ĆELIJE, TKIVA I ORGANI IMUNSKOG SISTEMA

ĆELIJE

1. LIMFOCITI

jedine ćelije u organizmu koje specifično prepoznaju antigene

2. ANTIGEN PREZENTUJUĆE ĆELIJE

specijalizovane ćelije koje hvataju i prezentuju (prikazuju) antigene limfocitima

3. EFEKTORSKE ĆELIJE

eliminišu mikroorganizme

Krvne ćelije Leukociti

Monociti

Neutrofili

Eozinofili

Bazofili

Limfociti

Eritrociti

Trombociti

Krvne ćelijeĆelije krvi

Neutrofil

Neutrofil

Limfocit

MonocitBazofil

Eozionfil

Limfociti

Neaktivni limfociti (u fazi mirovanja) slična morfologija 8-10 μm veliko okruglo heterohromatinsko jedro malo citoplazme sa malobrojnim organelama

Funkcionalno limfociti su veoma heterogena grupa ćelija sa različitim fenotipom, funkcijama i sa sposobnošću razvoja kompleksnih bioloških odgovora i aktivnosti

Ključne imunokompetentne ćelije adaptivnog imuniteta sa receptorom za antigen

LIMFOCITI

B limfociti medijatori humoralnog imunitetakod ptica sazrevaju u burzi, kod ljudi u kostnoj sržiispoljavaju (eksprimiraju) Ig = B ćelijski receptor za antigen (BCR)

T limfociti medijatori celularnog imunitetasazrevaju u timusu

Tri subpopulacije T limfocita:1. pomoćnički T limfociti (Th)2. citotoksični ili citolitični T limfociti (Tc ili CTL)3. regulatorni T limfociti (T reg)

NK ćelijećelije urođene imunostiimaju receptore koji se razlikuju od BCR/TCR

Eksprimiraju receptor za antigen označen kao TCR

Limfociti se razlikuju po površinskim proteinima

• Različite populacije limfocita ispoljavaju različite proteine

• Površinski (membranski) proteini ćelija se identifikuju monoklonskim antitelima (zato se nazivaju “antigenima”). Pomoću ovih proteina moguće je identifikovati tj. napraviti razliku između različitih subpopulacija (zato se nazivaju “markeri”)

• Standardna nomenklatura za limfocitne proteine je CD klasifikacija (engl. cluster of differentiation)

• Mnogi membranski proteini, koji su inicijalno prepoznati kao fenotipski markeri limfocitnih subpopulacija, imaju važnu ulogu u aktivaciji i funkciji ovih ćelija

B limfociti : CD19+, CD20+, CD21+ BCR +

T limfociti: 1. Th: CD4+ CD3+2. CTL: CD8+ CD3+3. T reg: CD4+ CD25+ CD3+

B limfociti vezuju: - nativne, solubilne antigene

- antigene na površini mikroorganizama i drugih ćelija - proteinske i neproteinske antigene

T limfociti vezuju: samo proteinske antigene prerađene do peptida i ispoljene u sklopu MHC molekula na površini antigen-prezentujućih ćelija (engl.antigen-presenting cell, APC)

MHC molekuli : molekuli koji su specijalizovani za prikazivanje peptida, produkti glavnog kompleksa gena tkivne podudarnosti (engl. major histocompatibility complex – MHC),

APC: ćelija koja na svojoj površini prikazuje peptidne fragmente proteinskih antigena u kompleksu sa molekulima MHC

Limfociti različito prepoznaju antigen

Populacije limfocita se razlikuju u odnosu na istoriju izlaganja antigenu:

Naivni limfocitisu zreli T ili B limfociti koji su izašli iz timusa, odnosno kostne srži, a koji nikada nisu sreli strani antigen. - Cirkulišu između krvi i prifernih limfnih organa.

- Ako ne prepoznaju antigen, umiru posle 1-3 meseca.

Efektorski limfocitiDiferencirano potomstvo naivnih ćelija koje su se aktivirale prepoznavanjem antigena.

Memorijski limfociti Takođe nastaju od potomaka limfocita stimulisanih antigenom.

