksično i fetotoksično djelovanje kombinacije tramadol/paracetamol dokazano je u štakora pri dozi koja je toksična za ženku (50/434 mg/kg tramadolklorid/paracetamol), tj. dozi koja je 8,3 puta viša od maksimalne terapijske doze u čovjeka. Pri toj dozi nije uočeno teratogeno djelovanje. Toksično djelovanje na embrio i fetus rezultira nižom fetalnom težinom i porastom prekobrojnosti rebara. Niže doze, koje imaju manje toksične učinke na majku (10/87 i 25/217 mg/kg tramadolklorid/paracetamol), nisu rezultirale toksičnim učincima na embrio ili fetus. Rezultati standardnih testova mutagenosti nisu otkrili potencijalni genotoksični rizik primjene tramadola u ljudi. Tramadol Rezultati testova kancerogenosti ne sugeriraju potencijalni rizik primjene tramadola u ljudi. Ispitivanja na životinjama s tramadolom su otkrila, pri vrlo visokim dozama, učinke na razvoj organa, osifikaciju i neonatalni mortalitet, povezano s toksičnošću po ženku. Nije bilo utjecaja na plodnost, reproduktivnu sposobnost i razvoj potomstva. Tramadol prolazi kroz placentu. Nema utjecaja na mušku ni žensku plodnost. Paracetamol Opsežna istraživanja nisu dala dokaz relevantnog genotoksičnog rizika paracetamola u terapijskim (tj. netoksičnim) dozama. Dugoročne studije na štakorima i miševima nisu pružile dokaz relevantnih tumorogenih učinaka pri nehepatotoksičnim dozama paracetamola. 6. FARMACEUTSKI PODACI 6.1 Popis pomoćnih tvari povidon K 29/32 magnezijev stearat silicijev dioksid, koloidni, bezvodni natrijev škroboglikolat (vrsta A) kukuruzni škrob, prethodno geliran 6.2 Inkompatibilnosti Nije primjenjivo. 6.3 Rok valjanosti 3 godine.

12

H A L M E D

14 - 01 - 2019 O D O B R E N O

6.4 Posebne mjere pri čuvanju lijeka Lijek ne zahtijeva posebne uvjete čuvanja. 6.5 Vrsta i sadržaj spremnika Tramadolor DUO tablete pakirane su u aluminij/polietilenski strip ili aluminij/PVC-PVDC blister. Tramadolor DUO 75 mg/650 mg tablete: pakiranja od 1, 10, 15, 20, 30 i 50 tableta. Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja. 6.6 Posebne mjere za zbrinjavanje Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal valja zbrinuti sukladno lokalnim propisima. 7. NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET Sandoz d.o.o., Maksimirska 120, 10000 Zagreb, Hrvatska 8. BROJ ODOBRENJU ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET HR-H-749586785 9. DATUM PRVOG ODOBRENJA /DATUM OBNOVE ODOBRENJA 10.03.2016./- 10. DATUM REVIZIJE TEKSTA Siječanj, 2019.

13

H A L M E D

14 - 01 - 2019 O D O B R E N O