Morfologija limfocita. Limfocit u razmazu periferne krvi (A). Elektronska mikroskopija malog limfocita (B)

BA

Naivni i memorijski limfociti

Ne razlikuju se morfološki - mali limfociti (8 do 10 m), u stanju su mirovanja

Mogu se razlikovati po ekspresiji izvesnih površinskih proteina (npr. memorijski B limfociti ispoljavaju IgG, IgA ili IgE, dok naivni B limfociti ispoljavaju samo IgM ili IgD)

Efektorski limfociti

• Nakon prepoznavanja antigena dolazi do aktivacije naivnog (ili memorijskog) limfocita: ulaze u G1 fazu ćelijskog ciklusa pre nego počnu da se dele. Aktivisani limfociti su veći (10 do 12 m), i stoga se nazivaju veliki limfociti ili limfoblasti

• Neki od aktiviranih limfocita diferentuju se u efektorske limfocite koji produkuju molekule koji eliminišu strane antigene.

Efektorski limfociti:- B ćelije koje produkuju antitela (plazma ćelije)

- pomoćnički T limfociti (Th), CD4+ pomažu B limfocitima da produkuju antitela i

pomažu fagocitima da unište ingestirane mikroorganizme

- citolitički T limfociti (CTL), CD8+

ubijaju ćelije u čijoj se citoplazmi nalaze mikroorganizmi

Elektronska mikroskopija malog limfocita (A) i limfoblasta (B)

BA

2. ANTIGEN-PREZENTUJUĆE ĆELIJE (APC)2. ANTIGEN-PREZENTUJUĆE ĆELIJE (APC)

Definicija

Ćelije koje imaju sposobnost preuzimanja, prerade i prikazivanja (prezentacije) antigena limfocitima

Po konvenciji, termin APC se odnosi na ćelije koje prikazuju antigen T limfocitima

Ako obezbeđuju drugi signal za aktivaciju T limfocita (kostimulatorni signal) onda su to profesionalne APC.

Profesionalne APĆ:Dendritske ćelije (najvažnije za započinjanje 10 imunskog

odgovora, tj. aktivaciju naivnih limfocita)

Makrofage (prezentuju Ag T Ly, naivnim ili efektorskim u toku ćelijskog i.o.)

B limfociti (prezentuju Ag efektorskim Th Ly u toku humoralnog i.o.)

DENDRITSKE ĆELIJEImaju duge nastavke, slične dendritimaVode poreklo iz kostne sržiHvatanje, prerada i prezentacija antigenaprisutne u limfnim organima, u epitelu kože

i gastrointestinalnog i respiratornog trakta

i u većini parenhimskih organa

NEZRELE DC :NEZRELE DC : hvatanje i prerada antigenahvatanje i prerada antigena

Prisutne u epitelu kože, gastrointestinalnog i respiratornog trakta (uobičajena ulazna vrata za mikroorganizme)

Prototip nezrelih DC su Langerhansove ćelije u epidermisu

Hvataju proteinske antigene mikroorganizama (internalizuju ih fagocitozom ili pinocitozom). Pored toga, receptori pomoću kojih prepoznaju mikroorganizme prenose aktivacioni signal u DC.

Kada je aktivirana, dendritska ćelija postaje mobilna i migrira u regionalne limfne čvorove, gde prikazuje antigen T limfocitima

U toku migracije ka limfnim čvorovima dendritske ćelije sazrevaju da bi postale efikasne u prezentaciji Ag i stimulaciji naivnih T limfocita

ZRELE DCZRELE DC :: prezentacija antigena T limfocitima i kostimulacijaprezentacija antigena T limfocitima i kostimulacija

L. ČVOR ( T ćelijska zona, PARAKORTKS ) SLEZINA ( T ćelijska zona, PALS )

FOLIKULSKE DENDRITSKE ĆELIJEFOLIKULSKE DENDRITSKE ĆELIJE

U FOLIKULIMA SLEZINE I LIMFNIH ČVOROVA

Nemaju MHC molekule

PREZENTUJU ANTIGEN aktiviranim B LIMFOCITIMA u toku humoralnog imunskog odgovora

ZNAČAJ ZA AFINITETNO SAZREVANJE B LIMFOCITA

MAKROFAGIMAKROFAGI

Prisutni u svim organima i vezivnim tkivima

Ime prema lokaciji:

intestinalne (u crevu), alveolarne (u plućima), histiociti (u vezivnim tkivima), Kupfferove ćelije (u jetri), mikroglije (u mozgu), osteoklasti (u kostima)

Makrofage koje su fagocitovale mikroorganizme prikazuju antigene mikroorganizama efektorskim T limfocitima. Efektorski T limfociti potom aktiviraju makrofage (pomažu im) da ubiju fagocitovane mikroorganizme.

Mogu prezentovati antigene mikroorganizama naivnim T limfocitima i indukovati primarni imunski odgovor, ALI su dendritske ćelije efikasniji izazivači primarnog imunskog odgovora

3. EFEKTORSKE ĆELIJE3. EFEKTORSKE ĆELIJE(Ćelije koje uništavaju mikroorganizme)(Ćelije koje uništavaju mikroorganizme)

Efektorski B limfociti (plazma ćelije)Efektorski T limfociti (CD4+ i CD8+)

i drugi leukociti, kao što su:

NK ĆELIJE: nespecifična citotoksičnost

MAKROFAGI: urođeni imunitet

efektorske ćelije specifičnog imuniteta

NEUTROFILI: urođeni imunitet

efektorske ćelije specifičnog imuniteta

LIMFOIDNI ORGANI LIMFOIDNI ORGANI prema funkciji se dele na:prema funkciji se dele na:

CENTRALNE (primarni ili generativni):(nastanak i razvoj limfocita)

kostna srž

timus

PERIFERNE (sekundarne):(aktivacija zrelih limfocita)

slezinalimfni čvorovi limfno tkivo kože limfno tkivo sluznica (mukozni imunski sistem)

KOSTNA SRŽKOSTNA SRŽ

Strukturu kostne srži čine hematopoetske i limfopoetske ćelije različitih razvojnih linija i različitih stupnjeva diferencijacije, ćelije mikrosredine i vanćelijski matriks

Hematopoeza i limfopoeza dešavaju se pod dejstvom različitih solubilnih faktora (faktori rasta pojedinih kolonija, CFU eng. Colony-stimulating factors) i direktnim ćelijskim kontaktom putem adhezivnih molekula

Fabricijusova bursa je limfoepitelni, primarni organ za diferencijaciju B limfocita kod ptica i nekih gmizavaca.

HEMATOPOEZA U HEMATOPOEZA U KOSTNOJ SRŽIKOSTNOJ SRŽI

CD34+, Sca-1+

TIMUSTIMUS

1. Centralni limfoidni organ za razvoj T

limfocita

2. Sastavljen iz dva režnja (lobusa) koji su vezivnim pregradama (septama) podeljeni na režnjiće (lobuluse)

3. Svaki režnjić se sastoji iz spoljašnjeg (tamnijeg) dela- korteks i unutrašnjeg (svetlijeg) dela- medula

4. Ćelije timusa su limfoidne (timociti) i nelimfoidne (ćelije mikrosredine); timociti su timusni T limfociti različitog stepena zrelosti

5. Ćelije mikrosredine su epitelne ćelije, makrofagi, dendritične ćelije i dr. Ove ćelije i njihovi produkti obezbeđuju optimalne uslove za sazrevanje T limfocita i procese selekcije

TIMUSTIMUS

7. Epitelne ćelije učestvuju u sazrevanju T limfocita i procesima pozitivne i negativne selekcije putem direktnog kontakta ili posredstvom solubilnih faktora (timusni hormoni, citokini).

8. Timusni makrofagi uklanjaju neselekcionisane timocite. Prisutni i u korteksu i meduli.

9. Dendritične ćelije medule učestvuju u negativnoj selekciji timocita.

10. Hassallova tela- sastoje se od koncentričnih slojeva epitelnih ćelija. Ove ćelije su nekrotične, kalcifikovane i keratinizovane. Uloga HT nije poznata

Limfni čvorovi Nodularni agregati limfnog tkiva

lokalizovani duž limfnih sudova celog organizma

organi u kojima započinje imunski organi u kojima započinje imunski odgovor na antigene koji ulaze kroz odgovor na antigene koji ulaze kroz epitele ili su se našli u tkivimaepitele ili su se našli u tkivima

Filteri za limfu (ekstracelularna tečnost iz svih epitela, vezivnih tkiva i većine parenhimskih organa)

Skupovi limfnih čvorova strateški su raspoređeni u oblastima kao što su vrat, aksile, prepone, mediastinum i abdominalana šupljina, koji dreniraju površinske i dublje regione tela.

Somatski LČ su površinski - štite kožu

Visceralni LČ su dublji - štite mukozu

LIMFNI ČVOROVILIMFNI ČVOROVI

Limfa ulazi u limfni čvor aferentnim limfnim sudovima na njegovoj konveksnoj strani, a izlazi iz njega eferentnim limfnim sudovima na konkavnoj strani, hilusu

Okružen je fibroznom kapsulom koju probija veliki broj aferentnih limfnih sudova koji donose limfu koja se izliva u subkapsularni ili marginalni sinus.

Od kapsule se u unutrašnjost pružaju trabekule.

LIMFNI ČVOROVI

Korteks-deo ispod kapsuleMedula- unutrašnji deo

Korteks se sastoji od :

Spoljašnjeg korteksa (B ćelijska zona)

- folikuli u kojima su smešteni B limfociti (agregati B limfocita);

Mogu biti primarni i sekundarni (imaju germinativni centar – svetlija zona u sredini folikula)

- folikulske dendritske ćelije koje prezentuju Ag B ćelijama

Dubokog korteksa, parakorteksa, parafolikularnog korteksa (T ćelijska zona )

- T limfociti

- dendritske ćelije koje prezentuju antigen T limfocitima

- krvni sudovi specifične građe, tzv. venule sa visokim endotelom (HEV)

LIMFNI ČVOROVI

Medula limfnog čvora

Nalazi se ispod parakorteksa i sadrži medularne trake koje se nalaze između medularnih sinusa.

Medularne trake su sačinjeni uglavnom od B limfocita, makrofaga i plazma ćelija

Medularni sinusi limfnog čvora sadrže retikularne ćelije, makrofage i brojne limfocite

Limfa sa periferije iz subkapsularnih sinusa ide duž kortikalnih ili trabekularnih sinusa i prodire ka medularnim sinusima odakle napušta limfni čvor putem eferentnog limfnog suda.

Konstantno kretanje Ly putem krvi i limfe tj. putem krvotoka i limfotoka od jednog perifernog limfoidnog organa do drugog, i ako je potrebno do perifernih mesta zahvaćenih inflamacijom, je osnova za efikasan imunski odgovor na strane antigene

Recirkulacija limfocita - kretanje Ly između različitih lokacija

Naivni Ly cirkulišu kroz periferne organe tražeći strane Ag. Ukoliko prepoznaju strani antigen, aktiviraju se i diferentuju u efektorske i memorijske ćelije.

Efektorski Ly migriraju na mesto infekcije gde eliminišu infektivne mikroorganizme

*Recirkulacija je najbolje opisana kod T limfocita

Cirkulacija limfocita kroz limfni sistem

Migracija T i B limfocita u odgovarajuće regione limfnog čvora (parakorteks, odnosno folikule) odvija se pod uticajem specifičnih hemokina koje produkuju nelimfoidne ćelije tih regiona

Hemokini produkovani u

Naivni T Ly: T ćelijskoj zoni l.č:

CCR7 CCL19 i CCL21

Hemokini produkovani u Naivni B Ly: folikulima:

CXCR5 CXCL13

Dendritske ćelije koje su prihvatile antigen u epitelu (takođe eksprimiraju CCR7) migriraju preko aferentnih limfatičnih sudova u T ćelijske zone limfnog čvora . Ostali antigeni ulaze u l.č. putem limfe u ćelijski-slobodnoj formi

Naivni limfociti se kreću putem krvotoka do limfnih čvorova, i preko limfatikusa (preko eferentnih limfatičnih sudova i preko ductus thoracicus) nazad u krvotok mnogo puta, sve dok u limfnim čvorovima ne sretnu antigen kojeg prepoznaju.

Limfociti iz cirkulacije ulaze u tkivo limfnog čvora preko specijalizovanih postkapilarnih venula tzv. venule sa visokim endotelom (engl. high endothelial venules, HEV).

Naivni T Ly eksprimiraju L-selektin koji se vezuje za ugljenohidratne ligande na HEV

S L E Z I N AS L E Z I N A

glavno mesto imunskog odgovora glavno mesto imunskog odgovora na antigene iz krvi na antigene iz krvi

Nema korteks i medulu Poseduje pulpe-sunđerasto tkivo

ispunjeno limfocitima i krv KAPSULA, od koje se u

PARENHIM (PULPU) pružaju nepotpune pregrade (trabekule).

PARENHIM čine:

BELA PULPA: periarteriolarni limfocitni omotač (PALS) i limfni folikuli-limfno tkivo slezine

CRVENA PULPA: venski sinusoidi, između su rezidentni MF, T i B Ly, plazmociti, Gr i dr.

– Tu se odvija efektorska faza imunskog odgovora započetog u beloj pulpi.

najveći limfoidni organ,u gornjem levom kvadrantuabdomena ispod dijafragme, na putu krvne cirkulacije

S L E Z I N AS L E Z I N A BELA PULPA slezine

Arterija koja ulazi kroz hilus progresivno se grana; manje grane su okružene trabekulama. U pulpu slezine ulaze tzv.centralne arterije

Oko centralne arterije (arteriole) nalazi se sloj gusto zbijenih T limfocita: T ćelijska zona, periarteriolarni limfocitni omotač (PALS)

Odmah do PALS-a nalazi se B ćelijska zona: limfni folikuli, primarni ili sekundarni (germinativni centri)

MARGINALNA ZONA

ćelijsko vaskularni deo slezine, između bele i crvene pulpe.

mesto ulaska antigena u slezinu i mesto

ulaska T i B Ly iz krvi.

Slezina je važan filter za brojne antigene iz cirkulacije, kao i za razgradnju ostarelih krvnih ćelija (Er i PMN).

Kao i u limfnim čvorovima, T i B Ly naseljavaju različite regione slezine pod uticajem citokina (hemokina) koji se

produkuju u tim regionima

Hemokini produkovani od strane Naivni T Ly: stromalnih ćelija u PALS-u

CCR7 CCL19 i CCL21

Hemokini produkovani od

Naivni B Ly: strane stromalnih ćelija u folikulima:

CXCR5 CXCL13

rginalnom sinusu!

Imunski sistem kože Koža predstavlja prvu barijeru prema spoljašnjoj sredini. Zbog toga sadrži specijalizovani imunski sistem koji se

sastoji od limfocita i akcesornih ćelija. U okviru imunskog sistema kože najvažnije su

Langerhansove ćelije i intraepitelijalni T-limfociti.

Langerhansove ćelije su nezrele dendritske ćelije Svojim dugačkim produžecima formiraju skoro kontinuiranu

mrežu koja hvata većinu stranih antigena. Aktivirane Langerhansove ćelije povlače svoje produžetke,

gube adhezivnost za epidermalne ćelije i migriraju u dermis. Preko limfnih sudova odlaze u limfne čvorove.

Imunski sistem kože

Epidermis:

keratinociti, melanociti, Langerhansove ćelije, intraepidermalni Ly (većinom

su CD8+, TCR+)

Dermis (sastoji se od vezivnog tkiva): T Ly (CD4+ i CD8+, uglavnom perivaskularno) makrofage

Limfno tkivo sluznica (mukozni imunski sistem)

• eng. MALT (mucosa-associated lymphoid tissue)

• Površina sluzokože gastrointestinalnog, respiratornog i urogenitalnog trakta je naseljena limfocitima i akcesornim ćelijama

• U mukozi gastrointestinalnog trakta limfociti su u tri glavna regiona:

- difuzno, u epitelnom sloju (uglavnom T Ly)- difuzno u lamini propriji - u vidu organizovanih kolekcija u lamini propriji - u kojima su prisutni i T i B Ly):

- krajnici (tonzile), - Pejerove ploče u tankom crevu , - apendiks (slepo crevo)